ES2687401T3 - Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves - Google Patents

Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para determinar el riesgo de muerte de un sujeto con fallo cardiaco, comprendiendo el procedimiento: (a) determinar una primera puntuación de riesgo de episodio cardíaco adverso grave (MACERS) para un sujeto con fallo cardiaco basándose, al menos en parte, en la relación de un segundo nivel de gen 2 soluble expresado para estimulación del crecimiento (ST2) en el sujeto en un segundo punto temporal (ST2 T1) con un primer nivel de ST2 soluble en el sujeto en un primer punto temporal (ST2 T0), además de un logaritmo neperiano ponderado de un nivel de N-terminal proBNP (NP) en el sujeto en el segundo punto temporal (NP T1) de acuerdo con la siguiente fórmula: Primer MACERS >= (ST2 T1/ST2 T0) + αln(NP T1), en la que α es un factor de ponderación; (b) determinar un segundo MACERS para un sujeto basándose, al menos en parte, en la relación de un tercer nivel de ST2 soluble en el sujeto en un tercer punto temporal (ST2 T2) con ST2 T0, además de un logaritmo neperiano ponderado de un nivel del NP en el sujeto en el tercer punto temporal (NP T2) de acuerdo con la siguiente fórmula Segundo MACERS >= (ST2 T2/ST2 T0) + αln(NP T2), en la que α es un factor de ponderación; (c) comparar el segundo MACERS con el primer MACERS; y (d) determinar el riesgo de muerte del sujeto basándose en la comparación del segundo MACERS con el primer MACERS.

Description

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DESCRIPCION
Prediccion del riesgo a sufrir episodios cardfacos adversos graves Reivindicacion de prioridad
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense num. 61/046,158, presentada el 18 de abril del 2008.
Campo tecnico
La invencion hace referencia a procedimientos para predecir el riesgo de padecer episodios cardfacos adversos graves y para detectar la presencia de enfermedades graves basadas en niveles de circulacion de ST2 y en peptidos natriureticos (NP), p.ej., NT-proBNP, solo o en combinacion con otros biomarcadores.
Antecedentes
La evaluacion clmica para determinar la gravedad de la enfermedad y el riesgo a sufrir episodios cardfacos adversos graves (MACE), p.ej., la mortalidad causada por un fallo cardfaco, pueden no ser siempre evidentes. La decision sobre si tratar al sujeto de manera agresiva o conservadora, o de ingresar al sujeto como paciente hospitalizado o dejarlo ir a casa, en ocasiones puede tomarse unicamente basandose en la evaluacion clmica del medico o en su "sentido clmico" en cuanto al estado actual del sujeto. Una formula para determinar la probabilidad de que un sujeto padezca un resultado adverso, p.ej., mortalidad, trasplante, y/o reingreso, mejorana notablemente la capacidad del medico de tomar decisiones informadas sobre el tratamiento, mejorana la atencion al paciente y reduciria los costes totales de la sanidad.
El documento US 2007/0248981 desvela el uso de ST2 y NT-pro-BNP como marcadores para predecir la mortalidad o severidad de una enfermedad en pacientes que sufren de disnea o dolor de pecho. La publicacion mantiene que ST2 es el indicador mas fuerte, pero que la determinacion de NT-pro-BNP tiene una importancia estadfstica marginal pequena en combinacion con el cambio en los niveles de ST2.
Resumen
La presente invencion describe un procedimiento para determinar el riesgo de muerte para un sujeto con un fallo cardiaco, estando el metodo de acuerdo con la reivindicacion independiente 1. Otras caracteristicas adicionales de la invencion se describen en las reivindicaciones dependientes.
La presente invencion se basa, al menos en parte, en el uso de cambios en los niveles de suero del biomarcador ST2 (gen 2 expresado por estimulacion del crecimiento, tambien conocido como receptor de tipo1 de la interleucina 1 (IL1RL-1)), en combinacion con los niveles de un peptido natriuretico (NP) como el fragmento del extremo N inactivo de un peptido natriuretico cerebral (NT-pro-BNP), para predecir la probabilidad de sufrir un episodio cardfaco adverso grave (MACE), p.ej., la recurrencia del episodio cardfaco inicial (p.ej., un segundo IAM); angina; descompensacion de insuficiencia cardfaca; hospitalizacion por una enfermedad cardiovascular (CVD); mortalidad causada por una enfermedad cardiovascular (CVD); o un trasplante, dentro de un periodo de tiempo espedfico, p.ej., 30 dfas, 3 o 6 meses, o un ano o mas, o para detectar la presencia de una enfermedad grave (p.ej., es mas probable que una enfermedad grave necesite un trasplante u otro tratamiento agresivo). Estos procedimientos pueden utilizarse para predecir el resultado clmico, p.ej., en pacientes hospitalizados despues de un episodio cardfaco agudo.
En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento incluyen la supervision de cambios en los niveles de ST2 a lo largo del tiempo (p.ej., una relacion ST2) y determinar un nivel NP, para proporcionar una evaluacion de diagnostico y pronostico de pacientes, p.ej., pacientes con smtomas no espedficos, p.ej., pacientes con disnea aguda y aquellos con dolor de pecho, o pacientes que han sido diagnosticados por una insuficiencia cardfaca. Los NP incluyen las formas de peptidos natriureticos cerebrales, es decir, NT-proBNP, proBNP, y BNP, y los peptidos natriureticos auriculares, es decir, NT-proANP, proANP, y ANP. En las realizaciones preferibles, el peptido natriuretico es NT-proBNP.
En algunas realizaciones, la publicacion describe procedimientos para evaluar el riesgo de sufrir un MACE dentro de un periodo de tiempo espedfico, p.ej., 30, 60, 90, o 180 dfas (p.ej., uno, dos, tres, o seis meses), o uno, dos, o cinco anos, para un sujeto. Los procedimientos pueden incluir determinar las relaciones ST2 y un nivel de NP, p.ej., NT- proBNP, y utilizar esos relaciones y niveles para determinar el riesgo de sufrir un MACE, segun se describe aqrn. Determinar la relacion ST2 puede incluir obtener al menos dos muestras, p.ej. muestras de sangre, suero, plasma, orina, o tejido corporal del sujeto (ambas muestras son del mismo fluido o tejido, tomadas en dos momentos diferentes); determinar los niveles de ST2 en las muestras; y dividir los niveles en biomarcadores de ST2 en las muestras anteriores en niveles de ST2 en la muestra posterior, alcanzando asf la relacion de ST2. Dicha relacion proporciona una indicacion de como cambian los niveles de ST2 en el sujeto a lo largo del tiempo. Asf, en algunas realizaciones, los procedimientos incluyen determinar u obtener un primer nivel ST2, p.ej., un punto de referencia en una muestra tomada, p.ej., al ingresar o al comenzar el tratamiento, y un segundo nivel ST2, p.ej., en una muestra tomada un tiempo despues, p.ej., uno, dos, tres, cuatro, o mas dfas despues. Ademas, los procedimientos incluiran generalmente determinar u obtener un nivel NP, p.ej. un nivel NT- proBNP al menos en el segundo momento, p.ej.,
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en una muestra de sangre, suero, plasma, orina, o tejido corporal del sujeto.
En un aspecto, la invencion proporciona procedimientos, p.ej., procedimientos implementados por ordenador, para evaluar el riesgo de un sujeto de sufrir un episodio cardfaco adverso grave (MACE) en el periodo de un ano. Los procedimientos incluyen determinar la puntuacion de riesgo de MACE (MACERS) para un sujeto basandose en, al menos en parte, la relacion de un segundo nivel de gen 2 (ST2) expresado por estimulacion del crecimiento en el sujeto una segunda vez (ST2 T1) hasta un primer nivel de ST2 en el sujeto una primera vez (ST2 T0), en combinacion con un logaritmo ponderado de un nivel de peptido natriuretico (NP) en el sujeto la segunda vez (NP T1), y comparando las puntuaciones de riesgo de MACE (MACERS) con una referencia de MACERS, en la que las puntuaciones MACERS en comparacion con la referencia de MACERS indican el riesgo del sujeto a sufrir un MACE en el periodo de un ano.
En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento incluyen el uso de la siguiente formula para determinar el riesgo de MACE del sujeto:
X = (ST2 T1/ST2 TO) + aln(NP Tl)
En realizaciones preferibles, las relaciones ST2 y los niveles NT-proBNP, se utilizan para determinar la puntuacion de riesgo de MACE utilizando la siguiente formula:
X = (ST2 T1/ST2 TO) + aln(NTproBNP Tl)
En algunas realizaciones, el coeficiente alfa es 0,33.
En algunas realizaciones, la puntuacion de riesgo de MACE se compara con una referencia de puntuacion de riesgo de MACE (p.ej., un valor lfmite). Una comparacion entre la puntuacion de riesgo de MACE y la referencia de puntuacion indica el riesgo del sujeto a padecer un MACE en un periodo de tiempo espedfico. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo espedfico es un ano.
En algunas realizaciones, la referencia de puntuacion de riesgo de MACE representa la puntuacion en un sujeto o en un grupo de sujetos con un riesgo muy bajo de morir en un ano. En algunas realizaciones, una puntuacion de riesgo de MACE del sujeto que sea mayor o igual a la referencia de puntuacion de riesgo de MACE indica que el sujeto tiene un alto riesgo, es decir estadfstica y considerablemente alto, de morir en un ano. En algunas realizaciones, el riesgo elevado de muerte es al menos un 20 % mayor, p.ej., un 30 %, 40 %, o 50 % mayor.
En algunas realizaciones, los procedimientos incluyen determinar la puntuacion de riesgo de MACE, y opcionalmente seleccionar o modificar un tratamiento para el sujeto, basado en la puntuacion de riesgo de MACE. Por ejemplo, si la puntuacion de riesgo de MACE es mayor a la referencia seleccionada, entonces el sujeto tiene un riesgo alto y debena tratarse de manera mas agresiva, si el sujeto ya esta siendo tratado, entonces el sujeto no esta respondiendo favorablemente al tratamiento actual y debena seleccionarse un nuevo tratamiento, p.ej., un tratamiento alternativo al que el paciente puede responder mas favorablemente.
En algunas realizaciones, el sujeto muestra uno o mas smtomas no espedficos, p.ej., dolor o molestias en el pecho, dificultad al respirar (disnea), nauseas, vomitos, eructos, sudores, palpitaciones, mareos, fatiga, y desmayos. En algunas realizaciones, el smtoma es disnea o dolor de pecho.
En algunas realizaciones, el sujeto no tiene un trastorno cardiovascular. En varias realizaciones, el sujeto tiene un trastorno pulmonar, p.ej., una infeccion aguda (p.ej., neumoma), una enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), y un embolismo pulmonar.
En determinadas realizaciones, el sujeto tiene un trastorno hepatico asociado a la quimioterapia, la toxicidad del alcohol, o toxicidad de los farmacos segun se determina mediante las pruebas estandar de laboratorio de funcionamiento de tngado.
En algunas realizaciones, los procedimientos tambien incluyen determinar el nivel de un biomarcador complementario (no ST2, no IL-33, no NT-proBNP), p.ej., Troponina, CRP (Protema C Reactiva), dfmeros D, BUN, albumina, enzimas de funcion hepatica, medidas de funcion renal, p.ej., creatinina, mdice de depuracion de creatinina, o mdice de filtrado glomerular, y/o endotoxina bacteriana, en la muestra; y comparando el nivel del biomarcador complementario en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador complementario. El nivel del biomarcador complementario en la muestra, en comparacion con la referencia, en combinacion con la puntuacion de riesgo de MACE en la muestra comparada con una referencia de puntuacion de riesgo de MACE, indica si el sujeto tiene un riesgo elevado de morir en un periodo de tiempo espedfico, y/o tiene una enfermedad grave presente. En algunas realizaciones, los procedimientos incluyen determinar un cambio en los niveles a lo largo del tiempo (p.ej., una relacion) para el biomarcador complementario, comparando un primer nivel, p.ej., un nivel de punto de referencia, con un segundo nivel, p.ej., un nivel tomado un tiempo despues, p.ej., uno, dos, tres, cuatro, o mas dfas despues.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene un IMC de 25-29, un IMC > 30, o una insuficiencia renal, p.ej., el sujeto se selecciona partiendo de la base de que tiene un IMC de 25-29, un IMC > 30, o una insuficiencia renal.
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En otro aspecto, la invencion incluye procedimientos para evaluar la afeccion del sujeto a lo largo del tiempo, p.ej., para evaluar la eficacia de un tratamiento en un sujeto. Los procedimientos incluyen determinar una primera puntuacion de riesgo de MACE, basada en la relacion de un primer nivel de punto de referencia del ST2 y un segundo nivel del ST2 tornado en un segundo momento en el tiempo, y un primer nivel de un NP, p.ej. NT-proBNP, tornado en el segundo momento en el tiempo, para determinar una primera puntuacion de riesgo de MACE; y determinar una segunda puntuacion de riesgo de MACE basada en la relacion del primer nivel de punto de referencia del ST2 y un tercer nivel ST2 tomado en un tercer momento en el tiempo, y un nivel de un NP, p.ej., NT- proBNP, tomado en un tercer momento en el tiempo, donde el tercer momento es un tiempo despues del segundo momento, p.ej., dfas, semanas, meses, o anos despues. Una comparacion entre la primera y la segunda puntuacion de riesgo de MACE indica si el estado del sujeto empeora, mejora, o se mantiene, p.ej., indica la eficacia del tratamiento en el sujeto. Por ejemplo, una segunda puntuacion de riesgo de MACE que es menor que la primera puntuacion de riesgo de MACE indica que el tratamiento es eficaz.
Segun se utiliza en el presente documento, una "muestra" incluye cualquier fluido o tejido corporal, p.ej., uno o mas de entre sangre, suero, plasma, orina, y tejido corporal. En determinadas realizaciones, una muestra es un suero, plasma, o muestra de sangre.
Un anticuerpo que "se une espedficamente a" un antfgeno, se une preferentemente con el antfgeno en una muestra que contiene otras protemas.
Los procedimientos y kits aqrn descritos proporcionan numerosas ventajas. Por ejemplo, los procedimientos pueden utilizarse para determinar si un paciente debena ingresar o mantenerse hospitalizado para una mayor evaluacion, aunque se haya realizado un diagnostico definitivo. Por ejemplo, los procedimientos pueden utilizarse para una estratificacion del riesgo de un sujeto dado, p.ej., para tomar decisiones respecto al nivel de agresividad del tratamiento que es apropiado para el sujeto, basandose en su puntuacion de riesgo de MACE segun se determina mediante el procedimiento aqrn descrito. Mejores decisiones de tratamiento pueden llevar a una morbilidad y mortalidad reducidas, y a una mejor distribucion de los escasos recursos sanitarios. Los procedimientos descritos en el presente documento pueden utilizarse para realizar valoraciones generales sobre si un paciente debena someterse a mas pruebas para determinar un diagnostico espedfico. Los procedimientos descritos en el presente documento tambien pueden utilizarse para la estratificacion de riesgo de la poblacion de pacientes, p.ej., para proporcionar informacion sobre la accion clmica o la respuesta esperada a una intervencion terapeutica. Los procedimientos descritos en el presente documento pueden utilizarse independientemente de la causa subyacente o del diagnostico final, por lo que no se limitan a indicaciones espedficas.
Salvo que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comunmente la persona experta en la tecnica a la que pertenece esta invencion. Los procedimientos y materiales se describen en el presente documento para su uso en la presente invencion; o pueden utilizarse otros procedimientos y materiales adecuados y conocidos en la tecnica tambien. Los materiales, procedimientos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretender servir como limitacion.
En caso de conflicto, tendra preferencia la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones.
Otras caractensticas y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y de las Figuras, y de las reivindicaciones.
Descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un grafico lineal del analisis de puntuacion una curva de Caractenstica Operativa del Receptor (ROC) del algoritmo que combina la relacion ST2 y el valor de NT-proBNP de la segunda semana.
La Figura 2 es un grafico lineal de sensibilidad, especialidad y riesgo relativo trazado como una funcion de la puntuacion.
La Figura 3 es una curva ROC para una puntuacion de riesgo de MACE y episodios en 1 ano.
La Figura 4A es un grafico de caja y bigotes de la puntuacion de riesgo de MACE y una relacion ST2 para los episodios cardfacos en un ano.
La Figura 4B es una curva de supervivencia de Kaplan-Meier de tener episodios utilizando una puntuacion de riesgo de MACE en un lfmite de 3,2.
La Figura 5 es una curva de supervivencia de Kaplan-Meier de tener episodios utilizando la relacion ST2.
La Figura 6 es una curva de supervivencia de Kaplan-Meier de tener episodios utilizando una relacion de NT- proBNP en un lfmite de 0,75.
La Figura 7 es una curva de supervivencia de Kaplan-Meier de muerte o trasplante en un ano utilizando una relacion de ST2 en un lfmite de 0,85.
La Figura 8 es una curva de supervivencia de Kaplan-Meier de muerte o trasplante en un ano utilizando una relacion NT-proBNP en un lfmite de 0,70.
La Figura 9 es una curva ROC para una puntuacion y muerte o trasplante en 1 ano. Pese a que el analisis ROC identifica 3,5 como el lfmite optimo, un analisis adicional confirma que el lfmite anteriormente identificado de 3,2 proporciona una mejor precision del pronostico.
La Figura 10 es una curva de supervivencia de Kaplan-Meier de muerte o trasplante en un ano utilizando una puntuacion de riesgo MACE en un lfmite de 3,2.
La Figura 11 es un grafico de caja y bigotes que muestra la puntuacion de riesgo MACE de sufrir episodios o no
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(muerte o trasplante).
La Figura 12 es un grafico de caja y bigotes que muestra la relacion ST2 de sufrir episodios o no (muerte o trasplante).
La Figura 13 es un grafico de caja y bigotes que muestra la relacion NT-proBNP de sufrir episodios o no (muerte o trasplante).
La Figura 14 es un grafico de bigotes y puntos mostrando valores ST2 por dfa.
La Figura 15 es un grafico de bigotes y puntos mostrando valores NT-proBNP por dfa.
La Figura 16 es un trazado de bigote y punto mostrando valores BNP por dfa.
La Figura 17 es un grafico lineal mostrando los resultados del analisis ROC de los valores de la relacion de mortalidad en 90 dfas.
La Figura 18 es un grafico lineal mostrando la formula ROC del riesgo de MACE de sufrir mortalidad en 90 dfas. La Figura 19 es un grafico de caja y bigotes mostrando la formula de la puntuacion del riesgo MACE de mortalidad en 90 dfas.
La Figura 20 es un grafico de caja y bigotes mostrando ST2 R L:F de mortalidad en 90 dfas.
Descripcion detallada
La evaluacion clmica de los pacientes, en particular pacientes con smtomas no espedficos como la disnea o el dolor de pecho, supone a menudo un desaffo. Los resultados aqrn descritos proporcionan pruebas de que las puntuaciones de riesgo MACE basadas en ST2 y NT-proBNP son utiles en la evaluacion del pronostico de los pacientes, sin contar con la causa subyacente de su enfermedad. La puntuacion de riesgo MACE es un indicador poderoso de enfermedad grave o muerte inminente, segun se demuestra aqrn en diferentes poblaciones.
Prediccion del riesgo de MACE
Las concentraciones elevadas de ST2 son pronostico evidente de muerte en un ano, con una divergencia drastica en las curvas de supervivencia para aquellos con un ST2 elevado poco despues de su presentacion, independientemente al diagnostico subyacente. Como ejemplo, existe una relacion dramatica entre las elevaciones del ST2 y el riesgo de mortalidad en un ano despues de la presentacion con disnea. La relacion entre el ST2 y la muerte en pacientes con disnea era independiente a los diagnosticos, y reemplazaba el resto de biomarcadores indicadores de mortalidad en este nivel, incluyendo otros marcadores de inflamacion, mionecrosis, disfuncion renal, y mas en particular NT-proBNP, un marcador recientemente descrito por tener un valor para predecir la muerte en esta poblacion (Januzzi y col., Arch. Intern. Med. 166(3):315-20 (2006)). De hecho, la mayona de la mortalidad en el estudio se concentraba entre sujetos con niveles ST2 elevados al presentarse; sin embargo, la combinacion de un ST2 y NT-proBNP elevado se asociaba con los altos indices de muerte en un ano.
Dicha aproximacion del multi-marcador a la estratificacion por riesgo se ha propuesto generalmente para pacientes con smdromes coronarios agudos (Sabatine y col., Circulation105(15):1760-3 (2002)), pero ninguna de estas estrategias ha sido propuesta aun para la evaluacion del paciente con smtomas no espedficos como disnea indiferenciada o queja general de dolor de pecho.
Determinacion de la gravedad de la enfermedad
Las puntuaciones elevadas de riesgo de MACE corresponden con la presencia de enfermedades graves en un sujeto, independientemente de la causa subyacente de la enfermedad. Como ejemplo, en una poblacion de pacientes que presenta dolor de pecho, las puntuaciones mas altas se asociaron con un riesgo aumentado de episodios adversos, incluyendo el trasplante, que generalmente se asocian con la presencia de una enfermedad grave.
Por lo tanto, para sujetos sin diagnosticar, los procedimientos aqrn descritos pueden utilizarse para determinar como debena ser de agresiva la busqueda de un diagnostico; un alto nivel ST2 indicana la presencia de una enfermedad grave, y sugiere que el sujeto debena tratarse como un caso de alto riesgo. Para sujetos con un diagnostico conocido, los procedimientos aqrn descritos pueden utilizarse para ayudar a determinar la gravedad de la patologfa subyacente; de nuevo, un nivel ST2 mas alto se asocia con una enfermedad mas grave.
Metodologia general - Determinar la puntuacion del riesgo MACE de un sujeto
En general, los procedimientos aqrn descritos incluyen evaluar los niveles de circulacion (p.ej., niveles en sangre, suero, plasma, orina, o tejido corporal) de ST2 y NT-proBNP en un sujeto, p.ej., un mairnfero, p.ej., un ser humano. Estos niveles proporcionan informacion en cuanto a la probabilidad de que el sujeto experimente un resultado adverso, p.ej., mortalidad, p.ej., en un periodo de tiempo espedfico, p.ej., 30 dfas, 60 dfas, 90 dfas, 6 meses, un ano, dos anos, tres anos, o cinco anos. Estos niveles tambien proporcionan informacion en cuanto a la gravedad de la enfermedad en el sujeto. En algunas realizaciones, un nivel sT2 se determina una primera vez (T0), p.ej., en la presentacion, p.ej., 2, 4, 6, 8, 12, 18 y/o 24 horas, y/o 1-3 o 1-7 dfas, despues de la aparicion de los smtomas. Entonces se determinan los niveles sT2 y NT-proBNP una segunda vez (T1); el segundo momento en el tiempo puede ser, p.ej., al menos 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, o 24 horas, 1-7 dfas, o 2-14 dfas, p.ej., hasta 14 dfas, despues del primer momento en el tiempo. Estos niveles se utilizan para determinar la puntuacion de riesgo MACE utilizando la siguiente formula:
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X = (ST2 T1/ST2 TO) + aln(NTproBNP Tl)
El coeficiente alfa es un factor de ponderacion para la variable sobre la que actua. En algunas realizaciones, el coeficiente alfa se encuentra entre 0,25 y 0,5, p.ej., aproximadamente 3, p.ej., 0,33.
Evaluando los niveles de circulacion del ST2 y NTpro-BNP en un sujeto tipicamente incluye obtener una muestra biologica, p.ej., suero, plasma o sangre, del sujeto. Los niveles de ST2 y NTpro-BNP en la muestra pueden determinarse midiendo los niveles del polipeptido en la muestra, utilizando procedimientos conocidos en la tecnica y/o aqrn descritos, p.ej., inmunoensayos como la prueba de enzimoinmunoanalisis de adsorcion (ELISA). Por ejemplo, en algunas realizaciones un anticuerpo monoclonal se pone en contacto con la prueba; se detecta entonces una combinacion del anticuerpo y opcionalmente se cuantifica, y los niveles de la protema se determinan basandose en niveles de combinacion de anticuerpo. De manera alternativa, los niveles ST2 y NTpro-BNP ARNm pueden medirse, de nuevo utilizando los procedimientos conocidos en la tecnica y/o aqrn descritos, p.ej., por un analisis PCR o una transferencia Northern.
En algunas realizaciones, la puntuacion de riesgo MACE se calcula utilizando un dispositivo informatico, p.ej., un ordenador portatil.
Una vez que se ha determinado la puntuacion de riesgo MACE, esta puede compararse con una puntuacion de referencia. En algunas realizaciones, la puntuacion de referencia representara un nivel lfmite, por encima del cual, el sujeto tiene un riesgo de muerte alto, y/o tiene una enfermedad grave. La puntuacion de referencia elegida puede depender de la metodologfa utilizada para medir los niveles de ST2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, donde los niveles de circulacion de ST2 soluble se determinan utilizando un inmunoensayo, p.ej., segun se describe aqrn, la puntuacion de referencia es aproximadamente 3, p.ej., 3,2 o 3,5, y una puntuacion por encima de ese nivel de referencia indica que el sujeto tiene un riesgo de muerte alto, y/o tiene una enfermedad grave.
Donde se ha determinado mas de una puntuacion de riesgo MACE segun se describe aqrn, un cambio en la puntuacion indica si ha aumentado o disminuido el riesgo de muerte del sujeto. Si la puntuacion aumenta, significa que el sujeto tiene un riesgo alto de muerte inminente, p.ej., un mal pronostico en aumento, y que el tratamiento no funciona o debena cambiarse o iniciarse. Las puntuaciones que disminuyen a lo largo del tiempo indican que ha disminuido el riesgo del sujeto de sufrir una muerte inminente, p.ej., un pronostico positivo que va a mejor, y que puede ser indicativo de la eficacia del tratamiento, por ejemplo, y debe continuarse el tratamiento, o, si la puntuacion se vuelve lo suficientemente baja, posiblemente retirarse. Como ejemplo, las puntuaciones en aumento pueden indicar la necesidad de un tratamiento mas agresivo o la hospitalizacion (p.ej., el ingreso inicial u hospitalizacion en una instalacion mas adecuada, p.ej., en una unidad de cuidados intensivos, o el uso de telemetna u otros procedimientos para monitorizar el estado cardfaco del sujeto), mientras que las puntuaciones que disminuyen pueden indicar la posibilidad de un tratamiento menos agresivo, una breve hospitalizacion, o el alta. Esta informacion permite al medico al cargo tomar decisiones mucho mas precisas; por ejemplo, el sujeto puede ingresar en el hospital como un paciente hospitalizado, p.ej., en una sala de cuidados cnticos o intensivos.
Puede realizarse una prueba adicional, p.ej., para determinar el estado real del sujeto. Puede administrarse un tratamiento mas agresivo ya sea antes o despues de la prueba adicional. Por ejemplo, en caso de sospechar un infarto de miocardio (IM), puede someterse al sujeto a diagnosticos por imagenes mas extensos y/o un cateterismo cardfaco.
En algunas realizaciones, los procedimientos incluyen el uso de procedimientos de diagnostico adicionales para identificar la patologfa subyacente. Puede utilizarse cualquier procedimiento de diagnostico conocido en la tecnica, y alguien especialista en la materia sera capaz de seleccionar los procedimientos de diagnostico apropiados para los smtomas del sujeto. En algunas realizaciones, los procedimientos aqrn descritos incluyen otros procedimientos de diagnostico ademas de o como alternativa a la medicion de otros biomarcadores, p.ej., mediciones ffsicas de la funcion del pulmon o la funcion cardfaca segun se conocen en la tecnica.
Por ejemplo, los procedimientos aqrn descritos incluyen determinar una puntuacion de riesgo MACE junto con la medicion de uno o mas biomarcadores que ayudan en el diagnostico del sujeto. Como ejemplo, para un sujeto que tiene dolor de pecho o disnea, los biomarcadores indicadores de enfermedad cardfaca pueden medirse, p.ej., troponina cardfaca (cTn), p.ej., el cTnl, BNP, y/o ANP; alternativamente, o, ademas, pueden medirse los biomarcadores de enfermedad pulmonar, p.ej., dfmeros D para una embolia pulmonar. Asf, en sujetos que presentan smtomas que incluyen IM en sus diagnosticos diferenciales, los procedimientos pueden incluir la medicion de los niveles de, p.ej., cTnl, BNP, o proBNP ademas de determinar una puntuacion de riesgo MACE, para determinar si el sujeto sufre un IM. En sujetos que presentan los smtomas que incluyen insuficiencias cardfacas (IC) en sus diagnosticos diferenciales, los procedimientos pueden incluir niveles de medicion de BNP o proBNP ademas de determinar una puntuacion de riesgo MACE, para determinar si el sujeto sufre una IC. En sujetos que presentan los smtomas que incluyen EPOC en sus diagnosticos diferenciales, los procedimientos pueden incluir medir la funcion pulmonar ademas de determinar una puntuacion de riesgo MACE, para determinar si el sujeto sufre una EPOC. Alguien experto en la tecnica apreciara que existe un numero de procedimientos de diagnostico adicional que pueden aplicarse, dependiendo de la situacion y el estado del sujeto. En algunas realizaciones, los procedimientos incluyen medir niveles de BUN, y la presencia de un BUN elevado y una puntuacion alta de riesgo MACE situa al paciente en la categona de maximo riesgo.
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ST2
El gen ST2 es un miembro de la familia del receptor de la interleucina 1, cuyo producto de protema existe tanto en forma de transmembrana, asf como un receptor soluble que se detecta en el suero (Kieser y col., FEBS Lett. 372(2- 3):189-93 (1995); Kumar y col., J. Biol. Chem. 270(46):27905-13 (1995); Yanagisawa y col., FEBS Lett. 302(1):51-3 (1992); Kuroiwa y col., Hybridoma 19(2):151-9 (2000)). Recientemente se describio que ST2 estaba sensiblemente regulado positivamente en un modelo experimental de insuficiencia cardfaca (Weinberg y col., Circulation 106(23):2961-6 (2002)), y los resultados preliminares sugieren que las concentraciones de ST2 pueden ser elevadas en aquellos pacientes con IC grave cronico (Weinberg y col., Circulation 107(5):721-6 (2003)) asf como en aquellos con infarto de miocardio agudo (IMA) (Shimpo y col., Circulation 109(18):2186-90 (2004)).
Se cree que la forma transmembrana de ST2 juega un papel en la modulacion de las respuestas de modulacion de celulas T auxiliares Tipo 2 (Lohning y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95(12):6930-5 (1998); Schmitz y col., Immunity 23(5):479-90 (2005)), y puede jugar su papel en el desarrollo de la tolerancia en estados de inflamacion aguda o cronica (Brint y col., Nat. Immunol. 5(4): 373-9 (2004)), mientras que la forma soluble de ST2 esta regulada positivamente en fibroblastos estimulados por el crecimiento (Yanagisawa y col., 1992, mas arriba). Los datos experimentales sugieren que el gen ST2 esta notablemente regulado en exceso positivamente de una forma sensible en estados de estiramiento de miocitos (Weinberg y col., 2002, mas arriba) de manera analoga a la induccion del gen de BNP (Bruneau y col., Cardiovasc. Res. 28(10): 1519-25 (1994)).
Tominaga, FEBS Lett. 258:301-304 (1989), aislaron genes de murino que se expresaban espedficamente por estimulacion del crecimiento en celulas BALB/c-3T3; denominaron a uno de estos genes St2 (por Growth Stimulation-Expressed Gene 2 (gen 2 expresado para la estimulacion del crecimiento)). El gen St2 codifica dos productos proteicos: ST2, que es una forma secretada soluble; y ST2L, una forma de receptor de transmembrana que es muy similar a los receptores de interleucina 1. El Comite de Nomenclatura HUGO denomino al homologo humano, cuya clonacion se describio en Tominaga y col., Biochim. Biophys. Acta. 1171: 215-218 (1992), receptor de interleucina-1 tipo 1 (IL1 RL1). Los dos terminos se utilizan aqrn indistintamente.
La secuencia del ARNm de la isoforma soluble mas corta del ST2 humano puede encontrarse en GenBank, Numero de Registro NM_003856.2, y la secuencia del polipeptido esta en el GenBank, Numero de Registro NM_003847.2; la secuencia de ARNm para la forma mas larga de ST2 humano esta en el GenBank, Numero de Registro NM_016232.4 la secuencia polipeptfdica esta en el GenBank, Numero de Registro NP_057316.3. Existe informacion adicional disponible en las bases de datos publicas de GeneID: 9173, MIM ID # 601203, y UniGene Num. Hs.66. En general, en los procedimientos aqrn descritos, se mide la forma soluble del polipeptido ST2.
En la tecnica se conocen procedimientos para detectar y medir ST2, por ejemplo, como se describe en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N.° 2003/0124624, 2004/0048286 y 2005/0130136, cuyos contenidos al completo se incorporan en el presente documento por referencia. Tambien estan disponibles en el mercado kits para medir el polipeptido ST2, por ejemplo, el kit ELISA de ST2 fabricado por Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. (MBL International Corp., Woburn, MA) N.° 7638. Ademas, en la Publicacion de Patente de Estados Unidos N.° 2005/0250156 se describen dispositivos para medir ST2 y otros biomarcadores.
Peptidos natriureticos
Los peptidos natriureticos son una familia de hormonas de peptidos vasoactivos que actuan como vasodilatadores arteriales y venosos equilibrados, regulando la natriuresis y la diuresis. Los niveles de circulacion de estas hormonas estan bajo investigacion para su uso en la mejora de la evaluacion de diagnostico y pronostico de los pacientes con enfermedades cardiovasculares. Estudios anteriores han demostrado que los niveles de circulacion del NT-proBNP aumentan en pacientes con un IM agudo y predicen la mortalidad (Talwar y col. Eur. Heart J. 21:1514-1521 (2000); Omland y col., Am. J. Cardiol. 76:230-235 (1995) Sabatine y col., J. Am. Coll. Cardiol. 44:1988-1995 (2004), demostrando una union entre la gravedad de un insulto isquemico y los niveles de circulacion de un BNP. Los procedimientos para medir NT-proBNP son conocidos en la tecnica, vease, p.ej., Talwar y col., 2000, mas arriba; Omland y col., 1995, mas arriba; Sabatine y col., 2004, mas arriba; Alehagen y Dahlstrom, "Can NT-proBNP predict risk of cardiovascular mortality within 10 years? Results from an epidemiological study of elderly patients with symptoms of heart failure," Int J Cardiol. 11 de abril de 2008 [publicacion electronica antes de la impresion]; y Kavsak y col., Clin Chem. 54(4):747-51 (2008).
Se cree que, pese a que los ejemplos aqrn presentados se relacionan con NT-proBNP, cualquiera de las NP puede utilizarse en los procedimientos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, puede medirse mas de un NP.
Otros Biomarcadores
Los procedimientos descritos en el presente documento tambien pueden incluir la medicion de niveles de otros biomarcadores ademas de ST2 y un NP. Los biomarcadores adecuados incluyen troponina, CRP, IL-6, dfmeros D, BUN, enzimas de funcion hepatica, albumina, medidas de la funcion renal, p.ej., creatinina, tasa de aclaramiento de creatinina, tasa de filtracion glomerular y/o endotoxina bacteriana. Los procedimientos para medir estos biomarcadores son conocidos en la tecnica, vease, p.ej., las publicaciones de patente estadounidense Nums. 2004/0048286 y 2005/0130136 de Lee y col.; Dhalla y col., Mol. Cell. Biochem. 87:85-92 (1989); Moe y col., Am.
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Heart. J. 139:587-95 (2000); Januzzi y col., Eur. Heart J. 27(3):330-7 (2006); Maisel y col., J. Am. Coll. Cardiol. 44(6):1328-33 (2004); y Maisel y col., N. Engl. J. Med. 347(3):161-7 (2002), cuyos contenidos al completo se incorporan en el presente documento por referencia. Las enzimas de la funcion hepatica incluyen alanina transaminasa (ALT); aspartato transaminasa (AST); fosfatasa alcalina (ALP); y bilirrubina total (TBIL).
En estas realizaciones, se determina una puntuacion de riesgo MACE y los niveles de uno o mas biomarcadores, y la informacion de la puntuacion y una comparacion de los biomarcadores con sus respectivos niveles de referencia proporciona una informacion adicional en cuanto al riesgo de muerte del paciente y/o la presencia de una enfermedad grave en el sujeto, que puede proporcionar informacion mas precisa y espedfica del riesgo al que se expone el sujeto. Los niveles pueden compararse entonces con una relacion de referencia que representa un nivel de umbral por encima de la cual el sujeto tiene mayor riesgo de muerte y/o tiene una enfermedad grave.
Seleccionar un Tratamiento - Agresivo vs. Conservador
Una vez que se ha determinado que un sujeto tiene una puntuacion de riesgo MACE por encima de una puntuacion de referencia predeterminada, la informacion puede utilizarse de diferentes maneras. Por ejemplo, si el sujeto tiene una puntuacion elevada, p.ej., comparado con el nivel de referencia, puede tomarse la decision de tratar de manera agresiva, y el sujeto puede, p.ej., ingresar en un hospital para su tratamiento como paciente hospitalizado, p.ej., en una sala de cuidados cffticos o intensivos. Los kits de ensayo portatiles pueden permitir al personal medico de emergencia evaluar a un sujeto en el campo, para determinar si debeffan transportarlo al servicio de urgencias. Las decisiones medicas, p.ej., en el servicio de urgencias o en otra instalacion clmica, tambien pueden basarse en la informacion provista por un procedimiento aqrn descrito. Puede darse prioridad a los pacientes con puntuaciones elevadas con respecto a los que tienen puntuaciones mas bajas.
Los procedimientos descritos en el presente documento tambien proporcionan informacion en relacion con si un sujeto esta mejorando, p.ej., respondiendo al tratamiento, p.ej., si un sujeto hospitalizado ha mejorado lo suficiente como para darle alta y continuar con su tratamiento en el ambulatorio. En general, estos procedimientos incluiran determinar una puntuacion de riesgo MACE en el sujeto en varias ocasiones. Una disminucion de la puntuacion de riesgo MACE a lo largo del tiempo indica que es probable que el sujeto este mejorando. La puntuacion de riesgo MACE tambien puede compararse con una puntuacion de referencia, segun se describe aqrn, para determinar si el sujeto ha mejorado lo suficiente para darle de alta.
El sujeto tambien puede considerase para inclusion en un ensayo clmico, por ejemplo, de un tratamiento que conlleva un riesgo relativamente alto. El sujeto puede tratarse con un regimen que conlleva un riesgo relativamente mayor que el considerado apropiado para alguien que tema un menor riesgo de MACE inminente, p.ej., un MACE 30 dfas o un 1 ano despues de su presentacion.
Mas alla de la instalacion clmica, la informacion que concierne a la puntuacion de riesgo MACE del sujeto puede utilizarse de otras maneras, p.ej., para las decisiones de pago por parte de terceros, o para el establecimiento de primas de seguros medicos o de vida por parte de las compares aseguradoras. Por ejemplo, una puntuacion alta de riesgo MACE, p.ej., una puntuacion por encima de un umbral predeterminado, puede utilizarse para decidir aumentar las primas del seguro del sujeto.
Poblaciones de pacientes
Los procedimientos descritos en el presente documento son utiles en una gran variedad de contextos clmicos. Por ejemplo, los procedimientos pueden utilizarse para un cribado de poblacion general, incluyendo los cribados por parte de los medicos, p.ej., en hospitales y clmicas externas, asf como en los servicios de urgencia. Como ejemplo, puede determinarse una puntuacion de riesgo MACE en cualquier momento, y si la puntuacion de riesgo MACE es elevada, el medico puede actuar de manera acorde.
Pese a que los procedimientos aqrn descritos pueden utilizarse para cualquier sujeto en cualquier momento, son particularmente utiles para aquellos sujetos para los que es diffcil de determinar el diagnostico o la gravedad de una afeccion. Por ejemplo, dichos sujetos pueden presentar smtomas no espedficos, p.ej., smtomas que no indican un diagnostico espedfico. Los smtomas no espedficos incluyen, pero no se limitan a, dolor de pecho o molestia, falta de aliento, nauseas, vomitos, eructos, sudoracion, palpitaciones, mareos, fatiga, y desmayos. Cada smtoma puede tener una etiologfa variada.
Dolor de pecho
El dolor de pecho es la queja principal en aproximadamente el 1 al 2 por ciento de las citas de pacientes externos, y pese a que la causa no suele ser cardfaca, las enfermedades cardfacas siguen siendo la causa principal de muerte en los Estados Unidos. Por lo tanto, distinguir entre causas graves y benignas del dolor de pecho es crucial. Los procedimientos aqrn descritos son utiles para hacer esta determinacion.
Un sujeto que se presenta en los servicios de urgencia con dolor en el pecho puede tener dolor esofagico, una ulcera, problemas pulmonares agudos tales como una embolia pulmonar (EP) (potencialmente fatal), rotura de un aneurisma o aneurisma disecante (muy letal), ataque de vesmula biliar, pericarditis (inflamacion del saco que rodea el corazon), angina de pecho (dolor cardiaco sin lesion) o un IM (potencialmente fatal). Puede ser diffcil realizar
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inmediatamente un diagnostico preciso, pero la decision de si ingresar al sujeto o tratarlo de manera conservadora generalmente debe tomarse de manera inmediata. Si los procedimientos descritos en el presente documento indican que ha aumentado el riesgo del sujeto de sufrir un resultado clmico adverso, p.ej., un MACE inminente o una enfermedad grave, entonces puede tomarse la decision de tratar el sujeto de manera agresiva, para prevenir potencialmente este resultado adverso.
Puede encontrarse informacion adicional sobre el tratamiento y diagnostico del dolor de pecho, p.ej., en Cayley, Am. Fam. Phys. 72(10):2012-2028 (2005).
Disnea
La disnea, o falta de aliento (tambien definida como respiracion anormal o molesta), es un smtoma comun de los sujetos al presentarse en los servicios de urgencia. El diagnostico diferencial para la disnea incluye cuatro categorias generales: (1) cardfaca, (2) pulmonar, (3) mezcla de cardfaca o pulmonar, y (4) no cardfaca o no pulmonar.
Las causas cardfacas de la disnea incluyen insuficiencia cardfaca congestiva biventricular, derecha o izquierda con disfuncion sistolica resultante, arteriopatia coronaria, infarto de miocardio reciente o remoto, cardiomiopatfa, disfuncion valvular, hipertrofia del ventriculo izquierdo con disfuncion diastolica resultante, hipertrofia septal asimetrica, pericarditis y arritmias.
Las causas pulmonares incluyen procedimientos obstructivos (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y asma) y procedimientos restrictivos (por ejemplo, causas extrapulmonares tales como obesidad, deformidades de la columna vertebral o de la pared toracica y patologfa pulmonar intrrnseca tal como fibrosis intersticial, neumoconiosis, enfermedad granulomatosa o enfermedad vascular del colageno).
Los trastornos cardfacos y pulmonares incluyen trastornos EPOC con hipertension pulmonar y enfermedad cardfaca pulmonar, mal estado ffsico, tromboembolismo pulmonar, y trauma.
Los trastornos no cardfacos o no pulmonares incluyen afecciones metabolicas como la anemia, cetoacidosis diabetica y otros, causas menos comunes de acidosis metabolica, dolor en la pared toracica o en otras partes del cuerpo, y trastornos neuromusculares tales como esclerosis multiple y distrofia muscular. Los problemas de obstruccion de rinolaringitis incluyen obstruccion nasal debido a polipos o desviacion septal, amfgdalas dilatadas, y estrechamiento de las vfas respiratorias supragloticas o subgloticas.
Tambien puede presentarse disnea como una manifestacion somatica de trastornos psiquiatricos, por ejemplo, un trastorno de ansiedad con hiperventilacion resultante.
Puede encontrarse informacion adicional que concierne a la evaluacion y tratamiento de la disnea, p.ej., en Morgan y Hodge, Am. Fam. Phys. 57(4):711-718 (1998).
Poblaciones especiales
Ciertas poblaciones de sujetos pueden beneficiarse particularmente de los procedimientos descritos en el presente documento. Estos sujetos incluyen a las personas para las que el BNP o NT-proBNP solo es menos util, como para aquellos con la funcion renal danada (Anwaruddin y col., J. Am. Coll. Cardiol. 47(1):91-7 (2006); McCullough y col., Am. J. Kidney Dis. 41(3):571-9 (2003)), o para aquellos con sobrepeso (fndice de Masa Corporal (IMC) de 25-29) o son obesas ((IMC > 30) (Krauser y col., Am. Heart J. 149(4):744-50 (2005); McCord y col., Arch. Intern. Med. 164(20):2247-52 (2004)). Es conocido y aceptado en el campo de las patentes que los pacientes con un IMC alto suelen tener niveles de peptidos natriureticos por debajo de lo esperado con respecto a un paciente con masa corporal normal para el mismo nivel de enfermedad; no se conoce el mecanismo exacto de este fenomeno. Se ha demostrado que los niveles de circulacion del ST2 no estan influenciados por el IMC, por lo tanto, la determinacion de una puntuacion de riesgo MACE es mas util que los niveles de peptido natriuretico solo en sujetos con un IMC alto. De esta manera, los procedimientos aqrn descritos pueden incluir determinar el IMC del sujeto, y si el sujeto tiene sobrepeso o es obeso, seleccionar el paciente para determinar la puntuacion de riesgo MACE, segun se describe en el presente documento.
Ejemplos
La invencion se describe en detalle en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invencion descrito en las reivindicaciones.
Ejemplo 1. Derivacion de la formula combinando ST2 con NT-proBNP para determinar el riesgo de MACE en pacientes con una insuficiencia cardiaca (IC) aguda descompensada
La medicion tanto de ST2 como de NT-proBNP al presentarse o en momentos en el tiempo durante su tratamiento o seguimiento ha sido demostrada individualmente como valiosa para el pronostico. Tambien se ha determinado que la medicion mas fuerte para el pronostico es el cambio en ST2 entre dos momentos en el tiempo. En este analisis se evaluaron cuarenta y ocho (48) pacientes con una IC sintomatica establecida atendiendo a dos clmicas de IC con signos y smtomas de una IC empeorando. Se obtuvo el punto de partida (T0) y las mediciones de la semana 2 (T1)
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del sST2 y las concentraciones de peptido natriuretico de tipo pro-B cerebral amino terminal (NT-proBNP). Se declararon episodios cardfacos adversos (muerte, ingreso por una IC, y trasplante de corazon) en el 56 % de los pacientes durante un periodo de seguimiento de 1 ano. El area bajo los valores de la curva ROC (ABC) mostrados en la Tabla 1 calculados para una serie de mediciones hechas en este conjunto de datos ilustra este punto cuando se utilizan todos los episodios cardfacos como resultado.
Tabla 1: Resumen de valores ROC ABC para cada medicion individual y valores de relacion para episodios en 1 ano
ABC SE 95 % IC
ST2_T0
0,622 0,082 de 0,470 a 0,757
ST2_T1
0,583 0,0827 de 0,432 a 0,724
NTproBNP_T0
0,479 0,0845 de 0,333 a 0,628
NTproBNP_T1
0,619 0,081 de 0,4673 a 0,755
ST2_R
0,772 0,0675 de 0,628 a 0,880
NtproBNP_R
0,717 0,0737 de 0,568 a 0,837
Utilizando la relacion ST2 en una simple aproximacion de estratificacion binaria obtenemos los resultados mostrados en la Tabla 2, en este caso utilizando el valor de umbral optimo ROC de 0,75.
Tabla 2: Resumen de la estratificacion de pacientes por riesgo de episodios cardfacos en 1 ano utilizando un umbral
de relacion ST2 de 0,75.
relacion ST2 mediana media
<0,75 >0,75 0,875 1,030
N
19 29
Episodio N
6 20
% Episodio
31,6 % 69,0 %
PPV
69 %
NPV
68 %
RR
2,2
Como puede verse en esta Tabla el umbral optimo ROC es menor a la mediana o a la media. Sin embargo, si un umbral mas alto, como el valor de mediana, se utiliza, el riesgo relativo disminuye a 1,9 asf que con el proposito de este analisis utilizaremos un umbral de 0,75, lo que proporciona mayor precision de pronostico.
En otros estudios (Januzzi y col., J.Am.Coll. Cardiol. 50:607-613 (2007); Mueller y col., Clin. Chim. 54(4):752-756 (2008)) tambien se ha observado que existe una relacion sinergica entre ST2 y NT-proBNP cuando se utiliza para una estratificacion de riesgo o un pronostico. En un esfuerzo por confirmar esa relacion en esta cohorte y para identificar el procedimiento mas poderoso de utilizar ST2 y NT-proBNP juntos, se consideraron varias combinaciones matematicas. La tabla 3 representa los mejores resultados obtenidos en un simple analisis binario donde el cambio en ST2 representado como una relacion se combina con el valor NT-proBNP en el segundo momento en el tiempo. El umbral de 0,75 para el valor relacion ST2 se determino por el analisis ROC, y se verifico subjetivamente, para ser optimo y un valor NT-proBNP de 1000 pg/ml se considera generalmente ideal para el pronostico en 1 ano de periodo de seguimiento.
Tabla 3: Resumen de la estratificacion de pacientes utilizando la relacion ST2 y el valor NT-proBNP de la semana 2, utilizando los umbrales de 0,75 para la relacion ST2 y 1000 pg/ml para NT-proBNP
0,75, 1000
ST2 R & NTproBNP W2
ST2-,NT-
ST2-,NT+ ST2+,NT- ST2+,NT+ ambos - cualquiera +
N
4 15 4 25 4 44
Episodio N
0 6 2 18 0 26
% Episodio
0,0 % 40,0 % 50,0 % 72,0 % 0,0 % 59,1 %
Pese a que es efectivo para identificar tanto los pacientes con riesgo mas alto como los pacientes con riesgo mas bajo, la debilidad en esta aproximacion es que existe un numero muy pequeno de pacientes en el grupo de riesgo mas bajo y un alto porcentaje de pacientes en el rango indeterminado.
Para definir mejor la utilidad funcional de la relacion ST2 combinado con un valor NT-proBNP se desarrollo una
formula:
X = (ST2 T1/ST2 TO) + aln(NTproBNP Tl)
Esta formula se desarrollo evaluando el resultado como una funcion ROC ABC para un rango de coeficientes asociados con el termino NT-proBNP. El resultado de esta serie de calculos se muestra en la Figura 1.
5 El valor ABC maximo se consiguio con un coeficiente para a de 0,33 resultando en que la ecuacion final es:
X = (ST2 T1/ST2 TO) + 0,331n(NTproBNP Tl)
Utilizando este algoritmo en una serie de calculos comparando la sensibilidad, especialidad y riesgo relativo (en la parte derecha del eje) obtenemos el grafico de la Figura 2.
En este grafico el valor de puntuacion que resulta en el maximo valor de riesgo relativo es 3,2. El analisis ROC de 10 estos datos confirma que el valor de umbral optimo es 3,3, ilustrado en la Figura 3. Ademas, debe anotarse que el
valor ABC utilizando esta puntuacion es de 0,80 segun se compara con el 0,77 para la relacion ST2 y 0,72 para la relacion NT-proBNP, que genero los siguientes valores ABC mas altos.
Cuando se utiliza esta puntuacion, en el valor de umbral de 3,2, para estratificar a los pacientes en esta cohorte que estan en riesgo de sufrir un episodio adverso: un ingreso, un trasplante o la mortalidad, se consigue una clara 15 distincion entre los pacientes con riesgo bajo y los pacientes con riesgo alto. Estos resultados se ilustran en la Tabla
4.
Tabla 4: Resumen de la estratificacion de pacientes por el riesgo de sufrir episodios cardfacos en 1 ano utilizando un
punto de corte de la puntuacion de 3,2.
Puntuacion mediana media
<3,2 >3,2 3,55 3,71
N
17 31
Episodio N
3 23
% Episodio
17,6 % 74,2 %
PPV
74,2 %
NPV
82,4 %
RR
4,2
Comparando directamente estos resultados con los resultados que utilizan solo la relacion ST2, mostrados en la 20 Tabla 2, se ilustra que combinando la relacion ST2 con un valor NT-proBNP todos los parametros relevantes que representan la evaluacion de prediccion del riesgo son mas fuertes; PPV, NPV y RR.
Para comparar los resultados de estratificacion para el siguiente valor mas fuerte, la relacion NT-proBNP se resume en la Tabla 5. Los valores que utilizan la relacion NT-proBNP son mucho mas bajos que cuando se utiliza la relacion ST2 o desde la formula que combina ST2 con NT-proBNP
25 Tabla 5: Resumen de la estratificacion de pacientes por el riesgo de sufrir episodios adversos en 1 ano utilizando
una relacion NT-proBNP
Relacion NT-proBNP mediana media
<0,75 >0,75 0,74 0,83
N
24 24
Episodio N
10 16
% Episodio
41,7 % 66,7 %
PPV
66,7 %
NPV
58,3 %
RR
1,1
Tabla 6: Comparacion de los valores de relacion y puntuacion ST2
Relacion NT-proBNP relacion ST2 Puntuacion
PPV
67 % 69 % 74 %
NPV
58 % 68 % 82 %
RR
1,1 2,2 4,2
5 Las diferencias relativas entre los valores de puntuacion y relacion ST2 tambien pueden representarse de manera grafica utilizando graficos de caja y bigotes, segun se muestra en la Figura 4A. Segun lo previsto, ambos grupos teman una resolucion significativa estad^sticamente entre los grupos de episodio y de no episodio, P=0,0004 para la Puntuacion y P=0,0013 para la relacion ST2.
La distincion entre la puntuacion generada por esta formula y el radio de valores ST2 tambien se observa cuando se 10 analizan las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. La Figura 4B muestra los resultados de la curva de supervivencia para la puntuacion con una relacion de riesgo calculado de 5,93. Acorde con los calculos anteriores, la Figura 5 muestra que este mismo analisis para la relacion ST2 tuvo una relacion de riesgo de 2,72, que es similar al valor calculado para la relacion NT-proBNP de 2,39, segun se muestra en la Figura 6.
Los indices de riesgo calculados a partir de las curvas de Kaplan-Meier eran consistentes con el analisis 15 multivariable de Riesgo Proporcional de Cox La Tabla 7 resume los valores de relacion de riesgo (HR) de ambos calculos para las tres medidas mas informativas.
Tabla 7: Resumen de los valores de relacion de riesgo (HR) para el riesgo de sufrir un episodio durante un periodo
de seguimiento de 1 ano
Puntuacion CCD Relacion ST2 Relacion NT-proBNP
HR
p HR p HR p
curva K-M
5,93 0,0009 2,72 0,025 2,39 0,025
cox
6,07 0,003 2,73 0,03 2,12 0,059
20 Esta formula tambien se evaluo en cuanto a la precision al predecir los puntos finales mas definitivos de muerte y/o trasplante, segun se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8: Resumen de valores ROC ABC para cada medicion individual y valores de la relacion de muertes o
trasplantes en un ano
ABC SE 95 % Cl
ST2_S0
0,625 0,0813 de 0,474 a 0,761
ST2_S2
0,521 0,0858 de 0,372 a 0,667
NTPROBNP_S0
0,564 0,086 de 0,414 a 0,707
NTPROBNPS2
0,679 0,0813 de 0,528 a 0,806
ST2_R
0,706 0,0793 de 0,557 a 0,828
NTPROBNP_R
0,672 0,0818 de 0,521 a 0,800
25 En este analisis, la unica variable que tuvo un ABC mayor a 0,7 es la relacion ST2. Se determino para el resultado
5
10
15
20
25
30
de muerte o trasplante un valor de umbral de 0,85 para la relacion ST2 mediante el analisis ROC para ser optimo, segun se muestra en la Tabla 9.
Tabla 9: Valores ROC de relacion ST2
Criterio
Sensibilidad 95 % IC Especialidad 95 % IC +LR -LR
>0,85
68,42 43,5 -87,3 58,62 38,9 -76,5. 1,65 0,54
Cuando estos resultados se compararon con un valor de umbral generalmente aceptado para un cambio en NT- proBNP de 0,7 (el valor optimo de ROC para la relacion NT-proBNP es 0,58), se generaron los resultados mostrados en la Tabla 10. Observe que el valor de umbral optimo para la relacion ST2 y el riesgo de muerte o trasplante en 1 ano era mayor en 0,85 que el valor de umbral optimo de 0,75 para cualquier episodio cardfaco adverso en 1 ano.
Tabla 10: Resumen de la estratificacion de pacientes por el riesgo de sufrir muerte o trasplante en 1 ano comparando la relacion ST2 y la relacion NT-proBNP
relacion ST2 relacion NT-proBNP
<0,85 >0,85 <0,7 >0,7
N
22 26 22 26
Episodio N
5 14 5 14
% Episodio
22,7 % 53,8 % 23 % 54 %
PPV
53,8 % 53,8 %
<0,85 <0,7
NPV
77,3 % 77,3 %
RR
2,4 2,4
Pese a que cada biomarcador tema una fuerza de prediccion similar, de los cinco pacientes identificados por debajo del umbral, solo uno fue predicho por ambos biomarcadores.
El analisis de la curva de supervivencia de Kaplan-Meier tambien mostro que, cuando se considera individualmente en esta poblacion, la relacion ST2 y la relacion NT-proBNP eran funcionalmente indistinguibles en cuanto a la prediccion resultante, pese a que la curva para la relacion NT-proBNP diverge pronto y se mantiene divergente, mientras que la curva para la relacion ST2 diverge mucho despues. Para la relacion ST2 la razon de riesgo (HR) es 2,66 (p=0,0506), mientras que para la relacion NT-proBNP la HR es 2,60 (P=0,0201).
Los resultados obtenidos por el analisis multivariable de Riesgo Proporcional de Cox son parcialmente diferentes. Cuando se analizaron individualmente los valores HR eran 1,94 para la relacion ST2 y 0,55 para la relacion NT- proBNP, y eran casi el mismo cuando se analizaron juntos en 2,03 para la relacion ST2 y 0,53 para la relacion NT- proBNP. El valor p no era significativo para ninguna variable, en 0,176 y 0,168 respectivamente.
Sin embargo, segun se observo cuando se evaluaron los episodios como el parametro resultante, si la relacion de ST2 se combinaba con el segundo valor NT-proBNP los resultados del analisis ROC ilustran una mayor precision en la prediccion utilizando esta formula, como se muestra en la Figura 9.
Pese a que el analisis ROC identifica 3,5 como el umbral optimo, un analisis adicional confirma que el umbral anteriormente identificado de 3,2 proporciona una mejor precision de pronostico. La HR del analisis de supervivencia Kaplan-Meier (Figura 10) fue 6,02 (p=0,0060). La HR calculada por el analisis multivariable de Riesgo Proporcional de Cox fue muy similar a 6,08 (p=0,016).
La Tabla 11 proporciona un resumen de los calculos de riesgo relativo comparando los valores previamente determinados para las relaciones ST2 y NT-proBNP asf como la puntuacion de riesgo MACE.
Tabla 11: El resumen de la estratificacion de paciente por riesgo a la muerte o trasplante en 1 ano.
Muerte o trasplante en 1 ano
relacion ST2 relacion NT-proBNP Puntuacion de riesgo MACE
5
10
15
20
25
30
35
(continuacion)
Muerte o trasplante en 1 ano
relacion ST2 relacion NT-proBNP Puntuacion de riesgo MACE
<0,85 >0,85 <0,7 >0,7 <3,2 >3,2
N
22 26 22 26 17 31
Episodio N
5 14 5 14 2 17
% Episodio
22,7 % 53,8 % 23 % 54 % 11,8 % 54,8 %
PPV
53,8 % 53,8 % 54,8 %
NPV
77,3 % 77,3 % 88,2 %
RR
2,4 2,4 4,7
Una ilustracion de grafico simple de caja (Fig.11) confirma la distincion entre el grupo de episodio y el de no episodio para los valores de puntuacion de riesgo MACE. Para este grafico p=0,002. Notese que los valores de mediana no se sobreponen con el lfmite 25-75 %. Esta misma comparacion para la relacion ST2 y la relacion NT-proBNP se muestra en las Figuras 12 y 13. Los valores p para estos graficos son 0,017 y 0,046 respectivamente y la distincion entre el grupo de episodio y el de no episodio no es definitiva como lo es para la puntuacion de riesgo MACE.
Conclusion
Segun se deriva de este conjunto de datos, la formula descrita combinando los valores de la relacion de ST2 entre dos momentos en el tiempo y un valor NT-proBNP medido en el segundo momento proporciona la medida de riesgo mas precisa y fuerte de que un paciente podra sufrir un episodio cardfaco adverso como el ingreso, trasplante o muerte.
Ejemplo 2. Analisis de validacion de la formula que combina ST2 con NT-proBNP para la prediccion de riesgo MACE
En el estudio descrito en este ejemplo, se hizo un seguimiento a 150 pacientes hospitalizados con razones de riesgo gravemente desestabilizados en el Hospital de Atencion a Veteranos en San Diego, California. Se midieron multiples parametros relacionados con el corazon, incluyendo ST2, BNP, NT-proBNP, y nitrogeno ureico en sangre (BUN). Las muestras de plasma se recogieron en seis momentos en el tiempo entre el ingreso y el alta. Las concentraciones de biomarcadores se correlacionan con la supervivencia en 90 dfas. Estos 150 pacientes se clasificaron mas mediante los siguientes criterios para optimizar la coordinacion entre las diferentes mediciones que se llevaron a cabo y los momentos en los que se hicieron estas mediciones:
1. Valor de ST2 en el dfa 1
2. Valor de ST2 en el dfa 3 o despues para un mmimo de tiempo recorrido de 2 dfas
3. Valor NT-proBNP el mismo ultimo dfa que el ultimo valor ST2
4. Vivo al darle el alta
Esta clasificacion resulto en un numero (N) de pacientes restantes de 107 en total, con 35 episodios, reingresos o muertes, en 90 dfas y 13 de esos episodios fueron muertes en 90 dfas. Los siguientes analisis comparan varias medidas individuales para predecir con precision la mortalidad en 90 dfas y valida la formula que combina ST2 con NT-proBNP.
Si los biomarcadores se comunican dfa a dfa como una funcion de si el paciente sobrevivio o murio, existe una clara distincion a lo largo del tiempo. En pacientes que no sobrevivieron los valores para ST2, asf como el BNP y nT- proBNP aumentaron, mientras que en aquellos pacientes que sobrevivieron estos valores descendieron y permanecieron bajos. En las Figuras 14-16, la mediana se traza con barras de error que representan los percentiles 25-75.
En este analisis, el dfa cuatro (tres dfas de retraso), los tres biomarcadores alcanzaron una separacion maxima en los valores de mediana entre los supervivientes y los fallecidos, pero solo el ST2 y NT-proBNP tambien fueron capaces de alcanzar y mantener una resolucion significativa no solo entre los valores de mediana sino tambien entre los valores percentiles de 25-75.
10
15
El analisis ROC, resumido en la Tabla 13, afirmo esta observacion con un maximo de valores ABC para cada biomarcador ya sea en la medicion individual del dfa 4 o del cambio, comunicado como una relacion, entre un punto de referencia y el dfa 4. Sin embargo, la fuerza funcional para utilizar las mediciones del dfa 4 se limito en este caso porque a partir de esta cohorte de 107 pacientes solo hubo 60 valores comunicados para el dfa 4. Para maximizar el numero de pacientes que se incluyeron en el analisis, se obtuvo un valor para el ultimo (L) tomando el ultimo valor disponible para cada paciente desde el dfa 3 o despues. Se observa que los valores ABC para el ultimo valor no eran significativamente diferentes a los valores para el valor del dfa 4 desde cada biomarcador, ni eran valores ABC para la relacion de 4:1 mediciones o de L:F mediciones. Por consiguiente, para el resto de este analisis los valores usados fueron el primero (1), el ultimo (L) y la relacion del ultimo al primero (L:F).
Tabla 13: Valores individuales ABC a partir del analisis ROC para la mortalidad en 90 dfas
ABC
Muerte 90
BNP 1
0,602
BNP 4
0,739
BNP L
0,729
BNP R 4:1
0,684
BNP R L:F
0,684
NTproBNP 1
0,735
NTproBNP 4
0,836
NTproBNP L
0,824
NTproBNP R 4:1
0,820
NTproBNP R L:F
0,776
ST2 1
0,530
ST2 4
0,889
ST2 L
0,773
ST2 R 4:1
0,816
ST2 R L:F
0,838
BUN
0,830
La Figura 17 y la Tabla 14 resume el analisis ROC para los valores de relacion L:F para cada biomarcador. En una comparacion similar ninguna de las curvas consigue una resolucion estadfsticamente significativa.
Tabla 14: Resultados de los analisis ROC de relaciones de mortalidad en 90 dfas
ABC SE 95 % Cl
ST2_RL_F
0,838 0,0708 de 0,754 a 0,902
NT_RL_F
0,776 0,079 de 0,685 a 0,851
BNP_RL_F
0,684 0,0859 de 0,587 a 0,770
Segun se determino utilizando los datos de la cohorte de peptidos para la derivacion, el resultado de la formula de puntuacion de riesgo por mortalidad produjo unos valores ABC del analisis ROC aun mayores que cualquiera de las mediciones individuales de los valores relacion. El analisis ROC para esta formula se muestra en la Figura 18 y los datos del analisis ROC se resumen en la Tabla 15.
Tabla 15: datos de la formula ROC de la puntuacion de riesgo MACE para mortalidad en 90 dfas.
Grupo positivo
Muerte90
=1
Tamano de la muestra
13
Grupo negativo
Muerte90
=0
Tamano de la muestra
94
Area bajo la curva ROC (ABC)
0,876
Error estandar
0,0639
Intervalo de confianza del 95 %
0,798 a 0,931
(continuacion)
Grupo positivo
Nivel de significancia P (Area=0,5)
0,0001
Valores y coordenadas de criterio de la curva ROC
Criterio
Sensibilidad 95 % de Cl Especificidad 95 % de Cl +LR -LR
>=1,67
100,00 75,1-100,0 0,00 0,0-3,9 1,00
>3,1
100,00 75,1-100,0 42,55 32,4-53,2 1,71 0,00
>3,12
92,31 63,9-98,7 42,55 32,4-53,2 1,61 0,18
>3,52*
92,31 63,9-98,7 72,34 62,2-81,1 3,34 0,11
>3,59
84,62 54,5-97,6 73,40 63,3-82,0 3,18 0,21
>3,61
84,62 54,5-97,6 75,53 65,6-83,8 3,46 0,20
>3,62
76,92 46,2-94,7 84,04 75,0-90,8 4,82 0,27
El valor optimo ROC a partir de este analisis fue 3,52. Como observamos utilizando los datos de la cohorte de peptidos (vease el Ejemplo 1), la formula optima ROC de la puntuacion de riesgo MACE tambien fue 3,5 pero la 5 mejor precision de pronostico (mortalidad) se alcanzo con un valor 3,2 en esa cohorte. Un grafico de caja y bigotes basico (Figura 19) muestra una resolucion clara entre el grupo de supervivientes y de fallecidos, p<0,0001. A fines comparativos, un analisis de grafico de caja y bigotes de ST2 R L:F es similar, con un p=0,0001 (Figura 20). Y tambien se observo utilizando los datos de la cohorte de peptidos que un analisis de matriz basico y un calculo de riesgo relativo confirman que la puntuacion de riesgo MACE proporciona una prediccion de mortalidad mas precisa.
10 Tabla 16: Analisis de matriz y riesgo relativo de las variables de prediccion de mortalidad mas fuertes
ST2 R L:F NTproBNP R L:F Puntuacion de riesgo MACE
<0,85 >0,85 <0,7 >0,7 <3,5 >3,5
N
76 31 49 58 65 42
N mortalidad
3 10 2 11 1 12
% mortalidad
3,9 % 32,3 % 4,1 % 19,0 % 1,5 % 28,6 %
PPV
32,3 % 19,0 % 28,6 %
NPV
96,1 % 95,9 % 98,5 %
RR
8,2 4,6 18,6
Pese a que tanto la relacion ST2 como la relacion NTproBNP produjo buenos valores de riesgo relativo, el riesgo relativo utilizando la puntuacion de riesgo MACE fue mucho mayor.
Conclusion
15 Segun se determino utilizando los datos de la cohorte de peptidos (Ejemplo 1) la formula de puntuacion de riesgo MACE aqu descrita proporciona la mayor precision de pronostico, espedficamente cuando el parametro resultante es la mortalidad, segun se determina por el ROC, la relacion de riesgo y el calculo de riesgo relativo. Existe una pequena pero significativa diferencia entre los valores de umbral en estas dos cohortes. La cohorte de peptidos descrita en el Ejemplo 1 es un grupo de pacientes no ingresados con una umbral de relacion ST2 de 0,75 y un 20 umbral de formula de puntuacion de riesgo MACE de 3,2, mientras que la cohorte VET descrita en este Ejemplo 2 es un grupo de pacientes no ingresados, y los valores de umbral respectivos son 0,85 y 3,5. Esta diferencia en valores de umbral puede ser debida a la diferencia en la gravedad de la enfermedad entre el estado de un paciente ingresado y uno no ingresado o puede ser debida a la diferencia temporal entre mediciones, ya que hubo un periodo de 2 semanas entre las mediciones en la cohorte de pacientes no ingresados en comparacion con un periodo de 3-5 25 dfas en el cohorte de pacientes ingresados. Shimpo y col., Circulation 109(18):2186-90 (2004), afirmo que los valores ST2 aumentan rapidamente en las primeras 12 horas que siguen al infarto de miocardio. Los resultados descritos en estos dos ejemplos ilustran claramente que existe tambien una dinamica de cambio en los niveles ST2 en pacientes con un fallo cardfaco pero los parametros cineticos todavfa estan por determinar.
Otras realizaciones
30 Debe entenderse que, aunque la invencion se ha descrito en relacion con la descripcion detallada de la misma, la anterior descripcion pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invencion, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para determinar el riesgo de muerte de un sujeto con fallo cardiaco, comprendiendo el procedimiento:
    (a) determinar una primera puntuacion de riesgo de episodio ca^aco adverso grave (MACERS) para un sujeto con fallo cardiaco basandose, al menos en parte, en la relacion de un segundo nivel de gen 2 soluble expresado para estimulacion del crecimiento (ST2) en el sujeto en un segundo punto temporal (ST2 T1) con un primer nivel de ST2 soluble en el sujeto en un primer punto temporal (ST2 T0), ademas de un logaritmo neperiano ponderado de un nivel de N-terminal proBNP (NP) en el sujeto en el segundo punto temporal (NP T1) de acuerdo con la siguiente formula:
    Primer MACERS = (ST2 T1/ST2 T0) + aln(NP T1), en la que a es un factor de ponderacion;
    (b) determinar un segundo MACERS para un sujeto basandose, al menos en parte, en la relacion de un tercer nivel de ST2 soluble en el sujeto en un tercer punto temporal (ST2 T2) con ST2 T0, ademas de un logaritmo neperiano ponderado de un nivel del NP en el sujeto en el tercer punto temporal (NP T2) de acuerdo con la siguiente formula
    Segundo MACERS = (ST2 T2/ST2 T0) + aln(NP T2),
    en la que a es un factor de ponderacion;
    (c) comparar el segundo MACERS con el primer MACERS; y
    (d) determinar el riesgo de muerte del sujeto basandose en la comparacion del segundo MACERS con el primer MACERS.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que (d) comprende determinar que un sujeto con fallo cardiaco y un segundo MACERS elevado en comparacion con el primer MACERS tiene un riesgo incrementado de muerte en comparacion con un sujeto con fallo cardiaco y que no tiene un segundo MACERS elevado en comparacion con el primer MACERS.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que (d) comprende determinar que un sujeto con fallo cardiaco y un segundo MACERS disminuido en comparacion con el primer MACERS tiene un riesgo disminuido de muerte en comparacion con un sujeto con fallo cardiaco y que no tiene un segundo MACERS disminuido en comparacion con el primer MACERS.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el factor de ponderacion a es aproximadamente 0,33.
  5. 5. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el primer punto temporal esta comprendido en un lapso de 1-7 dfas del inicio de los smtomas en el sujeto.
  6. 6. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el segundo punto temporal esta comprendido en un lapso de 214 dfas despues del primer punto temporal.
  7. 7. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el sujeto tiene un IMC de 25-29.
  8. 8. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el sujeto tiene un IMC > 30.
  9. 9. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el sujeto tiene insuficiencia renal.
  10. 10. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el procedimiento comprende ademas:
    realizar un inmunoensayo para determinar el primer nivel de ST2 soluble en una muestra biologica obtenida del sujeto en el primer punto temporal (ST2 T0);
    realizar un inmunoensayo para determinar el segundo nivel de ST2 soluble en una muestra biologica obtenida del sujeto en el segundo punto temporal (ST2 T1);
    realizar un inmunoensayo para determinar el tercer nivel de ST2 soluble en una muestra biologica obtenida del sujeto en el tercer punto temporal (ST2 T2);
    realizar un inmunoensayo para determinar el segundo nivel del NP en una muestra biologica obtenida del sujeto en el segundo punto temporal (NP T1); y
    realizar un inmunoensayo para determinar el tercer nivel del NP en una muestra biologica obtenida del sujeto en el tercer punto temporal (NP T2).
  11. 11. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que las muestras biologicas obtenidas del sujeto en el primer punto temporal, el segundo punto temporal y el tercer punto temporal comprenden suero, sangre o plasma.
  12. 12. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que las muestras biologicas obtenidas del sujeto en el primer punto temporal, el segundo punto temporal y el tercer punto temporal comprenden suero.
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