JP5827229B2 - 有害事象の予後診断のためのプロカルシトニン - Google Patents
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Description
第二に、プロカルシトニンまたはそれのフラグメントのレベルを、対象が有害事象を患うリスクと関連付けすることを含む。
本発明は、見かけ上は健康な対象が、有害事象を患うリスク決定のための、または見かけ上健康な対象が将来において有害事象を患う増加したリスクの有無の決定のための方法に関する。好ましくは、約6ヶ月から10年の期間の間の有害事象の発生のリスクを、予測することができる。本方法は、以下の工程:
第一に、対象からサンプルを準備し、
第二に、当該サンプル中においてプロカルシトニンまたはそれのフラグメントのレベルを決定し、
第三に、上記PCTレベルに基づいて、上記対象が有害事象患うリスクを決定するか、または当該PCTレベルに基づいて、当該対象が、有害事象を患う増加したリスクを有するか否かを決定すること、
を含む。
‐ 測定したPCTまたはPCTフラグメントのレベルと、見かけ上健康な対象の集団由来の予め測定されたサンプルの集合においてPCTまたはそれのフラグメントのレベルの中央値の比較、または
‐ 測定したPCTまたはPCTフラグメントのレベルと、見かけ上健康な対象の集団由来の予め測定したサンプルの集団におけるPCTまたはそれのフラグメントの変位値(quantile)との比較、または
‐ コックス比例ハザード分析またはリスク指標の算定、例えば正味の再分類指数(Net Reclassification Index)(NRI)または総合判別指数(Integrated Discrimination Index)(IDI)などに基づく算定の実行
の使用により行われる。
試験集団を、末期腎臓疾患および末期血管疾患の予防(Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease:PREVEND)試験から得た。PREVEND試験は、オランダのグロニンゲン市の一般的な集団(28歳から75歳の年齢範囲)から抜き取られた大規模コホートにおいて、アルブミン尿の自然な進行並びに腎臓および心臓血管疾患へのその関連を前向き調査するために設計された。試験設計、採用、および手順の詳細は、他で発行されている(Hillege et al.,Circulation 2002,106:1777‐1782;Hillege et al.,J Intern Med 2001,249:519‐526;Mahmoodi et al.,JAMA 2009,301:1790‐1797)。PREVEND試験は、グロニンゲン大学病院センターの地域臨床倫理委員会により承認され、そしてヘルシンキ宣言において略述された基本原則に順ずる。すべての参加者は、文書のインフォームドコンセントを提出した。
参加者は、人口統計学データ、身体計測、および心血管リスク因子を評価するために2回の外来通院を受けた。彼らは、最初の通院前に、人工統計学データ、心血管疾患(CVD)病歴、喫煙習慣、CVDの家族病歴、アルコール消費量、および薬物使用のアンケートを完了した。参加者を、総コレステロールレベル、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール、中性脂肪、血圧測定、血清クレアチニンおよび糖尿病について調査した。糖尿病は、空腹時血漿グルコース≧7.0mmol/lというアメリカ糖尿病学会のガイドラインまたは抗糖尿病薬の使用により定義した。さらに、薬物使用の情報は、グロニンゲン市の薬局コミュニティーから投薬データの使用で実証した。
ベースラインとして、血液サンプルは、終夜絶食後、採血した。血液サンプルは、EDTAを含むチルチューブ(chill tube)内に入れた。サンプルは、すぐに4℃、1500gで10分間遠心分離し、その後の使用のために上清を一定分量、−80℃で保存した。PCTは、以下のように測定した:市販のPCT用超高感度サンドイッチアッセイ(BRAHMS PCT LIA sensitive)(Morgenthaler et al.Clin Chem 2002;48:788‐90)を使用し、そしてそれは、固相としてPCTのカタカルシン部分と直接結合する一の抗体を使用し、そして標識抗体としてPCTのカルシトニン部分と直接結合する一の抗体(BRAHMS AG,Hennigsdorf,Germany)を使用した。さまざまな濃度の組換えPCTをキャリブレーターとして使用した。100μlのサンプル量を、使用した。
データの分布が歪んだ時はいつでも、連続変数のベースライン記述統計を、平均±標準偏差(SD)として、並びに25パーセンタイルおよび75パーセンタイルを伴う中央値として報告した。カテゴリー変数を、数およびパーセンテージとして表した。カイ2乗検定を、カテゴリー変数についての群間における相違を試験するために使用した。もし、変数が、コルモゴロフ‐スミルノフ検定に従って通常に分布されないなら、連続データを、スチューデントt検定またはマン‐ホイットニーランク検定を使用することにより比較した。事象の発生に対してPCTの予測値を試験するために、本発明者らは、コックス比例ハザードモデル、記録された様々な事象に、従属変数としてフィットさせた。歪んだ分布のため、PCTの対数変換(log2)を、コックス回帰分析に適用して、ハザード比(HR)およびPCTレベルの2倍あたりの95%信頼区間(CIs)を計算した。両側検定から0.05またはそれより小さいP値は、統計的に有意とした。さらに、ハザード比を、第1PCT五分位値に比較した第2〜第5五分位値について計算した。すべての統計に基づく分析は、Statistical Package for Social Sciences version 16(SPSS Inc,Chicago,Illnois,USA)およびS‐PLUS software(Insightful Corp.,Seattle, Washington,USA)を介して行った。
試験集団のベースライン特徴を、表1に要約する。
Claims (23)
- 無症状の対象が有害事象を患う増加したリスクを決定するための方法であって:
‐ 前記対象由来のサンプルを提供し;
‐ 前記サンプル中のプロカルシトニン(PCT)またはそれのフラグメントの濃度レベルを決定し;および
‐ 前記PCT濃度レベルに基づいて、有害事象を患う増加したリスクを前記対象が有するかどうかを決定すること
を含み、ここで前記有害事象が外因性起因の外傷によって引き起こされる事象ではなく、そして以下の対象:
・ 1日目から3日目の間の新生児、および
・ 7日以内に手術が行われた手術後の患者、および
・ 7日以内に前記外傷を経験した外傷後の患者およびヒト
を無症状の対象の集団から除く、前記方法。 - 前記無症状の対象がヒト対象である、請求項1に記載の方法。
- 前記PCTが、配列番号1として示されるアミノ酸配列からなる、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記PCTフラグメントが、
‐ 配列番号1として示されるアミノ酸配列のアミノ酸2〜116または3〜116
からなる、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記濃度レベル決定が、免疫アッセイを使用して行われる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有害事象が、心臓事象、心血管事象、脳血管事象、心血管死亡、糖尿病、癌死亡、および死亡からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リスク決定が、
‐ 決定したPCTまたはPCTフラグメントの濃度レベルと、無症状の対象の集団から予め定めたサンプルの母集団についてのPCTまたはそれのフラグメントの前記濃度レベルの中央値とを比較することにより、または
‐ 決定したPCTまたはPCTフラグメントの濃度レベルと、無症状の対象の集団から予め定めたサンプルの母集団についてのPCTまたはそれのフラグメントの濃度レベルの変位値とを比較することにより、または
‐ コックス比例ハザード分析、または再分類指数(Net Reclassification Index(NRI))または総合判別指数(integrated Discrimination Index(IDI))などのリスク指数計算に基づく計算を行うことにより
遂行される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象が、症候性の感染を含まない、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルが、体液である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記体液が、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、痰、または胸水である、請求項9に記載の方法。
- 血清または血漿サンプル中の前記PCT濃度レベルが、少なくとも0.015ng/mlである時、前記対象が、有害事象を患うリスクを有することを決定する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 血清または血漿サンプル中の前記PCT濃度レベルが、少なくとも0.02ng/mlである時、前記対象が、有害事象を患うリスクを有することを決定する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 血清サンプル中の前記PCT濃度レベルが、少なくとも0.0155ng/mlの時、前記対象が、心臓事象または心血管事象を患う増加したリスクを有することを決定する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 血清サンプル中の前記PCT濃度レベルが、少なくとも0.0215ng/mlの時、前記対象が、脳血管事象または心血管起因による死亡を患う増加したリスクを有することを決定する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 血清サンプル中の前記PCT濃度レベルが、少なくとも0.0155ng/mlの時、前記対象が、癌由来の死亡の増加したリスクを有することを決定する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 血清サンプル中の前記PCT濃度レベルが、少なくとも0.0205ng/mlの時、前記対象が、死亡の増加したリスクを有することを決定する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 血清サンプル中の前記PCT濃度レベルが、少なくとも0.0185ng/mlの時、前記対象が、糖尿病を患う増加したリスクを有することを決定する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- ‐ 性別、年齢、収縮期血圧、拡張期血圧、ボディマス指数、ウェスト周囲、ウェスト‐ヒップ比率、および喫煙習慣からなる群から選択される臨床パラメーター;または
‐ 空腹時血糖濃度または血漿グルコース濃度、中性脂肪、コレステロール濃度、およびHDLコレステロール濃度およびそれのサブフラクション、LDLコレステロール濃度およびそれのサブフラクション、シスタチンC、インスリン、CRP、AおよびB型のナトリウム利尿ペプチド並びにそれらの前駆体およびそれらのフラグメント、GDF15、ST2、プロカルシトニンおよびそれのフラグメント、プロ‐アドレノメデュリンおよびそれのフラグメント、pro‐エンドセリン‐1およびそれのフラグメントおよびエンドセリン‐1からなる群から選択される生化学的パラメーター;または
‐ 一塩基多型(SNP)、および変異体からなる群から選択される遺伝学的パラメーター
を決定することをさらに含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。 - 前記AおよびB型のナトリウム利尿ペプチド並びにそれらの前駆体およびそれらのフラグメントが、ANP、proAMP、NT‐proANP、MR‐proANP、BNP、proBNPおよびNT‐proBNPからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記プロ‐アドレノメデュリンおよびそれのフラグメントが、ADM、PAMP、MR‐proADMおよびCT‐proADMからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記pro‐エンドセリン‐1およびそれのフラグメントが、CT‐proET‐1、NT‐proET‐1およびbig‐エンドセリン‐1からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記一塩基多型(SNP)および変異体が糖尿病遺伝に関連する、請求項18に記載の方法。
- 無症状の対象の有害事象を患う増加したリスクを決定するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法の使用。
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