JP6055005B2 - 糖尿病の予測バイオマーカーとしてのアルギニンバソプレシンプロホルモン - Google Patents
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Description
以下の工程:
a.前記対象由来のサンプルを準備する工程、
b.前記サンプル中のアルギニンバソプレシンプロホルモン又はそのフラグメントのレベルを決定する工程
c.前記アルギニンバソプレシンプロホルモン又はそのフラグメントのレベルを用いて、前記対象が糖尿病及び/又はメタボリック症候群に罹患する可能性を予測する、或いはそれに基づいて前記対象が糖尿病及び/又はメタボリック症候群に罹患するリスクを推測する、或いは前記対象のメタボリック症候群を診断する工程
を含む前記方法である。
以下の工程:
a.前記対象由来のサンプルを準備する工程、
b.前記サンプル中のアルギニンバソプレシンプロホルモン又はそのフラグメントのレベルを決定する工程、
c.前記アルギニンバソプレシンプロホルモン又はそのフラグメントのレベルを用いて、前記対象が糖尿病及び/又はメタボリック症候群に罹患する可能性を予測する、或いはそれに基づいて前記対象が糖尿病及び/又はメタボリック症候群に罹患するリスクを推測する、或いは前記対象のメタボリック症候群を診断する工程
を含む前記方法に関する。
・外見上健康な対象の集団の所定サンプル群におけるアルギニンバソプレシンプロホルモン又はそのフラグメントのレベルの中央値の比較、
・外見上健康な対象の集団の所定サンプル群におけるアルギニンバソプレシンプロホルモン又はそのフラグメントのレベルの変位値の比較、
・コックス比例ハザード分析に基づく又はリスクインデックス計算法(例えばNRI(Net Reclassification Index)又はIDI(Integrated Discrimination Index))を用いた計算
から選択され得る方法によって、対象が糖尿病及び/又はメタボリック症候群に罹患するリスクを予測する、或いはメタボリック症候群を診断する。
a.前記対象由来のサンプルを準備する工程、
b.前記サンプル中のアルギニンバソプレシンプロホルモン又はそのフラグメントのレベルを決定する工程、
c.メタボリック症候群の診断に関連するその他の臨床及び/又は検査パラメーターを決定する工程
d.アルギニンバソプレシンプロホルモン又はそのフラグメントのレベルを、メタボリック症候群の診断に関連するその他の臨床及び/又は検査パラメーターと相関させる工程
を含む前記方法に関する。
本発明のアッセイの別の好ましい実施形態において、1つのモノクローナル抗体がプレプロバソプレシンの132−147位に相当するペプチドに含まれるエピトープに結合する。
化学発光/コーティング−チューブ方式でのコペプチン測定が文献記載の通り(Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, Bergmann A. Assay for the measurement of copeptin, a stable peptide derived from the precursor of vasopressin. Clin Chem. 2006 Jan ; 52(l) : 112-9.)実施された。すなわち、プレ−プロ−バソプレシンの132−147位に相当するペプチドに対する精製ヒツジポリクローナル抗体でチューブをコーティングした(2μg/チューブ)。プレ−プロ−バソプレシンの149−164位に相当するペプチドに対する精製ヒツジポリクローナル抗体をMACN−アクリジニウム−N−ヒドロキシスクシンイミド−エステルで標識し、トレーサーとして用いた。プレ−プロ−AVPの132−164位に相当するペプチドを正常ウマ血清で希釈した希釈物を標準として用いた。イムノアッセイは、コーティングされたチューブ中、2時間、室温で50μLのサンプル/標準及び200μLのトレーサーをインキュベートすることにより実施した。チューブを1mLのLUMI試験洗浄液(B.R.A.H.M.S. AG, Hennigsdorf Germany)で4回洗浄し、結合した化学発光をLB952Tルミノメーター(Berthold, Bad Wildbach Germany)で測定した。
プレ−プロ−バソプレシンの132−147位に存在するコペプチン中のエピトープに対するモノクローナル抗体(294/1A7)を開発した。モノクローナル抗体は、文献(Harlow E, Lane D "Antibodies-A Laboratory Manual" 1988 by Cold Spring Harbor Laboratory, pages 148 ff, ISBN 0-87969-314-2)記載の標準的な方法を用いて開発した。すなわち、プレ−プロ−バソプレシンの132−164位に相当する部分のN末端にシステイン残基が付加されて伸長されたペプチドを化学合成し、スルホ−MBSを架橋剤として用いることにより、該ペプチドをBSAに結合させた。この複合体でBalb/cマウスを免疫及び追加免疫した。免疫したマウスの脾臓細胞を骨髄腫細胞株SP2/0と融合し、抗−コペプチン産生ハイブリドーマ細胞を、プレ−プロ−バソプレシンの132−147位に相当するペプチドを認識する抗体を分泌する能力に基づいて選択した。陽性として選択されたハイブリドーマ細胞を再度クローン化し、幾つかのハイブリドーマ細胞株を確立し、そのうちの1つが産生するモノクローナル抗体294/1A7をさらに用いた。
マルモの食事及び癌に関する研究(Malmo Diet and Cancer study, MDC)は、集団に基づく前向きコホートであり、1991−1996年に28,449人に対して実施された。このコホートから、6103人がランダムに選択され、頸動脈疾患の疫学に関して研究された。この研究は、MDC心臓血管コホート(MDC−CC)と呼ばれている。MDC−CCでは、空腹時血漿サンプルが5405人の被験者で採取された。それらのうち、糖尿病に関する公知のリスクファクター、潜在的交絡因子、血漿中コペプチン(P−コペプチン)等の共変量に関する完全なデータは、4742人の個体で利用可能であった(表1)。
全ての計算に関してSPSS統計ソフトウエア(version 14.0)を用いた。正規分布である場合、連続型変数における群間差(group wise differences)はスチューデントt−検定を用いて評価し、平均±SDとして表した。一方、正規分布ではない場合、群間差はマンホイットニー検定を用いて評価し、中央値及び四分位範囲として表した。二値変数における差はカイ二乗検定を用いて評価した。非糖尿病被験者におけるP−コペプチンの四分位数を超える空腹時グルコース及びインスリンの線形傾向に関するP値は、自然対数に変換した空腹時インスリン濃度に関する線形回帰を用いて評価した。我々は、P−コペプチンの四分位数(Q1コペプチン−Q4コペプチン,Q1コペプチンは対照分類である)の増加がコホート全体(n=4742)におけるベースライン時の糖尿病と関係するかを、未処理及び多変量調整したロジスティック回帰を用いて評価した。ベースライン時の非糖尿病被験者(n=4377)において、P−コペプチンの四分位数(Q1コペプチン−Q4コペプチン,Q1コペプチンは対照分類である)の増加が、空腹時インスリンの上位四分位数に属するとともに初発糖尿病に属することとして定義されたインスリン抵抗性と関係するかを、未処理及び多変量ロジスティック回帰を用いて評価した。最後に、空腹時グルコースの異常がない被験者において(空腹時血漿グルコースが6.1mmol/L(FBGが<5.5mmol/Lに相当))(n=3702)、P−コペプチンの四分位数の増加と、初発糖尿病との間の関係を評価した。ロジスティック回帰分析に基づくデータはオッズ比(OR)及び95%信頼区間(CI)として表現した。両側P値が<0.05である場合を統計的に有意と見なした。
ベースライン調査時の糖尿病患者のうち(n=365)、医師による糖尿病との診断又は治療の前歴を報告した者は29%にすぎなかったが、その大部分(71%)が、ベースライン調査時のFBG≧6.1mmol/Lに基づき、糖尿病に罹患していると分類された。糖尿病患者では、非糖尿病被験者と比較して、P−コペプチンが高かった(表1)。集団のうち非糖尿病区分では、FBGがコペプチンとともに増加した(図11)。未処理モデルと、糖尿病患者及び対照間の単変量比較で有意に相違した全てのベースライン特性の調整後の両方において、空腹時血漿インスリン濃度を除き(モデル1調整)(表2)(図6)、コペプチンの四分位数の増加とともに糖尿病に関するORが漸増した(表1)。非糖尿病被験者において、血漿インスリン濃度が、P−コペプチンの四分位数とともに漸増し(図12)、未処理分析と、モデル1共変量及びFBGを含む拡張モデル1調整後の両方において、インスリン抵抗性に関するOR(集団のうち非糖尿病区分における空腹時血漿インスリンの上位四分位数)が、P−コペプチンとともに増加した(表2)。ベースライン時の非糖尿病被験者において、四分位数の境界のコペプチン濃度は次の通りであった:Q1/Q2:3.13pmol/L,Q2/Q3:5.05pmol/L,Q3/Q4:7.94pmol/L。
実施例において、我々は、大規模な集団に基づくコホートにより、糖尿病患者においてP−コペプチンが顕著に上昇していること、並びに、非糖尿病被験者(すなわちFBSが浸透圧に全く影響を与えないレベルである被験者)においてP−コペプチンがFBGとともに直線的に増加することを示した。非糖尿病被験者において、P−コペプチンとインスリン抵抗性(空腹時血漿インスリンによって推定された)との間に強い横断的関係が存在し、この関係はFBGを含む多数の交絡因子に依存しなかった。さらに、ベースライン時のP−コペプチンは、追跡調査間において、初発糖尿病の発症に関する強力なリスク因子であった。重要なことは、この関係が、ベースライン時の糖尿病に関する周知の広範なリスク因子に依存しなかったが、該リスク因子に含まれるFBG及び空腹時インスリンは、P−コペプチンと強い横断的関係にあったことである。コホートが空腹時グルコース異常のない被験者に限定された場合、初発糖尿病症例のうちほぼ半分が、ベースライン時に空腹時グルコース異常のあった被験者で生じたという事実にもかかわらず、P−コペプチンと初発糖尿病との関係が強化された。予想通り、FBGは、初発糖尿病に関する最も強力なリスク因子であった。ベースライン時のFBSが1mmol/L増加するごとに、完全に調整されたモデルにおいて、将来の糖尿病のリスクが11.4(95% CI 7.4−17.5)というORで増加した(表4)。印象深かったことは、FBSを含むベースライン共変量の完全な調整後、空腹時グルコース異常のない被験者における初発糖尿病に関し、コペプチンの上位 対 下位の四分位数が3.6というORと関連したことである(表4)。重要なことは、空腹時グルコース異常のない被験者において、P−コペプチンが従来の糖尿病リスク因子のモデルに追加されると、ROC曲線下面積が有意に2.2−4.0%向上したことであり、このことは、P−コペプチンが各個人の糖尿病のリスク予測の感度及び特異度を向上させることを示す。空腹時グルコース異常のあった被験者を含む大規模なサンプルにおいて、P−コペプチンによるROC曲線下面積の向上は、あまり顕著ではなかった。FBGが高レベルであった被験者(すなわち空腹時グルコース異常のあった被験者)を含む分析においてROC曲線下面積の向上が低下したことは、FBGレベルが6.1mmol/Lという診断限界付近である場合にFBGがより有力な糖尿病の指標となることに起因するかもしれない。一方、糖尿病の診断に用いられていないマーカー、例えば、P−コペプチンは、前糖尿病段階の初期における糖尿病感受性の良好なシグナルとなり得る。空腹時グルコース異常のあった被験者は、一般的に、糖尿病の予測を目的とした医学的処置を受け、いずれにしても、周知の有力な糖尿病予測値であるFBGの上昇が考慮されるので、重要なことは、将来の糖尿病リスクのスクリーニングツールである新規リスクマーカーが、FBGが正常な被験者にとって、より重要であるということである。したがって、我々の知見は、糖尿病予測のために確立されたスクリーニングツールにP−コペプチンを追加することに臨床的価値がある可能性を示す。我々は、初発糖尿病のサブタイプに関するデータを有していないが、我々の集団の非糖尿病区分における平均年齢が57歳であること、及びP−コペプチンとインスリン抵抗性との間に強い横断的関係が存在することを考慮すると、P−コペプチンの上昇は、1型糖尿病よりもむしろ2型糖尿病リスクの指標となると考えられる。
Claims (7)
- 対象が糖尿病を発症するリスクを予測するためにサンプル中のコペプチンのレベルを決定するためのアッセイであって、
前記対象は、空腹時血中グルコースが6.1mmol/L未満である非糖尿病であり、
前記アッセイは、2.2pmol/L未満の濃度では最大20%のCVを有し、その濃度を超える標準的範囲の濃度では20%未満のCVを有する、及び/又は、9pmol/L未満の濃度では最大10%のCVを有し、その濃度を超える標準的範囲の濃度では10%未満のCVを有し、
前記アッセイが2種類の抗コペプチン抗体を含み、
前記2種類の抗コペプチン抗体の一方が、モノクローナル抗体又はそのフラグメント若しくは組換え変異体であり、
ここで、前記モノクローナル抗体がプレ−プロ−バソプレシンの132−147位を含むペプチドを認識する抗コペプチンモノクローナル抗体である、前記アッセイ。 - 対象が糖尿病を発症するリスクを予測するためにサンプル中のコペプチンのレベルを決定するためのアッセイであって、
前記対象は、空腹時血中グルコースが6.1mmol/L未満である非糖尿病であり、
前記アッセイは、安静状態にある健康な絶食女性の白人個体群で決定された血清又は血漿中のコペプチン濃度の中央値において最大12%のCVを有し、
前記アッセイが2種類の抗コペプチン抗体を含み、
前記2種類の抗コペプチン抗体の一方が、モノクローナル抗体又はそのフラグメント若しくは組換え変異体であり、
ここで、前記モノクローナル抗体がプレ−プロ−バソプレシンの132−147位を含むペプチドを認識する抗コペプチンモノクローナル抗体である、前記アッセイ。 - 対象が糖尿病を発症するリスクを予測するためにサンプル中のコペプチンのレベルを決定するためのアッセイであって、
前記対象は、空腹時血中グルコースが6.1mmol/L未満である非糖尿病であり、
前記アッセイは、0.75pmol/Lを超える濃度では最大20%のCVを有する、及び/又は、2.9pmol/Lを超える濃度では最大10%のCVを有し、
前記アッセイが2種類の抗コペプチン抗体を含み、
前記2種類の抗コペプチン抗体の一方が、モノクローナル抗体又はそのフラグメント若しくは組換え変異体であり、
ここで、前記モノクローナル抗体がプレ−プロ−バソプレシンの132−147位を含むペプチドを認識する抗コペプチンモノクローナル抗体である、前記アッセイ。 - 前記2種類の抗コペプチン抗体の他方が、ポリクローナル抗体又はそのフラグメント若しくは組換え変異体であり、
ここで、前記ポリクローナル抗体がプレ−プロ−バソプレシンの149−164位に相当するペプチドに対する抗コペプチンポリクローナル抗体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のアッセイ。 - 請求項1に記載のアッセイにおいてサンドイッチ方式で用いられるとき、2.2pmol/L未満の濃度では最大20%のCVをもたらし、その濃度を超える標準的範囲の濃度では20%未満のCVをもたらす、及び/又は、9pmol/L未満の濃度では最大10%のCVをもたらし、その濃度を超える標準的範囲の濃度では10%未満のCVをもたらすモノクローナル抗体又はそのフラグメント若しくは組換え変異体。
- 請求項2に記載のアッセイにおいてサンドイッチ方式で用いられるとき、安静状態にある健康な絶食女性の白人個体群で決定された血清又は血漿中のコペプチン濃度の中央値において最大12%のCVをもたらすモノクローナル抗体又はそのフラグメント若しくは組換え変異体。
- 請求項3に記載のアッセイにおいてサンドイッチ方式で用いられるとき、0.75pmol/Lを超える濃度では最大20%のCVをもたらす、及び/又は2.9pmol/Lを超える濃度では最大10%のCVをもたらすモノクローナル抗体又はそのフラグメント若しくは組換え変異体。
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