PT2193118E - Derivados de piperidina e de piperazina - Google Patents

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Ingo Kober
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIPERIDINA E DE PIPERAZINA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A invenção teve por objetivo arranjar novos compostos com propriedades valiosas, em particular que pudessem ser utilizados na produção de medicamentos. A presente invenção é relativa a compostos e à utilização de compostos no tratamento de doenças relacionadas com um aumento do nivel do ácido lisofosfatidico, e ainda às composições que contenham estes compostos.
Em pormenor, a presente invenção é relativa aos compostos "B50", "B52" e "B53", que preferencialmente inibem uma ou mais enzimas, que regulam e/ou modulam o nivel do ácido lisofosfatidico (LPA), às composições que contêm estes compostos, bem como a processos para a sua utilização no tratamento de doenças e de enfermidades, tais como angiogénese, cancro, aparecimento, crescimento e proliferação de tumores, arteriosclerose, doenças oculares, neovascularização coroidal e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, neurodegeneração, reestenose, cicatrização ou rejeição de transplantes. Em particular, os compostos de acordo com a invenção adequam-se à terapia ou à profilaxia de doenças cancerígenas. A autotaxina (ATX) é uma enzima que é responsável pelo aumento do nivel do ácido lisofosfatidico nas ascite e no plasma (Xu et al. 1995, Clinicai Câncer Research Vol. 1, página 1223 e Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol. 309, página 933) . A ATX transforma a lisofosfatidilcolina (LPC) no ácido lisofosfatidico (Tokumura et al. 2002, J. Biol. 2
Chem., Vol. 277, página 39436 e Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, página 227) . O LPA é um mediador lipidico intracelular que influencia uma série de processos biológicos e bioquímicos, como, por exemplo, a contração da musculatura lisa, a agregação de trombócitos e a apoptose (Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42, página 498 e Mills et al. 2003 Nat. Rev. Câncer Vol. 3, página 582 e Lynch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol. 64, página 33). Além disso, o LPA encontra-se em concentrações elevadas no plasma e no liquido ascitico de doentes com cancro dos ovários de fase precoce e de fase tardia. O LPA desempenha nesse caso um papel na proliferação das células tumorais e na sua invasão dos tecidos adjacentes, podendo levar a metastização (Xu et al. 1995, Clinicai Câncer Research Vol. 1, página 1223 e Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol. 309, página 933) . Estes processos biológicos e fatobiológicos são desencadeados pela ativação através do LPA de recetores ligados à proteína G (Contos et al. 2000, Mol. Pharm. Vol. 58, página 1188) .
Por este motivo, é desejável reduzir o nível do LPA no caso do tratamento de doentes com tumores. Isto pode ser conseguido através da inibição de enzimas que tomem parte na biossíntese do LPA, como, por exemplo, a autotaxina (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, página 21197 e Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 página 48737) . A autotaxina pertence à família de enzimas nucleótido pirofosfatases e fosfodiesterases (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, página 11) e representa um ponto de partida importante na terapia antitumoral (Mills et al. 2003 Nat. Rev. Câncer Vol. 3, página 582 e Goto et al. 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, página 1115), dado ser expressa de forma reforçada em tumores, e levar à proliferação das células tumorais e a que estas invadam os 3 tecidos adjacentes, o que pode originar metastização (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 página 241). Além disso, a autotaxina atua juntamente com outros fatores angiogénicos na vascularização no âmbito da angiogénese (Nam et al. 2001, Câncer Res. Vol. 61 página 6938). A angiogénese é um processo importante no crescimento tumoral, que garante a alimentação do tumor com nutrientes. Por este motivo, a inibição da angiogénese é um ponto de partida importante na terapia oncológica e tumoral, que deverá privar o tumor de se alimentar (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, página 273-286).
Descobriu-se de forma surpreendente, que os compostos de acordo com a invenção levam a uma inibição especifica da familia de enzimas das nucleótido pirofosfatases e fosfodiesterases, em particular da autotaxina. Os compostos de acordo com a invenção mostram preferencialmente uma atividade biológica vantajosa, que é facilmente detetável, como, por exemplo, nos ensaios aqui descritos. Nos ensaios deste tipo, os compostos de acordo com a invenção mostram e levam preferencialmente a um efeito inibidor, que é documentado usualmente por valores IC50 numa gama apropriada, preferencialmente na gama micromolar e preferencialmente na gama nanomolar.
Em geral, é possível tratar todos os tumores sólidos e não sólidos com os compostos "B50", "B52" e "B53", como, por exemplo, leucemia monocítica, carcinoma do cérebro, do aparelho urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e do pulmão, entre os quais adenocarcinoma do pulmão e carcinoma do pulmão de pequenas células. Outros exemplos são carcinoma da próstata, do pâncreas e da mama. 4
Como debatido no presente documento, os efeitos do composto de acordo com a invenção são relevantes para diversas doenças. Em conformidade com isso, os compostos de acordo com a invenção podem ser empregues na profilaxia e/ou no tratamento de doenças, que sejam influenciadas por uma inibição de uma ou mais nucleótido pirofosfatases e/ou fosfodiesterases, em particular da autotaxina. Por isso, a presente invenção tem por objeto os compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou substâncias ativas farmacológicas no tratamento e/ou na profilaxia das referidas doenças, e a utilização dos compostos de acordo com a invenção na produção de um fármaco para o tratamento e/ou para a profilaxia das referidas doenças, e também um processo para o tratamento das referidas doenças, compreendendo a administração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um doente que careça de uma administração desse tipo. É possivel mostrar que os compostos de acordo com a invenção apresentam um efeito favorável num modelo tumoral de xenotransplante. 0 hospedeiro ou o doente pode pertencer a qualquer espécie de mamifero, como, por exemplo, espécies de primatas, em particular humanos; roedores, inclusive ratos, ratazanas e hamsters; coelhos; equinos, bovinos, cães, gatos, etc. Os modelos animais têm interesse em estudos experimentais, disponibilizando um modelo para o tratamento de uma doença nos humanos. A suscetibilidade de uma determinada célula relativamente ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada através de testes in vitro. Tipicamente, combina-se uma cultura da célula com um composto de acordo com a invenção em diferentes 5 concentrações, durante um certo período de tempo que chegue para permitir que os agentes ativos sejam capazes de induzir a morte celular ou inibir a migração, usualmente entre aproximadamente uma hora e uma semana. No teste in vitro, pode utilizar-se células de cultura de uma amostra de biopsia. As células viáveis, que ficam depois do tratamento, são em seguida contadas. A dose varia em função do composto específico utilizado, da doença específica, do estado do doente, etc. Tipicamente, uma dose terapêutica é suficiente para reduzir de forma considerável a população celular indesejada no tecido-alvo, enquanto se mantém a capacidade de sobrevivência do doente. Prossegue-se geralmente com o tratamento até se atingir uma redução considerável, por exemplo, pelo menos cerca de 50% de redução da carga celular, e pode continuar-se até que fundamentalmente já não se consiga detetar células indesejadas no organismo.
ESTADO DA TÉCNICA
Os compostos que são capazes de inibir a autotaxina encontram-se descritos em Peng et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry (Letters 17, 2007, páginas 1634-1640). Os compostos aí descritos representam análogos lipídicos, que não apresentam a nível estrutural pontos comuns com os compostos de acordo com a invenção.
Outros derivados heterocíclicos encontram-se descritos nos WO 2002085352, WO 2002030422, EP 1002535, WO 9818793, EP 385848, FR 2637286, WO 2005097782, EP 709384, EP 396282, EP 49203. 6
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção é relativa aos compostos "B50", "B52" e "B53".
e aos seus tautómeros, sais e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive às respetivas misturas em todas as relações. 0 objeto da invenção consiste também nas formas oticamente ativas (estereoisómeros), nos enantiómeros, nos racematos, nos diastereómeros, e nos hidratos e solvatos destes compostos. Os solvatos dos compostos são adesões de moléculas de solventes inertes aos compostos, que se formam devido à sua força de atração mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono-hidratos ou di-hidratos ou alcoolatos. 7
Os compostos "B50", "B52" e "B53" são também os solvatos e derivados. A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou de uma substância ativa farmacêutica, que provoca uma resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal ou humano, que, por exemplo, é procurada ou pretendida por um investigador ou médico.
Além disso, a expressão "quantidade com eficácia terapêutica" significa uma quantidade que, em comparação com um sujeito correspondente que não tenha recebido esta quantidade, tem por consequência o seguinte: uma melhor terapêutica, uma melhor cura, uma melhor prevenção ou erradicação de uma doença, de um quadro clinico, de um estado patológico, de uma enfermidade, de um distúrbio ou de efeitos secundários, ou também a contenção da progressão de uma doença, de uma enfermidade ou de um distúrbio. A denominação "quantidade com eficácia terapêutica" também abrange as quantidades que são eficazes no aumento da função fisiológica normal. A invenção também tem por objeto a utilização das misturas dos compostos "B50", "B52" e "B53", como, por exemplo, misturas de dois diastereómeros com uma relação, por exemplo, de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.
Com particular preferência, as misturas são neste caso misturas de compostos estereoisoméricos.
Os compostos "B50", "B52" e "B53" e também as substâncias de partida para a sua produção são de resto produzidos por métodos de si conhecidos, como descritos na literatura (por exemplo, em obras padrão como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Estugarda), e sob condições de reação conhecidas e adequadas às referidas transformações. Neste caso, também é possivel recorrer a variantes de si conhecidas, não mencionadas de forma mais pormenorizada no presente documento.
Os compostos de partida podem, se pretendido, também ser formados in situ, não sendo isolados da mistura de reação, mas sim logo transformados nos compostos "B50", "B52" e "B53" . "B52" e É possivel utilizar os compostos de acordo com a invenção referidos na respetiva forma não salina final. Por outro lado, a presente invenção abrange igualmente a utilização destes compostos na forma dos respetivos sais inócuos em farmácia, que podem ser derivados de diversas bases e de diversos ácidos orgânicos e inorgânicos seguindo procedimentos conhecidos da especialidade. As formas salinas inócuas em farmácia dos compostos "B50", "B52" e "B53" são produzidas sobretudo de forma convencional. Se os compostos "B50", "B52" e "B53" contiverem um grupo de ácido carboxilico, é possivel a formação de um dos respetivos sais adequados, ao transformar o composto com uma base apropriada no sal de adição básica correspondente. Estas bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, entre os quais hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de litio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcoolatos de metais alcalinos, por exemplo, etanolato de potássio e propanolato de sódio; e diversas bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Pertencem também a estes os sais de alumínio dos compostos "B50", "B52" e "B53". No caso dos 9 compostos "B50", "B52" e "B53", é possível formar sais de adição ácida ao tratar estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos inócuos em farmácia, como, por exemplo, halogenetos de hidrogénio como o cloreto de hidrogénio, o brometo de hidrogénio ou o iodeto de hidrogénio, outros ácidos minerais e os respetivos sais, como sulfato, nitrato ou fosfato, e outros do género, e sulfonatos de alquilo e sulfonatos de monoarilo, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e os respetivos sais, como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e outros do género. Em conformidade com isso pertencem, aos sais de adição ácida inócuos em farmácia dos compostos "B50", "B52" e "B53", os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, sulfonato de cânfora, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, sulfato de dodecilo, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2- hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, benzoato de metilo, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalinossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, propionato de 3-fenilo, fosfato, fosfonato, ftalato, o que no entanto não representa qualquer restrição.
Além disso, pertencem aos sais alcalinos dos compostos de acordo com a invenção os sais de alumínio, de amónio, de 10 cálcio, de cobre, férricos, ferrosos, de lítio, de magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, de sódio e de zinco, o que no entanto não deverá constituir qualquer restrição. Preferidos dentre os sais anteriormente referidos são o amónio; os sais de metais alcalinos sódio e potássio, e os sais de metais alcalinoterrosos cálcio e magnésio. Aos sais dos compostos "B50", "B52" e "B53" que derivam de bases orgânicas atóxicas inócuas a nivel farmacêutico, pertencem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, de aminas substituídas, dentre as quais também as aminas substituídas de origem natural, de aminas cíclicas e de resinas de permuta iónica alcalinas, como, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo-hexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamínicas, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), o que no entanto não deverá constituir qualquer limitação.
Os compostos da presente invenção, que contêm grupos nitrogenados alcalinos, podem ser quaternados com agentes como os halogenetos de (C1-C4) -alquilo, como, por exemplo, cloreto de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo, brometo de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo, e iodeto de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo; sulfatos de di-(C1-C4)-alquilo, como, por exemplo, sulfato de dimetilo, de dietilo e de diamilo; halogenetos de (Cio-Cis) -alquilo, como, por exemplo, cloreto de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de 11 estearilo, brometo de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de estearilo, e iodeto de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de estearilo; e halogenetos de aril-(C1-C4)-alquilo, como, por exemplo, cloreto de benzilo e brometo de fenetilo. Com estes sais consegue-se produzir os compostos de acordo com a invenção tanto hidrossolúveis como oleossolúveis.
Aos sais farmacêuticos acima referidos preferidos pertencem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato e trometamina, o que no entanto não deverá constituir qualquer restrição.
Produz-se os sais de adição ácida de compostos alcalinos "B50", "B52" e "B53", ao fazer contactar a forma alcalina livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido, preparando-se de forma usual o sal. É possível regenerar a base livre ao fazer contactar a forma salina com uma base e ao isolar a base livre de forma usual. As formas alcalinas livres distinguem-se em certo sentido das respetivas formas salinas em termos de determinadas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares; no âmbito da invenção, os sais correspondem porém de resto às respetivas formas alcalinas livres.
Como referido, forma-se os sais de adição alcalina inócuos a nível farmacêutico dos compostos "B50", "B52" e "B53" com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, 12 colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.
Produz-se os sais de adição alcalina dos compostos ácidos de acordo com a invenção, ao fazer contactar a forma ácida livre com uma quantidade suficiente da base pretendida, preparando-se o sal de forma usual. É possível regenerar o ácido livre ao fazer contactar a forma salina com um ácido e ao isolar o ácido livre de forma usual. As formas ácidas livres distinguem-se em certo sentido das respetivas formas salinas em termos de determinadas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares, no âmbito da invenção, os sais correspondem porém de resto às respetivas formas ácidas livres.
Se um composto de acordo com a invenção contiver mais do que um grupo que possa formar estes sais com inocuidade farmacêutica, a invenção também abarcará sais múltiplos. As formas salinas múltiplas típicas pertencem, por exemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tri-hidrocloreto, o que no entanto não deverá representar qualquer limitação.
Em relação ao anteriormente referido, verifica-se que a expressão "sal inócuo a nível farmacêutico" consiste, no presente contexto, numa substância ativa que contém um dos compostos "B50", "B52" e "B53" na forma de um dos respetivos sais, sobretudo quando esta forma salina confere à substância ativa, comparativamente à forma livre da substância ativa ou a qualquer outra forma salina da substância ativa, anteriormente utilizada, propriedades farmacocinéticas melhoradas. A forma salina inócua a nível farmacêutico da substância ativa também pode conferir a esta substância ativa primeiro uma propriedade farmacocinética pretendida, a qual não tinha anteriormente, 13 e poderá até mesmo influenciar de forma positiva a farmacodinâmica desta substância ativa em termos da sua eficácia terapêutica no organismo. A invenção tem ainda por objeto medicamentos contendo pelo menos um dos compostos "B50", "B52" e "B53" e/ou os respetivos e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as suas misturas em todas as relações, e eventualmente substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares. É possível ministrar as formulações farmacêuticas na forma de unidades de dosagem, que contêm uma quantidade predeterminada de substância ativa por unidade de dosagem. Uma unidade destas pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência 1 mg a 700 mg, com especial preferência 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, em função do quadro clínico tratado, da via de administração e da idade, do peso e do estado do doente, ou é possível ministrar as formulações farmacêuticas na forma de unidades de dosagem que contêm uma quantidade predeterminada de substância ativa por unidade de dosagem. As formulações preferidas das unidades de dosagem são aquelas que contêm uma dose diária ou uma dose parcial, como acima indicado, ou uma sua fração correspondente, de uma substância ativa. Além disso, é possível produzir estas formulações farmacêuticas com um dos processos geralmente conhecidos na especialidade farmacêutica.
As formulações farmacêuticas podem ser ajustadas à administração através de uma via adequada opcional, como, por exemplo, oral (inclusive bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (inclusive bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (inclusive subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). É possível 14 produzir estas formulações por todos os processos conhecidos na especialidade farmacêutica, ao colocar, por exemplo, a substância ativa com a substância de suporte ou as substâncias de suporte, ou com a substância auxiliar ou as substâncias auxiliares.
As formulações farmacêuticas ajustadas à administração oral podem ser ministradas na forma de unidades separadas, como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou granulados; soluções ou suspensões em liquidos aquosos ou não aquosos; ingredientes de espuma ou espumas comestíveis; ou emulsões liquidas de óleo em água ou emulsões liquidas de água em óleo.
Assim é possivel combinar, a titulo de exemplo, no caso da administração oral na forma de um comprimido ou de uma cápsula, o componente de substância ativa com uma substância de suporte inerte oral, atóxica e inócua a nivel farmacêutico, como, por exemplo, etanol, glicerina, água, entre outros. Produz-se os pós ao fragmentar-se o composto para um tamanho fino adequado e ao misturá-lo com uma substância de suporte farmacêutica fragmentada de forma semelhante, como, por exemplo, com um hidrato de carbono comestível, como é o caso, por exemplo, do amido ou do manitol. Um aromatizante, um conservante, um dispersor e um corante também poderão estar presentes.
Fabrica-se as cápsulas ao produzir-se uma mistura em pó, como acima descrito, e ao encher-se esta com revestimentos moldados de gelatina. Os agentes deslizantes e lubrificantes, como, por exemplo, ácido silicico de elevada dispersão, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Também é possivel adicionar um desintegrante ou 15 um solubilizador, como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de potássio ou carbonato de sódio, de modo a melhorar a disponibilidade do medicamento depois da toma da cápsula.
Além disso, é igualmente possível incorporar, se necessário ou pretendido, ligantes, lubrificantes e desintegrantes apropriados e corantes na mistura. Aos ligantes apropriados pertencem amido, gelatinas, açúcares naturais, tais como, glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como, por exemplo, goma arábica, adraganta ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, entre outros. Aos lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem pertencem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, entre outros. Aos desintegrantes pertencem, sem se ficar a estes limitado, amido, metilcelulose, ágar-ágar, bentonite, goma xantana, entre outros. Formula-se os comprimidos ao, por exemplo, produzir uma mistura de pó, ao granular-se a mesma e ao proceder-se à sua compressão a seco, ao adicionar-se um lubrificante e um desintegrante, e ao comprimir-se isto tudo na forma de comprimidos. Produz-se uma mistura em pó ao misturar-se o composto, fragmentado de forma adequada, com um diluente ou com uma base, como acima descrito, e eventualmente com um ligante, como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatinas ou polivinilpirrolidona, um retardador de dissolução, como, por exemplo, parafina, um acelerador de reabsorção, como, por exemplo, um sal quaternário e/ou um absorvente, como, por exemplo, bentonite, caulina ou fosfato de dicálcio. É possível granular a mistura em pó ao humidificar-se a mesma com um ligante, como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de Acadia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos, e ao proceder-se à sua compressão através de um crivo. Em alternativa à granulação, é possível deixar a mistura em pó passar por 16 uma máquina de produção de comprimidos, originando-se grumos não uniformes, que são fracionados na forma de granulados. Pode engordurar-se os granulados através da adição de ácido esteárico, de um sal de estearato, de talco ou de óleo mineral, de modo a impedir uma colagem aos moldes da massa fundida para comprimidos. A mistura engordurada é depois comprimida na forma de comprimidos. Também é possivel combinar os compostos de acordo com a invenção com uma substância de suporte inerte fluida e, depois, fazer a sua compressão direta em comprimidos sem a realização das etapas de granulação ou de compressão a seco. Poderá existir uma camada de proteção transparente ou opaca, composta por um selante de goma laca, por uma camada de açúcar ou de material polimérico, e por uma camada brilhante de cera. A estes revestimentos é possivel adicionar corantes, de modo a se conseguir fazer a distinção entre as diferentes unidades de dosagem.
Os líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser produzidos na forma de unidades de dosagem, pelo que uma certa quantidade conterá uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser produzidos ao dissolver-se o composto numa solução aquosa com um sabor adequado, enquanto os elixires são produzidos com a utilização de um veículo alcoólico atóxico. As suspensões podem ser formuladas pela dispersão do composto num veículo atóxico. Também é possível adicionar, entre outros, solubilizadores e emulsionantes, como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados e éter de polioxietilenossorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes sintéticos. 17
As formulações das unidades de dosagem destinadas à administração oral podem estar eventualmente incluidas em microcápsulas. Também se pode produzir a formulação pelo prolongamento ou pela retardação da libertação, como, por exemplo, através do revestimento ou da incorporação de partículas de material em polímeros, ceras, entre outros.
Os compostos "B50", "B52" e "B53" e os seus sais e derivados fisiologicamente funcionais também podem ser ministrados na forma de sistemas de introdução lipossomais, como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser compostos por diversos fosfolípidos, tais como, por exemplo, colesterina, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos "B50", "B52" e "B53" e os seus sais e derivados fisiologicamente funcionais também podem ser introduzidos com a utilização de anticorpos monoclonais como suportes individuais, aos quais se ligam as moléculas do composto. Os compostos também podem ser ligados a polímeros solúveis como suporte de fármaco dirigido ao alvo. Estes polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno-polilisina, com substituição por radicais palmitoílo. Além disso, os compostos podem estar ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis, adequados a atingir uma libertação controlada de um medicamento, como, por exemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoéster, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco de reticulação cruzada ou anfipáticos de hidrogéis. 18
As formulações farmacêuticas ajustadas à administração transdérmica podem ser ministradas na forma de autoemplastros, com vista a um contacto estreito e prolongado com a epiderme do recetor. Assim, é por exemplo possível introduzir a substância ativa a partir do emplastro por meio de iontoforese, como descrito em termos gerais in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Os compostos farmacêuticos adaptados à administração tópica podem ser formulados na forma de pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizadores, aerossóis ou óleos.
No caso dos tratamentos oftálmicos ou dos tratamentos de outros tecidos externos, como, por exemplo, da boca e da pele, aplicar-se-á de preferência as formulações na forma de pomadas ou de cremes tópicos. No caso da formulação na forma de uma pomada, é possível utilizar a substância ativa com uma base cremosa parafínica ou com uma base cremosa miscível com a água. Em alternativa, é possível formular a substância ativa na forma de um creme com uma base cremosa de óleo em água ou com uma base de água em óleo. Às formulações farmacêuticas ajustadas à aplicação tópica oftálmica pertencem as gotas para os olhos, estando a substância ativa dissolvida ou suspensa num suporte apropriado, em particular num solvente aquoso.
As formulações farmacêuticas adaptadas à aplicação tópica bucal abrangem pastilhas para chupar, pastilhas e colutórios.
As formulações farmacêuticas adaptadas à administração retal podem ser ministradas na forma de supositórios ou de enemas. 19
As formulações farmacêuticas adaptadas à administração nasal, nas quais a substância de suporte é um sólido, contêm um pó grosso com partículas com uma granulometria, por exemplo, de 20-500 mícrons, que é desta forma absorvida como tabaco de inalar, ou seja, por rápida inalação através das vias nasais a partir de um recipiente mantido bem junto ao nariz com o pó. As formulações apropriadas para a administração como pulverizador nasal ou gotas nasais, com um líquido como substância de suporte, abrangem as soluções de substâncias ativas em água ou em óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas à administração por inalação abrangem os pós ou as nebulizações de partículas finas, que podem ser gerados por diversos tipos de doseadores sob pressão com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
As formulações farmacêuticas adaptadas à administração vaginal podem ser aplicadas na forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização. Às formulações farmacêuticas adaptadas à administração parenteral pertencem as soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas, que contêm antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, através dos quais a formulação fica isotónica com o sangue do recetor a ser tratado; bem como suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que poderão conter agentes de suspensão e espessantes. Pode ministrar-se as formulações em recipientes de dose individual ou de doses múltiplas, como, por exemplo, ampolas e frascos selados, e pode proceder-se ao seu armazenamento no estado liofilizado, de modo a que seja apenas necessária a adição do líquido de suporte estéril, por exemplo, água para fins de injeção, mesmo antes da utilização. As soluções 20 injetáveis e as suspensões produzidas segundo a fórmula podem ser produzidas a partir de comprimidos, granulados e pós estéreis.
Subentende-se que as formulações, a par dos componentes acima referidos em particular, podem conter outros meios usuais na especialidade, em ligação com o respetivo tipo de formulação; assim, por exemplo, as formulações adequadas à administração oral poderão conter aromatizantes.
Uma quantidade com eficácia terapêutica de um dos compostos "B50", "B52" e "B53" depende de uma série de fatores, inclusive, por exemplo, da idade e do peso do animal, do quadro clinico preciso que requer o tratamento, e da respetiva gravidade, da composição da formulação e da via de administração, e é por último determinada pelo médico assistente ou pelo veterinário. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção com vista ao tratamento do crescimento neoplásico, como, por exemplo, carcinoma do intestino grosso ou carcinoma da mama, encontra-se geralmente compreendida entre 0,1 e 100 mg/kg de peso corporal do recetor (mamífero) por dia e, muito tipicamente, entre 1 e 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, no caso de um mamífero adulto com 70 kg de peso, a quantidade efetiva por dia encontrar-se-á normalmente entre 70 e 700 mg, podendo esta quantidade ser ministrada como dose individual por dia ou, mais usualmente, numa série de doses parciais (como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, indo a dose total diária ser igual. Uma quantidade eficaz de um sal ou de um solvato ou de um respetivo derivado fisiologicamente funcional pode ser determinada por si como parte da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção. Parte-se do princípio que dosagens semelhantes se adequam ao tratamento dos outros quadros clínicos acima referidos. 21 A invenção tem ainda por objeto os medicamentos contendo pelo menos um dos compostos "B50", "B52" e "B53" e/ou os seus e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações, e pelo menos outra substância ativa farmacológica. A invenção tem também por objeto um conjunto (kit) composto por embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um dos compostos "B50", "B52" e "B53" e/ou dos seus e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de outra substância ativa farmacológica. 0 kit contém recipientes apropriados, tais como caixas ou pacotes, frascos individuais, saquetas ou ampolas individuais. 0 kit pode conter, por exemplo, ampolas separadas, nas quais se encontre, por sua vez, uma quantidade eficaz de um dos compostos "B50", "B52" e "B53" e/ou dos seus e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, e uma quantidade eficaz de outra substância ativa farmacológica dissolvida ou na forma liofilizada.
Preferencial mas não exclusivamente, combina-se os medicamentos da Tabela 1 com os compostos "B50", "B52" e "B53". 22
Tabela 1. Alquilantes ciclofosfamida lomustina bussulfano procarbazina ifosfamida altretamina melfalano fosfato de estramustina hexametilmelamina mecloretamina tiotepa estreptozocina clorambucil temozolomida dacarbazina semustina carmustina Agentes de platina cisplatina carboplatina oxaliplatina ZD-0473 (AnorMED) espiroplatina lobaplatina (Aetema) carboxiftalatoplatina satraplatina (Johnson tetraplatina Matthey) ormiplatina BBR-3464 (Hoffmann-La iproplatina Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabólitos azacitidina tomudex gemcitabina trimetrexatos capecitabina desoxicoformicina 5- fluorouracilo fludarabina floxuridina pentostatina 2-clorodesoxiadenosina raltitrexed 6- mercaptopurina hidroxiureia 6-tioguanina decitabina (SuperGen) citarabina clofarabina (Bioenvision) 2-fluorodesoxicitidina irofulveno (MGI Pharma) metotrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) idatrexatos etinilcitidina (Taiho) Inibidores da topoisomerase amsacrina rubitecano (SuperGen) epirrubicina mesilato de exatecano etoposídeo (Daiichi) teniposídeo ou quinamed (ChemGenex) mitoxantrona gimatecan (Sigma-Tau) irinotecano (CPT-11) diflomotecan (Beaufour-7-etil-10- Ipsen) hidroxicamptotecina TAS-103 (Taiho) topotecano Elsamitrucina (Spectrum) dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co) pixantrona (Novuspharma) BNP-1350 (BioNumerik) análogo da rebecamicina CKD-602 (Chong Kun Dang) (Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko) BBR-3576 (Novuspharma) 23
Tabela 1. Antibióticos dactinomicina amonafida antitumorais (actinomicina D) azonafida doxorrubicina antrapirazol (adriamicina) oxantrazol desoxirrubicina losoxantrona valrubicina sulfato de bleomicina daunorrubicina (blenoxano) (daunomicina) ácido bleomicinico epirrubicina bleomicina A terarrubicina bleomicina B idarrubicina mitomicina C rubidazona MEN-10755 (Menarini) plicamycinp GPX-100 (Gem porfiromicina cianomorfolinodoxorrubici na mitoxantrona (novantrona) Pharmaceuticals) Agentes paclitaxel SB 408075 antimitóticos docetaxel (GlaxoSmithKline) colquicina E7010 (Abbott) vinblastina PG-TXL (Cell vincristina Therapeutics) vinorelbina IDN 5109 (Bayer) vindesina A 105972 (Abbott) dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Medica) Lambert) ER-86526 (Eisai) cemadotina (BASF) combretastatina A4 (BMS) RPR 109881A (Aventis) iso-homo-halicondrina-B TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) criptoficina 52 (Eli 1DN-5109 (Indena) Lilly) AVLB (Prescient vinflunina (Fabre) NeuroPharma) auristatina PE (Teikoku Azaepotilona B (BMS) Hormone) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 247550 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE) BMS 184476 (BMS) dolastatina-10 (NrH) BMS 188797 (BMS) taxoprexina (Protarga) CA-4 (OXiGENE) Inibidores da aminoglutetimida exemestano aromatase letrozol atamestano (BioMedicines) anastrazol formestano YM-511 (Yamanouchi) Inibidores da Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) timidilato sintase ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) 24
Tabela 1. Antagonistas de ADN trabectedina (PharmaMar) mafosfamida (Baxter glufosfamida (Baxter International) International) apaziquona (Spectrum albumina + 32P (Isotope Pharmaceuticals) Solutions) 06-benzilguanina timectacina (NewBiotics) (Paligent) edotreotida (Novartis) Inibidores da farnesil-transferase arglabina (NuOncology tipifarnib (Johnson & Labs) Johnson) ionafarnib (Schering- álcool perilílico (DOR Plough) BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) tri-hidrocloreto de Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) dicitrato de biricodar (Vertex) Inibidores da histona acetiltransferase tacedinalina (Pfizer) butirato de SAHA (Aton Pharma) pivaloiloximetilo (Titan) MS-275 (Schering AG) depsipéptido (Fujisawa) Inibidores da metaloproteinase Inibidores da ribonucleósido redutase neovastat (Aeterna CMT-3 (CollaGenex) Laboratories) BMS-275291 (Celltech) Marimastat (British tezacitabina (Aventis) Biotech) didox (Molecules for maltolato de gálio Health) (Titan) triapina (Vion) Agonistas/ antagonistas do TNF-alfa virulizina (Lorus revimida (Celgene) Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas do recetor da endotelina A atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca) Agonistas do recetor do ácido retinóico fenretinida (Johnson & alitretinoina (ligando) Johnson) LGD-1550 (ligando) 25
Tabela 1. Imunomoduladores interferão terapia com dexosom Oncophage (Antigenics) (Anosys) GMK (Progénies) Pentrix (Australian vacina para o Câncer Technology) adenocarcinoma (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) vacina contra o cancro JRX-2 (Immuno-Rx) (Intercell) PEP-005 (Peplin Biotech) norelina (Biostar) vacinas Synchrovax (CTL BLP-25 (Biomira) Immuno) MGV (Progénies) vacina para o melanoma !3-Alethin (Dovetail) (CTL Immuno) vacina p21-RAS (GemVax) CLL-Thera (Vasogen) Agentes hormonais estrogénios prednisona e anti-hormonais estrogénios conjugados metilprednisolona etinilestradiol prednisolona ciorotrianiseno aminoglutetimida idenestrol leuprolida caproato de goserelina hidroxiprogesterona leuprorrelina medroxiprogesterona bicalutamida testosterona flutamida propionato de octreotida testosterona nilutamida fluoximesterona mitotano metiltestosterona P-04 (Novogen) dietilestilbestrol 2-metoxiestradiol megestrol (EntreMed) tamoxifeno toremofina dexametasona arzoxifeno (Eli Lilly) Agentes talaporfina (Light Pd-bacteriofeoforbida fotodinâmicos Sciences) (Yeda) Theralux lutécio-texafirina (Theratechnologies) (Pharmacyclics) motexafina-gadolinio (Pharmacyclics) hipericina Inibidores da imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) tirosina cinase leflunomida CEP-701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) fenoxodiol 0 canertinib (Pfizer) trastuzumab (Genentech) esqualamina (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) 26 PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Diversos agentes SR-27897 (inibidor CCK-A, BCX-1777 (inibidor da Sanofi-Synthelabo) PNP, BioCryst) tocladesina (agonista do Ranpirnase (estimulante AMP cíclico, Ribapharm) da ribonuclease, Alvocidib (inibidor CDK, Alfacell) Aventis) galarubicina (inibidor da CV-247 (inibidor COX-2, síntese do ARN, Dong-A) Ivy Medicai) tirapazamina (redutor, P54 (inibidor COX-2, SRI International) Phytopharm) N-acetilcisteína CapCell™ (estimulante (redutor, Zambon) CYP450, Bavarian Nordic) R-flurbiprofeno (inibidor GCS-IOO (antagonista de da NF-kappaB, Encore) gal3, GlycoGenesys) 3CPA (inibidor da NF-imunogénio G17DT kappaB, Active Biotech) (inibidor da gastrina, Seocalcitol (agonista do Aphton) recetor da vitamina D, efaproxiral (oxigenador, Leo) Allos Therapeutics) 131-I-TM601 (antagonista PI-88 (inibidor da de ADN, TransMolecular) heparanase, Progen) Eflornitina (inibidor da tesmilifeno (antagonista ODC, ILEX Oncology) da histamina, YM Ácido minodrónico BioSciences) (inibidor dos histamina (agonista do osteoclastos, Yamanouchi) recetor da histamina H2, indisulam (estimulante do Maxim) p53, Eisai) tiazofurina (inibidor da aplidina (inibidor de IMPDH, Ribapharm) PPT, PharmaMar) cilengitida (antagonista rituximabe (anticorpos da integrina, Merck KGaA) CD20, Genentech) SR-31747 (antagonista da Gemtuzumabe (anticorpos IL-1, Sanofi-Synthelabo) CD33, Wyeth Ayerst) CCI-779 (inibidor da mTOR PG2 (reforçador de cinase, Wyeth) hematopoese, Exisulind (inibidor da Pharmagenesis) PDE-V, Cell Pathways) Immunol™ (colutório de CP-461 (inibidor da PDE- triclosano, Endo) V, Cell Pathways) triacetiluridina AG-2037 (inibidor GART, (profármaco de uridina, Pfizer) Wellstat) WX-UK1 (inibidor do SN-4071 (agente para ativador do sarcoma, Signature plasminogénio, Wilex) BioScience) PBI-1402 (estimulante dos TransMID-107™ PMN, ProMetic (imunotoxina, KS LifeSciences) Biomedix) bortezomib (inibidor do PCK-3145 (promotor de proteassoma, Millennium) apoptose, Procyon) SRL-172 (estimulante das Doranidazol (promotor de 27 células T, SR Pharma) apoptose, Pola) TLK-286 (inibidor da CHS-828 (agente gutationa-S transferase, citotóxico, Leo) Telik) ácido trans-retinóico PT-100 (agonista do fator (diferenciador, NIH) de crescimento, Point MX6 (promotor de Therapeutics) apoptose, MAXIA), midostaurina (inibidor da apomina (promotor de PKC, Novartis) apoptose, ILEX Oncology) briostatina-1 urocidina (promotor de (estimulante das PKC, GPC apoptose Bioniche) Biotech) Ro-31-7453 (promotor de CDA-II (promotor de apoptose, La Roche) apoptose, Everlife) brostalicina (promotor de SDX-101 (promotor de apoptose, Pharmacia) apoptose, Salmedix) ceflatonina (promotor de apoptose, ChemGenex) Alquilantes ciclofosfamida lomustina bussulfano procarbazina ifosfamida altretamina melfalano fosfato de estramustina hexametilmelamina mecloretamina tiotepa estreptozocina clorambucil temozolomida dacarbazina semustina carmustina Agentes de platina cisplatina carboplatina oxaliplatina ZD-0473 (AnorMED) espiroplatina lobaplatina (Aetema) carboxiftalatoplatina satraplatina (Johnson tetraplatina Matthey) ormiplatina BBR-3464 (Hoffmann-La iproplatina Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabólitos azacitidina tomudex gemcitabina trimetrexatos capecitabina desoxicoformicina 5- fluorouracilo fludarabina floxuridina pentostatina 2-clorodesoxiadenosina raltitrexed 6- mercaptopurina hidroxiureia 6-tioguanina decitabina (SuperGen) citarabina clofarabina (Bioenvision) 2-fluorodesoxicitidina irofulveno (MGI Pharma) metotrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) idatrexatos etinilcitidina (Taiho) 28
Tabela 1. Inibidores da amsacrina rubitecano (SuperGen) topoisomerase epirrubicina mesilato de exatecano etoposídeo (Daiichi) teniposídeo ou quinamed (ChemGenex) mitoxantrona gimatecano (Sigma-Tau) irinotecano (CPT-11) diflomotecano (Beaufour- 7-etil-10- Ipsen) hidroxicamptotecina TAS-103 (Taiho) topotecano elsamitrucina (Spectrum) dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co) pixantrona (Novuspharma) BNP-1350 (BioNumerik) análogo da rebecamicina CKD-602 (Chong Kun Dang) (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos dactinomicina amonafida antitumorais (actinomicina D) azonafida doxorrubicina antrapirazol (adriamicina) oxantrazol desoxirrubicina losoxantrona valrubicina sulfato de bleomicina daunorrubicina (blenoxano) (daunomicina) ácido bleomicinico epirrubicina bleomicina A terarrubicina bleomicina B idarrubicina mitomicina C rubidazona MEN-10755 (Menarini) plicamycinp GPX-100 (Gem porfiromicina cianomorfolinodoxorrubici Pharmaceuticals) na mitoxantrona (novantrona) Agentes paclitaxel SB 408075 antimitóticos docetaxel (GlaxoSmithKline) colquicina E7010 (Abbott) vinblastina PG-TXL (Cell vincristina Therapeutics) vinorelbina IDN 5109 (Bayer) vindesina A 105972 (Abbott) dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Medica) Lambert) ER-86526 (Eisai) cemadotina (BASF) combretastatina A4 (BMS) RPR 109881 A (Aventis) iso-homo-halicondrina-B TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) criptoficina 52 (Eli 1DN-5109 (Indena) Lilly) AVLB (Prescient vinflunina (Fabre) NeuroPharma) 29
Auristatina PE (Teikoku azaepotilona B (BMS) Hormone) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 247550 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE) BMS 184476 (BMS) dolastatina-10 (NrH) BMS 188797 (BMS) CA-4 (OXiGENE) taxoprexina (Protarga) Inibidores da aromatase aminoglutetimida exemestano letrozol atamestano (BioMedicines) anastrazol YM-511 (Yamanouchi) formestano Inibidores da timidilato sintase pemetrexed (Eli Lilly) nolatrexed (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN trabectedina (PharmaMar) mafosfamida (Baxter glufosfamida (Baxter International) International) apaziquona (Spectrum albumina + 32P (Isotope Pharmaceuticals) Solutions) 06-benzilguanina timectacina (NewBiotics) (Paligent) edotreotida (Novartis) Inibidores da farnesil- transferase arglabina (NuOncology tipifarnib (Johnson & Labs) Johnson) ionafarnib (Schering- álcool perilílico (DOR Plough) BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) tri-hidrocloreto de tariquidar (Xenova) Zosuquidar (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) dicitrato de biricodar (Vertex) Inibidores da histona acetiltransferase tacedinalina (Pfizer) butirato de SAHA (Aton Pharma) pivaloiloximetilo (Titan) MS-275 (Schering AG) depsipéptido (Fujisawa) Inibidores da metaloproteinase Inibidores da ribonucleósido redutase neovastat (Aeterna CMT-3 (CollaGenex) Laboratories) BMS-275291 (Celltech) marimastat (British tezacitabina (Aventis) Biotech) Didox (Molecules for maltolato de gálio Health) (Titan) triapina (Vion) Agonistas/ antagonistas do TNF-alfa virulizina (Lorus revimida (Celgene) Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas do recetor da endotelina A atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca) 30
Tabela 1. Agonistas do recetor do ácido retinóico fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (ligando) alitretinoína (ligando) Imunomoduladores interferão Oncophage (Antigenics) GMK (Progénies) vacina para o adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) vacinas Synchrovax (CTL Immuno) vacina para o melanoma (CTL Immuno) vacina do p21-RAS (GemVax) terapia com dexosom (Anosys) Pentrix (Australian Câncer Technology) JSF-154 (Tragen) vacina contra o cancro (Intercell) norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progénies) !3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) Agentes hormonais e anti-hormonais estrogénios estrogénios conjugados etinilestradiol clorotrianiseno idenestrol caproato de hidroxiprogesterona medroxiprogesterona testosterona propionato de testosterona fluoximesterona metiltestosterona dietilestilbestrol megestrol tamoxifeno toremofina dexametasona prednisona metilprednisolona prednisolona aminoglutetimida leuprolida goserelina leuporelina bicalutamida flutamida octreotida nilutamida mitotano P-04 (Novogen) 2-metoxiestradiol (EntreMed) arzoxifeno (Eli Lilly) Agentes fotodinâmicos talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) motexafina-gadolinio (Pharmacyclics) Pd-bacteriofeoforbida (Yeda) lutécio-texafirina (Pharmacyclics) hipericina 31
Tabela 1. Inibidores da imatinib (Novartis) kahalid F (PharmaMar) tirosina cinase leflunomida CEP-701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) fenoxodiol 0 canertinib (Pfizer) trastuzumab (Genentech) esqualamina (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone) Diversos agentes SR-27897 (inibidor da BCX-1777 (inibidor da CCK-A, Sanofi-Synthelabo) PNP, BioCryst) tocladesina (agonista do Ranpirnase (estimulante AMP cíclico, Ribapharm) da ribonuclease, alvocidib (inibidor da Alfacell) CDK, Aventis) galarubicina (inibidor da CV-247 (inibidor da COX- síntese do ARN, Dong-A) 2, Ivy Medicai) tirapazamina (redutor, P54 (inibidor da COX-2, SRI International) Phytopharm) N-acetilcisteína CapCell™ (estimulante do (redutor, Zambon) CYP450, Bavarian Nordic) R-flurbiprofeno (inibidor GCS-IOO (antagonista de da NF-kappaB, Encore) gal3, GlycoGenesys) 3CPA (inibidor da NF- G17DT-imunogénio kappaB, Active Biotech) (inibidor da gastrina, Seocalcitol (agonista do Aphton) recetor da vitamina D, Efaproxiral (oxigenador, Leo) Allos Therapeutics) 131-I-TM601 (antagonista PI-88 (inibidor da de ADN, TransMolecular) heparanase, Progen) eflornitina (inibidor da tesmilifeno (antagonista ODC, ILEX Oncology) da histamina, YM ácido minodrónico BioSciences) (inibidor dos histamina (agonista do osteoclastos, Yamanouchi) recetor da histamina H2, indisulam (estimulante do Maxim) p53, Eisai) tiazofurina (inibidor da aplidina (inibidor de IMPDH, Ribapharm) PPT, PharmaMar) cilengitida (antagonista rituximab (anticorpo da integrina, Merck KGaA) CD20, Genentech) SR-31747 (antagonista da gemtuzumab (anticorpo IL-1, Sanofi-Synthelabo) CD33, Wyeth Ayerst) CCI-779 (inibidor da mTOR PG2 (reforçador de cinase, Wyeth) hematopoese, 32 exisulind (inibidor da PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inibidor da PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inibidor GART, Pfizer) WX-UK1 (inibidor do ativador do plasminogénio, Wilex) PBI-1402 (estimulante dos PMN, ProMetic LifeSciences) bortezomib (inibidor do proteassoma, Millennium) SRL-172 (estimulante das células T, SR Pharma) TLK-286 (inibidor da glutationa-S transferase, Telik) PT-100 (agonista do fator de crescimento, Point Therapeutics) midostaurina (inibidor das PKC, Novartis) briostatina-1 (estimulante das PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptose, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptose, Salmedix) ceflatonina (promotor de apoptose, ChemGenex)
Pharmagenesis) Immunol™ (colutório de triclosano, Endo) triacetiluridina (profármaco de uridina, Wellstat) SN-4071 (agente para o sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (imunotoxina, KS Biomedix) PCK-3145 (promotor de apoptose, Procyon) doranidazol (promotor de apoptose, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) ácido trans-retinóico (diferenciador, NIH) MX6 (promotor de apoptose, MAXIA) apomina (promotor de apoptose, ILEX Oncology) urocidina (promotor de apoptose, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor de apoptose, La Roche) brostalicina (promotor de apoptose, Pharmacia)
Preferencialmente, os compostos de acordo com a invenção são combinados com agentes anticancerigenos conhecidos: A estes agentes anticancerigenos conhecidos pertencem os seguintes: moduladores dos recetores dos estrogénios, moduladores dos recetores dos androgénios, moduladores dos recetores dos retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores da fenil proteína transferase, inibidores da HMG-CoA redutase, inibidores da protease do VIH, inibidores da transcriptase reversa assim como outros inibidores de angiogénese. Os presentes compostos adequam-se em particular à aplicação em conjunto com a radioterapia. Os efeitos sinérgicos da inibição do 33 VEGF em combinação com a radioterapia foram descritos no mundo especializado (ver o WO 00/61186).
Os "moduladores dos recetores dos estrogénios" dizem respeito aos compostos que afetam negativamente a ligação do estrogénio ao recetor ou que a inibem, e isto independentemente da forma como tal ocorre. Aos moduladores dos recetores dos estrogénios pertencem, por exemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-2H-l-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilo, 4,4'-di- hidroxibenzofenono-2,4-dinitrofenil-hidrazona e SH646, o que no entanto não deverá constituir qualquer restrição.
Os "moduladores dos recetores dos androgénios" dizem respeito aos compostos que afetam negativamente a ligação dos androgénios ao recetor ou que a inibem, e isto independentemente de como tal ocorre. Aos moduladores dos recetores dos androgénios pertencem, por exemplo, finasterida e outros inibidores da 5a-redutase, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol e acetato de abiraterona.
Os "moduladores dos recetores dos retinoides" dizem respeito aos compostos que afetam negativamente a ligação dos retinoides ao recetor ou que a inibem, e isto independentemente da forma como ocorre. A estes moduladores dos recetores dos retinoides pertencem, por exemplo, bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-retinóico, α-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)-retinamida e N-4- carboxifenilretinamida.
Os "citotóxicos" dizem respeito aos compostos que levam em primeira linha, pela atuação direta na função celular, à 34 morte celular, ou que inibem a meiose celular ou que a afetam negativamente, dentre estes os alquilantes, fatores de necrose tumoral, agentes intercalares, inibidores da microtubulina e inibidores da topoisomerase.
Aos citotóxicos pertencem, por exemplo, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improssulfano, trofosfamida, nimustina, cloreto de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, porfiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminodicloro-(2-metilpiridino)-platina, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloreto de (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexano-1,β-diamino)-mu-[diamino-platina(II)]-bis-[diamino-(cloro)-platina(II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénio, 1-(ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafid, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarubicina, elinafid, MEN10755 e 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (ver o WO 00/50032), o que no entanto não deverá constituir qualquer restrição.
Aos inibidores da microtubulina pertencem, por exemplo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didesidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3 — fluoro-4-metoxifenil)-benzenossulfonamida, anidrovinblastina, N,N-dimetil-L- 35 valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolino-t-butilamida, TDX258 e BMS188797.
Os inibidores da topoisomerase são, por exemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-benzilideno-cartreusina, 9- metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridino-2-(6H)-propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-di-hidro-9-hidroxi-4-metil-lH,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]— indolizino[1,2b]-quinolino-10,13(9H,15H)-diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino)-etil]-(20S)- camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposideo, teniposídeo, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2' -desoxi-etoposídeo, GL331, N-[2-(dimetilamino)-etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)- etil]-N-metilamino]-etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexo-hidrofuro(3',4':6,7)-nafto-(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenodioxi)-5-metil-7-hidroxi-8- metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)-amino]-benzo[g]isoquinolino-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-di-hidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pyrazolo-[4,5,1-de]-acridin-6-ona, N-[1-[2-(dietilamino)-etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tio-xanten-4-ilmetil]-formamida, N-(2-(dimetilamino)-etil)-acridino-4-carboxamida, 6-[ [2- (dimetilamino)-etil]-amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c] -quinolin-7-ona e dimesna.
Aos "agentes antiproliferativos" pertencem os oligonucleótidos de ADN e de ARN antisense, tais como os G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, assim como antimetabólitos, tais como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, fosfato de citarabina, hidrato de sódio-fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, 36 tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2' -desoxi-2'-metilidenocitidina, 2'- fluorometileno-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-di-hidro- benzofuril)-sulfonil]-Ν' -(3,4-diclorofenil)-ureia, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]-glicilamino]-L-glicero-B-L-manno-hepto-piranosil]-adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutâmico, aminopterina, 5- fluorouracilo, alanosina, éster do ácido ll-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-l, H_ diazatetraciclo-(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilacético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninase, 2' -ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-l-B-D- arabinofuranosilcitosina e 3-aminopiridino-2-carboxaldeido-tiosemicarbazona. Os "agentes antiproliferativos" também contêm outros anticorpos monoclonais contra os fatores de crescimento, como já apresentado nos "inibidores de angiogénese", como o trastuzumabe, e genes de supressão tumoral, como o p53, que podem ser reproduzidos através de transferências de genes mediadas por virus recombinantes (ver, por exemplo, a patente US n.° 6,069,134). É revelada a utilização do composto de acordo com a invenção "B50", "B52" e "B53" no tratamento e na profilaxia de doenças tumorais. O tumor é de preferência selecionado do grupo dos tumores do epitélio escamoso queratinizado, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e do pescoço, do esófago, do colo do útero, da tiroide, do intestino, do figado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou do pulmão. 37 0 tumor é ainda de preferência selecionado do grupo adenocarcinoma do pulmão, carcinomas do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas, carcinoma do cólon e carcinoma da mama.
Além disso, revela-se a utilização no tratamento de um tumor do sistema hematológico e do sistema imunitário, de preferência no tratamento de um tumor selecionado do grupo da leucemia mieloide aguda, da leucemia mieloide crónica, da leucemia linfática aguda e/ou da leucemia linfática crónica.
Noutro aspeto, a invenção compreende um para o tratamento de um doente, que tem um neoplasma, como um cancro, através da administração de um composto com a Fórmula (I) em combinação com um meio antiproliferativo. Os meios antiproliferativos apropriados compreendem os preparados na Tabela 1.
Anterior e posteriormente, todas as temperaturas encontram-se indicadas em °C. Nos exemplos que se seguem, "preparação usual" significa: adiciona-se, caso necessário, água, ajusta-se, caso necessário e consoante a constituição do produto final, para valores de pH entre 2 e 10, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e purifica-se por cromatografia em silica gel e/ou por cristalização. Valores Rf em silica gel; agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometria de massa (MS) : EI (ionização por impacto eletrónico) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ 38 ESI (Electrospray Ionization) (M+H) APCI-MS (atmosferie pressure Chemical ionization spectrometry) (M+H)+. mass Método LC/MS: Solvente A: Solvente B: Débito: Gradiente: Coluna: água + 0,1% TFA acetonitrilo + 0,1% TFA 2,4 mL/min 0,0 min 4% B 2,6 min 100% B Chromolith® SpeedROD RP-18e 50-4,6mm Método HPLC: Solvente A: Solvente B: Débito: Gradiente:
Coluna: água + 0,1% TFA acetonitrilo + 0,08% TFA 1,5 mL/min 0,0 min 20% B 6.0 min 100% B 7.0 min 100% B 8.0 min 20% B 9.0 min 20% B Chromolith® RP18e 100-4,6 mm
Exemplo 1 Síntese do éster de 3,5-diclorobenzilo do ácido 4-[ 2- (3H- benzotriazol-5-sulfinil)-etil]-piperazino-l-carboxílico; hidrocloreto 8 39
a. 1,1'-carbonildi-imidazol (5,10 g, 31,4 mmol) e (3,5— diclorofenil)-metanol (5,55 g, 31,3 inmol) são dissolvidos em DMF (70 mL) e agitados durante 2 h à temperatura ambiente. Em seguida, adiciona-se éster de terc.-butilo do ácido piperazino-l-carboxilico (5,30 g, 28,4 mmol) e continua-se com a agitação durante 18 h à temperatura ambiente. O solvente é removido no evaporador rotativo, é diluido com DCM (100 mL) e lavado 2x com água. Separa-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio, separa-se por filtração e concentra-se por evaporação até ao estado seco. O produto incolor obtido 1 (10,60 g, 27,2 mmol, 95,6%) é transformado sem mais purificação. 40
b. O composto 1 (10,60 g, 27,2 mmol) é deitado em HCl 6N HCl em 2-Propanol (100 mL) e é agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação é concentrada até ao estado seco. Obtém-se um sólido incolor (10,0 g, 30,7 mmol, 112%), que veio a ser o composto 2. c. 5-fluoro-2-nitroanilina (5,0 g, 32,0 mmol) e 2-mercaptoetanol (2,23 mL, 32,0 mmol) são dissolvidos em 50 mL de acetonitrilo e aquece-se para os 80°C. Passados 10 minutos, adiciona-se trietilamina (4,44 mL, 32,0 mmol) com cuidado. Agita-se durante 48 h nos 80°C, adicionando-se 2-mercaptoetanol (4,46 mL ao todo, 64,0 mmol) mais duas vezes. A mistura de reação é concentrada, é diluida com 200 mL de éster acético e lavada 2x com 100 mL de água. A fase orgânica é separada, é seca com sulfato de magnésio, é separada por filtração e é concentrada por evaporação até ao estado seco. O produto bruto é purificado por cromatografia em 150 g de sílica gel (agente de controlo da fluidez éter de petróleo/éster acético 1: 1). Depois da concentração das respetivas frações, obtém-se um óleo, que pode ser cristalizado a partir de etanol através da adição de éter. Obtém-se 6,9 g (32,2 mmol 100,6%) de cristais incolores 3. d. Dissolve-se 3 (2,8 g, 13,07 mmol) e trietilamina (1,80 mL, 13,07 mmol) em 40 mL de DCM. Depois, adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (1,01 mL, 13,07 mmol) por gotas. Agita-se durante 2 h, depois concentra-se a mistura de reação. O produto bruto 4 (3,8 g, 13,0 mmol, 99,5%) não é mais purificado. e. Os compostos 2 (4,23 g, 13,0 mmol), 4 (3,80 g, 13,0 mmol) e trietilamina (3,60 mL, 26,0 mmol) são dissolvidos em 40 mL de DMF e agita-se durante 72 h nos 60°C. A mistura de reação é concentrada, é diluída com 200 mL de éster 41 acético e é lavada 2x com 100 mL de água. Separa-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio, separa-se por filtração e concentra-se até ao estado seco. O produto bruto é purificado por cromatografia em 100 g de silica gel (agente de controlo da fluidez éter de petróleo/éster acético 1:1). Após concentração das respetivas frações, obtém-se 0,73 g (1,50 mmol, 11,6%) de 5 na forma de uma substância sólida amarelada. f. Dissolve-se 5 (0,73 g, 1,50 mmol) em 10 mL de tetra- hidrofurano, mistura-se com 0,60 g de Pd/C (5%) e hidrogena-se totalmente à temperatura ambiente. O período da experiência é de 30 h. O catalisador é separado por filtração. Após a concentração da solução, obtém-se 0,66 g (1,45 mmol, 96,4%) de 6 na forma de uma substância sólida. g. 0,66 g (1,45 mmol) de 6 são dissolvidos em 20 mL de ácido acético e são misturados com nitrito de sódio (0,10 g, 1,45 mmol). Agita-se durante 1 h à temperatura ambiente, dilui-se depois com água e extrai-se com 100 mL de éster acético. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada. Obtém-se 0,82 g (teor de 82%, 1,44 mmol, 99,3%) de 7 na forma de uma substância sólida incolor. h. 0,82 g (1,44 mmol) de 7 são dissolvidos em 20 mL de ácido acético e são misturados com peróxido de hidrogénio (a 30%) (0,33 mL, 2,90 mmol) . Agita-se durante 24 h à temperatura ambiente, dilui-se depois com água e neutraliza-se com solução de NaHCCh aguosa saturada.
Depois, extrai-se com 100 mL de éster acético. Seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentra-se. O produto bruto é purificado por cromatograf ia em 100 g de sílica gel (agente de controlo da fluidez éster acético/metanol 4:1). Após a concentração das respetivas frações, o resíduo é dissolvido em 10 mL de metanol e é 42 misturado com 0,25 mL (1,5 mmol) de HC1 6N em isopropanol. Após a concentração, obtém-se 0,2 g (0,39 mmol, 27%) de 8 na forma de uma substância sólida amorfa. É possivel produzir os compostos que se seguem com os métodos conhecidos do especialista. Preferencialmente, são produzidos com os métodos de sintese do Exemplo 1:
43
Exemplo A: Teste da autotaxlna Descrição do teste A atividade da autotaxina é medida indiretamente com o reagente Amplex Red. Neste caso, o Amplex Red é medido como indicador fluorogénico para ο H2O2 originado. Em detalhe, a autotaxina transforma o substrato lisofosfatidilcolina (LPC) em fosfocolina e ácido lisofosfatidico (LPA). Após esta transformação, a fosfocolina é transformada com fosfatase alcalina em colina e fosfato inorgânico. Na etapa seguinte, a colina é oxidada com colina oxidase em betaina, originando H2C>2. 0 H2O2 reage na presença de peroxidase (peroxidase de rábano) com o reagente Amplex Red numa estoquiometria de 1:1 e forma a resorufina altamente fluorescente. Mede-se a fluorescência num modo cinético em função da reação, de modo a ser possivel corrigir os sinais fluorescentes de outras substâncias fluorescentes possíveis que não estejam envolvidas na reação.
Realização do teste 1,5 pL de uma solução padrão ou das substâncias de teste (substâncias com os nomes A(n)), dissolvidas em concentrações individuais em Hepes 20 mM pH de 7,2 com 7,7% de DMSO no máximo, são pré-incubados com 10 pL (16 ng) de autotaxina recombinante altamente purificada numa placa de microtítulo preta com 384 poços durante 30 min nos 22 °C. Depois, inicia-se a reação através da adição de 5 pL de L-α-lisofosfatidilcolina (LPC), sendo a concentração final de LPC 75 pM. A mistura é incubada durante 90 min nos 37 °C. Após a incubação, junta-se o reagente Amplex Red, peroxidase (peroxidase de rábano) e colina oxidase, e mede-se logo a fluorescência nos 612 nm com uma excitação de 485 nm num leitor "Tecan Ultra multimode". Calcula-se a 44 atividade da autotaxina indiretamente através da deteção do H2O2 precipitado.
Material:
Placa de microtitulo: PS-Microplate, 384 poços, reduzido volume, schwarz Corning, Cat#3677
Proteína: Autotaxina recombinante (expressão de
Hi5 baculoviral)
Substrato: L-a-lisofosfatidilcolina (ovo de
galinha)); Avanti Polar Lipids # 830071 P
Padrão: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, Cat#
857120P
Reagente de deteção: Reagente Amplex Red ; Invitrogen # A12222; dissolvido em 1.923 mL de DMSO peroxidase Type VI-A (rábano) da Sigma # P6782; dissolvido em 7,45 mL de tampão de teste, colina oxidase; Sigma # C5896; dissolvido em 2,47 mL de tampão de teste
Mistura de reagente de deteção: diluição de 1:100 de reagente Amplex Red em tampão de teste
Tampão de teste: Tris-HCl 200 mM, Merck, Cat # 1.08219, pH de 7,9, BSA 0,1%, sem lípidos, Roche Cat#775835
Os exemplos que se seguem são relativos a medicamentos:
Exemplo B: Ampolas injetáveis
Ajusta-se uma solução de 100 g de uma substância ativa com a Fórmula I e de 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 L de água destilada duas vezes com ácido clorídrico 2 N, para um pH de 6,5, filtra-se de forma estéril, deita-se em ampolas injetáveis, liofiliza-se sob condições estéreis e fecha-se de forma estéril. Cada ampola injetável contém 5 mg de substância ativa.
Exemplo C: Supositórios 45
Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância ativa com a Fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, verte-se para moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg da substância ativa.
Exemplo D: Solução
Prepara-se uma solução de 1 g de uma substância ativa com a Fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2H2O, 28,48 g de Na2HPC>4 12H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 mL de água destilada duas vezes. Ajusta-se o valor de pH para 6,8, enche-se até 1 L e esteriliza-se por irradiação. É possivel utilizar esta solução na forma de gotas oftálmicas.
Exemplo E: Pomada
Mistura-se 500 mg de uma substância ativa com a Fórmula I com 99,5 g de vaselina sob condições asséticas.
Exemplo F: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg da substância ativa com a Fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é comprimida de forma usual em comprimidos, passando cada comprimido a conter 10 mg da substância ativa.
Exemplo G: Drageias
Em analogia com o Exemplo E, comprime-se comprimidos, os quais são cobertos em seguida de forma usual com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, adraganta e corante.
Exemplo H: Cápsulas 46
Deita-se 2 kg da substância ativa com a Fórmula I de forma usual em cápsulas de gelatina dura, passando cada cápsula a conter 20 mg da substância ativa.
Exemplo I: Ampolas
Uma solução de 1 kg da substância ativa com a Fórmula I em 60 L de água destilada duas vezes é filtrada de forma estéril, é deitada em ampolas, é liofilizada sob condições estéreis e é fechada de forma estéril. Cada ampola contém 10 mg da substância ativa.
Lisboa, 25 de Outubro de 2012

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Os compostos selecionados do grupo "B50 " Éster de 3,5-diclorobenzilo do ácido 4 —[3 —(1H— benzotriazol-5-sulfinil)-propil]-piperazino-1-carboxílico "B52 " 1-{4-[2- (3H-benzotriazol-5-sulfinil)-etil]-piperazin-l-il}-3-(4-trifluorometilfenil)-propan-1-ona "B53 " Éster de 3,5-diclorobenzilo do ácido 4-[2-(lH-benzotriazol-5-sulfinil)-etil]-piperazino-1-carboxílico e os seus tautómeros, sais e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.
2. Medicamentos caracterizados por conterem pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 e/ou os seus sais, tautómeros e estereoisómeros de utilização farmacêutica, inclusive as respetivas misturas em todas a relações, bem como eventualmente substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares.
3. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1, e dos seus sais, tautómeros e estereoisómeros de utilização farmacêutica, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, na produção de um medicamento.
4. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1, na produção de um medicamento para o tratamento e para a profilaxia de doenças do foro oncológico. 2
5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por as doenças oncológicas terem a ver com um tumor do grupo dos tumores do epitélio escamoso queratinizado, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e do pescoço, do esófago, do colo do útero, da tiroide, do intestino, do figado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou do pulmão.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o tumor provir do grupo leucemia monocitica, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas e carcinoma da mama e carcinoma do cólon.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a doença a ser tratada ser um tumor do sistema hematológico e do sistema imunitário.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o tumor provir do grupo da leucemia mieloide aguda, da leucemia mieloide crónica, da leucemia linfática aguda e/ou da leucemia linfática crónica.
9. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1 e/ou dos respetivos sais fisiologicamente inócuos, na produção de um medicamento para o tratamento de tumores, ministrando-se uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto de acordo com a reivindicação 1 em combinação com radioterapia e um composto do grupo 1) modulador dos recetores dos estrogénios, 2) modulador dos recetores dos androgénios, 3) modulador dos recetores dos retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inibidor 3 da fenil proteína transferase, 7) inibidor da HMG-CoA redutase, 8) inibidor da protease do VIH, 9) inibidor da transcriptase reversa, bem como 10) outro inibidor de angiogénese. Lisboa, 25 de Outubro de 2012
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