PT2308496E - Formulação contendo derivados de fosfato de agentes de transferência de eletrões - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO CONTENDO DERIVADOS DE FOSFATO DE AGENTES DE TRANSFERÊNCIA DE ELETRÕES"
Campo da invenção A invenção diz respeito a uma formulação para utilização como um produto terapêutico, a formulação contendo uma mistura de derivados de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão e derivados de fosfato de agente de transferência de di-eletrão.
Antecedentes da invenção
Nesta especificação, onde um documento, ato ou artigo de conhecimento é referido ou discutido, esta referência ou discussão não deve ser considerada como uma admissão de que o documento, ato ou artigo de conhecimento ou qualquer combinação dos mesmos era à data de prioridade: 1. (a) parte do conhecimento geral comum; ou 2. (b) conhecido por ser relevante para uma tentativa de resolver qualquer problema ao qual esta especificação se refere.
Embora a discussão seguinte diga respeito a tocoferol e terapia dérmica, também deve ser entendido que os mesmos princípios se aplicam a qualquer aplicação na qual uma formulação terapêutica contendo agentes de transferência de eletrão possa ser utilizada. EP 798 305 Al diz respeito a um fosfato de tocoferol altamente purificado e/ou um seu sal em que um P, P'- difosfato de bistocoferil e/ou um seu sal está contido em uma proporção não superior a 3% em peso com base no peso. WO 00/69865 diz respeito a um processo para a fosforilação de álcoois complexos compreendendo os seguintes passos: a) formar uma mistura íntima de um ou mais álcoois complexos e P4O10 ou P4O10 parcialmente hidratado ou uma mistura dos mesmos a uma temperatura abaixo de 80 °C; e (b) permitir que a mistura íntima continue a reagir durante um período de tempo a uma temperatura abaixo de 80 °C até a formação da forma de di-hidrogenofosfato do álcool complexo fosforilado estar substancialmente concluída. WO 00/43380 divulga um processo de recuperação de um concentrado de cromanos de um destilado contendo cromanos compreendendo os passos de: (a) formar fosfatos de cromano no destilado; (b) submeter o destilado contendo fosfatos de cromano a forças de corte, na presença de um gás de flutuação de modo a formar uma espuma; e (c) recuperar a espuma contendo o concentrado de fosfatos de cromano.
Uma composição cosmética para reforçar a taxa de esfoliação da pele de mamíferos compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um derivado de ácido ascórbico selecionado de entre o grupo consistindo em ésteres, sais, e suas misturas, num meio farmaceuticamente aceitável para aplicação tópica é divulgado em WO 00/71094. A pele é o maior órgão do corpo, e, entre outras coisas, funciona como proteção dos órgãos internos de perigos químicos externos, físicos e patológicos. A pele normal é composta por uma epiderme externa cobrindo camadas subdérmicas, em que cada camada compreende secções diferentes. A camada cornifiçada externa da epiderme possui propriedades de resistência, flexibilidade, elevada impedância elétrica e secura que retarda a penetração e proliferação de micro-organismos. A camada protetora cornificada é formada pela migração de queratinócitos em maturação que são formados na junção da derme e epiderme. A vitamina E (tocoferol) é uma parte essencial das dinâmicas da pele e é conhecida por ser muito importante para a saúde da pele, o défice a manifestar-se como uma pele cornificada, escamosa delicada, epiderme espessa, escamação, lesões, infeção crónica, inflamação e eritema. A vitamina E é o principal agente solúvel em lípidos de ocorrência natural a proteger a pele de ataques, e é o principal agente solúvel em lípidos a proteger os lípidos da membrana celular da peroxidação. A pele é submetida a tensões constantes devido à exposição a elementos do quotidiano - sol, vento e água. Como resultado, é comum a muitos produtos de uso tópico de cuidados pessoais, tais como loções, hidratantes, champôs e condicionadores conterem vitamina E em diversas formas para auxiliar na manutenção da saúde da pele. De modo a ajudar na manutenção da saúde da pele, é necessário que a vitamina E tenha acesso à zona alvo da derme. 0 método mais direto de alcançar esta focalização é aplicar uma formulação tópica à zona afetada. No entanto, a aplicação tópica de vitamina E na pele utilizando as formulações atuais tem sucesso variável devido à capacidade da pele em erigir uma barreira impenetrável a muitos elementos exteriores. É critico prever a penetração da vitamina E através da epiderme para a derme. 0 uso de tocoferol livre é evitado porque não é estável, portanto deverão ser encontrados derivados adequados. No tubo digestivo, verificou-se que existe atividade de lipase, a qual liberta tocoferol livre a partir dos ésteres de tocoferol, tipicamente o éster de acetato. Esta atividade permite a utilização de lipase de acetato de tocoferilo como uma fonte nutritiva de vitamina E.
Em contraste, a superfície da pele é deficiente em atividade de lipase a menos que esteja infetada por microrganismos capazes de digerir excreções sebáceas. Assim, o acetato de tocoferilo deve primeiro difundir-se através da epiderme até à derme vital, onde as células têm uma atividade de lipase muito limitada, a qual liberta a vitamina E. Acredita-se que as formulações de uso tópico que utilizam acetato de tocoferol não têm sido capazes de entregar tocoferol adequado para além das camadas epidérmicas, e portanto proporcionam pouco benefício. Uma vez que o acetato de tocoferilo é um material lipídico que requer formulação com uma emulsão de óleo em água, a absorção a partir de uma tal formulação é menor do que o ideal. A epiderme é permeável a substâncias solúveis em água, tais como fosfato de tocoferilo. Até agora os produtores de formulações contendo fosfato de tocoferilo utilizaram fosfato de mono-tocoferilo isolado a partir da mistura produzida durante a fosforilação. A fosforilação foi tipicamente alcançada utilizando oxicloreto de fósforo. 0 produto foi purificado pois acreditava-se que os subprodutos eram deletérios para a eficácia do fosfato de mono-tocoferilo, porque nem todos os subprodutos eram solúveis em água. Os efeitos deletérios percecionados foram considerados significativos o suficiente para justificar o custo de processos de purificação complicados. Tipicamente, a purificação é realizada através da utilização de etanol para extrair os subprodutos de fosfato de di-tocoferilo e tocoferol livre.
Sumário da invenção
Verificou-se que a utilização de um produto terapêutico de fosforilação de agente de transferência de eletrões não purificado ou semi-purifiçado é eficaz. Em particular, os derivados de fosfato de agente de transferência de di-eletrão não-solúveis em água não têm um efeito deletério sobre a eficácia do medicamento terapêutico e podem ainda proporcionar um efeito sinérgico, o qual resulta em propriedades benéficas que aumentam a penetração dérmica e/ou a eficácia dos derivados de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão. A presente invenção diz respeito a uma formulação para utilização como um produto terapêutico, em que a formulação compreende: (a) uma mistura de pelo menos um derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão e pelo menos um derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão; em que o agente de transferência de eletrões é selecionado de entre o grupo consistindo de hidroxicromanos, tocóis e tocotrienóis em formas enantioméricas e racémicas; quinóis sendo as formas reduzidas de vitamina Kl e ubiquinona; e hidroxicarotenóides; e em que a razão molar de derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão para derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão está na gama de 85 : 15 a 65: 35; e (b) um agente de transporte adequado; em que uma composição de emulsão para administração terapêutica compreendendo: (a) pelo menos um derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão; (b) pelo menos um derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão; em que o agente de transferência de eletrões é selecionado de entre o grupo consistindo de hidroxicromanos, tocóis e tocotrienóis em formas enantioméricas e racémicas; quinóis sendo as formas reduzidas de vitamina Kl e ubiquinona; e hidroxicarotenóides; e em que a razão molar de derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão para derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão está na gama de 85 : 15 a 65: 35; e (C) um agente de transporte adequado; é negado. 0 termo "agente de transferência de eletrão" é aqui utilizado para se referir à classe de agentes químicos que podem ser fosforilados e os quais (na forma de não-fosforilada) podem aceitar um eletrão para gerar um radical molecular relativamente estável ou aceitar dois eletrões para permitir que o composto participe num sistema redox reversível. Compostos de agente de transferência de eletrões que podem ser fosforilados são hidroxicromanos incluindo tocoferol alfa, beta e gama, tocóis e tocotrienóis em formas enantioméricas e racémicas; quinóis sendo as formas reduzidas de vitamina Kl e ubiquinona e hidroxicarotenóides incluindo retinol. 0 ácido ascórbico é aqui divulgado como um outro agente de transferência de eletrões.
Os derivados de fosfato de agentes de transferência de eletrões incluem compostos ligados covalentemente por meio de um átomo de oxigénio ao átomo de fósforo de um grupo fosfato. 0 átomo de oxigénio é tipicamente derivado de um grupo hidroxilo nos agentes de transferência de eletrões. 0 derivado de fosfato pode existir sob a forma de um ácido de fosfato livre, um sal do mesmo, um éster di-fosfato incluindo assim duas moléculas de agente de transferência de eletrões, um éster misto incluindo dois compostos diferentes selecionados de entre agentes de transferência de eletrões, um composto de fosfatidil, em que o oxigénio do fosfato livre forma uma ligação com um grupo alquilo ou alquilo substituído, ou um complexo com um agente complexante selecionado de entre agente tensioativo anfotérico, agente tensioativo catiónico, aminoácidos tendo grupos funcionais de azoto ou proteínas ricas nesses aminoácidos.
Exemplos de sais aceitáveis de derivados de fosfato de mono-tocoferol são selecionados de entre o grupo consistindo de di-sódio, di-potássio, di-lítio, di-magnésio, mono-sódio, mono-potássio, mono-lítio, ou os sais de mono-magnésio ou suas misturas. De preferência, os sais aceitáveis de derivados de fosfato de di-tocoferilo são selecionados de entre os sais de sódio, potássio, lítio ou magnésio. Os derivados de fosfato de di-tocoferilo normalmente só formarão um sal no ambiente necessário para formar os sais di-metálicos de derivados de fosfato de mono-tocoferilo. A razão molar de derivados de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão para derivados de fosfato de agente de transferência de di-eletrão está na gama de 85:15 a 65:35. Deve haver suficientes derivados de fosfato de agente de transferência de di-eletrão para formar uma emulsão e evitar que os derivados de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão de entrem completamente em solução, mas não tantos derivados de fosfato de agente de transferência de di-eletrão que provoque precipitação. A mistura de derivados de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão e derivados de fosfato de agente de transferência de di-eletrão podem ser preparados ao recombinar os componentes individuais purificados ou ao utilizar o produto da reação não purificado ou semi-purificado de um processo de fosforilação. Preferencialmente, a mistura é obtida ao utilizar o produto da reação de um processo de fosf orilação. A fonte de uma mistura de derivados de fosfato de tocoferilo é de preferência o produto da reação da fosforilação de tocoferol utilizando P4Oi0. 0 termo "agente de transporte aceitável" é aqui utilizado para se referir a um agente de transporte considerado pelos peritos nas técnicas de medicamentos, alimentos ou cosmética como não tóxico quando utilizado para tratar seres humanos, animais ou plantas em formulações parentéricas ou entéricas. 0 agente de transporte escolhido dependerá da via de administração. Formulações ingeriveis incluem comprimidos, cápsulas, pós, comprimidos mastigáveis, cápsulas, suspensões orais, formulações para crianças, alimentos para administração entérica, produtos nutracêuticos e alimentos funcionais. Para uma aplicação tópica, o agente de transporte compreende, tipicamente, substâncias hidrófilas, tais como água, glicerol, polietilenoglicol, sorbitol ou propanol. Por exemplo, a composição pode ser utilizada como um champô, condicionador de cabelo, creme hidratante ou loção ou batom como uma aplicação tópica.
Descreve-se aqui um processo para a preparação de uma formulação terapêutica contendo derivados de fosfato de agentes de transferência de eletrões compreendendo os passos de: (a) fosforilar um ou mais agentes de transferência de eletrões utilizando P4O10 para formar uma mistura de pelo menos um derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão e pelo menos um derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão; em que a quantidade de derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão não é menor do que a quantidade equimolar em relação ao derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão; e (b) combinar a mistura de derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão e derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão com um agente de transporte adequado.
Os derivados de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão têm boa solubilidade em água, portanto antes de poderem ser absorvidos na pele ou cabelo, uma composição aplicada por via tópica aquosa deve secar. Em contraste, derivados de fosfato de agente de transferência de di-eletrão não são solúveis em água e provocam a formação de uma emulsão instável quando emulsionada com água e outros solventes hidrofilicos. Sem se pretender ficar limitado pela teoria, é de notar que a pele é hidrofóbica, assim quando a composição é espalhada na pele, as goticulas na emulsão são atraídas para a pele. As micelas ficam instáveis perto de uma superfície hidrofóbica e quebram, então os derivados de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão são libertados na pele. Os derivados de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão podem então difundir-se através da epiderme até à derme. Portanto, derivados de fosfato de agente de transferência de di-eletrão (quando considerados um subproduto incómodo) funcionam como um agente de espalhamento eficaz para os derivados de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão .
Mais uma vez, sem desejar estar limitado pela teoria, considera-se necessário para um produto que está a ser ingerido ter diversos tipos de atividade superficial incluindo detergência e tensão superficial apropriada para facilitar a absorção. Derivados de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão podem ter forte detergência, mas não têm efeitos de tensão superficial suficientes. Portanto, a mistura de derivados de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão e derivados de fosfato de agente de transferência de di-eletrão tendo propriedades de auto-emulsificação, as quais incluem ambos os tipos de atividade superficial, isto é, forte detergência e fortes tensões superficiais, será mais bem absorvida, principalmente no intestino delgado.
Verificou-se ainda mais surpreendentemente que o fosfato de mono-tocoferilo puro e os seus sais são poderosos agentes tensioativos e detergentes proporcionando uma espuma estável. É aqui divulgada uma composição detergente compreendendo um agente tensioativo selecionado de entre o grupo consistindo de fosfato de mono-tocoferilo, seus sais e suas misturas.
Ainda aqui divulgado é um método de aumentar a atividade superficial e detergência de uma composição por adição de um agente tensioativo selecionado de entre o grupo consistindo de fosfato de mono-tocoferilo, seus sais e suas misturas.
Novamente, embora não se deseje estar limitado pela teoria, pensa-se que esta propriedade de detergente pode ser devida ao facto de o fosfato de mono-tocoferilo estar sob a forma de uma cabeça polar e uma cauda não polar. Em contraste, o fosfato de di-tocoferilo tem duas caudas não polares e um grupo polar central o que faz com que seja de superfície ativa, mas não é um detergente porque a altas concentrações acumula-se na camada superficial da composição e age como um agente anti espuma porque a superfície torna-se predominantemente não-polar.
Exemplos A invenção será agora adicionalmente ilustrada e explicada com referência aos seguintes exemplos não limitativos.
Exemplo 1
Neste exemplo, uma formulação terapêutica de acordo com a invenção foi preparada utilizando tocoferol como agente de transferência de eletrões.
Preparação da mistura de fosfato de tocoferilo
Partir de 500 g de dl-alf a-tocof erol e misturar com um misturador de alto corte de 4 alíquotas de 21 g cada de P4O10 em intervalos de 12 minutos, mantendo a temperatura acima de 60 °C. Enquanto a mistura ainda estiver quente, adicionar durante 1,5 horas 91,5 g de hidróxido de sódio, o qual foi dissolvido em 62,5 g de água a 50 °C para hidrolisar e neutralizar os fosfatos de tocoferilo. O produto foi arrefecido até à temperatura ambiente, em seguida adicionalmente arrefecido com azoto líquido para produzir um produto quebradiço que foi moído até um pó e seco sob vácuo. A proporção molar de fosfato de mono-tocoferilo para
fosfato de di-tocoferilo foi de aproximadamente 70:30. O produto continha fosfato de mono e di tocoferilo de sódio (aprox. 65-85% por mole), fosfato de di-tocoferilo de sódio (aprox. 10-35% por mole) e algum pirofosfato de di-tocoferilo de sódio.
Preparação e aplicação da formulação de uso tópico O pó seco foi disperso em água como uma solução a 5%. 10 ml desta solução foram aplicados nas mãos para dar uma aplicação satisfatória dos fosfatos de tocoferilo à pele.
Exemplo 2
As propriedades de penetração na pele de uma mistura de fosfatos de mono- e di-tocoferilo de acordo com a invenção foram comparadas com as do acetato de tocoferilo.
Formulações de teste
Os materiais de teste são constituídos com base em 5% dos princípios ativos mistos (fosfato de mono-tocoferilo (TP), fosfato de di-tocoferilo (T2P) ou acetato de tocoferilo) em um veículo constituído por água destilada/etanol 95/5 com pH ajustado (se necessário, para 6,5-7,0 com ácido cítrico ou NaOH diluído). TP e T2P (sais de sódio mistos)
Uma suspensão espessa de 6,25 p/p % de 80% de TP e T2P mistos em 93, 75 p/p % da mistura de água/etanol 95/5 foi preparada.
TP e T2P complexados 0 TPC utilizado foi fosfato de tocoferilo de ácido di-propiónico de imino de laurilo, um complexo de éster de fosfato anfotérico de superfície ativa formado a partir de ácido propiónico de imino de laurilo (Deriphat 160) e fosfatos de tocoferilo. A solução foi baseada em 40% de fosfatos ativos mistos à medida que o último é feito reagir/combinado numa proporção em peso de anfotérico/fosfato misturados de 60/40 (razão molar de 1,9-1). 12,5 p/p % do complexo foi dissolvido em 87,5 p/p % de mistura de água/etanol 95/5.
Acetato de Tocoferilo (referência) O acetato de tocoferilo é obtido da Roche/BASF. 5,0 p/p % do acetato de tocoferilo foi disperso em 95,0 p/p % de mistura de água/etanol 95/5. Método
As formulações de teste são avaliadas em estudos in vitro de penetração na pele humana. As amostras são analisadas para os fosfatos de mono- e di-tocoferilo, alfa-tocoferol livre, e acetato de tocoferilo por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC). Os testes são realizados pela DermTech International (San Diego, CA). Amostras de pele de cadáver humano são obtidas e preparadas. Cada formulação é avaliada em secções em triplicado de cada dador, a uma dose aplicada de forma tópica de 5 yL/cm2. Soluções recetoras são recolhidas durante 48 horas, a intervalos de tempo pré-selecionados. Após 48 horas a superfície da pele é lavada com álcool isopropílico, e a pele é recolhida e dividida em epiderme e derme. As secções de pele são extraídas com álcool isopropílico. Todas as amostras recolhidas são processadas e ensaiadas para tocoferol, acetato de tocoferilo, fosfato de tocoferilo e fosfato de di-tocoferilo . 0 balanço de massas para as amostras situa-se entre 80-120% da dose aplicada.
Nenhuns tocoferóis são observados na solução recetora. Isto pode ser resultado de quantidades estando abaixo dos limites de deteção, ou degradação das várias espécies de tocoferol em outros, embora até agora descaracterizados, compostos.
Conclusões
Os resultados demonstram que a inclusão de 20 a 30% de T2P na formulação não tem um efeito prejudicial no desempenho do produto de fosfato de tocoferilo. Além disso, ambas as misturas de TP/T2P foram transportadas mais eficientemente na derme do que o produto de acetato de tocoferilo.
Exemplo 3
Neste exemplo, foi preparada uma mistura compreendendo fosfato de mono-ubiquinil e fosfato de di-ubiquinil feitos de acordo com a invenção. lOOg de ubiquinona foram parcialmente dissolvidas em 200 ml de ácido acético glacial quente. À solução vigorosamente agitada, pequenas quantidades de zinco (total de 30 g) foram adicionadas até a solução mudar de amarelo para verde e, em seguida, tornar-se incolor. A solução quente foi filtrada e o zinco que não reagiu foi lavado mais duas vezes (50 ml) com ácido acético glacial quente para recuperar qualquer ubiquinol restante. Ácido acético glacial foi removido do ubiquinol por destilação em vácuo ou por arrefecimento da solução até 0 °C e filtração do ubiquinol cristalizado. Para remover adicionalmente quaisquer vestígios de ácido acético, o ubiquinol foi colocado sob alto vácuo (1 mm de Hg) durante um período de 2 horas. O produto de ubiquinol foi tratado imediatamente por aquecimento a 100 °C e adição de 33 g de P4Oi0. A mistura foi agitada durante 3 horas e , em seguida, 500 ml de água foram introduzidos lentamente na mistura. A temperatura da reação foi mantida imediatamente abaixo do ponto de ebulição durante mais 1 hora. A remoção de água produziu fosfatos de ubiquinil e ácido fosfórico. O ácido fosfórico foi parcialmente removido por lavagens adicionais com água quente. O produto final consistiu em 139 g de fosfato de mono-ubiquinil, fosfato de di-ubiquinil e ácido fosfórico. O produto foi analisado por 31P NMR e a razão molar de fosfato de mono-ubiquinil:fosfato de di-ubiquinil foi de 76:24.
Exemplo 4 (referência)
Neste exemplo, as propriedades de superfície ativa de fosfato de mono-tocoferilo foram investigadas. 0,1 g de fosfato de mono-tocoferilo de di-sódio foram dissolvidas em 10 ml de água destilada pura num recipiente com rolha de 50 ml cilíndrica. O recipiente foi agitado em um agitador de tubo de ensaio e o espaço superior preenchido com espuma estável. A espuma foi examinada diariamente e mostrou estabilidade completa durante um dia e então degradou-se lentamente durante o resto do período de quatro dias.
Fosfato de mono-tocoferilo é, portanto, um agente de superfície ativa com propriedades detergentes. A palavra "compreendendo" e formas da palavra "compreendendo", como utilizadas nesta descrição e nas reivindicações, não limitam o invento reivindicado para excluir quaisquer variantes ou adições.
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação para utilização como um produto terapêutico, em que a formulação compreende: (a) uma mistura de pelo menos um derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão e pelo menos um derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão; em que o agente de transferência de eletrões é selecionado de entre o grupo consistindo de hidroxicromanos, tocóis e tocotrienóis em formas enantioméricas e racémicas; quinóis sendo as formas reduzidas de vitamina Kl e ubiquinona; e hidroxicarotenóides; e em que a razão molar de derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão para derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão está na gama de 85 : 15 a 65: 35; e (b) um agente de transporte adequado; em que uma composição de emulsão para administração terapêutica compreendendo: (a) pelo menos um derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão; (b) pelo menos um derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão; em que o agente de transferência de eletrões é selecionado de entre o grupo consistindo de hidroxicromanos, tocóis e tocotrienóis em formas enantioméricas e racémicas; quinóis sendo as formas reduzidas de vitamina Kl e ubiquinona; e hidroxicarotenóides; e em que a razão molar de derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão para derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão está na gama de 85: 15 a 65: 35; e (C) um agente de transporte adequado; é negado.
- 2. Uma formulação para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão e o derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão são derivados de alfa-tocoferol.
- 3. Uma formulação para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão e o derivado de fosfato de agente de transferência de di-eletrão são complexados com um reagente complexante selecionado de entre tensioativos anfotéricos, tensioativos catiónicos, aminoácidos tendo grupos funcionais de azoto e de proteínas ricas nesses aminoácidos.
- 4. A formulação para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de fosfato de agente de transferência de mono-eletrão é fosfato de mono-tocoferilo, um seu sal, ou uma sua mistura.
- 5. A formulação para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de transferência de eletrões é alfa-, beta- ou gama-tocoferol.
- 6. A formulação para uso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o derivado de fosfato do agente de transferência de eletrões existe na forma de um ácido livre de fosfato, um sal do mesmo, um éster di-fosfato incluindo duas moléculas de agente de transferência de eletrões, um éster misto incluindo dois compostos diferentes selecionados de entre agentes de transferência de eletrões, um composto de fosfatidil, em que o oxigénio do fosfato livre forma uma ligação com um grupo alquilo ou alquilo substituído.
- 7. A formulação para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o derivado de fosfato do agente de transferência de eletrões é um sal de fosfato de mono-tocoferol, o qual é selecionado de entre o grupo consistindo de di-sódio, di-potássio, di-lítio, di-magnésio, mono-sódio, mono-potássio, mono-lítio, e sais de mono-magnésio ou suas misturas.
- 8. A formulação para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o derivado de fosfato do agente de transferência de eletrões é um sal de fosfato de di-tocoferol, o qual é selecionado de entre o grupo consistindo de sódio, potássio, lítio, e sais de magnésio.
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