CN102472752A - 用于不良事件的预后的降钙素原 - Google Patents
用于不良事件的预后的降钙素原 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102472752A CN102472752A CN201080029105XA CN201080029105A CN102472752A CN 102472752 A CN102472752 A CN 102472752A CN 201080029105X A CN201080029105X A CN 201080029105XA CN 201080029105 A CN201080029105 A CN 201080029105A CN 102472752 A CN102472752 A CN 102472752A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pct
- risk
- level
- fragment
- adverse events
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/575—Hormones
- G01N2333/585—Calcitonins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
- G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2871—Cerebrovascular disorders, e.g. stroke, cerebral infarct, cerebral haemorrhage, transient ischemic event
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/324—Coronary artery diseases, e.g. angina pectoris, myocardial infarction
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及用于在无症状的对象中对不良事件进行预后的体外方法,其包含测定所述对象的体液样本中降钙素原(PCT)或其具有至少12个氨基酸残基的片段或前体或其片段的水平,并在所测得的水平与患不良事件的潜在风险之间建立相关性。
Description
技术领域
本发明的领域是临床诊断学。具体地说,本发明涉及对象体液样本中降钙素原(PCT)水平的测定。
背景技术
降钙素原(PCT)被认为是生物标志物,其反映了局部和全身性细菌感染即败血症的存在和严重度(Assicot等,Lancet 1993;341:515-8;Muller等,Crit Care Med 2000;28:977-83;Harbarth等,Am J Respir CritCare Med 2001;164:396-402;Becker等,Crit Care Med 2008;36:941-52;Becker等,J Clin Endocrinol Metab 2004:89:1512-25;Nobre等,Am JRespir Crit Care Med 2008 177:498-505;Christ-Crain等,Lancet 2004;363:600-7;Stolz等,Chest 2007;131:9-19;Christ-Crain等Am J RespirCrit Care Med 2006;174:84-93;Briel等,Arch Intern Med 2008;168:2000-7;讨论(discussion)7-8)。
在细菌感染期间,血浆PCT浓度典型为高于0.25ng/mL。最近,通过使用高度敏感的分析技术,已发现在几种非感染性疾病中PCT浓度可升至正常范围的上限浓度范围或超出,但是低于已知与需要抗菌治疗的细菌感染相关的浓度。此外,已发现这些PCT浓度与这些患者的不利的预后相关。
这些疾病包括冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征。仅有两份出版物描述了健康个体中的定量PCT浓度(Morgenthaler等,Clin Chem2002,48:788-790;Morgenthaler等,Clin Lab 2002,48:263-270)。然而,还不知道健康个体中相对升高的PCT浓度是否可以与潜在的未来不良事件的发生联系起来。对初诊时(at presentation)表观健康的个体预测未来不良事件的可能性是重要的,因为对风险的早期识别是帮助防止不良事件的发展的起始措施的先决条件。
因此本发明的目标是在表观健康(无症状)的群体中的PCT水平与不良事件的预后之间建立关联。
发明内容
本发明基于意外地发现,以统计学相关的方式,与将不会患不良事件的无症状对象样本中的PCT水平相比,后来患了不良事件的无症状对象样本中的PCT水平增高。
本发明涉及无症状对象经历不良事件的预后的体外方法。所述方法包含:首先,测定对象样本中降钙素原(PCT)或其片段的水平。其次,将降钙素原或其片段的水平与对象患不良事件的风险之间建立联系。
具体实施方式
本发明涉及确定表观健康的对象患不良事件的风险或确定表观健康的对象是否存在未来患不良事件的增加的风险的方法。优选地,可以预测在约6个月至10年的时期内不良事件发生的风险。所述方法包含下列步骤:第一,提供对象的样本。第二,测定样本中降钙素原(PCT)或其片段的水平。第三,基于所述PCT水平来确定对象患不良事件的风险或基于所述PCT水平来确定是否对象具有患不良事件的增加的风险。
术语“风险”是指对象未来患某种不良事件的可能性。
当在本文中使用时术语“对象”是指活着的人或非人的生物体。在优选实施方案中,对象是人类。此外,优选在从对象获取所述对象的样本时,该对象不存在(有症状的)细菌感染。这确保了在对象中PCT水平不会升高到超过正常范围。
因此,优选在实施本发明的方法之前先测试对象是否存在细菌感染。
所述“表观健康的”对象优选也没有任何非感染性疾病,即所述对象没有显示出将可以诊断为非感染性疾病的任何症状。术语“非感染性疾病”是指疾病如高血压、骨科疾病如骨质疏松症、以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。已知由于出生后创伤,所以新生儿的PCT浓度是升高的。因此,新生儿被排除在本权利要求书之外。根据本发明的定义,新生儿的年龄优选在1天至10天之间,更优选为一天至3天。还已知在手术后的患者中PCT浓度是升高的,例如在器官移植如心脏移植、肺移植、肝移植、肾移植、心脏手术后。因此,对于在手术后、例如在器官移植如心脏移植、肺移植、肝移植、肾移植、心脏手术后的患者,如果所述手术是在最近七天内进行的,则被排除在健康人群之外;优选如果所述手术是在最近十四天内进行的话,则术后患者被除外。在另一外实施方案中,在最近两个月内经历过手术的术后患者被除外。优选地,在最近14天、优选7天内经历了创伤的创伤后患者和人被除外。
当在本文中使用时,术语“样本”是指出于对目标对象如患者进行诊断、预后、或评估的意图而获取的体液样本。优选的测试样本包括血液、血清、血浆、脑脊液、尿、唾液、痰、以及胸腔积液。此外,本技术领域的专业人员将了解,在分馏或纯化程序后,例如将全血分离为血清或血浆成分后,一些测试样本将会更易于分析。
因此,在本发明的优选实施方案中,所述样本选自血液样本、血清样本、血浆样本、脑脊液样本、唾液样本、以及尿样本、或上述样本中任何一种的提取物。优选地,所述样本为血液样本、最优选为血清样本或血浆样本。
在本发明中,术语“预后”表示预测对象(例如患者)的医疗状况将如何进展。这可包括对所述对象发生不良事件的可能性的评估。
“不良事件”或不良后果被定义为危害个体健康的事件或后果。所述不良事件不限于,但可选自心脏事件、心血管事件、脑血管事件、癌症、糖尿病、以及所有原因所致的死亡。不良事件包括感染、严重感染、败血症样全身性感染、以及败血症。不良事件不是由急性外因所致的不良事件和/或外因所致的创伤引起的事件。外因所致的创伤包括可由事故如车祸引起的那些。因此外因所致的创伤被排除在不良事件类群之外。
心脏事件被定义为任何下列事件的总和:急性心肌梗塞(ICD-编码410)、急性和亚急性缺血性心脏病(ICD-编码411)、以及下列手术:冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉腔内成形术。
脑血管事件被定义为任何下列事件的总和:大脑前动脉(ICD-编码433)或脑动脉(ICD-编码434)的闭塞或狭窄。
心血管性死亡被定义为由心脏或脑血管事件所致的死亡。总心血管事件被定义为心脏事件、脑血管事件、以及心血管性死亡的总和。
如在本文中提到的,在蛋白质或肽的情形中,术语“片段”是指可自较大的蛋白质或肽衍生的较小的蛋白质或肽,因此其包含了所述较大蛋白质或肽的部分序列。所述片段通过对较大的蛋白质或肽的一个或多个肽键的皂化而从其衍生。
在本发明的情形中,降钙素原优选涉及跨越氨基酸残基1-116、2-116、或3-116的肽或其片段。因此,降钙素原片段的长度应为至少12或15个氨基酸、优选50个氨基酸以上、更优选100或110个氨基酸以上。
PCT可包含翻译后修饰如糖基化、liposidation、或衍生化。PCT本身是降钙素和钙抑肽(katacalcin)的前体。PCT 1-116的氨基酸序列在SEQ ID NO.1中给出。
在本发明的情形中,术语“水平”涉及取自对象的样本中的PCT(或片段/前体)的浓度(优选以重量/体积;w/v来表示)。
本文中对PCT或片段或其前体或片段的水平的测定(或测量或检测)使用如下文中所说明的检测方法和/或诊断学分析来进行。
如本文中所提到的,“分析”或“诊断学分析”可以是在诊断学领域中应用的任何类型。这样的分析可以基于待检测的分析物与具有一定程度亲和力的一种或多种捕获探针的结合。就捕获分子与靶分子或目标分子之间的相互作用来说,亲和常数优选大于108M-1。
在本发明的情形下,“捕获分子”是可用于结合来自样本的靶分子或目标分子、即分析物(即在本发明的情形中为心血管肽)的分子。因此捕获分子必须要在空间上并且根据表面特征如表面电荷、疏水性、亲水性、Lewis供体和/或受体的存在与否来进行适当造型,以特异性地与靶分子或目标分子结合。因此,所述结合可以例如通过如下相互作用进行调节:捕获分子与靶分子或目标分子之间的离子、范德华(van-der-Waals)、π-π、σ-π、疏水键或氢键的相互作用、或上述相互作用中两种或更多种的组合。在本发明的情形中,捕获分子可例如选自核酸分子、碳水化合物分子、RNA分子、蛋白质、抗体、肽、或糖蛋白。优选地,捕获分子是对靶或目标分子具有充分亲和力的抗体,包括其片段;且包括重组抗体或重组抗体片段、以及所述抗体的化学和/或生化修饰的衍生物或来源于其长度为至少12个氨基酸的变异链的片段。
优选的检测方法包含各种形式的免疫分析如放射免疫分析(RIA)、化学发光和荧光免疫分析、酶联免疫分析(ELISA)、液相芯片基珠阵列(Luminex-based bead arrays)、蛋白质微阵列分析、以及快速测试形式如免疫层析试纸条测试。
PCT水平的测定优选使用(多克隆或优选单克隆)抗体来进行,特别是与PCT的钙抑肽部分或降钙素部分特异性结合的抗体。
所述分析可以是同质性或异质性分析、竞争性和非竞争性分析。在特别优选的实施方案中,所述分析的形式是夹心式分析(sandwichassay),其是非竞争性免疫分析,其中将待检测和/或量化的分子与第一抗体以及第二抗体结合。所述第一抗体可以与固相如珠子、孔或其它容器的表面、芯片或试纸条结合,且第二抗体是使用例如染料、放射性同位素、或反应性或催化活性部分标记的抗体。然后通过适当的方法来测量与分析物结合的标记抗体的量。与“夹心式分析”相关的一般构成和程序是已确立的,且是专业人员所了解的。(《免疫分析手册》(TheImmunoassay Handbook),David Wild编辑,Elsevier LTD,Oxford;第三版.(2005年5月),ISBN-13:978-0080445267;Hultschig C等,Curr OpinChem Biol.2006年2月;10(1):4-10.PMID:16376134),通过参考被纳入本文)。
在特别优选的实施方案中,所述分析包含两种捕获分子,优选二者都作为液体反应混合物中的分散体存在的抗体,其中将第一标记组分连接到第一捕获分子上,其中所述第一标记组分是基于荧光-或化学发光-猝灭或放大的标记系统的一部分,并将所述标记系统的第二标记组分连接到第二捕获分子上,使得在两种捕获分子都与分析物结合后产生了可测量的信号,其允许检测含有样本的溶液中所形成的夹心式复合物。
还更优选地,所述标记系统包含与荧光染料或化学发光染料、尤其是菁类染料组合的稀土穴状化合物或稀土螯合物。
在本发明的情形中,基于荧光的分析包含染料的使用,所述染料可例如选自FAM(5-或6-羧基荧光素)、VIC、NED、荧光素、异硫氰酸荧光素(FITC)、IRD-700/800、菁染料如CY3、CY5、CY3.5、CY5.5、CY7、呫吨、6-羧基-2’,4’,7’,4,7-六氯荧光素(HEX)、TET、6-羧基-4’,5’-二氯-2’,7’,二甲氧基荧光素(JOE)、N,N,N’,N’-四甲基-6-羧基若丹明(TAMRA)、6-羧基-X-若丹明(ROX)、5-羟基若丹明-6G(R6G5)、6-羧基若丹明-6G(RG6)、若丹明、若丹明绿、若丹明红、若丹明110、BODIPY染料如BODIPY TMR、俄勒冈绿、香豆素如伞形酮、苯甲亚胺如Hoechst 33258;菲啶如德克萨斯红、亚基马黄、Alexa Fluor、PET、溴化乙锭、吖啶染料、咔唑染料、吩恶嗪染料、卟啉染料、多次甲基染料等。在本发明的情形中,基于化学发光的分析包含染料的使用,其基于在如下文献中描述的化学发光材料的物理原理:Kirk-Othmer,《化工技术百科全书》(Encyclopedia of chemical technology),第4版,执行编辑:J.I.Kroschwitz;编辑:M.Howe-Grant,John Wiley & Sons,1993,第15卷,p.518-562,通过参考被纳入本文,其中包括551-562页上的引述。优选的化学发光染料是吖啶酯。
在本发明的方法中,可以应用几种方法来确定表观健康的对象患不良事件的风险增加。所述方法可包括将对象的PCT水平与可比较人群中PCT的预定值进行比较。这可以是单个临界值(cut-off value),例如人群的中位值、或平均值、或第75、第90、第95、或第99百分位数。或者,可以使用范围,例如当被测试的群体被相等或不相等地分为组(例如低、中、或高风险组)或分为四分位数时,最低的四分位数为具有最低风险的个体且最高的四分位数为具有最高风险的个体。
所述预定值可以在挑选的特定群体中根据某些因素如性别、年龄、遗传特征、习惯、种族等而变化。
优选地,通过使用下列备选方案来进行风险测定:
-将测定的PCT或PCT片段水平与来自表观健康的对象群体的全体预定样本中的PCT或其片段水平的中位值进行比较,或
-将测定的PCT或PCT片段水平与来自表观健康的对象群体的全体预定样本中的PCT或其片段水平的分位数进行比较,或
-基于Cox比例风险分析或风险指数计算如净重新分类指数(NRI)或综合鉴别指数(IDI)来进行计算。
在其它实施方案中,比数比(odds ratio)或风险比用作预测风险或诊断疾病的检验能力的度量。
就比数比来说,值1表明“患病”和“对照”组的对象中阳性结果的可能性相等;大于1的值表明患病组更可能是阳性结果;而小于1的值表明对照组更可能是阳性结果。在某些优选实施方案中,优选挑选标志物和/或标志物组来显示如下的比数比:至少约1.5以上或约0.75以下、更优选至少约2以上或约0.5以下、还更优选至少约3以上或约0.33以下、更加优选至少约4以上或约0.25以下、更加优选至少约5以上或约0.2以下、以及最优选至少约10以上或约0.1以下。在这里的情形中术语“约”是指给定测量结果的+/-5%。
就风险比来说,值1表明终点(例如死亡)的相对风险在“患病”和“对照”组中是相等的;大于1的值表明在患病组中风险更大;而小于1的值表明在对照组中风险更大。在某些优选实施方案中,优选挑选标志物和/或标志物组来显示如下的风险比:至少约1.1以上或约0.91以下、更优选至少约1.25以上或约0.8以下、还更优选至少约1.5以上或约0.67以下、更加优选至少约2以上或约0.5以下、以及最优选至少约2.5以上或约0.4以下。在这种情形中,术语“约”是指给出的测量结果的+/-5%。
如可在表6中看出的,本发明人能够建立表明对象未来将患某种不良事件的PCT水平的临界值。通常,当血清样本中的PCT水平为至少0.015ng/ml血清、优选至少0.02ng/ml时可以确定对象具有患不良事件的风险。
具体地说,当血清样本中所述PCT水平为至少0.0155ng/ml血清时,可确定对象具有患心脏事件或心血管事件的增加的风险。当血清样本中测定的PCT水平为至少0.0215ng/ml时,可确定对象具有患脑血管事件或由于心血管原因的死亡的增加的风险。当血清样本中的PCT水平为至少0.0155ng/ml时,可确定对象具有死于癌症的增加的风险。当血清样本中的PCT水平为至少0.0155ng/ml时,可确定对象具有死于癌症的增加的风险。当血清样本中的所述PCT水平为至少0.0205ng/ml时,可确定对象具有死亡的增加的风险,且当血清样本中的PCT水平为至少0.0185ng/ml时,可确定对象具有患糖尿病的风险。
优选在本发明的方法中要测定至少一种其它参数并用其来确定患不良事件的风险或增加的风险。这样的其它参数可以是临床参数、实验室(即生化的)参数和/或遗传学参数。
用于将对象分层为不同组(类别)的合适的阈值水平可以例如如下来进行:根据患者的PCT水平将参比患者群分类为某种分位数如三分位数、四分位数、五分位数、或甚至根据合适的百分位数。对于高于或低于某个百分位数的各个分位数或组来说,可以计算出风险比来比较例如不良后果的风险,所述不良后果即“不利的效果”或增加的风险,例如就存活率而言。在这样的情景下,高于1的风险比(HR)表明患者具有较高的不良后果的风险。低于1的HR表明较低的风险。大约1(例如+/-0.1)的HR表明该具体患者组没有升高的风险。通过将某种分位数的患者之间的HR彼此比较并与总患者群的HR进行比较,可能会鉴别出具有升高的水平和增强的风险的那些分位数的患者,并由此根据本发明对对象分层。
诊断和/或预后测试的灵敏度和特异性不仅取决于所述测试的分析“质量”,它们还取决于是什么构成了异常结果的定义。实际上,接受者操作特性曲线(ROC曲线)典型地通过将变量值对其在“正常”(即表观健康的)和“患病”群体(即患有细菌感染的患者)中的相对频率进行作图来计算。对于任何特定的标志物来说,有和没有疾病的对象的标志物水平的分布将可能会重叠。在这样的情况下,测试不会以100%的精确度来绝对地区分正常与患病或者具有增强风险的患者与没有增强风险的患者,且重叠的区域表明在那里测试不能区分正常与患病;风险增强与风险没有增强。挑选一个阈值,高于其(或低于其,取决于标志物如何随着疾病而改变)则认为测试是异常的,且低于其则认为测试是正常的。ROC曲线下面积是对得到的测量结果将可以正确鉴别病况的可能性的度量。甚至当测试结果不一定会给出精确数值时也可以使用ROC曲线。只要人们可以对结果进行分等,则人们就可以创建ROC曲线。例如,“患病”样本的测试结果可以根据程度(例如1=低、2=正常、以及3=高)来分等。这种分等可以与“正常”群体中的结果以及创建的ROC曲线相关联。这些方法在本技术领域中是公知的(Hanley等1982.Radiology 143:29-36)。优选地,挑选一个阈值以提供大于约0.5、更优选大于约0.7、还更优选大于约0.8、更加优选大于约0.85、以及最优选大于约0.9的ROC曲线面积。在这种情形中,术语“约”是指给出的测量结果的+/-5%。
ROC曲线的横轴代表(1-特异性),其随着假阳性率而增加。所述曲线的纵轴代表灵敏度,其随着真阳性率而增加。因此,对于所挑选的特定临界值来说,可以测定(1-特异性)的值,并可获得相应的灵敏度。ROC曲线下面积是对所测得的标志物水平将可以正确鉴别疾病或病况的可能性的度量。因此,ROC曲线下面积可用于确定所述测试的有效性。
比数比是对效果大小的度量,其描述了两个二元数据值之间的联系或非独立性的强度(例如事件在测试阴性组中发生的几率与其在测试阳性组中发生的几率的比率)。
阳性预测值(PPV),或准确率,是具有阳性测试结果的患者被正确诊断和/或预测的比例。它反映了阳性测试可反映出被测试的潜在病况的可能性。阴性预测值(NPV)是具有阴性测试结果的患者被正确诊断和/或预测的比例。总精确度是被所述测试正确分类的所有患者的百分比。
具体地说,所述至少一种临床参数可以选自性别(即男性或女性)、年龄、收缩血压、收缩血压、舒张血压、体重指数、腰围、腰-臀比、以及吸烟习惯。
特别是,因为PCT水平在男性和女性之间存在显著不同(参见例如表2),所以对象的性别是在实施本发明的方法时需要被考虑的参数。
所述至少一种实验室参数可以选自空腹血液或血浆葡萄糖浓度;甘油三酸酯;胆固醇浓度;HDL胆固醇浓度及其亚级分(subfraction);LDL胆固醇浓度及其亚级分;胱抑素C;胰岛素;CRP;包括ANP、proANP、NT-proANP、MR-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP的A和B型利钠肽及其前体和所述前体的片段;GDF15;ST2;降钙素原及其片段;肾上腺髓质素前体及其包括ADM、PAMP、MR-proADM、CT-proADM的片段;内皮素前体-1及其包括CT-proET-1、NT-proET-1、大内皮素-1和内皮素-1的片段。
所述至少一种遗传学参数优选地选自单核苷酸多态性(SNPs)、以及突变。
如上文和本文中所述,本发明的方法提供了关于对象患不良事件的可能增加的风险的信息。基于这一信息,可以采取预防性措施以避免所述不良事件发生在对象身上。所述预防性措施可以是,例如服用适当的药物、遵循饮食限制、锻炼、获得医务监督等。
在另一方面,本发明涉及使用上文和本文中所述的方法来确定表观健康的对象患不良事件的增加的风险。
此外,本发明涉及使用含有针对PCT或其片段或其前体或片段的一种或多种抗体的试剂盒,用于进行无症状的对象经历不良事件的预后,即用于实施如本文中所述的方法。
实施例
研究人群和设计
研究人群来自于肾脏和血管终末期疾病的预防(PREVEND)研究。所述PREVEND研究被设计用于在从荷兰格罗宁根城(Groningen)的普通人群(年龄范围在28至75岁)中抽取的大组群中前瞻性地调查蛋白尿的固有进程以及它与肾脏和心血管疾病的关系。研究设计、招募、以及程序的细节已公布在别处(Hillege等,Circulation 2002,106:1777-1782;Hillege等,J Intern Med 2001,249:519-526;Mahmoodi等,JAMA 2009,301:1790-1797)。PREVEND研究被当地医学伦理委员会、格罗宁根大学医学中心(University Medical Center Groningen)的批准,并符合了赫尔辛基宣言中概述的原则。所有参与者都给出了书面的知情同意书。
测量
参与者经历了两次门诊就诊以评估人口统计的、人体测量的、以及心血管风险的因素。他们在首次就诊之前就完成了关于人口统计资料、心血管疾病(CVD)史、吸烟习惯、CVD家族史、饮酒、以及药物使用的调查问卷。对参与者进行了如下调查:总胆固醇水平、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、甘油三酸酯、测量血压、血清肌酸酐、以及糖尿病。糖尿病根据美国糖尿病协会(American DiabentesAssociation)的准则被定义为空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/l或使用了抗糖尿病药物。此外,关于药物使用的信息通过使用来自格罗宁根城所有社区药房的药房配药数据来证实。
在基线时,CVD通过如下来限定:先前重大的心血管事件史(即心肌梗塞、脑血管意外)、冠状动脉血管成形术和/或旁路手术史、踝/肱指数小于0.9、或存在基于明尼苏达分类(即1.1和1.2编码)的QS波型。患有CVD的个人在初诊时被排除在研究之外。患有糖尿病的个人在初诊时被排除在研究之外。患有任何癌症的个人被排除在研究之外。血清肌酸酐>132μmol/L的个人被认为具有肾功能障碍并被排除在研究之外。对于研究合格的个人总数为n=5313。因此,在这项研究中被调查的人群是有代表性的表观未患病的人群,代表了普通的健康人群。
在入选的时间点,对每位个人抽取血液样本以制作实验室量度(参见下文)。
对被调查的人群进行十年的随访,并记录各种终点的发生:研究的终点是突发的心脏事件、突发的脑血管事件、心血管性死亡、总心血管事件、突发的糖尿病、癌症死亡、以及总体死亡。心脏事件被定义为任何下列事件的总和:急性心肌梗塞(ICD-编码410)、急性和亚急性缺血性心脏病(411)、以及下列手术:冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉腔内成形术。脑血管事件被定义为任何下列事件的总和:大脑前动脉(433)或脑动脉(434)的闭塞或狭窄。心血管性死亡被定义为由心脏或脑血管事件所致的死亡。总心血管事件被定义为心脏事件、脑血管事件、以及心血管性死亡的总和。糖尿病根据美国糖尿病协会的准则被限定为空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/l或使用了抗糖尿病药物。癌症死亡被定义为由癌症所致的死亡。总体死亡被定义为任何原因的死亡。
心血管发病的信息(住院)获自PRISMANT,荷兰出院诊断的国家登记信息。根据《国际疾病分类》(International Classfication ofDisase)第9版以及干预的分类来对数据进行编码。在有人已搬迁至未知的地点的情况下,则将该人从市政登记迁出的日期用作审查日期。死亡数据从市政登记员接收,且死亡原因通过将死亡证明的编号与荷兰中央统计局(Dutch Central Bureau of Statistics)编码的主要死因关联起来而获得的。
实验室分析
在基线时,血液样本在禁食过夜后抽取。将血液样本抽到含有EDTA的激冷的管中。立即将所述样本在1500g和4℃下离心10分钟,并将上清液以等分试样储存在-80℃下供未来应用。按照如下来测量PCT:使用可商购的用于PCT的超灵敏夹心式分析(BRAHMS PCT LIA灵敏型)(Morgenthaler等,Clin Chem 2002,48:788-90),其使用针对PCT的钙抑肽部分的一种抗体作为固相、以及针对PCT的降钙素部分的一种抗体作为标记抗体(BRAHMS AG,Hennigsdorf,德国)。将各种浓度的重组PCT用作定标。使用100μl的样本量。
统计学分析
无论数据的分布是否是偏态的,都将连续变量的基线描述统计报告为平均值±标准偏差(SD)以及第25和第75百分位数的中位值。将类别变量显示为数值和百分比。使用χ2检验来测试类别变量的组间差异。如果变量根据Kolmogorov-Smirnov检验来说不是正态分布的话,则要通过使用Student’s t检验或曼-怀氏秩检验(Mann-Whitney ranktest)来比较连续数据。为了测试针对突发事件的PCT预测值,我们分别将Cox比例风险模型与已记录过的各种事件的发生相拟合,以作为因变量。因为偏态分布,所以要在Cox回归分析中应用PCT的对数变换(log2)来计算每次PCT水平加倍的风险比(HR)和95%置信区间(CIs)。来自双侧检验的0.05以下的P值被认为在统计上是显著的。此外,通过将第五PCT五分位数与第一PCT五分位数相比来第二次计算风险比。所有的统计学分析都通过社会科学统计软件包(StatisticalPackage for Social Sciences),第16版(SPSS Inc,芝加哥,伊利诺斯州,美国)和S-PLUS软件(Insightful Corp.,西雅图,华盛顿州,美国)来进行。
结果
研究人群的基线特性总结在表1中。
表2显示了基线PCT水平(全部)以及通过性别来分层的基线PCT水平(≤0.1ng/ml)。
使用所含PCT水平≤0.1ng/ml的样本以及所含PCT水平也高于0.1ng/ml的样本来进行分析。发现对于这两种样本来说PCT的预后值基本上相同。
对于整个研究组(P<0.001)以及对于PCT水平≤0.1ng/ml(P<0.001)的受试者来说,PCT水平在男性和女性之间存在显著不同(表2)。
表3和4显示了风险比,其描述了如所示的,每次PCT浓度加倍,发生事件的风险增加。例如,对于心血管性死亡来说,2.23的风险比表示PCT浓度为例如0.030ng/ml的个体所具有的死于心血管并发症的风险较PCT浓度为0.015ng/ml的个体高出2.23倍。
表3显示了用于在整个研究组中通过PCT水平(分别为全部和≤0.1ng/ml)来预测心血管事件以及癌症、心血管性和总体死亡的风险比(95%CI)。
表4显示了通过由性别来分层的PCT水平(分别为全部和≤0.1ng/ml)来预测心血管事件以及癌症、心血管性和总体死亡的风险比(95%CI)。
表5显示了通过PCT水平在无症状人群中预测2型糖尿病的发生的风险比(95%CI)。
表6显示了临界值和AUC ROC。从全部被调查的人群中,将>0.1ng/ml的PCT值排除在这一分析之外。对于每类事件来说,要计算接受者操作特性曲线下面积(AUC ROC)。最佳临界值被定义为灵敏度和特异性的最高数学乘积(mathematical product),当测试所有可能的临界值时,每类事件的所述最佳临界值都可以得到。对于本技术领域中的专业人员来说,显然其它临界值也可被认为是“最佳的”,这取决于灵敏度、特异性、阳性预测值、或阴性预测值在特定应用中是否重要。
表7显示了根据PCT五分位数的不良事件。从全部被调查的人群中,将>0.1ng/ml的PCT值排除在这一分析之外。将所述人群以PCT浓度五分位数区分开。显示了对于各类事件来说每五分位数的病例数和比例(以百分比计)。通过与五分位数Q1比较,计算出每类事件发生的风险比的Q2至Q5五分位数。事件类糖尿病分析与其它事件分开显示,因为对于这类事件来说可以进行随访的人数要小于其它事件类型。甚至每五分位数的个体数也不完美,因为在那些划分五分位数的PCT浓度上高频率的个体值,他们一定会被归属于这一浓度的上一级或下一级的五分位数。
总之,所述结果显示了在无症状的受试者中,升高的PCT水平可作为预后值,用于预测受试者是否具有未来患不良事件的风险。
表1
参与者人数 | 5313 |
年龄-岁 | 47.3±12 |
男性-人数(%) | 2375(44.7) |
体重指数-kg/m2 | 25.8±4.1 |
腰围-cm | 86.9±12.7 |
收缩压-mmHg | 122.1±18.2 |
舒张压-mmHg | 70.8±9.4 |
胆固醇-mmol/l | 5.6±1.1 |
HDL胆固醇-mmol/l | 1.3±0.4 |
表2
*使用Mann-Whitney U检验来计算
表3
表4
表5
表6
事件类型 | 最佳的PCT临界浓度(ng/mL) | 接受者操作特性曲线下面积(AUC ROC) |
心脏事件 | 0.0155 | 0.634 |
脑血管事件 | 0.0215 | 0.628 |
心血管性死亡 | 0.0215 | 0.640 |
总心血管事件 | 0.0155 | 0.635 |
癌症死亡 | 0.0155 | 0.585 |
总体死亡 | 0.0205 | 0.610 |
糖尿病 | 0.0185 | 0.627 |
表7
序列
SEQ ID NO:1(PCT的氨基酸序列)
1 APFRSALESS PADPATLSED EARLLLAALV QDYVQMKASE LEQEQEREGS
51 SLDSPRSKRC GNLSTCMLGT YTQDFNKFHT FPQTAIGVGA PGKKRDMSSD
101 LERDHRPHVS MPQNAN
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种方法,其用于确定表观健康的对象,优选为人,患不良事件的增加的风险,所述方法包含:
-提供所述对象的样本;
-测定所述样本中的降钙素原(PCT)或其片段的水平;和
-基于所述PCT水平来确定所述对象是否具有患不良事件的增加的风险,
其中所述不良事件不是由急性外因引起的不良事件和/或外因引起的创伤导致的事件,并且其中下列对象被排除在表观健康的对象组之外:
·1天至3天龄的新生儿
和
·手术后的患者,其中所述手术在最近7天内进行
和
·创伤后的患者和人,所述患者和人在最近7天内经历了所述创伤。
2.权利要求1的方法,其中PCT具有如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列。
3.权利要求1或2的方法,其中所述PCT片段包含(含有)
-至少12个氨基酸、优选50个以上氨基酸、最优选100个以上氨基酸,或
-SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列中的第2至116或3至116位氨基酸。
4.权利要求1至3的方法,其中所述水平测定使用诊断学分析、优选为免疫分析来进行。
5.权利要求1至4的方法,其中所述不良事件选自:心脏事件、心血管事件、脑血管事件、心血管性死亡、糖尿病、癌症死亡、以及死亡。
6.权利要求1至4的方法,其中所述风险测定如下进行:
-将测定的PCT或PCT片段水平与来自表观健康对象群体的全体预定样本中的PCT或其片段水平的中位值进行比较,或
-将测定的PCT或PCT片段水平与来自表观健康对象群体的全体预定样本中的PCT或其片段水平的分位数进行比较,或
-基于Cox比例风险分析或风险指数计算如净重新分类指数(NRI)或综合鉴别指数(IDI)来进行计算。
7.1至6的方法,其中所述对象不存在有症状的感染。(PCT水平没有升高到超过正常范围)
8.权利要求1至7的方法,其中所述样本是体液,尤其是血液、血清、血浆、脑脊液、尿液、唾液、痰、或胸腔积液。
9.权利要求1至8的方法,其中当血清或血浆样本中的所述PCT水平为至少0.015ng/ml、优选至少0.02ng/ml时,确定所述对象有患不良事件的风险。
10.权利要求1至9的方法,其中当血清样本中的所述PCT水平为至少0.0155ng/ml时,确定所述对象有患心脏事件或心血管事件的增加的风险。
11.权利要求1至10的方法,其中当血清样本中的所述PCT水平为至少0.0215ng/ml时,确定所述对象有患脑血管事件或由于心血管原因而死亡的增加的风险。
12.权利要求1至11的方法,其中当血清样本中的所述PCT水平为至少0.0155ng/ml时,确定所述对象有死于癌症的增加的风险。
13.权利要求1至12的方法,其中当血清样本中的所述PCT水平为至少0.0205ng/ml时,确定所述对象有死亡的增加的风险。
14.权利要求1至13的方法,其中当血清样本中的所述PCT水平为至少0.0185ng/ml时,确定所述对象有患糖尿病的增加的风险。
15.权利要求1至14的方法,其还包含测定:
-选自如下的临床参数:性别、年龄、收缩血压、收缩血压、舒张血压、体重指数、腰围、腰-臀比、以及吸烟习惯;或
-选自如下的实验室参数:空腹血液或血浆葡萄糖浓度;甘油三酸酯;胆固醇浓度;和HDL胆固醇浓度及其亚级分;LDL胆固醇浓度及其亚级分;胱抑素C;胰岛素;CRP;包括ANP、proANP、NT-proANP、MR-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP的A和B型利钠肽及其前体和所述前体的片段;GDF15;ST2;降钙素原及其片段;肾上腺髓质素前体及其包括ADM、PAMP、MR-proADM、CT-proADM的片段;内皮素前体-1及其包括CT-proET-1、NT-proET-1、大内皮素-1,以及内皮素-1的片段;或
-选自如下的遗传学参数:单核苷酸多态性(SNP),和突变,特别是与糖尿病遗传性相关的单核苷酸多态性和突变。
16.权利要求1至15的方法,其还包含采取至少一种预防性措施以避免所述对象发生所述不良事件。
17.权利要求1至16的方法在确定表观健康的对象患不良事件的增加的风险中的应用。
Claims (17)
1.一种方法,其用于确定表观健康的对象,优选为人,患不良事件的增加的风险,所述方法包含:
-提供所述对象的样本;
-测定所述样本中的降钙素原(PCT)或其片段的水平;和
-基于所述PCT水平来确定所述对象是否具有患不良事件的增加的风险。
2.权利要求1的方法,其中PCT具有如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列。
3.权利要求1或2的方法,其中所述PCT片段包含(含有)
-至少12个氨基酸、优选50个以上氨基酸、最优选100个以上氨基酸,或
-SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列中的第2至116或3至116位氨基酸。
4.权利要求1至3的方法,其中所述水平测定使用诊断学分析、优选为免疫分析来进行。
5.权利要求1至4的方法,其中所述不良事件选自:心脏事件、心血管事件、脑血管事件、心血管性死亡、糖尿病、癌症死亡、以及死亡。
6.权利要求1至4的方法,其中所述风险测定如下进行:
-将测定的PCT或PCT片段水平与来自表观健康对象群体的全体预定样本中的PCT或其片段水平的中位值进行比较,或
-将测定的PCT或PCT片段水平与来自表观健康对象群体的全体预定样本中的PCT或其片段水平的分位数进行比较,或
-基于Cox比例风险分析或风险指数计算如净重新分类指数(NRI)或综合鉴别指数(IDI)来进行计算。
7.1至6的方法,其中所述对象不存在有症状的感染。(PCT水平没有升高到超过正常范围)
8.权利要求1至7的方法,其中所述样本是体液,尤其是血液、血清、血浆、脑脊液、尿液、唾液、痰、或胸腔积液。
9.权利要求1至8的方法,其中当血清或血浆样本中的所述PCT水平为至少0.015ng/ml、优选至少0.02ng/ml时,确定所述对象有患不良事件的风险。
10.权利要求1至9的方法,其中当血清样本中的所述PCT水平为至少0.0155ng/ml时,确定所述对象有患心脏事件或心血管事件的增加的风险。
11.权利要求1至10的方法,其中当血清样本中的所述PCT水平为至少0.0215ng/ml时,确定所述对象有患脑血管事件或由于心血管原因而死亡的增加的风险。
12.权利要求1至11的方法,其中当血清样本中的所述PCT水平为至少0.0155ng/ml时,确定所述对象有死于癌症的增加的风险。
13.权利要求1至12的方法,其中当血清样本中的所述PCT水平为至少0.0205ng/ml时,确定所述对象有死亡的增加的风险。
14.权利要求1至13的方法,其中当血清样本中的所述PCT水平为至少0.0185ng/ml时,确定所述对象有患糖尿病的增加的风险。
15.权利要求1至14的方法,其还包含测定:
-选自如下的临床参数:性别、年龄、收缩血压、收缩血压、舒张血压、体重指数、腰围、腰-臀比、以及吸烟习惯;或
-选自如下的实验室参数:空腹血液或血浆葡萄糖浓度;甘油三酸酯;胆固醇浓度;和HDL胆固醇浓度及其亚级分;LDL胆固醇浓度及其亚级分;胱抑素C;胰岛素;CRP;包括ANP、proANP、NT-proANP、MR-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP的A和B型利钠肽及其前体和所述前体的片段;GDF15;ST2;降钙素原及其片段;肾上腺髓质素前体及其包括ADM、PAMP、MR-proADM、CT-proADM的片段;内皮素前体-1及其包括CT-proET-1、NT-proET-1、大内皮素-1,以及内皮素-1的片段;或
-选自如下的遗传学参数:单核苷酸多态性(SNP),和突变,特别是与糖尿病遗传性相关的单核苷酸多态性和突变。
16.权利要求1至15的方法,其还包含采取至少一种预防性措施以避免所述对象发生所述不良事件。
17.权利要求1至16的方法在确定表观健康的对象患不良事件的增加的风险中的应用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09011073.5 | 2009-08-28 | ||
EP09011073 | 2009-08-28 | ||
PCT/EP2010/062597 WO2011023813A1 (en) | 2009-08-28 | 2010-08-27 | Procalcitonin for the prognosis of adverse events |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102472752A true CN102472752A (zh) | 2012-05-23 |
CN102472752B CN102472752B (zh) | 2015-08-19 |
Family
ID=41571322
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201080029105.XA Active CN102472752B (zh) | 2009-08-28 | 2010-08-27 | 用于不良事件的预后的降钙素原 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20120149131A1 (zh) |
EP (1) | EP2470910B1 (zh) |
JP (1) | JP5827229B2 (zh) |
CN (1) | CN102472752B (zh) |
DK (1) | DK2470910T3 (zh) |
ES (1) | ES2617982T3 (zh) |
HK (1) | HK1169165A1 (zh) |
WO (1) | WO2011023813A1 (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3086149A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-11 | Singulex, Inc. | Highly sensitive system and methods for analysis of troponin |
US7838250B1 (en) | 2006-04-04 | 2010-11-23 | Singulex, Inc. | Highly sensitive system and methods for analysis of troponin |
DE102006060112A1 (de) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose und Risikostratifizierung mittels dem neuen Marker CT-proADM |
AU2010259022B2 (en) | 2009-06-08 | 2016-05-12 | Singulex, Inc. | Highly sensitive biomarker panels |
RU2019107598A (ru) * | 2012-08-16 | 2019-03-28 | Критикал Кэа Дайэгностикс, Инк. | Способы прогнозирования риска развития гипертензии |
US11143659B2 (en) | 2015-01-27 | 2021-10-12 | Arterez, Inc. | Biomarkers of vascular disease |
EP3502706A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-26 | B.R.A.H.M.S GmbH | Workflow for risk assessment and patient management using procalcitonin and midregional-proadrenomedullin |
WO2020169799A1 (en) * | 2019-02-21 | 2020-08-27 | B.R.A.H.M.S Gmbh | Method for the diagnosis of macce in patients who underwent gastrointestinal surgery |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1509332A (zh) * | 2001-02-28 | 2004-06-30 | �й�ҽѧ��ѧԺ������Ѫ�ܲ�ҽԺ | 炎性抑制因子Fwa116 |
CN1751128A (zh) * | 2002-12-24 | 2006-03-22 | 博适公司 | 用于区分性诊断的标志物和其应用方法 |
CN101246163A (zh) * | 2008-01-29 | 2008-08-20 | 广州益善生物技术有限公司 | 脓毒症早期诊断液相芯片及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6596476B1 (en) * | 1989-12-22 | 2003-07-22 | Abbott Laboratories | Hepatitis C assay |
US5993811A (en) * | 1997-02-03 | 1999-11-30 | Biology Associates, Llc | Method and compositions for preventing and treating the systemic inflammatory response syndrome including sepsis |
JP4179988B2 (ja) * | 2001-07-12 | 2008-11-12 | 協和メデックス株式会社 | 変性リポ蛋白質の定量法、変性リポ蛋白質の定量用試薬、循環器疾患の検出方法および循環器疾患の検出試薬 |
JP2006526140A (ja) | 2002-12-24 | 2006-11-16 | バイオサイト インコーポレイテッド | 鑑別診断のためのマーカーおよびその使用方法 |
WO2005052593A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-06-09 | The University Of Leicester | Detection |
JP2006161433A (ja) * | 2004-12-08 | 2006-06-22 | Atsuta Kenchiku Kobo:Kk | 木造建物における壁材の取り付け構造 |
JP2007327921A (ja) * | 2006-06-09 | 2007-12-20 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 腎機能低下リスクの評価方法 |
DE102006046996A1 (de) * | 2006-10-01 | 2008-04-03 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose von Infektionen oder Entzündungserkrankungen der Atemwege und Lunge assoziiert mit Herzinsuffizienz |
DE102006052916A1 (de) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose und Risikostratifizierung von Diabetes mellitus mittels MR-proADM |
DE102007009751A1 (de) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Verfahren zur selektiven Bestimmung von Procalcitonin 1-116 für diagnostische Zwecke sowie Antikörper und Kits zur Durchführung eines solchen Verfahrens |
EP2020603A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-04 | BRAHMS Aktiengesellschaft | Method for risk stratification in stable coronary artery disease |
CN101790687A (zh) | 2007-08-03 | 2010-07-28 | B.R.A.H.M.S有限公司 | 降钙素原(pct)在患原发性非传染疾病的患者的风险分级和预后中的应用 |
EP2353011B1 (en) | 2008-10-07 | 2020-03-04 | B.R.A.H.M.S GmbH | Biomarker for the prediction of first adverse events |
-
2010
- 2010-08-27 JP JP2012526079A patent/JP5827229B2/ja active Active
- 2010-08-27 DK DK10745669.1T patent/DK2470910T3/en active
- 2010-08-27 ES ES10745669.1T patent/ES2617982T3/es active Active
- 2010-08-27 EP EP10745669.1A patent/EP2470910B1/en active Active
- 2010-08-27 US US13/392,109 patent/US20120149131A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-27 WO PCT/EP2010/062597 patent/WO2011023813A1/en active Application Filing
- 2010-08-27 CN CN201080029105.XA patent/CN102472752B/zh active Active
-
2012
- 2012-09-28 HK HK12109632.1A patent/HK1169165A1/zh unknown
-
2019
- 2019-04-08 US US16/377,465 patent/US11835531B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1509332A (zh) * | 2001-02-28 | 2004-06-30 | �й�ҽѧ��ѧԺ������Ѫ�ܲ�ҽԺ | 炎性抑制因子Fwa116 |
CN1751128A (zh) * | 2002-12-24 | 2006-03-22 | 博适公司 | 用于区分性诊断的标志物和其应用方法 |
CN101246163A (zh) * | 2008-01-29 | 2008-08-20 | 广州益善生物技术有限公司 | 脓毒症早期诊断液相芯片及其制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
ASSUMMA MARCELLO ET AL.: "Serum procalcitonin concentrations in term delivering mothers and their healthy offspring: A longitudinal study", 《CLINICAL CHEMISTRY》, vol. 46, no. 10, 31 October 2000 (2000-10-31), XP002567050 * |
BARASSI ALESSANDRA ET AL.: "Biological variation of procalcitonin in healthy individuals", 《CLINICAL CHEMISTRY OCT 2004》, vol. 50, no. 10, 31 October 2004 (2004-10-31), XP002567049, DOI: doi:10.1373/clinchem.2004.037275 * |
FAZAKAS J ET AL.: "Analysis of systemic and regional procalcitonin serum levels during liver transplantation", 《TRANSPLANT INTERNATIONAL》, vol. 16, no. 7, 1 July 2003 (2003-07-01), XP008093852, DOI: doi:10.1111/j.1432-2277.2003.tb00334.x * |
MICHAEL FRIES ET AL.: "Procalcitonin serum levels after out-of-hospital cardiac arrest", 《RESUSCITATION》, vol. 59, 31 December 2003 (2003-12-31), pages 105 - 109 * |
PRAT CRISTINA ET AL.: "Serum concentrations of procalcitonin after cardiac surgery", 《JOURNAL OF CARDIAC SURGERY 2008 NOV-DEC》, vol. 23, no. 6, 30 November 2008 (2008-11-30), XP002567048, DOI: doi:10.1111/j.1540-8191.2008.00658.x * |
QEDRA N ET AL.: "Procalcitonin and modified SOFA score: The best predictors of mortality after heart and lung transplantation", 《OURNAL OF HEART AND LUNG TRANSPLANTATION》, vol. 23, no. 2, 1 February 2004 (2004-02-01) * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011023813A1 (en) | 2011-03-03 |
JP2013503329A (ja) | 2013-01-31 |
DK2470910T3 (en) | 2017-04-03 |
US11835531B2 (en) | 2023-12-05 |
JP5827229B2 (ja) | 2015-12-02 |
US20190227081A1 (en) | 2019-07-25 |
US20120149131A1 (en) | 2012-06-14 |
EP2470910A1 (en) | 2012-07-04 |
EP2470910B1 (en) | 2017-01-11 |
HK1169165A1 (zh) | 2013-01-18 |
ES2617982T3 (es) | 2017-06-20 |
CN102472752B (zh) | 2015-08-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102472752B (zh) | 用于不良事件的预后的降钙素原 | |
US20130302841A1 (en) | Prognosis and risk assessment of patients with non-specific complaints | |
EP2356450B1 (en) | Prognosis and risk assessment in stroke patients by determining the level of marker peptides | |
CN106153943B (zh) | 用作糖尿病预测生物标志物的精氨酸加压素激素原 | |
Potocki et al. | Comparison of midregional pro‐atrial natriuretic peptide with N‐terminal pro‐B‐type natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure | |
EP2646822B1 (en) | Methods for diagnosis and risk prediction in heart failure | |
US20120003751A1 (en) | Biomarker for the prediction of first adverse events | |
RU2733471C2 (ru) | Способ прогнозирования риска развития хронического заболевания почек | |
Dalal et al. | ST2 elevation in heart failure, predictive of a high early mortality | |
US20180052179A1 (en) | Risk assessment for antibiotics treatment in patients suffering from primary non-infectious disease by determining the level of procalcitonin | |
CN102203608A (zh) | 用于与代谢综合征、心血管疾病和/或胰岛素抗性相关的病症的诊断、预后、监测和治疗追踪的体外方法 | |
CN109891241A (zh) | 能够进行糖尿病性肾病的早期病情的特异性诊断的检查方法 | |
US20220043005A1 (en) | Selenoprotein p in heart failure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1169165 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1169165 Country of ref document: HK |