PT2244752E

PT2244752E - Sistema de distribuição polimérico líquido de baixa viscosidade

Info

Publication number: PT2244752E
Application number: PT09702328T
Authority: PT
Inventors: Richard L Dunn
Original assignee: Dunn Res & Consulting Llc
Priority date: 2008-01-14
Filing date: 2009-01-13
Publication date: 2011-12-06
Also published as: CA2714757C; CA2714757A1; CA2787097C; ATE526046T1; US8187640B2; US20110027389A1; HK1150982A1; EP2244752A2; CA2787097A1; US20090181068A1; CY1113604T1; SI2244752T1; PL2244752T3; EP2371400A3; US20120183629A1; WO2009091737A2; WO2009091737A3; EP2244752B1; EP2371400A2

Description

ΕΡ 2 244 752/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Sistema de distribuição polimérico liquido de baixa viscosidade"

Campo do Invento

As concretizações do presente invento referem-se a métodos e composições para produção de soluções de polímeros biodegradáveis de baixa viscosidade compreendendo polímeros biodegradáveis líquidos e um solvente biocompatível que possa ser facilmente administrado ao corpo onde o solvente biocompatível se dissipa no fluido corporal, deixando um implante polimérico líquido. Os implantes poliméricos líquidos biodegradáveis são adequados para a distribuição de agentes biologicamente activos e para utilização como dispositivos médicos ou cirúrgicos.

Antecedentes do Invento

Os polímeros biodegradáveis são bem conhecidos pela sua utilização em aplicações biomédicas tais como suturas, grampos cirúrgicos, agrafos, implantes e sistemas de distribuição de fármacos. Estes polímeros incluem os poliglicólidos, poliláctidos, policaprolactonas, polianidridos, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetais, poliesteramidas, poliamidas, poliuretanos, policarbonatos, poli(aminoácidos), polifosfazenos, policetais, poli-hidroxibutiratos, poli-hidroxivaleratos e oxalatos de polialquileno. Exemplos das suas utilizações são descritos em Pat. U.S. No. 3297033 para Schmitt, Pat. U.S. No. 3636956 para Schneider, Pat. U.S. No. 4523591 para Kaplan, Pat. U.S. No. 3773919 para Boswell, Pat. U.S. No. 3887699 para Yolles, Pat. U.S. No. 4155992 para Schmitt, Pat. U.S. No. 4379138 para Pitt et al., Pat. U.S. No. 4186189 para Shalaby et al., Pat. U.S. No. 4767628 para Hutchinson, Pat. U.S. No. 4530840 para Tice, et al. , e Pat. U.S. No. 4891225 e Pat. U.S. No. 4906474 para Langer. grampos

Todos os polímeros biodegradáveis descritos nas patentes anteriores são materiais sólidos utilizados para formar artigos sólidos tais como suturas, agrafos, 2

ΕΡ 2 244 752/PT cirúrgicos, implantes ou microcápsulas e micropartículas. Como estes polímeros são sólidos, todas as suas aplicações no campo biomédico requerem que as estruturas poliméricas sejam formadas fora do corpo, e depois inseridas no corpo para a sua utilização. As suturas, grampos e agrafos são normalmente colocados no corpo durante um procedimento cirúrgico. Os implantes sólidos para distribuição de fármacos são cirurgicamente colocados ou inseridos no corpo utilizando trocartes de grande diâmetro. Apenas as micropartículas incluindo microcápsulas e microsferas podem ser injectadas utilizando seringas e agulhas padrão. No entanto, o fabrico de micropartículas e nanopartícuias é um processo difícil com muitas variáveis que têm de ser controladas para obter sistemas de distribuição de fármacos reprodutíveis. Estas incluem selecção do solvente, concentração do polímero e do fármaco, temperatura, velocidade de agitação, carga de fármaco, tamanho da partícula, uniformidade do revestimento, e porosidade. Como o fármaco está em contacto com o polímero durante os passos de fabrico e no armazenamento, são normalmente encontradas questões de esterilidade e estabilidade. Adicionalmente, é perdida uma grande quantidade de fármaco se a eficiência de encapsulação não for elevada durante o processo de fabrico.

Dunn et al., em Pat. U.S. Nos. 4938763 e 5278201 superaram os problemas de administração com os implantes sólidos através da dissolução dos polímeros sólidos biodegradáveis num solvente biocompatível e injectando a solução no corpo utilizando seringas e agulhas padrão onde o polímero na solução precipita ou coagula após contacto com líquido corporal aquoso para formar uma matriz de implante sólida. 0 sistema de distribuição descrito nestas patentes oferece várias vantagens incluindo a facilidade de fabrico da solução polimérica, a incorporação do fármaco na solução polimérica imediatamente antes da administração conduzindo a maior estabilidade do fármaco e do polímero bem como a não perda do fármaco durante o processo de fabrico, e à capacidade para esterilizar terminalmente a solução polimérica bem como o fármaco. No entanto, existem algumas desvantagens com este sistema polimérico de formação in situ. Como os polímeros utilizados são sólidos com pesos moleculares relativamente elevados, as soluções poliméricas 3

ΕΡ 2 244 752/PT formadas a partir da combinação dos polímeros sólidos e dos solventes biocompatíveis são bastante viscosas. Com as elevadas viscosidades das soluções, são necessárias agulhas de calibre 18-21 para administração e é necessária uma foça de injecção considerável. Adicionalmente, as soluções viscosas não são facilmente injectadas no tecido muscular e os implantes sólidos formados a partir destas soluções poliméricas tendem a causar irritação local do tecido muscular. Por esta razão, as soluções poliméricas anteriores são normalmente injectadas subcutaneamente onde o material forma saliências bastante distintas e perceptíveis.

Bezwada et al. em Pat. U.S. No. 5442033 tentaram ultrapassar a utilização de solventes no sistema de distribuição de Dunn e a formação de saliências de implantes sólidos através da utilização de polímeros biodegradáveis líquidos de caprolactona e láctido. Em patentes posteriores incluindo Pat. U.S. No. 5631015; Pat. U.S. No. 5653992; Pat. U.S. No. 5599852; Pat. U.S. No. 5728752; e Pat. U.S. No. 6335383, tanto Bezwada como Scopelianos et al. alargaram este conceito através da utilização de uma variedade de copolímeros de caprolactona, carbonato de trimetileno, e éter-lactona ou terpolímeros com glicólido, láctido, ou p-dioxanona para formar polímeros biodegradáveis líquidos que são injectados no corpo sem a utilização de solventes para formar implantes líquidos utilizados como dispositivos médicos. Tanto Bezwada como Scopelianos indicam que a utilização de solventes com o sistema de distribuição de Dunn é a principal desvantagem que superaram com os seus polímeros líquidos. No entanto, estes polímeros líquidos são materiais muitos viscosos com viscosidades normalmente muito maiores que 5000 cP a 37° C, e requerem grandes agulhas de calibre 16-18 com seringas especiais e uma elevada força de injecção para administração no corpo. As elevadas viscosidades dos polímeros líquidos e a necessidade de seringas especiais e agulhas grandes são as principais desvantagens dos sistemas de Bezwada e Scopelianos.

Tipton et al. em Pat. U.S. No. 5747058 e Gibson et al. em Pat. U.S. No. 7053209 verificaram que materiais líquidos altamente viscosos, não poliméricos, não solúveis em água com viscosidades de pelo menos 5000 cP a 37°C, podem também ser 4

ΕΡ 2 244 752/PT utilizados como implantes líquidos para distribuição de fármacos. Descrevem ainda a utilização de solventes biocompatíveis para reduzir a viscosidade dos líquidos não poliméricos de elevada viscosidade para níveis inferiores a 1000 cP de modo a permitir a administração do material ao corpo com agulhas de calibre mais pequeno. Todos estes materiais são não poliméricos e esperar-se-ia que mostrassem viscosidades baixas quando dissolvidos num solvente biocompatível. Mesmo os materiais não poliméricos sólidos descritos por Dunn et al. em Pat. U.S. No. 5736152, quando dissolvidos em solventes biocompatíveis, formam soluções não viscosas que podem ser injectadas no corpo com seringas e agulhas padrão para formar implantes não poliméricos possuindo uma matriz sólida que tem uma consistência firme variando de gelatinosa a impressionável e moldável, a sólidos duros e densos. No entanto, o problema com os materiais não poliméricos é que os seus tempos de degradação no corpo não podem ser variados, uma vez que são não poliméricos com apenas um peso molecular. Adicionalmente, as suas características não podem ser modificadas através da alteração da composição molecular tal como pode ser alcançado com materiais poliméricos.

Dl WO 96/21427 (Atrix Lab Inc.) divulga um sistema líquido de distribuição de fármacos que permanece como um líquido in situ no corpo de um animal, feito de polímeros líquidos de baixo peso molecular, biodegradáveis, insolúveis em água, para acelerar a libertação de agentes activos (p.ex., fármacos) que são lentos a libertar-se de implantes biodegradáveis sólidos, com aditivos opcionais tais como um agente de modificação enquanto evita a utilização de solventes orgânicos para eliminar efeitos adversos no fármaco. D2 EP0635531 (Ethicon Inc./Bezwada) divulga copolímeros líquidos de ε-caprolactona e láctido e a sua utilização para distribuição de fármacos, revestimentos e lubrificantes, e a utilização de solventes orgânicos tais como estimuladores da 5 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ penetração na pele para aumentar a administração tópica ou transdérmica de fármacos fora do corpo. D3 WO 99/47073 (Merck & Co., Inc.) divulga a libertação in situ controlada de uma substância bioactiva utilizando uma composição de polímero líquido que é formulada para formar e permanecer como um líquido revestido de película, encapsulado após contacto com um meio aquoso ou fluido corporal. D4 EP0499164 (C.R. Bard, Inc.) divulga uma composição de uma suspensão de partículas sólidas de um polímero hidrófilo num solvente ou transportador hidrófobo que pode ser injectado numa parte do corpo.

Portanto, existe a necessidade de um método e uma composição para proporcionar implantes poliméricos líquidos com baixas viscosidades para fácil administração no corpo utilizando agulhas e seringas padrão.

Existe também outra necessidade de um método e uma composição para proporcionar implantes líquidos para seringas que sejam biodegradáveis e possam ser utilizados como dispositivos médicos ou cirúrgicos e/ou sistemas de distribuição controlada.

Adicionalmente, existe a necessidade de tais implantes líquidos nos quais as características de biodegradação do polímero e de libertação do fármaco podem ser variadas ao longo de uma ampla variedade de tempo e velocidades.

Sumário do Invento O presente invento refere-se a uma composição de polímero líquido, compreendendo (a) um polímero líquido biodegradável compreendendo um copolímero de láctido e caprolactona com uma razão molar de 75/25 a 25/75 e um peso molecular de 2000 daltons a 20000 daltons; (b) um solvente orgânico biocompatível; e (c) uma quantidade terapeuticamente 6

ΕΡ 2 244 752/PT eficaz de um agente biologicamente activo; em que a composição, quando colocada em contacto com um meio aquoso ou fluido corporal permanece numa forma liquida e não forma um sólido in situ. A composição polimérica é utilizada, por exemplo, como um sistema de distribuição de fármacos ou dispositivo médico ou cirúrgico. Em concretizações do invento, o polímero biodegradável líquido é dissolvido em solventes orgânicos biocompatíveis não tóxicos para formar soluções de baixa viscosidade que possam ser facilmente injectadas no corpo com seringas padrão e agulhas de pequeno calibre. Uma vez a solução de polímero líquido colocada no corpo, o solvente dissipa-se ou difunde-se do polímero deixando um implante polimérico líquido mais viscoso adequado, por exemplo, para distribuição de um agente biologicamente activo ou para utilização como um dispositivo médico ou cirúrgico. Como a composição polimérica é um líquido de baixa viscosidade, pode ser injectado no músculo ou tecido subcutâneo sem lesão do tecido circundante e sem a saliência perceptível observada com os implantes sólidos.

Nalgumas concretizações, a composição de polímero líquido/solvente pode ser utilizada para formar um implante médico ou cirúrgico através de injecção directamente num local de tecido onde o material formará uma película ou revestimento, tampão ou outra estrutura polimérica que permanece numa forma ou consistência líquida após o solvente se ter dissipado. 0 polímero líquido na forma de uma película pode ser utilizado, por exemplo, para separar tecidos para prevenir a formação de adesões cirúrgicas. A composição de polímero líquido/solvente pode também ser utilizada para revestir ou cobrir um cateter inserido ou outro dispositivo. A composição de polímero líquido/solvente pode também ser aplicada para formar um tampão ou outra massa líquida que possa ser utilizada, por exemplo, para selar temporariamente rasgões ou perfurações nos tecidos.

Noutras concretizações, a composição de polímero líquido/solvente pode ser utilizada como um sistema para distribuição de um agente biologicamente activo (p.ex., fármaco), que esteja dissolvido ou disperso na solução de polímero líquido/solvente biocompatível. Quando a composição de polímero líquido/solvente com o agente activo dissolvido 7 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ ou disperso é injectada no corpo, o solvente orgânico após exposição a um meio aquoso (p.ex., fluidos corporais) dissolver-se-á ou difundir-se-á para fora do componente polímero líquido deixando um implante polimérico líquido viscoso com o agente activo aprisionado ou encapsulado nele. A característica hidrófila ou hidrófoba do polímero líquido, combinada com a sua velocidade de degradação dentro do corpo pode ser utilizada para controlar a libertação do agente activo ao longo de um período de tempo desejado.

Uma concretização de um método de acordo com o invento inclui a administração a um sujeito (p.ex., paciente) a necessitar de um tratamento ou prevenção, por exemplo, uma quantidade eficaz da composição de polímero liquido/solvente do presente invento com um agente bioactivo. Outra concretização de um método do invento inclui a aplicação da composição de polímero líquido/solvente com um agente bioactivo, num dispositivo tal como um cateter, e inserção do dispositivo revestido no corpo de um sujeito para um tratamento ou procedimento desejado. A presente composição de polímero líquido/solvente proporciona as vantagens da aplicação de líquidos para formar dispositivos médicos ou cirúrgicos e sistemas de distribuição para agentes activos (p.ex., fármacos). A presente composição de polímero líquido/solvente também permite a utilização de agulhas de menor calibre em comparação com outros sistemas poliméricos líquidos produzidos sem um solvente. Os solventes utilizados nas presentes composições permitem que um agente activo seja também administrado como uma solução em contraste com sistemas poliméricos líquidos produzidos sem solventes. A utilização do polímero biodegradável líquido no presente sistema permite também que a velocidade de libertação de um agente activo e da degradação do implante líquido sejam variadas ao longo de um amplo intervalo em contraste com os sistemas de implantes líquidos não poliméricos.

Descrição Detalhada do Invento A composição do presente invento refere-se a uma solução de um polímero líquido biodegradável compreendendo um copolímero de láctido e caprolactona com uma razão molar de 8 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ 75/25 a 25/75 e um peso molecular de 2000 daltons a 20000 daltons, combinado com um solvente orgânico biocompativel que se dissolve ou dissipa quando a composição de polímero líquido/solvente é colocada num corpo para formar um material polimérico líquido viscoso na forma de uma película, um revestimento, um tampão ou outra massa. A composição de polímero/solvente compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente biologicamente activo. A composição polimérica implantada pode ser utilizada, por exemplo, como um dispositivo médico ou cirúrgico e/ou um sistema de distribuição de um agente biologicamente activo (p.ex., fármaco).

Tal como aqui se utiliza, o termo "líquido" refere-se à capacidade da composição e/ou do material ou implantes poliméricos líquidos para sofrerem deformação contínua sob uma tensão de cisalhamento. As composições poliméricas líquidas de acordo com o invento possuem uma viscosidade, densidade e fluidez de modo a permitir a distribuição da composição através de agulhas de pequeno calibre (p.ex., calibre 18-26) com uma força de injecção baixa a moderada utilizando seringas padrão. 0 material e implantes poliméricos líquidos possuem um volume definido, mas são uma massa líquida amorfa sem forma definida. 0 termo "polímero" refere-se geralmente a copolímeros que podem ser lineares, ramificados, enxertados e/ou em forma de estrela.

Os polímeros sólidos têm sido extensivamente utilizados em sistema de libertação prolongada tais como implantes, micropartícuias e géis porque os polímeros sólidos proporcionam uma barreira à difusão ou dissolução do fármaco a partir da matriz polimérica. Por comparação, os polímeros líquidos com a sua estrutura amorfa não proporcionam tipicamente uma libertação prolongada de um fármaco e, portanto, foram raramente utilizados em sistemas de libertação de fármacos. Os solventes orgânicos foram utilizados em distribuição de fármacos para dissolver um fármaco de modo a que este pudesse ser administrado ao corpo, mas os próprios solventes não proporcionam uma libertação prolongada de um fármaco. Como resultado, a crença convencional tem sido a de que a utilização de polímeros líquidos combinados com solventes orgânicos biocompatíveis 9

ΕΡ 2 244 752/PT para formar implantes poliméricos líquidos libertaria um fármaco ou outro agente activo demasiado depressa para proporcionar qualquer actividade sustida devido à rápida difusão do agente activo através de uma matriz líquida em vez de uma matriz sólida quando colocados no corpo. Adicionalmente, esperar-se-ia que a rápida libertação a partir do sistema polímero líquido/solvente conduzisse a uma irrupção inicial inaceitável do fármaco a partir do implante. Ao contrário desta crença, foi surpreendentemente verificado que as presentes soluções de polímero líquido/solvente formam implantes que não solidificam e permanecem como formas líquidas viscosas após injecção no corpo ao mesmo tempo que proporcionam uma irrupção inicial comparável e libertação prolongada de fármacos e outros agentes activos tais como os observados com implantes formados a partir de soluções de polímero sólido/solvente. A presente combinação de polímeros biodegradáveis líquidos com solventes biocompatíveis proporciona formulações facilmente injectáveis e esterilizáveis por filtração. 0 material de implante líquido é biocompatível e as formulações podem ser injectadas no tecido corporal sem irritação dos tecidos nem saliências perceptíveis associadas aos implantes sólidos.

As composições são preparadas através da mistura ou junção do polímero ou polímeros líquidos com o solvente ou solventes orgânicos, que podem ser efectuadas através de qualquer método a uma temperatura ambiente variando de cerca de 10-50°C (p.ex., a cerca de 25°C) utilizando um dispositivo adequado para alcançar um líquido homogéneo, fluído à temperatura ambiente. Exemplos de tais dispositivos incluem um agitador mecânico, uma misturadora ou um moinho rotativo. Como tanto o polímero como os solventes são líquidos, podem ser facilmente misturados para formar uma solução homogénea.

Os polímeros líquidos que podem ser utilizados de acordo com o presente invento são biodegradáveis e/ou bioabsorvíveis, permanecem numa forma líquida (fluida) à temperatura ambiente (i.e., a 25°C) até à temperatura corporal (i.e., a 37°C), e têm uma viscosidade bruta que permite que a composição seja facilmente administrada, e nalgumas concretizações eficaz a proporcionar um perfil de libertação controlada desejado de um agente biologicamente 10 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ activo a partir do material implantado. Como os materiais poliméricos líquidos estão já líquidos à temperatura ambiente, permitem a utilização de concentrações mais baixas do solvente biocompatível a utilizar na composição para proporcionar uma formulação utilizável em seringa em comparação com as composições de polímero/solvente preparadas com polímeros sólidos. O polímero líquido biodegradável é um copolímero de láctido e caprolactona possuindo uma razão molar de cerca de 75/25 a cerca de 25/75 com uma razão preferida de cerca de 50/50, e um peso molecular de cerca de 2000 daltons a cerca de 20000 daltons com um peso molecular preferido de cerca de 3000 a cerca de 12000 daltons, determinado através de cromatografia de permeação em gel utilizando um detector de dispersão de luz de múltiplos ângulos (GPC-MALS).

Os solventes que podem ser utilizados de acordo com o invento são não tóxicos e podem ser hidrófilos ou lipófilos dependendo do perfil de libertação desejado e da solubilidade do polímero e do agente biologicamente activo na composição de polímero/solvente. Um solvente orgânico hidrófilo dissolver-se-á rapidamente em fluidos corporais deixando o material polimérico líquido como um implante, por exemplo, na forma de uma película, revestimento ou tampão. Se um fármaco ou outro agente activo for dissolvido numa composição de polímero líquido/solvente hidrófilo, o agente activo tornar-se-á encapsulado ou aprisionado no material polimérico líquido à medida que o solvente hidrófilo se dissolve ou dissipa no fluido corporal. Se for utilizado um solvente lipófilo, a dissolução ou difusão do solvente lipófilo no fluido aquoso dos tecidos circundantes será relativamente lenta com um aumento da viscosidade relativamente mais lento da composição de polímero/solvente administrada. No entanto, um solvente lipófilo, pela sua própria natureza, atrasará a libertação de um agente biológico activo incorporado na composição até o solvente se ter dissipado, deixando o implante polimérico líquido com o agente activo aprisionado. Ajustando o carácter de hidrofilia/lipofilia do polímero e/ou do solvente, a libertação do agente biologicamente activo pode ser controlada para proporcionar uma irrupção inicial baixa e libertação sustida de fármacos tanto hidrófilos como 11

ΕΡ 2 244 752/PT lipófilos (ou de outro agente activo). Adicionalmente, a solubilidade de um agente biologicamente activo hidrófilo ou lipófilo pode ser controlada para proporcionar soluções ou dispersões do agente activo nas composições de polímero líquido/solvente.

Os solventes orgânicos biocompatíveis hidrófilos adequados que podem ser utilizados de acordo com o presente invento têm uma solubilidade superior a 10% em peso do solvente em água. Exemplos de solventes orgânicos biocompatíveis hidrófilos incluem amidas tais como N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-ciclo-hexil-2-pirrolidona, N-hidroxietil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, glicofurol, glicerol propilenoglicol, dimetilacetamida, e dimetilformamida; ácidos tais como ácido acético e ácido láctico; álcoois tais como etanol e propanol; ésteres de ácidos monobásicos tais como lactato de metilo, lactato de etilo, e acetato de metilo; éter-álcoois tais como éter dietilenoglicol-monometílico, glicofurol, glicerol formal e isopropilidenoglicerol (Solketal); sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido; lactonas tais como e-caprolactona e butirolactona; poli-hidroxiálcoois tais como propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, e 1,3-butilenoglicol; ésteres de poli-hidroxiálcoois tais como metoxipolietilenoglicol e metoxipropilenoglicol; cetonas tais como acetona e metiletilcetona; e éteres tais como tetra-hidrofurano. Os solventes hidrófilos preferidos incluem N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, lactato de etilo, formal, isopropilideno-glicerol, polietilenoglicol, metoxipolietilenoglicol e metoxipropilenoglicol devido à sua capacidade para solvatar e compatibilidade de tecidos.

Os solventes orgânicos biocompatíveis lipófilos adequados que podem ser utilizados de acordo com o invento têm uma solubilidade em água inferior a 10% em peso do solvente em água. Exemplos de solventes orgânicos biocompatíveis lipófilos incluem ésteres de ácidos mono, di e tricarboxílicos tais como acetato de etilo, butirato de etilo, oleato de etilo, palmitato de isopropilo, palmitato de etilo, palmitato de metilo, miristato de isopropilo, malonato de dietilo, succinato de dietilo, adipato de dimetilo, 12 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ succinato de dimetilo, sebacato de dibutilo, triacetina, citrato de trietilo, tributirina, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltri-hexilo, citrato de butiriltri-hexilo e citrato de tributilo; ésteres de ácidos caprílicos e/ou cápricos com glicerol ou alquilenoglicóis tais como MIGLYOL 810 ou 812 (triglicéridos caprilicos/cápricos), MIGLYOL 818 (triglicérido caprilico/cáprico/linoleico), MIGLYOL 829 (triglicérido caprilico/cáprico/succinico), e MIGLYOL 840 (dicaprilato/caprato de propilenoglicol); álcoois aromáticos tais como álcool benzílico; ésteres de ácidos aromáticos tais como benzoato de etilo e benzoato de benzilo; ésteres de ácido carbónico tais como carbonato de propileno e carbonato de dimetilo; amidas tais como N,N-dietil-toluamida, N-dodecil-2-pirrolidona, N-octil-2-pirrolidona, N-metil-2-caprolactamo, e N-dodecil-caprolactamo; ácidos gordos tais como ácido heptanóico e ácido oleico; e óleos tais como óleo de sésamo, óleo de amendoim e óleo de rícino. Solventes lipófilos preferidos incluem acetato de etilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, triacetina, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, benzoato de etilo, benzoato de benzilo e óleo de sésamo.

Podem ser utilizadas combinações de diferentes solventes hidrófilos para obter níveis superiores ou inferiores de solubilidade do polímero líquido e do agente bioactivo na solução resultante. Uma combinação de solventes orgânicos pode também ser utilizada para controlar a velocidade de libertação de um agente activo através do controlo da velocidade à qual o solvente se dissolve ou dissipa quando a composição de polímero líquido/solvente/agente activo é colocada no corpo. Semelhantemente, podem também ser utilizadas diferentes combinações de solventes lipófilos para controlar a solubilidade do polímero líquido e do agente activo no solvente e a libertação do agente activo no corpo. Noutras concretizações, podem ser utilizadas combinações de solventes hidrófilos e lipófilos para obter as características óptimas do solvente para um sistema de distribuição. Exemplos incluem uma combinação de N-metilpirrolidona e triacetina que proporciona um solvente mais hidrófobo que a N-metilpirrolidona sozinha, e uma 13

ΕΡ 2 244 752/PT combinação de N-metilpirrolidona e etanol que proporciona um solvente mais hidrófilo que a N-metilpirrolidona sozinha. 0 solvente orgânico é tipicamente adicionado às composições numa quantidade que varia de cerca de 10 porcento a cerca de 70 porcento em peso, relativamente ao peso total da composição. De preferência, o solvente está presente na composição numa quantidade que varia de cerca de 30 porcento a cerca de 60 porcento em peso. A concentração de solvente permite que o nível de polímero líquido na composição varie de cerca de 30 porcento a cerca de 90 porcento em peso, de preferência de cerca de 40 porcento a cerca de 70 porcento em peso relativamente à composição global. As concentrações de polímero líquido/solvente permitem que as composições de polímero líquido/solvente sejam facilmente injectadas com seringas padrão e agulhas de pequeno calibre (p.ex., calibre de cerca de 18-26) ao contrário das formulações de polímero líquido anteriormente descritas, por exemplo, por Bezwada e Scopelianos, que nalgumas concretizações, ao contrário das presentes composições, requerem a adição de um material particulado para alcançar uma viscosidade aceitável para injecção com uma seringa e agulha. As composições do invento podem ser administradas no corpo de um sujeito humano ou animal tal como um cão, gato, cavalo, etc. A composição pode ser aplicada ou injectada no corpo de um sujeito ou num objecto (p.ex., malha, cateter, um parafuso, placa, tacha, cavilha, grampo, esponja, etc.) utilizando um dispositivo tal como uma seringa ou agulha. Um dispositivo com a composição nele pode ser colocado no corpo do sujeito. 0 componente polímero líquido das composições de polímero/solvente implantadas do invento, fluirá e encherá os espaços vazios deixados pelo solvente orgânico à medida que se dissipa do material implantado. 0 material polimérico líquido implantado permanece com uma consistência líquida ou fluida (com fluidez) mas não com uma consistência gelatinosa ou sólida nem uma matriz sólida microporosa ou gelatinosa. O implante de polímero líquido biodegrada-se gradualmente no corpo do sujeito ao longo do tempo.

As composições de polímero líquido/solvente podem ser utilizadas, por exemplo, para uma variedade de aplicações 14

ΕΡ 2 244 752/PT médicas e cirúrgicas. Por exemplo, as composições de polímero líquido/solvente podem ser injectadas ou aplicadas a tecido mole ou malhas cirúrgicas para formar um revestimento ou película protectora para prevenir ou minimizar a formação de adesões de tecidos. As composições podem também ser aplicadas como películas, por exemplo, para revestir enxertos vasculares para prevenir a formação de coágulos sanguíneos, como tampões líquidos, por exemplo, para selar perdas de fluidos ou de ar, ou como material injectado, por exemplo, para reparar ou aumentar um tecido corporal. Devido à baixa viscosidade da solução, as composições de polímero líquido/solvente podem ser injectadas, por exemplo, em tecidos faciais utilizando agulhas de pequeno calibre (p.ex. 18-26) para camuflar cicatrizes, encher depressões, e amaciar irregularidades. As composições podem também ser aplicadas para restaurar ou melhorar a função do esfíncter, e como enchimentos para fins gerais no corpo.

Noutras concretizações, as composições de polímero líquido/solvente podem ser utilizadas como implantes de libertação controlada para proporcionar um sistema de distribuição no qual é adicionado um fármaco ou outro agente biologicamente activo à composição de polímero líquido/solvente antes da injecção no corpo. Após exposição ao fluido corporal, o solvente orgânico dissolve-se ou dissipa-se no fluido aquoso do tecido para deixar o polímero líquido mais viscoso para libertação do agente activo encapsulado ou aprisionado. Surpreendentemente com base na utilização de apenas polímeros sólidos para formar implantes sólidos de Dunn et al. e na utilização de polímeros líquidos sem quaisquer solventes descritos por Bezwada e Scopelianos, o implante de polímero líquido formado a partir das composições do presente invento através da dissolução ou dissipação do solvente pode ser utilizado para controlar a libertação de agentes biologicamente activos com baixa irrupção inicial e libertação prolongada do fármaco. A taxa de libertação do agente activo (p.ex., fármaco) pode ser controlada pela composição do polímero biodegradável e/ou pela hidrofobia ou lipofilia do solvente orgânico que é utilizado. A composição do polímero líquido (i.e., o tipo de monómero utilizado ou a razão de monómeros para copolímeros 15

ΕΡ 2 244 752/PT ou terpolímeros, os grupos terminais nas cadeias poliméricas, e o peso molecular do polímero) determinará a hidrofilia ou lipofilia do material polimérico líquido bem como o tempo de degradação do implante polimérico líquido. Os polímeros líquidos mais hidrófilos (p.ex., ácido poliláctico) e/ou os solventes mais hidrófilos (p.ex., N-metil-2-pirrolidona) podem ser utilizados para agentes activos em aplicações onde são necessárias velocidades de libertação mais rápidas e durações de libertação mais curtas (p.ex., cerca de 1-3 dias) . Para agentes activos de libertação mais lenta e onde são desejadas durações de libertação mais longas para distribuição prolongada (p.ex., cerca de 7-90 dias), polímeros líquidos mais hidrófobos e de degradação mais lenta (p.ex., policaprolactona) e/ou solventes mais lipófilos (p.ex., triacetina) podem ser utilizados com vantagem. Para velocidades ainda mais lentas e durações de libertação mais longas de um agente activo, o próprio agente activo pode ser tornado mais insolúvel em água através da utilização de agente activos, por exemplo, na forma de sais lipófilos, complexos de fármacos, e/ou ésteres, amidas ou éteres pro-fármacos. Assim, podem ser utilizadas várias formas do fármaco ou de outro agente biologicamente activo conforme necessário. A composição inclui o agente activo numa quantidade eficaz para proporcionar o efeito terapêutico desejado ao longo do período de libertação. O intervalo de concentração do agente activo na composição variará, por exemplo, de acordo com o agente activo, a formulação e a velocidade de libertação a partir do material implantado, e pode variar, por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso. O implante polimérico líquido liberta uma quantidade eficaz de agente bioactivo através de difusão ou dissolução a partir do implante líquido à medida que se biodegrada no corpo.

Os termos agente biologicamente activo, agente bioactivo ou agente activo tal como aqui se utilizam, referem-se a um fármaco ou outra substância que proporciona um efeito biológico e actua localmente ou sistemicamente no tratamento, terapia, cura e/ou prevenção de uma doença, distúrbio ou outro mal. Agentes biologicamente activos representativos incluem, sem limitação, antibióticos, anti-microbianos, anti-infecciosos, antigénios, anti-alergénicos, agentes esteróides 16

ΕΡ 2 244 752/PT anti-inflamatórios, agentes não esteróides anti-inflamatórios, agentes anti-tumorais, fármacos anti-cancro, descongestionantes, mióticos, anti-colinérgicos, simpatomiméticos, sedativos, hipnóticos, energizantes psíquicos, tranquilizantes, esteróides androgénicos, estrogénios, agentes progestacionais, agonistas e antagonistas de LHRH, somatotropinas, antagonistas narcóticos, agentes humorais, prostaglandinas, analgésicos, anti-espasmódicos, anti-maláricos, anti-histamínicos, agentes cardioactivos, agentes anti-parkinsonianos, agentes anti-hipertensivos, vacinas, antigénios, anti-virais, anti-psicóticos, imunossupressores, anestésicos, anti-fúngicos, anti-proliferativos, anti-coagulantes, anti-piréticos, anti-espasmódicos, factores de crescimento, factores de adesão celular, citocinas, modificadores da resposta biológica, e agentes nutricionais. Exemplos de agentes biologicamente activos incluem cisplatina, carboplatina, anastozole, fulvestrant, exemestano, estradiol, testosterona, misoprostol, hormona estimuladora do folículo, dustasteride, doxiciclina, ciprofloxacina, quinolona, ivermectina, haloperidol, diazepam, risperidona, olanzapina, naltrexona, fentanilo, buprenorfina, butorfanol, loperamida, nafarelina, buserelina, histrelina, deslorelina, leuprolide, goserelina, triptorelina, ganirelix, abarelix, cetrorelix, teverelix, octreótido, lanreótido, hormona de crescimento humano, interferão-alfa, interferão-beta, interferão-gama, interleucina, calcitonina, péptidos de libertação da hormona do crescimento, péptidos semelhantes a glucagon, factor estimulante de colónias de granulócitos, factor de crescimento dos nervos, factor de crescimento derivado de plaquetas, factor de crescimento semelhante a insulina, factor de crescimento do endotélio vascular, factor de crescimento de fibroblastos, proteína morfogénica do osso, eritropoetina, e sais, complexos, pro-fármacos, e análogos destes. 0 agente biologicamente activo pode ser, por exemplo, um simples composto orgânico, material peptídico, proteico, de ADN ou ARN. 0 agente biologicamente activo pode estar na forma de um líquido ou de um sólido finamente dividido que é dissolvido ou disperso na composição de polímero líquido/solvente. 0 agente activo é incorporado na composição 17 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ numa quantidade suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado, o perfil de libertação desejado, e o periodo de libertação desejado do agente activo. Não existe um limite superior critico à quantidade do agente activo que é dispersa ou dissolvida na solução de polímero líquido/solvente desde que a solução tenha uma viscosidade fluida aceitável para injecção através de uma agulha de seringa de pequeno calibre (p.ex., calibre de 18-26). 0 limite inferior do agente biologicamente activo incorporado na solução de polímero líquido/solvente é dependente da actividade do agente activo, da velocidade de libertação necessária para alcançar o nível terapêutico desejado, e da duração do tratamento. 0 agente biologicamente activo está tipicamente presente na composição a um intervalo de cerca de 0, 1 porcento a cerca de 30 porcento em peso relativamente ao peso total da composição, e de preferência, a um intervalo de cerca de 1 porcento a 15 porcento em peso. Tanto os agentes biologicamente activos solúveis como insolúveis podem ser incorporados no sistema polímero líquido/solvente. Concretizações das composições de polímero líquido/solvente/fármaco incluem formulações com polímeros líquidos de láctido/caprolactona dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona a cerca de 40% a cerca de 70% em peso de polímero líquido e contendo, por exemplo, cisplatina a cerca de 4-12% ou de preferência cerca de 8% em peso, carboplatina a cerca de 5-15% ou de preferência cerca de 10% em peso, buprenorfina a cerca de 0,1-4% ou de preferência cerca de 1,0% em peso, hiclato de doxicilina a cerca de 6-14% ou de preferência cerca de 10% em peso, haloperidol a cerca de 1-4% ou de preferência cerca de 2% em peso, e pamoato de triptorelina a cerca de 2-10% ou de preferência cerca de 5% em peso, a % em peso relativamente ao peso total da composição.

As composições podem incluir opcionalmente um ou mais adjuvantes ou aditivos, por exemplo, corantes biocompatíveis e não tóxicos, diluentes, odores, transportadores, excipientes, estabilizadores, modificadores da velocidade de liberação ou semelhantes.

Os componentes para formação das composições do invento podem ser embalados separadamente e combinados com uma embalagem como um estojo. Por exemplo, uma concretização de 18 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ um estojo pode incluir um recipiente do copolimero liquido biodegradável farmaceuticamente aceitável, um recipiente de um solvente orgânico biocompativel que é dissolúvel ou dispersivel in situ num fluido corporal, e pelo menos um de um recipiente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente biologicamente activo num transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, uma seringa ou outro dispositivo para administração da composição liquida, e instruções ou orientações para preparação e administração das composições para formar um implante polimérico. Alternativamente, uma concretização de um estojo pode conter uma seringa da composição de polímero líquido/solvente e uma seringa separada com o agente biologicamente activo que podem ser unidas para mistura do agente biologicamente activo dentro da composição de polímero líquido/solvente antes da injecção no corpo. Outra concretização de um estojo pode incluir um recipiente ou seringa do polímero líquido/solvente/agente biologicamente activo se o agente for estável na solução de polímero líquido.

Exemplos

Os seguintes exemplos são expostos como representativos do presente invento. Estes exemplos não devem ser entendidos como limitadores do âmbito do invento uma vez que estas e outras concretizações equivalentes serão aparentes tendo em vista a presente divulgação e as reivindicações que a acompanham.

Exemplo 1: Preparação de um Polímero Líquido de DL-Láctido/Caprolactona a 50/50 com Peso Molecular Mais Elevado e Viscosidade de Fluido Mais Elevada (DL-PLC-HMW a 50/50).

Um balão de 250 ml, de fundo redondo com um único gargalo foi seco com um secador e lavado com azoto durante vários minutos. Depois foi colocada uma junção em T de vidro no topo do balão, uma admissão de azoto foi ligada de lado da junção em T, e o topo da junção em T foi ligado a tubos de borracha que conduziam a uma pipeta de vidro imersa em água. 0 fluxo de azoto foi montado de modo a proporcionar um borbulhar estável de azoto na água. 19

ΕΡ 2 244 752/PT Ο sistema catalisador foi preparado através da dissolução de 0,2710 gramas de 2-etil-hexanoato de Estanho (II) em 2 ml de tolueno num frasco pequeno. 0 frasco foi lavado com azoto e tapado.

Depois, 72,3 gramas (0,50 moles) de DL-láctido (Purac) foram pesados e colocados no balão de fundo redondo. Depois 57,1 gramas (0,50 moles) de ε-caprolactona (Fluka) foram pesados e colocados no balão. A esta mistura foram adicionados 5,6 mL (0, 025 moles) de dodecanol e 0,1 ml do catalisador de Estanho. 0 balão de fundo redondo foi colocado num banho de óleo e aquecido a 160°C durante 18 horas com agitação através de uma barra de agitação magnética. 0 balão foi arrefecido a 110°C e foi produzido um vácuo durante 12 horas para remover qualquer monómero residual. O balão foi então arrefecido até à temperatura ambiente, o vácuo libertado, e o polímero líquido espesso viscoso transferido para um recipiente de vidro selado. Foi obtido um total de 96,7 gramas do polímero líquido viscoso. O peso molecular (Mw) do copolímero determinado através de cromatografia de permeação em gel com um detector de dispersão de luz em múltiplos ângulos (GPC-MALS) foi de 8250 daltons com uma polidispersão (MW/MN) de 1,13.

Exemplo 2: Preparação de um Polímero Líquido de DL-Láctido/Caprolactona a 50/50 com Peso Molecular Inferior e Viscosidade de Fluido Inferior (DL-PLC-LMW a 50/50). O procedimento no Exemplo 1 foi substancialmente repetido excepto que 13,6 ml (0,061 moles) de dodecanol e 0,1 ml de catalisador de Estanho foram adicionados a 72,1 gramas (0,50 moles) de DL-láctido e 57,2 gramas (0,50 moles) de caprolactona. A mistura foi aquecida a 160°C durante 20 horas e o monómero residual removido sob vácuo a 110°C durante 12 horas. Um total de 123,1 gramas do polímero líquido viscoso foi obtido após transferência para um recipiente de vidro selado. A viscosidade do fluido deste copolímero era inferior à do copolímero obtido no Exemplo 1 tal como evidenciado pela quantidade do polímero que pode ser vertido do balão de fundo redondo para o recipiente de vidro selado. A cor deste copolímero foi também um pouco mais amarela que a do copolímero preparado no Exemplo 1. O peso molecular (Mw) 20

ΕΡ 2 244 752/PT deste polímero líquido determinado através de GPC-MALS foi de 5903 daltons e a polidispersão (MW/MN) foi de 1,3.

Exemplo 3: Preparação de uma Solução a 80/20 do Polímero Líquido de Maior Viscosidade em N-Metil-2-Pirrolidona 0 copolímero de peso molecular mais elevado e de viscosidade de fluido mais elevada, obtido no Exemplo 1 (23,1 gramas) foi pesado para um recipiente de vidro e foram adicionados 5,8 gramas de N-metil-2-pirrolidona (NMP) ao polímero líquido. A mistura foi aquecida com um secador em tentativas para dissolver completamente o copolímero; no entanto, a dissolução completa necessitou de agitação do conteúdo com uma espátula durante cerca de 15 minutos para obter uma solução com copolímero a 80% p/p e NMP a 20% p/p. A solução era ainda viscosa, mas mais fluida que o polímero líquido sem solvente.

Exemplo 4: Preparação de uma Solução a 60/40 do Polímero Líquido de Maior Viscosidade em N-Metil-2-Pirrolidona 14,6 gramas do copolímero líquido de peso molecular mais elevado e viscosidade de fluido mais elevada obtido no Exemplo 1 foram pesados para um recipiente de vidro e foram adicionados 9,6 gramas de NMP ao polímero líquido. A mistura foi então agitada com uma espátula durante vários minutos para dissolver completamente o polímero. A solução de polímero líquido resultante com copolímero a 60% p/p e NMP a 40% era muito menos viscosa que a solução obtida no Exemplo 3.

Exemplo 5: Preparação de uma Solução a 80/20 do Polímero Líquido de Viscosidade Inferior em N-Metil-2-Pirrolidona 0 copolímero de peso molecular inferior e viscosidade de fluido inferior obtido no Exemplo 2 (23,1 gramas) foi pesado para um recipiente de vidro e foram adicionados 5,8 gramas de NMP ao copolímero líquido. A mistura foi então agitada com uma espátula até o polímero ser completamente dissolvido. A solução de polímero líquido resultante com copolímero líquido a 80% p/p e NMP a 20% p/p teve cerca da mesma baixa 21

ΕΡ 2 244 752/PT viscosidade que a solução a 60/40 do copolimero de peso molecular mais elevado descrito no Exemplo 4.

Exemplo_6j_Preparação_de_uma_Formulação_de

Cisplatina/Polimero Liquido O copolimero de peso molecular inferior obtido no Exemplo 2 (29,2 gramas) foi pesado num recipiente de vidro e foram adicionados 19,5 gramas de NMP ao copolimero. A mistura foi então agitada vigorosamente com uma espátula até todo o copolimero se ter dissolvido para dar uma solução com copolimero a 60% p/p e NMP a 40% p/p. Esta solução de polímero líquido foi retirada para uma seringa grande de plástico e a quantidade desejada de solução polimérica foi transferida para seringas luer-lok de polipropileno resistentes a raios gama de 1,2 ml utilizando uma conexão fêmea de aço inoxidável. Após a operação de enchimento, cada seringa foi tapada com uma tampa luer-lok de polipropileno fêmea, e as seringas foram colocadas num saco para esterilização através de exposição a irradiação gama a 25 kGy. Pó de cisplatina foi então pesado em tabuleiros de plástico nas quantidades necessárias para dar formulações com 8% em peso de fármaco quando misturado com as soluções poliméricas líquidas, e o fármaco foi transferido para seringas luer-lok de polipropileno fêmea sem os êmbolos. Após colocação da cisplatina nas seringas a partir do topo da seringa com as tampas colocadas, os êmbolos foram reinseridos nas seringas, as seringas foram mantidas com as pontas para cima, as tampas foram desapertadas, e as pontas dos êmbolos com o conteúdo de cisplatina foram movidas para cima em direcção às pontas até haver apenas um ligeiro espaço entre o fármaco e a ponta da seringa. As tampas foram então apertadas, e as seringas foram deixadas de parte para marcação. As doses e os pesos de enchimento que foram preparados estão listados na Tabela 1. 22

ΕΡ 2 244 752/PT TABELA 1

Doses e Pesos de Enchimento de Formulações de Cisplatina/Polimero Líquido

Dose de Cisplatina Pesos de Enchimento das Seringas

Dose de 50 mg 760 mg de solução de polímero líquido 66 mg de cisplatina Dose de 30 mg 529 mg de solução de polímero líquido 46 mg de cisplatina Dose de 20 mg 414 mg de solução de polímero líquido 36 mg de cisplatina Dose de 10 mg 299 mg de solução de polímero líquido 26 mg de cisplatina

Exemplo 7: Avaliação das Formulações de Cisplatina/Polimero Líquido em Cães

As formulações de cisplatina/polímero liquido descritas no Exemplo 6 foram avaliadas em cães com várias formas de cancro. A dose especifica de cisplatina administrada na formulação de polímero líquido foi determinada através do peso do cão a tratar.

Antes da administração, uma seringa enchida com a solução de polímero líquido foi ligada à seringa de pó seco de cisplatina utilizando o sistema luer-lok. 0 conteúdo da solução de polímero líquido foi então passado para a seringa de pó de cisplatina pressionando o êmbolo. A mistura de pó de cisplatina e solução de polímero líquido foi então movida de novo para a seringa do polímero líquido, e este passo ficou completo após cerca de 50 vezes para trás e para a frente para terminar a mistura da cisplatina com a solução de polímero líquido. A mistura homogénea foi então puxada de novo para a seringa do polímero líquido, as duas seringas separadas, e foi ajustada uma agulha de seringa à seringa do polímero líquido com a formulação de cisplatina/polímero líquido. A formulação foi depois injectada intramuscularmente no animal na dosagem desejada utilizando uma agulha de calibre 20. Amostras de sangue dos animais tratados foram tomadas no limiar e após 1, 2, 3 e 4 semanas e analisadas quanto aos níveis de neutrófilos como indicação da libertação e actividade da cisplatina. A cisplatina é um fármaco anti- 23

ΕΡ 2 244 752/PT cancro que se sabe reduzir a contagem de neutrófilos em cães quando administrado intravenosamente como uma solução aquosa.

Com cada animal, as contagens de neutrófilos começaram a cair imediatamente após a administração da formulação indicando que a cisplatina activa estava a ser libertada. As contagens de neutrófilos continuaram a diminuir sendo alcançados valores minimos a cerca de duas semanas, após o que os valores aumentaram lentamente. Estes dados mostraram que a cisplatina estava a ser libertada da formulação de polímero líquido num modo de libertação sustida. Uma comparação dos níveis de neutrófilos obtidos com a formulação de polímero líquido com os obtidos com uma formulação semelhante utilizando um polímero poli(DL-láctido-co-glicólido) (PLG) a 50:50 sólido dissolvido em NMP é dada na Tabela 2. TABELA 2

Comparação das Contagens de Neutrófilos com Formulações de Cisplatina Contagem de Neutrófilos Polímero Inicial Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 PLG Sólido 12,32 8, 46 7,11 7,36 12,36 PLC Líquido 11, 16 6, 72 5, 30 9, 02 12, 08

Estes dados mostram que a formulação de polímero líquido resultou em níveis menores de neutrófilos que a formulação de polímero sólido, indicando uma libertação mais activa de cisplatina, e surpreendentemente, a redução nos níveis de neutrófilos foi sustida durante cerca do mesmo tempo com as duas formulações.

Exemplo 8. Preparação de uma Formulação de Buprenorfina-HCL/Polímero Líquido 6,0 gramas do copolímero de peso molecular inferior descrito no Exemplo 2 foram dissolvidos em 6,0 gramas de NMP para dar uma solução com copolímero a 50% p/p e NMP a 50% p/p. Esta solução era não viscosa e podia ser facilmente puxada para uma seringa utilizando uma agulha de calibre 20. 5,0 gramas desta solução de polímero líquido foram colocados 24

ΕΡ 2 244 752/PT numa ampola de vidro e 50 miligramas de pó de buprenorfina-HCL de um copo de medida foram colocados na ampola com a solução polimérica para proporcionar uma formulação com aproximadamente 1% p/p de fármaco. A buprenorfina é um analgésico agonista-antagonista dos opióides. A mistura foi agitada vigorosamente com uma espátula até parecer que o pó de buprenorfina-HCL se tinha dissolvido completamente. A solução polimérica com o fármaco dissolvido foi então sugada para uma seringa de plástico com uma ponta luer-lok macho. A seringa de plástico com a solução de polimero/fármaco foi ligada à ponta luer-lok fêmea de um filtro de esterilização de Advantec Mfgs., Inc. O invólucro do filtro era de polipropileno e o próprio filtro era de Teflon hidrófobo com um tamanho de poro de 0,20 gm e um diâmetro de 25 mm. A solução de polímero líquido/fármaco foi facilmente forçada através do filtro de 0,25 gm para proporcionar uma formulação transparente e estéril de polímero líquido/solvente/buprenorfina-HCL que foi colocada numa ampola com uma tampa de borracha e armazenada. A análise da formulação através de espectroscopia visível de ultravioleta (UV) mostrou que o fármaco estava presente a uma concentração de 0,98% p/p.

Exemplo 9. Avaliação da Eficácia de uma Formulação de Buprenorfina-HCL/Polímero Líquido num Modelo de Dor em Rato

Ratos Sprague Dawley machos foram seleccionados para o estudo envolvendo o procedimento de chicotada da cauda com água quente para determinar a eficácia da formulação de buprenorfina/polímero líquido na redução da dor. Antes da administração das formulações, cada rato tinha a sua cauda colocada num banho de água quente para se observar se o animal sentia o desconforto momentâneo do calor e movia a sua cauda em resposta ao estímulo térmico. Foi registado o tempo, em segundos, necessário para que o rato movesse a sua cauda. Se o animal não movia a sua cauda em 10 segundos, a cauda era retirada do banho.

Foram utilizados três ratos para grupo de teste. Os três grupos consistiram na solução de polímero liquido/NMP sem fármaco (controlo de veículo), na formulação de polímero líquido/NMP/buprenorfina-HCL a uma dose de fármaco de 0,6 mg, 25

ΕΡ 2 244 752/PT e na formulação de polímero líquido/NMP/buprenorfina-HCL a uma dose de fármaco de 1,8 mg. Cada um dos animais do controlo de veículo foi injectado na região escapular com 180 μΐ da solução de polímero líquido/NMP utilizando uma agulha de calibre 20. Os ratos com uma dose de 0,6 mg de fármaco foram injectados com 60 μΐ da solução de polímero líquido/fármaco, e os animais com uma dose de 1,8 mg de fármaco foram injectados com 180 μΐ da solução de polímero/fármaco. Todas as injecções correram bem sem problemas de administração, sem saliências do implante aparentes e sem efeitos aparentes de irritação do tecido local. Cada animal foi então testado quanto à sua resposta ao estímulo de água quente a 4, 8, 24, 32, 40, 52, 60 e 72 horas. Os resultados são dados na Tabela 3. TABELA 3

Resultados da Chicotada da Cauda em Água Quente com Formulação de Polímero Líquido/Buprenorfina Tempo de Resposta (segundos) Momento Veículo Dose de 0,6 mg Dose de 1,8 mg Inicial 1, 00 1, 00 1, 66 4 horas 2, 00 5, 66 5, 00 8 horas 2,00 6, 00 4, 66 24 horas 2,00 3, 66 3, 33 32 horas 1,33 3, 00 3, 33 40 horas 2,00 2,33 4,33 52 horas 1,33 2, 00 3, 33 60 horas 1, 66 2, 66 2, 66 72 horas 1,33 2,00 2,33

Os dados mostram que em todos os momentos os tempos de resposta foram mais longos com as formulações de buprenorfina/polímero líquido que com o controlo de veículo. Isto indica que o fármaco estava a ser libertado numa forma activa até às 72 horas. Normalmente, a buprenorfina-HCL dada numa solução aquosa proporciona eficácia no teste de chicotada da cauda do rato durante apenas cerca de 5 horas, portanto, foi proporcionada libertação prolongada do fármaco activo pela formulação de polímero líquido. 26 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ

Exemplo 10. Preparação de uma Formulação de Buprenorfina-Base/Polímero Liquido 10 gramas do copolímero de peso molecular inferior descrito no Exemplo 2 foram dissolvidos em 10,1 gramas de NMP para dar uma solução com copolímero a 50% p/p e NMP a 50% p/p. A esta solução foram adicionados 0,2085 gramas de buprenorfina-base. A base de pó branco foi bem misturada e as partículas esmagadas até ser obtida uma solução transparente. Depois foram adicionadas 0,4170 gramas de ácido palmítico à solução de polímero/fármaco/NMP para complexar com a buprenorfina-base para formar palmitato de buprenorfina. O ácido palmítico em flocos brancos foi esmagado e bem misturado até ser obtida uma solução transparente. A solução resultante foi então filtrada através de um filtro de Teflon de 0,20 pm tal como descrito no Exemplo 8 para produzir uma solução estéril com buprenorfina a 1% p/p e ácido palmítico a 2% p/p. A solução estéril foi armazenada numa ampola de vidro com uma tampa de borracha até ser necessária.

Exemplo 11. Avaliação Farmacocinética das Formulações de Buprenorfina/Polímero Líquido

Amostras da formulação de buprenorfina-HCL/polímero líquido, descrita no Exemplo 8, e da formulação de buprenorfina-base/polímero líquido, descrita no Exemplo 10, foram avaliadas em cães quanto à libertação in vivo do fármaco. Uma solução aquosa comercialmente disponível de buprenorfina-HCL (Buprenex®) foi utilizada como controlo. A formulação de controlo Buprenex® foi administrada aos cães subcutaneamente a cada 8 horas a uma dose de 0, 03 mg/kg durante 64 horas (nove administrações) para dar uma dose total de 0,27 mg/kg. As duas formulações de polímero líquido foram administradas apenas uma vez a uma dose total de 0,27 mg/kg para coincidir com a dose dada com o controlo de Buprenex®. Amostras de sangue foram colhidas dos cães a 0 (administração pré-dose) , e 1, 4, 8, 12, 24, 48, 72 e 90 horas pós-administração e separadas em plasma para análise da concentração de buprenorfina através de cromatografia líquida/espectroscopia de massa (LC/MS/MS). Foi utilizado um total de três cães com cada cão a receber um dos três artigos de teste no início do estudo e um artigo de teste diferente 27

ΕΡ 2 244 752/PT 10 dias depois até cada cão ter recebido todas as três formulações. Os resultados são apresentados na Tabela 4. TABELA 4

Farmacocinética das Formulações de Buprenorfina/Polimero

Liquido

Concentração Plasmática de Buprenorfina, ng/ml Tempo, h Buprenex® Polímero/HCL Polímero/Base 0 0 0 0 1 5, 46 2,14 0 4 1, 86 1,88 0,25 8 0, 99 1,57 0, 83 12 2, 84 1,58 0, 97 24 1,72 1, 69 1,26 48 2,30 1,30 1,38 72 2,24 1,21 1,24 90 0, 57 0, 57 0, 63

Os dados mostram que as formulações de polímero líquido deram níveis plasmáticos iniciais de fármaco nos cães inferiores à formulação de controlo de Buprenex® apesar de ter sido administrada nove vezes a quantidade de buprenorfina inicialmente como controlo. Estes dados indicam que o sistema de distribuição do polímero líquido foi capaz de suprimir a irrupção inicial do fármaco para níveis sequros. Os dados mostram também que a formulação de polímero líquido/base com a adição de ácido palmítico para formar o sal palmitato suprimiu completamente a irrupção inicial de fármaco com um atraso resultante na libertação de fármaco. Os níveis quase constantes de buprenorfina obtidos com as formulações de polímero líquido ao longo das 72 horas do estudo são uma boa indicação da libertação controlada do fármaco a partir do sistema de distribuição do polímero líquido. Em contraste, os níveis plasmáticos com a formulação de controlo de Buprenex® foram mais erráticos devido à administração a cada 8 horas. Com base nos níveis plasmáticos obtidos com as formulações de polímero líquido, parece que estas actuarão com apenas uma administração do mesmo grau de controlo da dor como o controlo Buprenex® com oito administrações, e farão isso sem quaisquer efeitos de irrupção a partir do sistema polimérico. 28

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Exemplo 12. Avaliação das Formulações de Hiclato de Doxiciclina/Polímero Líquido para Libertação In Vltro do Fármaco A solução de polímero líquido a 60/40 descrita no Exemplo 4 foi utilizada para encher uma seringa de polipropileno de 1,2 cm3 com acessórios luer-lok machos com cerca de 0,5 cm3 de solução polimérica. Também, uma pequena quantidade do material não polimérico, ácido palmítico, foi adicionada a um recipiente com alguma da solução de polímero líquido a 60/40 para dar uma solução contendo polímero líquido a 54% em peso, NMP a 36%, e ácido palmítico a 10%. Cerca de 0,5 cm3 desta solução foram enchidos numa seringa de polipropileno de 1,2 cm3 com um acessório luer-lok macho. A seguir, uma pequena quantidade do polímero líquido de viscosidade mais elevada descrito no Exemplo 1 foi dissolvido em triacetina, um solvente mais lipófilo, a 50% p/p de polímero e 50% p/p de triacetina. Cerca de 0,5 cm3 desta solução de polímero líquido foram também enchidos numa seringa de polipropileno. Cada uma das seringas com as soluções poliméricas líquidas foram ligadas a uma seringa de polipropileno luer-lok fêmea contendo 50 mg de pó de hiclato de doxiciclina, e o conteúdo da seringa movido para trás e para a frente entre as duas seringas 50 vezes. A doxiciclina é um antibiótico tetraciclina de amplo espectro. Semelhantemente, uma amostra de controlo do polímero sólido, poli(DL-láctido) dissolvido em NMP a uma razão de polímero a 37% p/p para NMP a 63% p/p foi também misturada com 50 mg de hiclato de doxiciclina 50 vezes. As formulações bem misturadas foram então puxadas de novo para a seringa macho, as duas seringas desligadas, e o conteúdo das seringas injectado sem uma agulha em pequenos recipientes com 10 ml de água.

Cada uma das formulações antes da injecção para a água era amarela devido à cor da doxiciclina, e a libertação do fármaco podia ser facilmente seguida através da observação da cor da água que recebia o fluido. A formulação de polímero sólido/doxiciclina deu uma massa sólida intacta imediatamente após inserção na água que recebeu o fluido. Todas as formulações de polímero líquido/doxiciclina deram películas líquidas após inserção na água que recebeu os fluidos. Tanto 29 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ a formulação de polímero líquido/NMP a 60/40 como a de polímero líquido/NMP/ácido palmítico a 54/36/10 deram películas líquidas sobre o topo da água enquanto a formulação de polímero líquido/triacetina formou uma película líquida no fundo do recipiente da água. Com o tempo, a formulação de polímero líquido/ácido palmítico tendeu a espessar enquanto as outras formulações de polímero líquido permaneceram líquidos fluidos.

Surpreendentemente, após dez horas, era aparente a partir da cor dos fluidos recebidos que a formulação de polímero sólido tinha libertado mais fármaco que as outras formulações. A quantidade de libertação de fármaco foi pela ordem de polímero sólido/NMP > polímero líquido/triacetina a 50/50 > polímero líquido/NMP a 60/40 > polímero líquido/NMP/ácido palmítico a 54/36/10. Após 20 horas, a ordem de libertação de fármaco foi de polímero sólido/NMP > polímero líquido/triacetina a 50/50 > polímero líquido/NMP/ácido palmítico a 54/36/10 > polímero líquido/NMP a 60/40. Após três dias, o polímero líquido/NMP a 60/40 e o polímero líquido/NMP/ácido palmítico a 54/36/10 tinham ainda alguma cor amarela no implante líquido enquanto o implante polímero sólido/NMP era branco. Estes dados mostraram que surpreendentemente as formulações de polímero líquido deram uma irrupção de fármaco menor e uma libertação mais sustida que a formulação de polímero sólido.

Exemplo 13. Preparação e Avaliação de uma Formulação de Haloperidol/Polimero Líquido 24,5 gramas do polímero líquido de viscosidade inferior DL-PLC a 50/50 preparado tal como descrito no Exemplo 2 foram dissolvidos em 24,5 gramas de NMP para dar 49,0 gramas de uma solução de polímero líquido/NMP a 50/50. A esta solução foram adicionados 1,004 gramas de haloperidol-base e a mistura foi agitada vigorosamente com ligeiro aquecimento até todo o fármaco se ter dissolvido completamente para dar uma solução transparente com haloperidol a 2% em peso. A solução de fármaco/polímero foi então filtrada através de um filtro de Teflon de 0,20 pm tal como descrito no Exemplo 8. A formulação de haloperidol/polímero líquido foi então testada quanto à eficácia tanto em carneiro selvagem como alce 30 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ através da observação da extensão e duração da sedação nos animais. Três carneiros selvagens foram injectados, cada um com 2,0 ml da formulação e três alces foram injectados, cada um com 3,0 ml da formulação. Em cada animal, foi observada sedação suave durante 72 horas. Tanto a extensão como a duração da sedação foram suficientes para manusear e mover os animais sem danos.

Exemplo 14. Preparação de um Polímero Líquido DL-Láctido/Caprolactona a 25/75 com um Peso Molecular Mais Elevado e uma Viscosidade de Fluído Mais Elevada (DL-PLC-HMW a 25/75) 0 procedimento tal como descrito no Exemplo 1 foi substancialmente repetido excepto que o balão de reacção foi enchido com 36,0 gramas (0,25 moles) de DL-láctido e 85,7 gramas (0,75 moles) de caprolactona. A esta mistura foram adicionados 5,6 ml (0, 025 moles) de dodecanol e 0,10 ml do catalisador de Estanho. A mistura foi aquecida a 160°C durante 18 horas e o monómero residual removido sob vácuo a 110°C durante 8 horas. Foi obtido um total de 108,5 gramas de um polímero viscoso. O material polimérico líquido tinha uma cor ligeiramente amarela e um cheiro doce. O polímero parecia ser de algum modo menos viscoso que o material polimérico líquido PLC a 50/50 preparado no Exemplo 1 apesar de o peso molecular determinado através de GPC-MALS ser superior a 9909 daltons sem uma polidispersão de 1,18.

Exemplo 15. Preparação de um Polímero Líquido DL-Láctido/Caprolactona a 75/25 com um Peso Molecular Mais Elevado e uma Viscosidade de Fluido Mais Elevada (DL-PLC-HMW a 75/25)

Foi substancialmente repetido o procedimento tal como descrito no Exemplo 14 excepto que o balão de reacção foi carregado com 108,1 gramas (0,75 moles) de DL-láctido e 28,5 gramas (0,25 moles) de caprolactona. Foi utilizada a mesma quantidade de dodecanol (5,6 mL, 0,025 moles) e de catalisador de Estanho (0,10 mL) tal como foram utilizadas as mesmas temperaturas e os mesmos tempos de reacção. Foi obtido um total de 85,3 gramas de um polímero viscoso espesso com polímero considerável deixado no balão de reacção. Este 31 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ polímero foi ο mais viscoso de todos os polímeros preparados mas ainda fluiu como um líquido. 0 polímero líquido tinha um peso molecular determinado através de GPC-MALS de 8086 daltons com uma polidispersão de 1,21.

Exemplo 16. Preparação de um Polímero Líquido DL-Láctido/Caprolactona a 75/25 com um Peso Molecular Inferior e uma Viscosidade de Fluido Inferior (DL-PLC-LMW a 75/25)

Foi substancialmente repetido o procedimento tal como descrito no Exemplo 15 excepto que foram utilizados 13, 6 ml (0,061 moles) de dodecanol como iniciador ou terminador da cadeia. A mistura reaccional foi aquecida a 160°C durante 20 horas e o monómero residual removido a 110°C durante 12 horas. Foi obtido um total de 109,5 gramas de polímero com algum polímero residual deixado no balão de reacção. Este polímero líquido com um peso molecular de 4159 daltons e uma polidispersão de 1,67 foi menos viscoso que o polímero PLC a 75/25 preparado no Exemplo 15.

Exemplo 17. Preparação de Formulações de Pamoato de Triptorelina/Polimero Líquido Vários polímeros líquidos diferentes e solventes biocompatíveis foram combinados para produzir as seguintes soluções de teste:

Solução A: 2,5 gramas do polímero DL-PLC-HMW a 50/50 descrito no Exemplo 1 foram dissolvidos em 1,7 gramas de NMP para dar uma formulação com uma razão de pesos de polímero/NMP de 60/40.

Solução B: 2,6 gramas do polímero DL-PLC-HMW a 50/50 descrito no Exemplo 1 foram dissolvidos em 2,6 gramas de metoxipolietilenoglicol (MPEG) para dar uma formulação com uma razão de pesos de polímero/MPEG de 50/50.

Solução C: 2,7 gramas do polímero DL-PLC-HMW a 50/50 descrito no Exemplo 1 foram dissolvidos em 2,9 gramas de triacetina para dar uma formulação com uma razão de polímero/triacetina de 48/52.

Solução D: 2,7 gramas do polímero DL-PLC-HMW a 25/75 descrito no Exemplo 14 foram dissolvidos em 1,9 gramas de NMP 32 ΕΡ 2 244 752/ΡΤ para dar uma formulação com uma razão de pesos de polímero/NMP de 59/41.

Solução E: 2,3 gramas do polímero DL-PLC-LMW a 75/25 descrito no Exemplo 16 foram dissolvidos em 1,6 gramas de NMP para dar uma formulação com uma razão de pesos de polímero/NMP de 59/41. A baixa viscosidade de cada uma das soluções foi dependente do solvente específico utilizado, da composição polimérica, e do seu peso molecular. As Soluções B e C com os solventes mais fracos foram mais viscosas que as Soluções A e D. Tal como esperado a Solução E com o polímero de peso molecular mais baixo no melhor solvente, NMP, deu a menor viscosidade do fluido. No entanto, todas as soluções dos polímeros líquidos podiam ser facilmente expressas através de uma agulha de calibre 22 utilizando uma seringa Hamilton de 500 μΐ.

Aproximadamente 1,0 gramas de cada uma das soluções poliméricas foram pesados num frasco de cintilações de vidro de 10 mL, e foram adicionados cerca de 50 mg de pamoato de triptorelina pesado num barco de pesagem à solução polimérica para proporcionar formulações de teste com 5% em peso de pamoato de triptorelina. A dispersão do fármaco em pó nas soluções poliméricas foi altamente dependente do solvente na formulação. Em todas as formulações com NMP como solvente, o pamoato de triptorelina formou imediatamente uma bola de goma em torno da espátula utilizada para a mistura. Foi necessária uma agitação vigorosa e a quebra da bola de goma para obter uma fina dispersão do fármaco dentro da formulação. Com a formulação contendo metoxipolietilenoglicol, o pamoato de triptorelina pareceu dispersar-se bem com agitação inicial. No entanto, após repouso de um dia para o outro, o fármaco pareceu formar uma bola tal como a observada com as formulações de NMP. Novamente, foi necessária agitação vigorosa e esmagamento da bola de goma para obter uma fina dispersão do fármaco na formulação de polímero líquido/solvente. A formulação contendo triacetina como solvente comportou-se melhor após adição do pamoato de triptorelina. 0 fármaco dispersou bem para formar uma formulação líquida na forma de uma fina dispersão cremosa que foi mantida ao longo do tempo. 33

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Exemplo 18. Avaliação das Formulações de Pamoato de

Triptorelina/Polimero Líquido quanto à Eficácia em Ratos

Aproximadamente 300-400 μΐ de cada formulação de teste foi carregada numa seringa Hamilton de 500 μΐ e injectada através de uma agulha de calibre 22 a uma dose de 50 μΐ em ratos Sprague Dawley machos pesando aproximadamente 250 gramas. Foram utilizados cinco ratos para cada formulação de teste. Amostras de sangue foram tiradas de cada rato imediatamente antes de testar a administração do artigo e novamente nos Dias 14, 28, 56, 84 e 105. As amostras de sangue foram separadas em soro (cerca de 0,35 ml) e congeladas a -80°C até ao final do estudo. As amostras de soro foram então ensaiadas quanto à concentração de testosterona utilizando um método RIA. Os resultados dos ensaios são dados na Tabela 5.

Tabela 5

Eficácia das Formulações de Pamoato de Triptorelina/Polimero

Liquido

Concentração de Testosterona Sérica, ng/ml Formulação Dia 0 Dia 14 Dia 28 Dia 56 Dia 84 Dia 105 A 1, 86 1,00 0, 96 1,39 1, 14 0, 52 B 1, 64 1,36 1, 66 1, 88 1, 11 1, 89 C 1,28 0, 65 0, 50 0, 74 0, 91 1,32 D 1, 31 0, 91 0, 60 0, 53 0, 79 1,31 E 1, 67 1, 69 1,08 1,51 1, 88 1,58 A redução nos níveis de testosterona do valor limiar pode ser utilizada para comparar a libertação a longo prazo do agonista de LHRH pamoato de triptorelina. Se o fármaco estiver a ser libertado numa forma bioactiva e a uma velocidade suficiente, então os níveis de testosterona devem diminuir para aproximadamente o mesmo nível que o de ratos castrados. Tal como mostrado pelos dados na Tabela 5, as Formulações B e E não proporcionaram reduções eficazes nos níveis de testosterona. A Formulação A baixou os níveis de testosterona a partir de valores limiares, mas as reduções não foram eficazes até ao último momento. As Formulações C e D reduziram eficazmente os níveis de testosterona para 34

ΕΡ 2 244 752/PT essencialmente os níveis dos castrados com as reduções de testosterona a serem mantidas durante pelo menos 84 dias. Surpreendentemente, estas reduções nos níveis de testosterona comparam favoravelmente com os relatados na literatura para formulações de leuprolide LHRH libertado durante três meses utilizando um implante ou microsferas de polímero sólido.

Os resultados indicam que o solvente afecta a libertação do pamoato de triptorelina como Amostra C, que deu reduções eficazes de testosterona ao longo do período de tempo desejado, contido no solvente lipófilo, triacetina. As amostras A e B com o mesmo polímero líquido mas dissolvido nos solventes hidrófilos, NMP e MPEG, não deram a libertação desejada de fármaco nem de supressão da testosterona. Embora a Amostra D tenha sido também formulada com o solvente hidrófilo NMP, o polímero líquido láctido/caprolactona a 25/75 utilizado nesta formulação foi mais hidrófobo que o polímero líquido láctido/caprolactona a 50/50 utilizado na Amostra A uma vez que tinha uma razão molar de caprolactona mais elevada. Estes resultados indicam que para o fármaco lipófilo, pamoato de triptorelina, as formulações de polímero líquido mais lipófilo proporcionaram o perfil de libertação e supressão da testosterona desejado.

Lisboa, 2011-11-15

Claims

ΕΡ 2 244 752/PT 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Composição de polímero líquido, compreendendo: (a) um polímero líquido biodegradável compreendendo um copolímero de láctido e caprolactona com uma razão molar de 75/25 a 25/75 e um peso molecular de 2000 daltons a 20000 daltons, o peso molecular determinado através de cromatografia de permeação em gel utilizando um detector de dispersão de luz em múltiplos ângulos (GPC-MALS); (b) um solvente orgânico biocompatível/ e (c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente biologicamente activo; em que a composição, quando colocada em contacto com um meio aquoso ou fluido corporal permanece numa forma líquida e não forma um sólido in situ.
2. Composição da Reivindicação 1, em que o solvente compreende um solvente orgânico hidrófilo possuindo uma solubilidade em água superior a 10% em peso do referido solvente em água.
3. Composição da Reivindicação 1, em que o solvente compreende um solvente orgânico hidrófilo seleccionado a partir do grupo consistindo em N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-ciclo-hexil-2- pirrolidona, N-hidroxetil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, dimetilformamida, ácido acético, ácido láctico, etanol, propanol, lactato de metilo, lactato de etilo, acetato de metilo, éter monometílico de dietilenoglicol, glicofurol, glicerol formal, isopropilidenoglicerol, dimetilsulfóxido, ε-caprolactona, butirolactona, propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, 1,3-butilenoglicol, metoxipolietilenoglicol, metoxipropilenoglicol, acetona, metiletilcetona, tetra-hidrofurano e combinações destes.
4. Composição da Reivindicação 1, em que o solvente compreende um solvente orgânico lipófilo possuindo uma solubilidade em água inferior a 10% em peso do solvente em água.
5. Composição da Reivindicação 1, em que o solvente compreende um solvente orgânico lipófilo seleccionado a ΕΡ 2 244 752/ΡΤ 2/5 partir do grupo consistindo em acetato de etilo, butirato de etilo, oleato de etilo, palmitato de isopropilo, palmitato de etilo, palmitato de metilo, miristato de isopropilo, malonato de dietilo, succinato de dietilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, sebacato de dibutilo, triacetina, citrato de trietilo, tributirina, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltri-hexilo, citrato de butiriltri-hexilo, citrato de tributilo, triglicéridos caprílicos/cápricos, triglicérido caprilico/cáprico/linoleico, triglicérido caprilico/cáprico/succinico, dicaprilato/caprato de propilenoglicol, álcool benzilico, benzoato de etilo, benzoato de benzilo, carbonato de propileno, carbonato de dimetilo, N,N-dietiltoluamida, N-dodecil-2-pirrolidona, N-octil-2-pirrolidona, N-metil-2-caprolactamo, N-dodecil-caprolactamo, ácido heptanóico, ácido oleico, óleo de sésamo, óleo de amendoim, óleo de rícino, e combinações destes.
6. Composição da Reivindicação 1, em que o solvente compreende uma combinação de um solvente hidrófilo e um solvente lipófilo.
7. Composição da Reivindicação 1, compreendendo polímero líquido a 30-90% em peso e solvente orgânico a 10-70% em peso, e opcionalmente agente activo a 0,1-30% em peso, a % em peso com base no peso total da composição.
8. Composição da Reivindicação 1, em que o agente biologicamente activo é seleccionado a partir do grupo consistindo em cisplatina, carboplatina, anastozole, fulvestrant, exemestano, estradiol, testosterona, misoprostol, hormona estimuladora do folículo, dustasteride, doxiciclina, ciprofloxacina, quinolona, ivermectina, haloperidol, diazepam, risperidona, olanzapina, naltrexona, fentanilo, buprenorfina, butorfanol, loperamida, nafarelina, buserelina, histrelina, deslorelina, leuprolide, goserelina, triptorelina, ganirelix, abarelix, cetrorelix, teverelix, octreótido, lanreótido, hormona de crescimento humano, interferão-alfa, interferão-beta, interferão-gama, interleucina, calcitonina, péptidos de libertação da hormona do crescimento, péptidos semelhantes a glucagon, factor estimulante de colónias de granulócitos, factor de ΕΡ 2 244 752/PT 3/5 crescimento dos nervos, factor de crescimento derivado de plaquetas, factor de crescimento semelhante a insulina, factor de crescimento do endotélio vascular, factor de crescimento de fibroblastos, proteína morfogénica do osso, eritropoetina, e sais, complexos e pro-fármacos destes.
9. Composição da Reivindicação 1, em que o solvente orgânico compreende N-metil-2-pirrolidona, e o agente biologicamente activo é seleccionado a partir do grupo consistindo em cisplatina, carboplatina, buprenorfina, doxiciclina, haloperidol e pamoato de triptorelina.
10. Composição da Reivindicação 1, em que o solvente orgânico compreende triacetina, e o agente biologicamente activo compreende pamoato de triptorelina.
11. Composição da Reivindicação 1, em que o copolímero de láctido e caprolactona tem um peso molecular de 3000 daltons a 12000 daltons.
12. Composição de qualquer uma das Reivindicações 1-11, empacotada para utilizar na formação de um material ou implante polimérico biodegradável dentro de um corpo.
13. Composição de qualquer uma das Reivindicações 1-11, para utilizar como implante polimérico biodegradável para distribuir o agente biologicamente activo num corpo.
14. Utilização da composição de qualquer uma das Reivindicações 1-11, na preparação de um medicamento para formação de um material ou implante polimérico biodegradável dentro de um corpo para distribuir o agente biologicamente activo no corpo.
15. Utilização da Reivindicação 14 para administração do medicamento num dispositivo seleccionado a partir do grupo consistindo num cateter, uma malha, um parafuso, uma placa, uma tacha, uma cavilha, um grampo e uma esponja para colocação do dispositivo no corpo.
16. Estojo compreendendo em associação, pelo menos um de: ΕΡ 2 244 752/PT 4/5 a) um recipiente de um polímero líquido biodegradável farmaceuticamente aceitável, compreendendo um copolímero de láctido e caprolactona com uma razão molar de 75/25 a 25/75 e um peso molecular de 2000 daltons a 20000 daltons, o peso molecular determinado através de cromatografia de permeação em gel utilizando um detector de dispersão de luz de múltiplos ângulos (GPC-MALS); um recipiente de um solvente orgânico biocompatível que é dissolúvel ou dispersível in situ num fluido corporal; e um recipiente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente biologicamente activo; em que o polímero líquido, o solvente orgânico e o agente biologicamente activo quando combinados, formarão uma composição de polímero líquido; ou b) um recipiente de uma composição líquida compreendendo: (i) um polímero líquido biodegradável farmaceuticamente aceitável, compreendendo um copolímero de láctido e caprolactona com uma razão molar de 75/25 a 25/75 e um peso molecular de 2000 daltons a 20000 daltons, o peso molecular determinado através de cromatografia de permeação em gel utilizando um detector de dispersão de luz de múltiplos ângulos (GPC-MALS), dissolvido em (ii) um solvente orgânico biocompatível que é dissolúvel ou dispersível in situ num fluido corporal; e um recipiente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente biologicamente activo; em que a composição líquida do polímero e do solvente orgânico quando combinadas com o agente biologicamente activo formarão uma composição de polímero líquido; ou c) um recipiente de uma composição de polímero líquido compreendendo: (i) um polímero líquido biodegradável farmaceuticamente aceitável compreendendo um copolímero de láctido e caprolactona com uma razão molar de 75/25 a 25/75 e um peso molecular de 2000 daltons a 20000 daltons, o peso molecular determinado através de cromatografia de permeação ΕΡ 2 244 752/PT 5/5 em gel utilizando um detector de dispersão de luz de múltiplos ângulos (GPC-MALS), dissolvido em (ii) um solvente orgânico biocompativel que é dissolúvel ou dispersível in situ num fluido corporal; e (iii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente biologicamente activo; em que a composição de polímero líquido de a) ou b) ou c) , quando colocada em contacto com o fluido corporal, formará um implante polimérico biodegradável possuindo uma consistência líquida que não forma um sólido in situ e o agente biologicamente activo será libertado no corpo à medida que o implante polimérico se biodegrada dentro do corpo; em combinação com: d) orientações para a preparação e/ou administração da composição de polímero líquido para formar o implante polimérico; e em que o recipiente do agente biologicamente activo de a) ou b) compreende opcionalmente um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 2011-11-15