MX2012000609A - Compuestos heterociclicos como inhibidores de autotaxina. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver fórmula (I)) en donde R, R1, R2, X, X1, Y, Y1, Q, E, n1 y n2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de autotaxina y se pueden utilizar para el tratamiento de tumores.

Description

COMPUESTOS HETE OCICLICOS COMO INHIBIDORES DE AUTOTAXINA Campo de la invención La invención tenía por objeto hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que se pueden utilizar para preparar medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades, que están acompañadas de un aumento del nivel de ácido lisofosfatídico, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos .

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la formula I que preferentemente inhiben una o varias enzimas que regulan y/o modulan el nivel de ácido lisofosfatídico {lysophosphatidic acid o abreviado LPA) , a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias tales como angiogénesis , cáncer, origen, desarrollo y difusión de tumores, arterioesclerosis , oftalmopatías , neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, restenosis, cicatrización o rechazo de trasplantes. En especial, los compuestos según la invención son apropiados para la terapia o la prevención de enfermedades cancerígenas.

Ref.:225863 Antecedentes de la Invención La autotaxina (ATX) es una enzima responsable del aumento del nivel del ácido lisofosfatídico en ascitis y plasma (Xu et al. 1995, Clinical Cáncer Research Vol . 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, .página 933) . La ATX convierte la lisofatidilcolina (LPC) en ácido lisofosfatídico (Tokumura et al. 2002, J. Biol . Chem. , Vol. 277, página 39436 y Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, página 227). El LPA es un mediador lipídico intercelular de un sinnúmero de procesos biológicos y bioquímicos tales como, por ejemplo, la contracción de la musculatura lisa, la agregación trombocítica y la apoptosis (Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42, página 498 y Mills et al. 2003 Nat . Rev. Cáncer Vol. 3, página 582 y Linch et al. 2001 Prost . Lipid Med. Vol. 64, página 33). Además, el LPS se halla en altas concentraciones en plasma y líquido de ascitis en pacientes con cáncer de ovario de fase precoz y tardía. El LPA desempeña allí un papel en la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente que puede llevar a una metástasis (Xu et al. 1995, Clinical Cáncer Research Vol. 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol. 309, página 933) . Estos procesos biológicos y patobiológicos se conectan por medio de la activación :por LPS de receptores acoplados a la proteína G (Contos et al. 2000, mol. Pharm. Vol 58, página 1188).

Por este motivo, es deseable para el tratamiento de pacientes con tumores la reducción del nivel de LPA. Esto se puede lograr por medio de la inhibición de enzimas que están implicadas en la biosíntesis del LPA como, por ejemplo, la autotaxina (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol . 277, página 21197 y Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 página 48737) . La autotaxina pertenece a la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos (Goding et al. 1998, immunol . Rev. Vol. 161, página 11) y representa un punto de ataque importante en la terapia antitumoral (Mills et al. 2003 Nat . Rev. Cáncer Vol. 3, página 582 y Goto et al., 2004, J. Cell. Biochem. Vol. 92, página 1115) , ya que se expresa incrementadamente en tumores y provoca la proliferación e invasión de células tumorales y su invasión en tejido adyacente, lo cual puede llevar a una metástasis (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19, página 241). Además, la autotaxina produce, junto con otros factores angiogénicos , la formación de vasos sanguíneos en el marco de la angiogénesis (Nam et al. 2001, Cáncer Res., Vol. 61, página 6938) . La angiogénesis es un proceso importante en el crecimiento de tumores que asegura el suministro de nutrientes al tumor. Por este motivo, la inhibición de la angiogénesis es un importante punto de ataque de la terapia anticáncer y tumoral, con la que el tumor se puede debilitar de cierta forma (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, página 273-286) .

Por otra parte, la autotaxina controla por medio de la reacción de LPC en LPA la migración de las células T a órganos linfáticos secundarios. Las células T naif migran en el organismo sano siempre entre la sangre y los órganos linfáticos secundarios, los ganglios linfáticos. A fin de migrar desde el torrente sanguíneo a un ganglio linfático, las células T deben sortear los vasos sanguíneos especializados, las llamadas High Endotelial Venules (HEV) . La autotoxina participan de este proceso. Las células HEV secretan autotaxina en el torrente sanguíneo. Se une con células T y convierte en su superficie LPC en LPA. LPA se une, a su vez, a receptores específicos sobre la superficie de las células T y aumenta su capacidad de migrar a ganglios linfáticos. El tratamiento de las células T con un mutante de autotaxina, que es enzimáticamente inactiva, reduce su capacidad de migrar a ganglios linfáticos [1] . El tratamiento de las células T con los inhibidores desarrollados por nosotros también puede bloquear su migración a ganglios linfáticos.

Durante una inflamación, las células T también pueden migrar a otros tejidos del organismo y allí propiciar la reacción de inflamación, lo cual puede llevar a un daño orgánico. En el modelo animal, se pudo demostrar que los vasos sanguíneos comienzan a expresar autotaxina en el tejido inflamado [2] . Por ello, se ha de suponer que la autotaxina también puede controlar durante una inflamación la migración de células T en el tejido del organismo. Efectivamente, también se halla en el ser humano una mayor producción de autotaxina tanto en el tejido intestinal inflamado en caso de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas [3] como también en articulaciones afectadas [4] y fibroblastos sinoviales [5] de pacientes con artritis. Como la migración de las células T en el tejido en caso de enfermedades inflamatorias desempeña un papel importante, la inhibición de la autotaxina puede impedir este proceso y tener así una influencia positiva sobre el curso de la enfermedad. 1. Kanda, H., et al., Autotaxin, an ectoenzyme that produces lysophosphatidic acid, promotes the entry of lymphocytes into secondary lymphoid organs . Nat immunol , 2008. 9(4): p. 415-23. 2. Nakasaki, T., et al., involvement of the lysophosphatidic acid-generating enzyme autotaxin in lymphocyte-endothelial cell interactions . Am J Pathol , 2008. 173 (5) : p. 1566-76. 3. u, F., et al., Genome-wide gene expression differences in Crohn's disease and ulcerative colitis from endoscopio pinch biopsies : insights into distinctive pathogenesis . inflamm Bowel Dis, 2007. 13(7): p. 807-21. 4. Nochi, H. , et al., Stimulatory role of lysophosphatidic acid in cyclooxygenase-2 induction by synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis in fibroblast-like synovial cells. J Immunol, 2008. 181(7): p. 5111-9. 5. Kehlen, A. , et al . , IL-1 beta- and IL-4-induced down-regulation of autotaxin mRNA and PC-1 in fibroblast-like synoviocytes of patients with rheumatoid arthritis (RA) . Clin Exp immunol, 2001. 123(1): p. 147-54.

Sorprendentemente, se halló que los compuestos según la invención producen una inhibición específica de la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial la autotaxina. Los compuestos según la invención muestran con preferencia una ventajosa actividad biológica, que es fácilmente comprobable en ensayos descritos aquí como ejemplo. En estos ensayos, los compuestos según la invención muestran y producen preferentemente un efecto inhibidor que usualmente se documenta por medio de valores de IC50 en un intervalo apropiado, con preferencia en el intervalo micromolar y con mayor preferencia en el intervalo nanomolar.

En general, se pueden tratar todos los tumores sólidos y no sólidos con los compuestos de la fórmula I, tales como, por ejemplo, la leucemia monocítica, el carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, de ovario y de pulmón, entre ellos el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma de pulmón de células pequeñas. Entre otros ejemplos se cuentan carcinoma de próstata, de páncreas y de mama .

Tal como se comenta en la presente, los efectos del compuesto según la invención son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos según la invención son de utilidad en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que son influidas por una inhibición de una o varias pirofosfatasas y/o fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial de autotaxina.

Por ello, son objeto de la presente invención los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de compuestos según la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas, así como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o varios compuestos según la invención a un paciente que necesita de la administración.

Se puede demostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto ventajoso en un modelo de tumor de xenotrasplante .

El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La sensibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la : muerte celular o inhiban la migración celular o bloqueen la secreción celular de sustancias que estimulan la angiogénesis , de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro se pueden usar células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis varía según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular no deseada: en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50% de disminución de la carga celular, y se puede continuar con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo.

Estado de la técnica Los compuestos que son capaces de inhibir la autotaxina se describen en Peng et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, páginas 1634-1640) . Los compuestos allí descritos representan análogos de lípidos que no presentan estructuralmente factores en común con los compuestos según la invención.

Descripción Detallada de la invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula I R2 en donde R es Hal, Ar o Het1, R1 es S02A, COOA, COOH, Cyc , Het, Ar, COHet, CONHHet, CONHAr, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, (CH2)n2OH, (CH2)n2OA, OAr, NHAr , A, Hal, (CH2)n2NH2, (CH2)n2NHA, (CH2)n2NA2 o NHCOA, R2 es H, (CH2)n3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH, (CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2 , CH2CONHA, CH2CONA o A, X, Xi son cada uno, de modo independiente entre sí, CO, CH(OH), CH(OA), CH(NH2), CH2 o CF2, Y, Yi son cada uno, de modo independiente entre sí, CH o N, Q es C=0, COO, C=S, C=NH, CH(OH), CH(NH2), SO, S02 o CF2, E es CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH2), Alk, H2C— (CH2)1.4 H2C -(CH2)2 -C- 0 -C-N- ( Alk es alquileno lineal o ramificado con 1-8 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O y/o H, ni es 0, 1 ó 2, n2 es 0, 1, 2, 3 ó 4, n3 es 1, 2, 3 ó 4, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, CO H2, CONHA, C0NA2, NHCOA, NHS02A, S02NH2 /o S02A, Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, Het2, A, OH, OA, H2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0NA2, NHCOA, NHS02A, S02NH2, S02A, NHCONH2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo aromático mono-, di- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02; CN, COOH, COOA, C0NH2, CONHA, C0NA2, NHCOA, NHS02A, S02NH2; S02A, NHCONH2 , CHO y/o COA, Het2 es pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolidinilo, 1 morfolinilo, oxazolidinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo no sustituido o monosustituido con A, Cyc es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o H, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables , incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, en donde se excluyen los compuestos "Bl" - "B27" N.0 Nombre y/o estructura "Bl" (R) -7- (2-fluoro-fenil) -2-metansulfonil-1 , 3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 o —/ o «B2" (R) -2- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-acetil) -7- (4-metoxi- fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona o- ^ s 0 "B3" (R) -7- (2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil- acetil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona "B4" ácido 4- [ (S) -7- (4-cloro-fenil) -5 , 11-dioxo- 3 , 4 , 5 , 10 , 11 , lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il] -4-oxo-butirico HO ci-^/^ o / H 0 "B5" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- (piperidin-4-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H H 0 "B6" (S) -2-ciclopentancarbonil-7-fenil-1 ,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "B7" ácido 5- ( (R) -7-furan-2-il-5 , 11-dioxo- 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 ,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il ) -5-oxo-pentanoico "B8" ácido 5- [ (R) -7- (4-cloro-fenil) -5 , 11-dioxo- 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il] -3 , 3-dimetil-5-oxó- pentanoico / ~T \\ OH "B9" (R) -7-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( (R) -tiazolidin-4- carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 "B10" (S) -2-ciclopentancarbonil-7- (2-fluoro-fenil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H n "Bll" (R) -2-benzoil-7- ( 3-trifluorometil-fenil ) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "B12" (R) -7-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- (piridin-3-carbonil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza- J dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona "B13" (R) -2-ciclohexancarbonil-7-fenil-1 ,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H /O "B14" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- (2-hidroxi-acetil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 Cl^^ o ^ ^OH "B15" (R) -7-fenil-2- (tiofen-2-carbonil ) -1 , , 4 , 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona o — o "B16" (R) -2-ciclopropancarbonil-7-furan-2-il-l ,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a , 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 o o "B17" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2-ciclohexancarbonil- 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a , 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona N— (/ cr "B18" (R) -7-fenil-2- ( (R) -tiazolidin-4-carbonil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona . H l^\^ l \ HN S O "B19" (R) -2-ciclohexancarbonil-7- (2-fluoro-fenil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H /O "B20" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- (tiofen-2-carbonil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "B21" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- ( 2-fenoxi-acetil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H ff —\ // cr "B22" (R) -7- (4-metoxi-fenil) -2- ( (R) -tiazolidin-4- carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O // ? 1 ?? s "B23" (R) -7- (2-fluoro-fenil) -2- (tiofen-2-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona "B24" (R) -2- (4-dimetilamino-benzoil ) -7- (2-fluoro-fenil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona / "B25" (R) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-metoxi-fenil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 ÍI \ ^^ irH /N \ / "B26" 7- (4-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona O o.

, V-N /N¼ H "B27" 2-benzoil-7- (4-cloro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona , N O «- -V l ' H La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, regulación y/o modulación de la fosfodiesterasa o bien la lisofosfolipasa autotaxina desempeña un papel importante.

La invención también se refiere a medicamentos que contienen al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un compuesto "Bl" - "B27" y/o sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente vehículos y/o excipientes.

La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I y a los compuestos "Bl" - "B27" , así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para el tratamiento y/o la prevención de tumores, enfermedades tumorales y cánce .

La invención también se refiere a compuestos seleccionados del grupo Compuesto . ° Nombre y/o estructura "10" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a,d]ciclohepten-5, 11-diona F O ^N-^P H "17" 7- (3-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona T / "25" 1- [7- (2-fluoro-fenil) -3 , 4 , 5 , 10 , 11 , lla-hexahidro-lH- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il] -3,3- dimetil-butan-l-ona F 0 H "26" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-fenil) - 1,3,4,5,10, lla-hexahidro-2H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-ll-ona H ° "28" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2-.(3 , 3-dimetil-butil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F °A _ ' SN^/~ / H "31" 7- (4-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril ) -10-metil- 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 V-N / * 1 "37" 7- (4-cloro-fenil) -10-etil-2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil- butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ^^^?- HO J 0 "40" éster bencílico del ácido 7- (4-cloro-fenil) -5 , ll^dioxo- 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carboxílico "41" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (imidazol-l-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "48" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [ (S) -3 , 3-dimetil-2- (piperidin-4-il-amino) -butiril] -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona "50" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2-fenilmetansulfonil- 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "57" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil- butiril) -1,3,4,5,10, lla-hexahidro-2H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-11-ona así como los compuestos "Al" - "A176" enumerados en los ejemplos.

Los compuestos enumerados a continuación se describen en literatura según su N.° CAS Compuesto . ° CAS Nombre y/o estructura N. ° "Bl" 1009286- (R) -7- (2-fluoro-fenil) -2-metansulfonil- 73-0 1,3,4, lia-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 fíc^^ -N N-S,=0 o ° "B2" 1007918- (R) -2- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-acetil) -7- (4- 81-1 metoxi-fenil) -1 , 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona "B3" 1009763- (R) -7- (2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-2- 25-0 fenil-acetil) -1,3 , 4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona 1 II N—<\ =/ "B4" 1008455- ácido 4- [ (S) -7- (4-cloro-fenil) -5 , 11-dioxo- 91-1 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il] -4-oxo-butírico HO H " 1009416- (R) -^7- (4-clocro-fenil) -2-^O "B5 (piperid°in-4- 29-8 carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona H —N H 0 "B6" 1044747- (S) -2-ciclopentancarbonil-7-fenil-1 ,3,4, 11a- 67-2 tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 o — o "B7" 1009702- ácido 5- ( (R) -7-furan-2-il-5, 11-dioxo- 28-6 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il) -5-oxo- pentanoico 0 H U "B8" 1009702- ácido 5- [ (R) -7- (4-cloro-fenil) -5, ll^dioxo- 30-0 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il] -3 , 3-dimetil-5- oxo-pentanoico / T \\ OH "B9" 1009180- (R) -7-benzo [1 , 3 ] dioxol-5-il-2- ( (R) - 23-7 tiazolidin-4-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona - ? 0 "BIO" 1009713- (S) -2-ciclopentancarbonil-7- (2-fluoro-fenil ) - 62-5 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H o ¡f1l F ? 0 "Bll" 1009317- (R) -2-benzoil-7- (3-trifluorometil-fenil ) - 80-9 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "B12" 1009787- (R) -7-benzo [1, 3 ] dioxol-5-il-2- (piridin-3- 10-3 carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona H ,0 v /°-U[f¾%l ??13" 1039033- (R) -2-ciclohexancarbonil-7-fenil-1 , 3 , 4 , lia- 78-7 tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H /O "B14" 1009745- (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- (2-hidroxi-acetil) - 17-8 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O Cl^^ O / OH "B15" 1009286- (R) -7-fenil-2- (tiofen-2-carbonil) -1,3,4,11a- 72-9 tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ^ o N—' 0 "B16" 1008483- (R) -2-ciclopropancarbonil-7-furan-2-il- 65-5 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 o — o «B17" 1009751- (R) -7- (4-cloro-fenil) -2-ciclohexancarbonil- 32-9 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona H .0 cr "B18" 1009597- (R) -7-fenil-2- ( (R) -tiazolidin-4-carbonil ) - 61-8 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona _ H n ?^^? \ HN s 0 "B19" 1009179- (R) -2-ciclohexancarbonil-7- (2-fluoro-fenil) - 81-0 1,3 , 4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H "B20" 1009751- (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- (tiofen-2-carbonil) - 34-1 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ^\ N 0 WB21" 1008488- (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- (2-fenoxi-acetil ) - 18-3 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H P cr "B22" 1009416- (R) -7- (4-metoxi-fenil) -2- ( (R) -tiazolidin-4- 27-6 carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona H O "B23" 1009286- (R) -7- (2-fluoro-fenil) -2- (tiofen-2-carbonil) - 73-0 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "B24" 1009745- (R) -2- (4-dimetilamino-benzoil) -7- (2-fluoro- 67-8 fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "B2S" 1009335- (R) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-metoxi- 73-2 fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona H 0 o \ "B26" 1009709- 7- (4-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril ) - 78-7 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 V-NP/NAJxx H "B27" 1009757- 2-benzoil-7- (4-cloro-fenil ) -1,3,4, 11a- 20-3 tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H Los compuestos de la fórmula I también significan sus derivados farmacéuticamente aceptables, sus formas ópticamente activas (estereoisómeros) , tautómeros, polimorfos, enantiómeros , racematos, diastereómeros , así como los hidratos y solvatos de estos compuestos . Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos.

Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos.

Por compuestos de profármacos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos^ de acuerdo con la invención.

Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en int . J. Pharm. 115, 61-67 (1995) .

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

La denominación "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.

También es objeto de la invención el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .

A es alquilo y es preferentemente no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 0 10 átomos de C. Alquilo es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter.-butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo , 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo , también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo .

Alquilo es, con preferencia muy especial, alquiló con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 , 1 , 1-trifluoroetilo . Con preferencia, en el alquilo también pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH2 por 0 y/o NH. Alquilo también es, por ejemplo, CH2OCH3 o NHCH3.

Alquilo también es cicloalquilo .

Cicloalquilo es preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohept ilo .

Cyc es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo .

Alk es alquileno lineal o ramificado con 1-8 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o NH, con preferencia, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, 2 , 2-dimetil-propileno lineal o ramificado, CH2OCH2, CH2NHCH2 o CH2NH- .

R2 es, con preferencia, H, (CH2)n3NH2, ( CH2 ) n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH, (CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2 , CH2CONHA, CH2CONA2 o metilo.

R2 es, con preferencia muy especial, H, (CH2)2NMe2, (CH2)2OH, (CH2)2O e, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2 o Me (metilo) .

X, Xi son cada uno preferentemente, de modo independiente entre sí, CO o CH2.

Y, Yx son, con preferencia, CH.

Q es, con preferencia, CO, S02 o C00. ni es, con preferencia, 0 ó 1. n2 es, con preferencia, 0 ó 1. n3 es, con preferencia, 1 ó 2.

Hal es, con preferencia, F, Cl o Br, pero también I, con preferencia, Br o Cl .

Ar es, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil) -fenilo , o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p- (N, -dimetilamino) -fenilo, o- , m- o p- (N, -dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, -dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil ) -fenilo, o-, m- o p-cianfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo , también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di-bromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo , 2,5- o 3 , 4-dimetoxi - fenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3- cloro-, 2-amino-4-cloro- , 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-cloro- fenilo, 2-nitro-4-N, N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetil - aminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-Iodfenilo, 3 , 6-dicloro-4-amino-fenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromfenilo, 2,5-difluoro-4-bromfenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo , 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidaofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidaofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .

Ar es, con preferencia muy especial, fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, OA, NH2, NHA y/o NA2.

Het es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo , 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3- , 4- o 5-isotiazolilo , 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo , también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o - 5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1.2.3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1.3.4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo , 3-, 4- , 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzo-tiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1 , 4] oxazinilo, benzotriazolilo, también se prefieren 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotia-diazol-4- o -5-ilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-il o dibenzofuranilo .

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het también puede ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l- , -2- , -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1- , -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3- , -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1 , 4-dihidro-l- , -2-, -3- o -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-iso- quinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazinilo, también se prefieren 2,3-metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1 , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, además se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo , 3,4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2 , 3-dihidro-bencimidazolilo, 1 , 3-dihidroindol , 2-oxo-l , 3-dihidro-indol o 2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazolilo .

Het es, con preferencia, un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Het1, OH, NH2, NHA y/o NA2.

Het es, con preferencia muy especial, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, tetrahidroquinazolinilo, piperazinilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazopiridinilo o benzotriazolilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, Het1, OH, NH2, NHA y/o NA2.

Het1 es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o - 5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo , 1.2.3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1.3.4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo , 3-, 4- , 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzo-tiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo , 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo , 3-, 4-, 5- , 6-, 7- u 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1 , 4] oxazinilo, benzotriazolilo, también se prefieren 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzot ia-diazol-4- o -5-ilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo .

Het1 es, con preferencia, un heterociclo aromático mono-, di- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N(l 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A y/o Hal .

Het1 es, con preferencia muy especial, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirimidinilo o 1,3-benzo-dioxol-5-ilo, en donde los radicales pueden estar mono-, di-o trisustituido con A y/o Hal.

Het2 es, con preferencia, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo , piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo no sustituido o monosustituido con A.

Abreviaturas : DIPEA diisopropiletilamina DAPECI ?-3-dimetilaminopropil-N' -etil-carbodiimida DCCI ?,?' -diciclohexilcarbodiimida HOBt 1-hidroxibenzotriazol Para toda la invención rige que todos los radicales que aparecen varias veces tal como, por ejemplo, R, pueden ser iguales, es decir, son independientes entre sí.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por ello, pueden aparecer en distintas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas .

Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados previamente.

Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes subformulas la a Ih, que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la R2 es H, (CH2)n3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH, (CH2)n3OA, (CH2)n3Het2r CH2COHet2, CH2CONH2, CH2C0NHA, CH2CONA2 o metilo; en Ib X, Xi son cada uno, de modo independiente entre sí, CO o CH2; en Ic Y, Yison CH; en Id A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl , o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C ; en le Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal , A, OH, OA, NH2, NHA y/o NA2; en If Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Het2, OH, NH2, NHA y/o NA2; en Ig Het1 es un heterociclo aromático mono-, di- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S , que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A y/o Hal; en Ih R es Hal, Ar o Het1, R1 es S02A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet, CONHAr, CHO, C0NH2 , CONHA, CONA2, (CH2)n20H, (CH2)n20A, OAr, NHAr, (CH2)n2NH2, (CH2)n2NHA, (CH2)n2NA2 o A, R2 es H, (CH2)n3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH, (CH2)n30A, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, CH2CONHA, CH2CONA2 o metilo, X, Xx son cada uno, de modo independiente entre sí, CO o CH2, Y, Y^s CH, Q es CO, S02 o COO, E es CO, CH(OH) , CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH2) , H2C—(CHg),.^ H2C-(CH2)2 Alk, —C~ o -C"N- , Alk es alquileno lineal o ramificado con 1-8 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o NH, ni es 0, 1 ó 2, n2 es 0, 1, 2, 3 ó 4, n3 es 1, 2, 3 ó 4, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, OA, NH2, NHA y/o NA2, Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar .sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Het2, OH, NH2, NHA y/o NA2, Het1 es un heterociclo aromático mono-, di- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A y/o Hal, Het2 es pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo , tiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo no sustituido o monosustituido con A, Cyc es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Hal es F, Cl , Br o I ; así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.

Se pueden obtener compuestos de la fórmula I, con preferencia, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II II R2 en donde R, Y, Ylf X, ?? y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III L— (Q)n1-(E)n2-Ri DI en donde Q, E, R1, ni y n2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o convertido funcionalmente de modo reactivo.

En los compuestos de la fórmula III, L es con preferencia Cl, Br, I o un grupo OH libre o convertido de modo reactivo como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (con preferencia, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi ) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (con preferencia, fenil-o p-tolilsulfoniloxi ) .

Si en los compuestos de la fórmula III, L es OH, entonces la reacción se lleva a cabo con preferencia especial añadiendo DAPECI y HOBT hidratado en D F.

La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de un medio de unión a ácidos, una base orgánica como DIPEA, trietilamina , dimetilanilina , piridina o quinolina.

También puede ser favorable la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, con preferencia, de potasio, de sodio, de calcio o de cesio.

El tiempo de reacción es, según las condiciones empleadas, de entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción es de entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente de entre -10° y 90°, en especial de entre aproximadamente 0o y aproximadamente 70°.

Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ,-éteres tales como éter dietílico, éter diisopropí lico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como et ilenglicolmonomet il- o -monoetiléter (met ilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona ; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo ; sulfóxidos tales como dimet ilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno ; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.

Se prefieren en especial acetonitrilo, diclorometano y/o DMF.

Se pueden obtener también compuestos de la fórmula I preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV R2 en donde X, Xif Y, Ylt R1, R2, Q, E, ni y n2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y Li es Br, Cl o I, con un compuesto de la fórmula V R-Y V en donde R tiene el significado indicado en la reivindicación l e Y es un resto de ácido borónico o de éster de ácido borónico.

En los compuestos de la fórmula V, Y es, con preferencia , La reacción se realiza en condiciones estándar de un acoplamiento de Suzuki .

El tiempo de reacción es, según las condiciones empleadas, de entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción es de entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente de entre 0o y 100°, en especial, de entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90° .

Como solvente, se prefieren en especial etanol, tolueno o dimetoxietano .

Los compuestos mencionados, es decir, los compuestos de la fórmula I como también los compuestos individuales según la invención, pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos también se cuentan aquí . En determinados compuestos, se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansul onato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato , etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato , hemisuccinato , hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación .

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína , colina, ?,?' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina , dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina , glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, pu- rina, teobromina, trietanolamina , trietilamina , trimetilamina , tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación .

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (Cx-Ci) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-C18) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina , etilendiamina , N-metil-D-glucamina y procaína .

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual . Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes.

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato , lo cual no debe representar ninguna limitación.

En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal 1 farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo.

Además, son objeto de la invención medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes.

Las formulaciones f rmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado.

Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula .

Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posologicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas . Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora , donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas . Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas . La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc.

Los compuestos, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona , copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida , fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, p.ej., ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico , poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis , tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays , aerosoles o aceites.

Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray.

Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, amortiguadors , bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones : pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles.

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualraente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualraente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad.

Además son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto según la invención y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.

El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la Tabla 1 con los compuestos según la invención .

Tabla 1.

Agentes de Ciclofosfamida Lomustina alquilación Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Estramustinfosfato Hexametilme1amina Meeloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucilo Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina Agentes de platino Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino Carboxiftalatopla- tino (Aetema) Tetrapl tino Satraplatino Ormiplatino (Johnson Matthey) Iproplatino BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) · SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolítos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformi-cina 5-Fluorouracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-Clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina Hidroxiurea 6-Tioguanina Decitabina Citarabina (SuperGen) 2-Fluorodesoxicitidina Clofarabina Metotrexato (Bioenvision) Idatrexato Irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) ' Inhibidores de la Amsacrina Rubitecano topoisoraerasa Epirubicina (SuperGen) Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano mitoxantroña (Daiichi) Irinotecano (CPT-11) Quinamed 7-Etil-10- (ChemGenex) hidroxicamptotecina Gimatecano (Sigma- Topotecano Tau) Dexrazoxanet Diflomotecano (TopoTarget) (Beaufour-Ipsen) Pixantrona TAS-103 (Taiho) (Novuspharma) Elsamitrucina Análogo de (Spectrum) rebecamicina J-107088 (Merck & (Exelixis) Co) BB -3576 (Novuspharma) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafid antitumo- (Actinomicina D) Azonafid rales Doxorubicina Antrapirazol (Adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (Daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido bleomicínico Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Rubidazona Mitomicina C Plicamicina MEN-10755 Porfiromicina (Menarini) Cianomorfolinodoxo- GPX-100 (Gem rubicina Pharmaceuti-cals) Mitoxantroña (Novantron) Agentes Paclitaxel SB 408075 antimitóticos Docetaxel (GlaxoSmith-Kline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Ce11 Vincristma Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI A 204197 (Abbott) izoxina (Fujisa a) LU 223651 (BASF) Mivobulina -D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A (Aventis) Combreta-statina 10 TXD 258 (Aventis) A4 (BMS) Epotilona B (Novartis) Isohomohalicondrin T 900607 (Tularik) a B (PharmaMar) T 138067 (Tularik) ZD 6126 Criptoficina 52 (Eli (AstraZeneca) 15 Lilly) PEG-Paclitaxel Vinflunina (Fabre) (Enzon) Auristatina PEAZ10992 (Asahi) (Teikoku Hormone) !DN-5109 (Indena) BMS 247550 (BMS) AVLB (Prescient 20 BMS 184476 (BMS) NeuroPharma) BMS 188797 (BMS) Azaepotilona B Taxoprexina (Protarga) (BMS) BNP-7787 (BioNume 25 Profármaco CA-4 (OXiGENE) Dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de Aminoglutetimida Exemestano aroma- Letrozol Atamestano tasa Anastrazol (BioMedicines) Formestaño YM-511 (Yamanouchi ) Inhibidores de la Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed timidi ZD-9331 (BTG) (Eximias) lato sintasa CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de Trabectedina Mafosfamid (Baxter ADN (PharmaMar) International) Glufosfamida (Baxter Apaziquon International) (Spectrum Albúmina + 32P Pharmaceu-ticals) (Isotope Solutions) 06-Bencilguanina Timectacina (Paligent) (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Inhibidores de la Arglabina (NuOncology Tipifarnib farnesiltransferas Labs) (Johnson & a lonafarnib (Schering- Johnson) Plough) Alcohol perilílico BAY-43-9006 (Bayer) (DOR BioPharma) Inhibidores de la CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato de bomba Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli MS-209 (Schering AG) Lilly) Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores de la Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiloxime-histona SAHA (Aton Pharma) tilbutirato ace iltransferasa MS-275 (Schering AG) (Titán) Depsipéptido (Fuj isawa) Inhibidores de la Neovastat (Aeterna CMT -3 metaloproteinasa Laboratories) (CollaGenex) Inhibidores de la Marimastat (BritishBMS-275291 ribonucleósido Biotech) (Celltech) reductasa Maltolato de galio Tezacitabina (Titán) (Aventis) Triapina (Vion) Didox (Molecules for Health) Agonistas/antagoni Virulizina (Lorus Revimid (Celgene) stas de TNF-alfa Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas del Atrasentano (Abbot) YM-598 receptor de ZD-4054 (AstraZeneca) (Yamanouchi) endotelina A Agonistas del Fenretinid (Johnson & Alitretinoíná receptor de ácido Johnson) (Ligando) retinoico LGD-1550 (Ligando) Inmunraoduladores Interferón Terapia de Oncófago (Antigenics) dexosoma (Anosys) GMK (Progenies) Pentrix Vacuna para (Australian Cáncer adenocarcinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) Vacuna JRX-2 (Immuno-Rx) anticancerí-gena PEP-005 (Peplin (Intercell) Biotech) Norelina (Biostar) Vacuna para synchrovax BLP-25 (Biomira) (CTL Immuno) MGV (Progenies) Vacuna para melanoma ! 3-Aletina (CTL Immuno) (Dovetail) Vacuna para p21-RAS CLL-Thera (GemVax) (Vasogen) Agentes hormonales Estrógenos Prednisona y antihormonales Estrógenos conjugados Metilpredni-solona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutet-imida Idenestrol Leuprolida Caproato deGoserelina hidroxiprogesterona Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano Metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-Metoxiestra-diol Megestrol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Toremofina Lilly) Dexametasona Agentes Talaporfina (Light Bacteriofeoforbida fotodinámicos Sciences) de Pd (Yeda) Teralux Texafirina de (Theratechnologies) lutecio (Pharmacy¬ Motexafin-Gadolinio clics) (Pharmacyclics) Hipericina Inhibidores de la Imatinib (Novartis) ahalid F tirosina cinasa Leflunomida (PharmaMar) (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cephalon) ZD1839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) Erlotinib (Oncogene MLN518 (Millenium) Science) PKC412 (Novartis) Canertjnib (Pfizer) Fenoxodiol 0 Esqualamina (Genaera) Trastuzumab SU5416 (Pharmacia) (Genentech) SU6668 (Pharmacia) C225 (ImClone) ZD4190 (AstraZeneca) rhu-Mab ZD6474 (AstraZeneca) (Genentech) Vatalanib (Novartis) MDX-H210 (Medarex) PKI166 (Novartis) 2C4 (Genentech) GW2016 MDX-447 (Medarex) (GlaxoSmithKl ine ) ABX-EGF (Abgenix) EKB-509 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone) EKB-569 (Wyeth) Diversos agentes SR-27897 (inhibidor deBCX-1777 CCK-A, Sanofi- (inhibidor de PNP, Synthelabo) BioCryst) Tocladesina (agonista Ranpirnasa cíclico de AMP, (estimulante de Ribapharm) ribonucleas , Alvocidib (inhibidor Alfacell) de COK, Aventis) Galarubicina CV-247 (inhibidor de (inhibidor de la COX-2, Ivy Medical) síntesis de ARN, P54 (inhibidor de COX- Dong-A) 2, Phytopharm) Tirapazamina CapCell™ (estimulante (agente de de CYP450, Bavarian reducción, SRI Nordic) International ) GCS-IOO (antagonista N-Acetilcisteína de gal3, GlycoGenesys) (agente de Inraunógeno de G17DT reducción, Zambón) (inhibidor de R-Flurbiprofeno gastrina, Aphton) (inhibidor de NF- Efaproxiral kappaB', Encoré) (Oxygenator, Allos 3CPA (inhibidor de Therapeutics) NF-kappaB, Active PI-88 (inhibidor de Biotech) heparanasa, Progen) Seocalcitol Tesmilifen (agonista del (antagonista de receptor de la histamina, YM vitamina D, Leo) BioSciences) 131-I-TM-601 Histamina (agonista (antagonista de del receptor de DN, Trans-histamina H2 , Maxim) Molecular) Tiazofurina (inhibidor Eflornitina de IMPDH, Ribapharm) (inhibidor dé ODC, Cilengitid ILEX Oncology) (antagonista de Ácido minodrónico integrina, Merck KGaA) (inhibidor de SR-31747 (antagonista osteoclasteno, de IL-1, Sanofi- Yamanouchi ) Synthelabo) Indisulam CCI-779 (inhibidor de (estimulante de la mTOR-cinasa, yeth) p53, Eisai) Exisulind (inhibidor Apiidina de PDE-V, Cell (inhibidor de PPT, Pathways) PharmaMar) CP-461 (inhibidor de Rituximab PDE-V, Cell Pathways) (anticuerpo CD20, AG-2037 (inhibidor de Genentech) GART, Pfizer) Gemtuzumab WX-UK1 (inhibidor del (anticuerpo CD33, activador de Wyeth Ayerst) plasminógeno, Wilex) PG2 ( incentivador PBI-1402 (estimulante de la de PMN, ProMetic hematopoyesis , LifeSciences) Pharmagenesis) Bortezomib ( inhibidor Immunol™ (enjuague de proteasoma, bucal de Millennium) triclosano, Eñdo) SRL-172 (estimulante Triacetil-uridina de células T, SR (profármaco de Pharma) uridina, Wellstat) TLK-286 (inhibidor de SN-4071 (agente la glutatión-S- antisarcoma , transferasa, Telik) Signature 25 PT-100 (agonista del BioScience) factor de crecimiento, TransMID-107™ Point Therapeutics) ( Inmunotoxina, KS Midostaurina Biomedix) (inhibidor de PKC, PCK-3145 Novartis) (estimulador de la Bryostatin-1 apoptosis, (estimulante de PKC, Procyon) GPC Biotech) Doranidazol CDA-II (estimulador de (estimulador de la apoptosis, Everlife) apoptosis, Pola) SDX-101 (estimulador CHS-828 (agente de apoptosis, citotóxico, Leo) Salmedix) ácido trans- Ceflatonina retinoico (estimulador de (Differentia-tor, apoptosis, ChemGenex) NIH) MX6 (estimulador de la apoptosis, MAXIA) Apomina (estimulador de la apoptosis, ILEX Oncology) Urocidina (estimulador de la apoptosis , Bioniche) Ro-31-7453 (estimulador de la apoptosis , La Roche) Brostalicina (estimulador de la apoptosis , Pharmacia) Con preferencia, los compuestos de la fórmula I se combinan con agentes anticancerígenos conocidos.

Entre estos conocidos agentes anticancerígenos se cuentan los siguientes: moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos , inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de HIV, inhibidores de la transcriptasa inversa, así como otros inhibidores de la angiogénesis . Los presentes compuestos son adecuados, en especial, para usar en común con la radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición del VEGF en combinación con la radioterapia han sido descritos en el mundo especializado (véase el documento O 00/61186) .

"Moduladores de receptores de estrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, para ser precisos, independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de estrógenos se cuentan, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081,' toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2 , 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- (1-piperidi-nil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2 , 2-dimetilo, 4 , 4 ' -dihidroxibenzofenon-2 , 4-dinitrofenilhidrazona y SH646, los cuales no deben representar una limitación.

"Moduladores de receptores de andrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de andrógenos con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de andrógenos se cuentan, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida , liarozol y acetato de abiraterona.

"Moduladores de receptores de retinoides" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión con retinoides con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre tales moduladores de receptores de retinoides se cuentan, por ejemplo, bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (4 ' -hidroxi-fenil ) retinamida y ?-4-carboxifenilretinamida .

"Citotóxicos" se refiere a compuestos que en primer lugar llevan a la muerte celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben o alteran la miosis celular, entre ellos agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa.

Entre los citotóxicos se cuentan, por ejemplo, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita , ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida , heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina , cisplatino, irofulveno, dexifosfamida , cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina , glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans , trans , trans) -bis-mu- (hexan-1 , 6-diamin) -mu- [diamin-platino ( II ) ] bis [dia-min (cloro) platino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina , daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona , pirarrubicina , pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastona , 3 ' -desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorru-bicina (véase el documento WO 00/50032) , lo cual no debe representar una limitación.

Entre los inhibidores de la microtubulina se cuentan, por ejemplo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3', 4'-dideshidro-4 ' -desoxi-8 ' -norvincaleucoblastina, docetaxol , rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina , 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfonamida, anhidrovinblastina , N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS188797.

Los inhibidores de la topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 4 ' -0-exo-benciliden-7-chartreusina, 9-metoxi-N, -dimetil-5-nitropirazolo [3,4, 5-kl] acridin-2-- (6H) ropanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [3 ' , 4 ' :b, 7] indolizino [1, 2b] quinolin-10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropilamino) etil] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -desoxi-etopósido , GL331, N- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4,3-b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimeti lamino) etil] -N-meti lamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ] -5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro (3',4' :6,7)nafto(2,3-d)-l, 3-dioxol-6-ona , 2,3- (metilendioxi ) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio , 6,9-bis[(2-aminoet il ) amino] benzo [g] isoquinolin-5 , 10-diona , 5- ( 3-amino- pro i lamino) -7 , lO-dihidroxi-2- ( 2-hidroxietilaminometil ) -6Hpirazólo [4 , 5 , 1-de] ac idin-6-ona , ?- [1- [2- (dietilamino) etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida , N- (2- (dimetil-amino) -etil) acridin-4-carboxamida , 6- [ [2- (dimetilamino) -etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimesna .

Entre los "agentes antiproliferativos" se cuentan los oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina , doxifluridina , trimetrexato , fludarabina, capecitabina , galocitabina , ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida , emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2 ' -desoxi-2 ' -meti 1 idencitidina , 2 ' -fluorometilen-2 ' -desoxicitidina , N- [5- (2 , 3-dihidrobenzofuril ) sulfoni 1] -N ' - ( 3 , 4-dielorofeni 1 ) urea , N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) - tetradecadienoil] glicilamino] -L-gl icero-B-L-mano-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina , troxacitabina , ácido 4- [2-amino-4-oxo-4 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5 , 4-b] [ 1 , ] iazin-6-i 1- ( S ) -eti 1 ] 2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina , 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido ll-acetil-8- ( carbamoiloximetil ) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l ,11-diaza-tetraciclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2 , 4 , 6-trien-9-ilácetico , swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, citosina de 2 ' -cian-2 ' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilo y t iosemicarbazona de 3-aminopiridin-2-carboxaldehído . Los "agentes antiproliferativos" también contienen otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis" ( como ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53, que pueden darse por transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase, por ejemplo, la patente US N.° 6.069.134) .

En especial, se prefiere el uso de los compuestos de la fórmula I para el tratamiento y la prevención de tumores y/o enfermedades tumorales y para la prevención de enfermedades cancerosas.

El tumor se selecciona preferentemente del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, el tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

El tumor también se selecciona, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, gl ioblastomas y carcinoma de colon y carcinoma de mama .

Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

Según otro aspecto, la invención comprende el tratamiento de un paciente que tiene un neoplasma como un cáncer, por administración de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un agente antiproliferat ivo . Los agentes antiprol iferat ivos apropiados comprenden los preparados en la Tabla 1.

Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta - según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano , se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Los valores Rt se determinan por medio de HPLC con los eluyentes mencionados.

Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) ( +H) + ESI (ionización por electronebul i zac ión) (M+H) + APCI-MS (ionización química a presión atmosférica espectrometría de masa) (M+H)+ Métodos analíticos de HPLC y LC/MS A Método de HPLC: 1_100_2 Speed (equipo: LaChrom) Columna: Chromolith Performance RP18e 100-3 mm Velocidad de flujo: 2 ml/min (bomba: L-7100) Solvente A: agua + 0,01% de TFA Solvente B: acetonitrilo + 0,01% de TFA Longitud de onda: 220 nm (detector: L-7455) Gradiente: 0-0,2 min. 100% de A, 0,2 - 3,7 min a 100% de B, 3,7 - 4,4 min. 100% de B, 4,5 - 5,0 min. 100% de A B Método de HPLC/MS : SOP 2222 (equipo: aters) Columna: Chromolith Flash RP18e 25-2 mm Velocidad de flujo: 2,4 ml/min (bomba: Waters 1525 Binary HPLC Pump) Solvente A: agua + 0,01% de TFA Solvente B: acetonitrilo + 0,01% de TFA Longitud de onda: 254 nm (detector: Waters 2488 Mux-UV Detector) Gradiente: 0 - 8 min 2% a 100% de B.

C Método de LC-MS : polar. M (equipo: Agilent 1100 Series ) Columna: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4,6 Velocidad de flujo: 2,4 ml/min Solvente A: agua + 0,05% de HCOOH Solvente B: acetonitrilo + 0,04% de HCOOH LO : 220 nm Gradiente: 0-2,8 min: 4% de B a 100% de B, 2,8-3,3 min: 100% de B D Método de HPLC : 1_100_2 (equipo: LaChrom) Columna: Chromolith Performance RP18e 100-3 mm Velocidad de flujo: 2 ml/min (bomba: L-7100) Solvente A: agua + 0,05% de CHOOH Solvente B: acetonitrilo + 0,04% de CHOOH Longitud de onda: 220 nm (detector: L-7455) Gradiente: 0 - 0,2 min: 99% de A, 0,2 - 3,8 min: 99% de A —> 100% de B, 3,8 - 4,4 min: 100% de B, 4,4 - 4,5 min: 100% de B --> 99% de A, 4,5 - 5,1 min: 99% de A E Método de HPLC/MS (polar) (equipo: Agilent 1100 Series) Solvente A: agua + 0,05% de ácido fórmico Solvente B: acetonitrilo + 0,04% de ácido fórmico Flujo: 2,4 ml/min, longitud de onda : 220 nm Gradiente: 0,0 min 4% de B 2 , 8 min 100% de B 3.3 min 100% de B 3.4 min 4% de B Columna: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4,6 mm F Método de SFC (ChiracelOJ-H 20% de MOH) (equipo: Berger Instruments) Solvente: dióxido de carbono + 20% de metanol Flujo: 5 ml/min, longitud de onda: 220 nm Gradiente: isocrático Columna: ChiracelOJ-H G Método de HPLC/MS (DMSO) (équipo: Agilent 1100 Series) Solvente A: agua + 0,05% de ácido fórmico Solvente B: acetonitrilo + 0,04% de ácido fórmico Flujo: 2,4 ml/min, longitud de onda: 220 nm Gradiente: 0,0 min 5 % de B 0,5 min 5 % de B 2,8 min 100 % de B 3,5 min 100% de B Indicación de los picos en el informe recién a partir de 0,8 min Columna: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4,6 mm H Método de HPLC/MS (DMSO) (equipo: Waters Acquity UPLC® con PDA y ELSD y Waters SQD (ESI+/- y APCI +/-) ) Solvente A: 99,9% de acetonitrilo + 0,1% de TFA Solvente B : 99,9% de agua + 0,1% de TFA Flujo: 2 ml/min, longitud de onda: 256 nm Gradiente: 0,0 min 95% de B 8 , 0 min 0% de B 8 , 1 min 90% de B 8 , 5 min 95 % de B 11,0 min 95% de B Columna: Waters XBridge™ C8 3,5 µ??; columna de 4,6 x 50 mm,-parte N. ° 186003053 I Método de HPLC/MS (DMSO) (equipo: Waters 1525 Binary HPLC Pump, Waters in-Line Degasser AF, Waters 2777 Sample Manager, Waters 2488 Mux-UV Detector, Waters 2420 ELS Detector, Waters ZQ-MUX) Solvente A: 99,9% de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico Solvente B: 99,9% de agua + 0,1 % de ácido fórmico Flujo: 0,8 ml/min, longitud de onda: 254 nm Gradiente: 0,0 min 95% de B 1,7 min 0% de B 3.0 min 0% de B 3.01 min 100% de B 6,25 min 95% de B Columna: Chromolith® Flash RP-18e (25-2 mm) Método de HPLC preparativa: 1_10_10_50 (equipo: Agilent 1100 Series) Columna: Chromolith Prep Rod RP18e Velocidad de flujo: 50 ml/min Solvente A: agua + 0,1% de TFA Solvente B: acetonitrilo + 0,1% de TFA LO: 220 nm Gradiente: en 10 min de 1 a 10% de acetonitrilo, recolección a partir de 2 a 11 min Método de HPLC preparativa: 25_50_10 (equipo: Agilent 1100 Series) Columna: Chromolith Prep Rod RP18e Velocidad de flujo: 50 ml/min Solvente A: agua + 0,1% de TFA Solvente B: acetonitrilo + 0,1% de TFA LO: 220 nm Gradiente: en 2 min de 1 a 25% de acetonitrilo, de 2 a 10 min a 50% de acetonitrilo, recolección a partir de 2 a 11 min Método de HPLC preparativa: 30_60_10 (equipo: Agilent 1100 Series) Columna: Chromolith Prep Rod RP18e Velocidad de flujo: 50 ml/min Solvente A: acetonitrilo + 0,1% de TFA Solvente B: agua + 0,1% de TFA LO: 220 nm Gradiente: en 2 min de 1 - 30% de acetonitrilo, de 2 a 8 min a 60% de acetonitrilo, recolección a partir de 2 min a 11 min Método de HPLC preparativa 20_40_10 (equipo: Agilent 1100 Series) Columna: Chromolith Prep Rod RP18e Velocidad de flujo: 50 ml/min Solvente A: acetonitrilo + 0,1% de TFA Solvente B: agua + 0,1% de TFA LO: 220 nm Gradiente: de 1 - 20% de acetonitrilo en 2 min, de 20 - 40% de acetonitrilo en otros 8 min, recolección a partir de 2 min a 11 min Método de HPLC preparativa: método 5_70_10 (equipo: Agilent 1100 Series) Columna: Chromolith Prep Rod RP18e Velocidad de flujo: 50 ml/min Solvente A: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico Solvente B: agua + 0,1% de ácido fórmico LO: 220 nm Gradiente: de 5 - 70% de ACN en 15 min Método de HPLC preparativa: 1_60_10 (equipo: Agilent 1100 Series) Columna: Chromolith Prep od RP18e Velocidad de flujo: 50 ml/min Solvente A: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico Solvente B: agua + 0,1% de ácido fórmico LO: 220 nm Gradiente: de 1 - 60% de ACN en 16 min Método de HPLC preparativa: 25_50_10_50ml_empfind_o_equi . M (equipo: Agilent 1100 Series) Columna: Chromolith Prep Rod RP18e Velocidad de flujo 50 ml/min Solvente A: acetonitrilo + 0,1% de TFA Solvente B: agua + 0,1% de TFA LO: 220 nm Gradiente: de 1- 25% en 2 min, 25- 50% de solvente B en 8 minutos, recolección a partir de 2-11 min Método de HPLC preparativa: 15_35_10_50ml_normal_o_equi . M (equipo: Agilent 1100 Series) Columna: Chromolith Prep Rod RP18e Velocidad de flujo: 50 ml/min Solvente A: acetonitrilo + 0,1% de TFA Solvente B: agua + 0,1% de TFA LO: 220 nm Gradiente: de 1 - 15% de ACN en 2 min, de 15 - 35% de ACN en 8 min, recolección a partir de 2 min a 11 min Método de compañía 1 : Columna RediSep: 40 g de sílice Longitud de onda de detección: 254 nm Velocidad de flujo: 40 ml/min Volumen de acondicionamiento: 120,0 mi Tiempo de corrida 30,0 min Eluyente A: Al ciclohexano Eluyente B: Bl acetato de etilo Duración Porcentaj e Eluyente B B 0, 0 0,0 Bl acetato de etilo 1,3 0,0 Bl acetato de etilo 18, 7 50, 0 Bl acetato de etilo 4,0 50, 0 Bl acetato de etilo 0, 0 50, 0 Bl acetato de etilo 5,0 50,0 Bl acetato de etilo 1,0 50,0 Bl acetato de etilo Ejemplo 1 Preparación de 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil ) -2- ( 3 , 3-dimetil- butiril) -1, 3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona ("10") Cl Cl a. Preparación de ácido 4 ' -cloro-2 ' -fluoro-4-nitro-bifenil- 3-carboxílico (3) En un matraz de varias bocas de 100 ml se colocan 2,5 g (10 mmol) de educto 1, 1,8 g (10 mmol) de educto 2 y 2,9 g (35 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 10 ml de agua y 120 ml de etilenglicoldimetiléter y el matraz se enjuaga con nitrógeno. Ahora se añaden 0,5 g (0,4 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) y la mezcla de reacción se calienta a 90 °C durante 14 h. Se acidifica la solución hasta pH 4 y se elimina el solvente. El residuo se extrae en 60 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se elimina. El residuo sólido que queda se tritura con acetonitrilo, se filtra por succión y se seca. Se obtiene el producto (900 mg, 3 mmol, 31% de rendimiento) en forma de cristales blancos (masa: [M+- (OH) ] = 278; RT 2,96 min, método de HPLC l_100_2_Speed) . b. Preparación de cloruro de 4 ' -cloro-2 ' -fluoro-4-nitro-bifenil-3-carbonilo (4) El educto 3 (900 mg, 3 mmol) se coloca en 30 mi de diclorometano . Ahora se añaden bajo agitación 1,4 mi (16 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de DMF.

Se agita durante 14 h. El solvente se destila y el residuo cristalino (900 mg, 2,9 mmol, 94%) se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación. c. Preparación de éster 1-ter . -butílico éster 3-metílico del ácido 4- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-4-nitro-bifenil-3-carbonil ) -piperazin-1 , 3-dicarboxílico (6) En un matraz de varias bocas de 50 mi con embudo de goteo, termómetro y tubo de conducción de N2 se colocan educto 5 (708 mg, 2,9 mmol) en 20 mi de diclorometano y se añaden 1,7 ral de DIPEA. La solución se enfría hasta 0 °C y se añade gota a gota bajo agitación una solución de 900 mg (3 mmol) de educto 4 en 10 mi de diclorometano en un lapso de 15 min. Luego se retira el baño de hielo y se sigue haciendo reaccionar durante una hora. La mezcla de reacción se combina con agua, la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se elimina. El residuo se filtra absortivamente con acetato de etilo a través de una columna de gel de sílice y el filtrado se concentra en un residuo. El producto deseado 6 se obtiene con un 80% de rendimiento (1,5 g, 2,3 mmol) en forma de sólido (masa: [M+- (fcbu) ] = 266 ; RT 3,44 min, método de HPLC l_100_2_Speed) . d. Preparación de áster 1-ter . -butílic éster 3-metílico del ácido 4- (4-amino-4 ' -cloro-2 ' -fluoro-bifenil-3-carbonil ) -piperazin-1 , 3-dicarboxílico (7) El educto 6 (1,5 g, 2,3 mmol) se hidrogena en 200 mi de metanol con 1 g de Pd-C al 5% (50,5% de agua) . El catalizador se filtra y el solvente se elimina. El producto 7 (1,3 g, 2,3 mmol, 92%) se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación. e. Preparación de 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil ) -1 , 3 , 4 , 11a-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5,11-diona (8) El educto 7 (1,3 g, 3 mmol) se agita en 40 mi de ácido acético glacial durante 3 h a 110 °C. A continuación, se añaden a temperatura ambiente 50 mi de HCl 4 N en dioxano y la mezcla de reacción se agita durante otras 3 h. Se concentra en un residuo, se disuelve en agua, se regula con NaOH 1 N a pH 9 y se extrae con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y el filtrado se concentra en un residuo. Se disuelve en 20 mi de metanol . El producto deseado 8 (530 mg, 1,5 mmol , 77%) se obtiene por adición de 150 mi de éter dietílico en forma de cristales incoloros (masa [M+] = 360; RT 2,48 min, método de HPLC l_100_2_Speed) . f. Preparación de 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil ) -2- ( 3 , 3-dimetil-bu iril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona (10) El educto 8 (100 mg, 0,3 mmol) y ácido 3,3-dimetilbutírico 9 (32,3 mg, 0,3 mmol) se disuelven en 1 mi de DMF. Se añaden 63,3 mg (0,33 mmol) de DAPECI y 50,5 mg (0,33 mmol) de HOBT hidratado y se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Se elimina el solvente y se purifica el residuo a través de una instalación de HPLC (método 30-60-10; 50 ml/min) . Se obtiene así el producto deseado 10 (28 mg, 21% de rendimiento, 94% de contenido) en forma de sustancia sólida amorfa (masa: [M+] = 458; RT 3,35 min, método de HPLC l_100_2_Speed) ; 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,64 (m, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,76 - 7,71 (m, 1H) , 7,68 - 7,54 (m, 2H) , 7,41 (d, J = 8,4, 24 (d, J = 8,5, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 4,23 - 3,86 (m 84 - 3,71 y 3,65 (2 x m, 2H) , 3,60 - 3,41 (m, 2H) 2, 14 (m, 2H) , 1, 01 (m, 9H) .

Análogamente se obtienen los siguientes compue Compuesto Nombre y/o estructura Método N. ° de HPLC; RT [min] "Al" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil- B; 1,61 acetil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona "A2" 2- [ (R) -7- (2-fluoro-fenil) -5, 11-dioxo- B; 1,45 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il] -2-oxo-acetamida O H "A3" (R) -2- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-acetil) -7-tiofen- B; 1,55 2-il-l,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O r HO_//=\\ "A4" 2- ( (R) -7-furan-2-il-5, ll-dioxo-3, 4, 5, 10, 11, 11a- B; 1,34 nexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il) -2-oxo-acetamida H 0 O "A5" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- ( (R) -tiazolidin-4- A; 2,45 carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , ll-diona "A6" (R) -7-furan-2-il-2- (2-hidroxi-acetil) - B; 1,35 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 f ^0H "A7" (R) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-fenil) - A; 3,11 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "A8" (R) -2- (2-hidroxi-acetil) -7-tiofen-2-il- B ; 1,3 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 ¿ f ^oH "A9" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- (4-dimetilamino- B; 1,71 benzoil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona Cl "A10" (R) -7- (2-fluoro-0fenil) -2- ( (R) -tiarzolidin-4- A; 2,47 carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona . H n ^\ Ji \ HN S F o \ 0 "All" (R) -2- (3-fluoro-benzoil) -7- (4-metoxi-fenil ) - B; 1,59 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "A12" 7- (2-fluoro-fenil) -2- ( (R) -tiazolidin-4- A ; 2,47 carbonil) -1, 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "Al3" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-fenil) - A; 3,11 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a,d] ciclohepten-5, 11-diona 0 F 0 ?^ ^ H "Al4" 2- (lH-benzotriazol-5-carbonil) -7- (2-fluoro- A; 2,75 fenil) -1, 3, 4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 H "Al5" 7- (2-fluoro-fenil) -2- (piridin-2-carbonil) - A ; 2,77 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona H 0 XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,67 y 10,55 (s, 1H) , 8,87 y 8,79 (2 x d, J = 5,0, 1H) , 8,41 y 8,25 (2 x t, J = 7,8, 1H) , 8,16 - 7,70 (m, 4H) , 7,57 (t, J = 7,1, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,37 - 7,20 (m, 3H) , 4,59 - 3,65 (m, 9H) [mezcla de rotámeros] "Al6" (S) -7- (2-fluoro-fenil) -2- ( (R) -tiazolidin-4- A; 2,47 carbonil) -1 , 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona ¡U i H H 0 "Al7" (S) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-fenil) - A ; 3,11 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona H O "Al8" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-trifluorometil- A; 3,4 fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona 9 1 H U * "Al9" 7- (3 , 5-dicloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril ) - A; 3,51 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl H O "A20" 7- (2-fluoro-fenil) -2- (3-piridin-2-il- A ; 2,45 propionil) -1, 3 ,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona F 0 H O '? RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,65 (m, 1H) , 8,71 (m, 1H) , 8,30 (br. s, 1H) , 7,94 (m, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,78 - 7,66 (m, 2H) , 7,59 - 7,50 (m, 1H) , 7,44 (ra, 1H) , 7,37 - 7,28 (m, 2H) , 7,24 (dd, J : = 8,5, 3,0, 1H) , 4,40 - 2,53 (m, 11H) [mezcla de rotámeros] "A21" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -piperidin-2-carbonil ) - A ; 2,43 1, 3 , 4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona N H-4 0 ¾ clorhidrato "A22" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-metansulfonil-acetil) - A; 2,63 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O / LH RMN (500 Hz, DMSO-d6) d [ppm] 10,66 (m, 1H) , 8,03 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7,73 (m, 2H) , 7,54 (d, J = 8,5, 2H) , 7,24 (dd, J = 8,5, 3,7, 1H) , 4,45 - 3,42 (m, 9H) , 3,12 (m, 3H) [mezcla de rotámeros] "A23" 7- (4-cloro-fenil) -2- (l-metil-3-propil-lH- A; 3,07 pirazol-4-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona L 1 -? N /=N H 0 "A24" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-ciclohexil-acetil) - A; 3,47 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A25" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-ciclopentil-acetil) - A; 3,37 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A26" 7- (4-cloro-fenil) -2- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4- A; 2,92 il) -propionil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona M H 0 H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d [ppm] 10,62 (m, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,86 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H) , 7,75 - 7,68 (m, 2H) , 7,56 - 7,50 (m, 2H) , 7,46 (m, 1H) , 7,28 - 7,19 (m, 2H) , 4,35 - 4,27 (m, 1H) , 4,21 - 3,43 (m, 9H) , 2,78 - 2,52 (m, 4H) "A27" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (2-tiofen-3-il- A; 3 , 26 acetil) -1, 3 ,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, ll-diona H 0 XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,69 (m, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,79 - 7,68 (m, 1H) , 7,67 - 7,52 (m, 2H) , 7,49 - 7,37 (m, 2H) , 7,32 - 7,20 (m, 2H) , 7,07 - 6,96 (m, 1H) , 4,39 - 3,43 (m, 9H) "A28" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (2-ciclopropil- A; 3,13 acetil) -1 , 3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 XH R N (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,65 (m, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,73 (d, J = 8,4, 1H) , 7,67 - 7,53 (m, 2H) , 7,41 (dd, J = 8,3, 1,6, 1H) , 7,24 (dd, J = 8,4, 2,7, 1H) , 4,32 (m, 1H) , 4,18 - 3,91 (m, 2H) , 3,83 - 3,38 (m, 4H) , 2,45 - 2,16 (m, 2H) , 1,06 - 0,92 (m, 1H) , 0,50 - 0,39 (m, 2H) , 0,18 - 0,05 (m, 2H) "A29" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-piridin-2-il-acetil) - A ; 2,62 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A30" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (2-piridin-2-il- A; 2,61 acetil) -1, 3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 ° "A31" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2-fenilacetil- A; 3,29 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "A32" 7- (4-cloro-fenil) -2-fenilacetil-1 ,3,4, 11a- D, 3,21 tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 9 H XH MN (500 MHz, D SO-d6) d [ppm] 10,71 - 10,58 (m, 1H) , 8,01 (dd, J = 5,8, 2,3, 1H) , 7,86 (ddd, J = 8,2, 5,9, 2,3, 1H) , 7,72 (m, 2H) , 7,53 (d, J = 8,5, 2H) , 7,33 - 7,15 (m, 6H) , 4,36 - 3,42 (m, 9H) [mezcla de rotámeros] "A34" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil- D; 3,11 butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , ll-diona H o LH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,64 (m, 1H) , 8,02 (m, 1H) , ?c 7,93 - 7, 82 (m, 1H) , 7,77 - 7,49 (m, 5H) , 7,23 (m, 1H) , 4, 83 - 3,36 (m, 8H) , 1,01 - 0,79 (ra, 9H) [mezcla de rotámeros] "A35" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-oxo-2-fenil-acetil) - D; 3,35 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona 0 Ck ^ 0 %J H O "A36" 7- (4-cloro-fenil) -2- (tiazol-4-carbonil ) - D; 2,93 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-5 dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,60 (m, 1H) , 9,16 (m,1 1H) , 8,24 (d, J = 1,9, 1H) , 8,02 (S, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,71 (d, J = 0 8,5, 2H) , 7,52 (d, J = 8,5, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 4,51 - 4,23 (m, 2H) , 4,18 - 3,58 (m, 5H) "A37" 2- (5-amino-2-metil-tiazol-4-carbonil) -7- (4- D; 3,11 cloro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona 0 H "A38" 7- (4-cloro-fenil) -2- [2- (4-cloro-fenil) -2- D; 3,25 hidroxi-acetil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona H 0 "A39" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-hidroxi-2-fenil- D; 3,16 propionil) -1 ,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona H O "A40" 7- (4-cloro-fenil) -2- [2- (2-cloro-fenil) -2- D; 3,22 hidroxi-acetil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11- diona 1 Y OH Cl H 0 "A41" 7- (4-cloro-fenil) -2- [2- (3-cloro-fenil) -2- D; 3,22 Ihidroxi-acetil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11 diona Cl A42" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-metoxi-2-fenil-acetil) p; 3,14 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- jdibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona A43" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (R) -2-hidroxi-2-fenil- D; 3,13 acetil ) -1 , 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H rtA44" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-hidroxi-2-m-tolil- P; 3,24 acetil ) -1 , 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- jtriaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona "A45" 7- (4-cloro-fenil) -2- [2-hidroxi-2- ( 3- D; 3,35 trifluorometil-fenil) -acetil] -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "A 6" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-metil-2-fenil- D; 346 propionil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona H O '? RMN (500 ???, DMSO-d6) d [ppm] 8,01 - 7,91 (m, 2H) , 7,85 (dd, J = 8,5, 2,2, 1H) , 7,81 - 7,68 (m, 3H) , 7,64 - 7,57 (m, 1H) , 7,57 -7,51 (m, 3H) , 7,18 (m, 3H) , 4,43 - 3,58 (m, 7H) , 0,92 (m, 6H) "A47" 7- (4-cloro-fenil) -2- [1- (4-cloro-fenil) - D; 3 , 53 ciclopropancarbonil] -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona H O "A48" fenilamida del ácido 7- (4-cloro-fenil) -5 , 11- D; 3,28 dioxo-3 ,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carboxílico H 0 XH R N (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 11,04 - 10,64 (m, 2H) , 8,05 (2 x d, J = 2,1, 1H) , 7,98 - 7,84 (m, 3H) , 7,73 (m, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,55 - 7,46 (m, 4H) , 7,24 (2 x d, 8,5, 1H) , 4,62 - 3,67 (m, 7H) [mezcla de rotámeros] "A49" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( 1-fenil-ciclopropan- D; 3,36 carbonil) -1, 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl\ ^\ 0 H 0 "A50" 2- (2-amino-tiazol-4-carbonil) -7- (4-cloro- D; 2,86 fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo.[a, d] ciclohepten-5 , 11-diona / \\ ?? \ /~~ H2 H "A51" 7- (4-cloro-fenil) -2- (piridin-2-carbonil) - D; 2, 93 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A53" 2- ( (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-cloro- D; 2,58 fenil) -1,3 , 4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona Ck^\ O / H2 H 0 H RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 11,04 - 10,44 (m, 1H) , 8, 12 - 7,82 (m, 4H) , 7,77 - 7,67 (m, 2H) , 7,59 - 7,49 (m, 2H) , 7,25 (t, J = 8,4, 1H) , 4,60 - 3,17 (m, 8 H) , 1,03 (m, 9H) [mezcla de rotámeros; "A54" (S) -7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-di- D; 3,12 metil-l-oxo-butil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona Cl\^\ Q /— o H O "A55" N-{ (R) -1- [7- (4-cloro-fenil) -5, 11-dioxo- D; 2,67 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carbonil] -2 , 2- dimetil-propil } -formamida H "A56" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-di- D; 3,17 metil-l-oxo-butil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11- diona H U H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,67 y 10,57 (2 x s, 1H) , 8,02 (dd, J = 8,8, 2,2, 1H) , 7,87 (ddd, J = 8,4, 3,8, 2,4, 1H) , 7,72 (dd, J = 8,5, 5,3, 2H) , 7,53 (d, J = 8,1, 2H) , 7,23 (dd, J = 8,4, 5,5, 1H) , 4,59 (m, 1H) , 4,42 - 4,35 (m, 1H) , 4,32 - 4,03 (m, 3H) , 4,01 - 3,90 (m, 1H) , 3,82 (m, 1H) , 3,57 (m, 2H) , 0,92 (m, 9H) Ejemplo 2 Preparación de 7- (3-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ( "17" ) a. Preparación de cloruro de 5-bromo-2-nitro-benzoílo (11) Análogamente al Ejemplo l.b. se prepara a partir de 3 g de educto 1 (12,2 mmol) , 5,5 mi (65 mmol) de cloruro de oxalilo y 1 mi de DMF en 30 mi de diclorometano el producto deseado 11 de manera cuantitativa y como residuo amorfa (3,2 g, 12,1 mmol, 80% de contenido) se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación. b. Preparación de 4- ( 5-bromo-2-nitro-benzoil ) -piperazin-1 , 3-dicarboxílico éster 1-ter . -butílico de éster 3-metílico de ácido (12) Análogamente al Ejemplo l.c. se obtiene a partir del educto 5 (2 g, 8,2 mmol), educto 11 (3,2 g, 12,1 mmol) y 7,2 mi de DIPEA (42,5 mmol) en 30 mi de diclorometano el producto deseado 12 después de la purificación en el Companion, método 1 con un 55% de rendimiento (3,2 g, 6,7 mmol) en forma de un sólido cristalino incoloro (masa: [M+- (tBu) ] = 416; RT 3,43 min, método de HPLC 1_100_2) . c. Preparación de éster 1-ter . -butílico de éster 3-metílico de ácido 4- (2-amino-5-bromo-benzoil) -piperazin-1 , 3-dicarboxílico (13) El educto 12 (3,1 g, 6,6 mmol) se hidrogena en 30 mi de THF con 442 mi de hidrógeno en 1,5 g de níquel esponja (pH neutro, THF húmedo) . Se obtiene después de filtrar y concentrar al vacío el producto deseado 13 (2,6 g, 5,9 mmol, 90 %) en forma de sustancia sólida amorfa (masa: [M+- (tBu) ] = 386; RT 3,29 min, método de HPLC 1_100_2). Se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación. d. Preparación de 7-bromo-l , 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a , 10-triaza-dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona (14 ) Análogamente al Ejemplo l.e. se obtiene a partir del educto 13 (2,2 g, 4,9 mmol) , 50 mi de ácido acético glacial y 50 mi de HCl 4 N en metanol después de purificar en HPLC preparativa (método 1_10_10_50) el producto deseado 14 (200 mg, 0,65 mmol, 13 %) en forma de un sólido amorfo (masa [ +] = 312; RT 1,73 min, método de HPLC 1_100_2) . e. Preparación de 7-bromo-2- ( 3 , 3-dimetil-butiril ) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a , 10-triaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-5, 11-diona (15) Análogamente al Ejemplo l.f. se obtiene a partir del educto 14 (200 mg, 0,6 mmol), ácido 3 , 3-dimetilbutírico 9 (0,1 mi, 0,6 mmol), 106 mg de HOBT hidratado (0,8 mmol), 148 mg (0,8 mmol) de DAPECI en 2 mi de DMF el producto deseado 15 (230 mg, 66% de rendimiento, 75% de contenido) en forma de sólido amorfo de color rosa que se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación (masa: [M+] = 409; RT 2,87 min, método de HPLC 1_100_2) . f. Preparación de 7- (3-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona ( 17 ) Análogamente al Ejemplo 1.a. se obtiene a partir de 230 mg (0,6 mmol) de educto 15, 100 mg (0,6 mmol) de educto 16, y 166 mg (2 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 10 mi de agua y 10 mi de etilenglicoldimetiléter con 0,5 g (0,4 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) el producto deseado 17 después de purificar por HPLC preparativa (método 25_50_10) en forma de un sólido cristalino incoloro (12,5 mg, 0,3 mmol, 5 % de rendimiento; masa: [M+) ] = 440; RT 3,25 min, método de HPLC 1_100_2) .

Ejemplo 3 Preparación de 1- [7- (2-fluoro-fenil) -3 , 4 , 5 , 10 , 11 , 11a-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il] - 3 , 3-dimetil-butan-l-ona ("25") y 2- (3 , 3-dimetil-butiril ) -7- (2-fluoro-fenil) -1,3,4,5,10, lla-hexahidro-2H-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-ll-ona ( "26" ) a. LAH 22 23 24 + a. Preparación de 7 - ( 2 - f luoro- f eni 1 ) - 1 , 3 , 4 , 5 , 10 , 1 la-hexahidro-2H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona (23) y 7- ( 2 - f luoro- feni 1 ) - 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 10 , 11 , 1 la-octahidro-2 , a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepteno (24) 450 mg (1,2 mmol) de clorhidrato de 7-(2-fluoro-feni 1 ) -5 , 11-dioxo-l , 2, 3, 4, 5, 10, 11, lla-octahidro-4a, 10-diaza-2-azonia-dibenzo [a, d] ciclohepteno (compuesto 21, que se puede obtener análogamente al Ejemplo 1 ó 2) se disuelven en 30 mi de THF . Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añaden en porciones a 0 °C bajo agitación 190 mg (5 mmol) de hidruro de litio y aluminio (LAH, compuesto 9) . Después de 30 min, se calienta a 70 °C. Después de dos horas, se vuelve a enfriar hasta temperatura ambiente, se añade agua helada en porciones, se filtra por succión el residuo oleoso a través de tierra de diatomeas y se lava posteriormente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran en un residuo. Se obtienen 174 mg de una mezcla de los compuestos deseados 23 y 24, que se hacen reaccionar sin ulterior purificación en la siguiente etapa (masas: [M+] = 298 y 312; RT 1,37 min, HPLC-MS método E) . b. Síntesis de 1- [7- ( 2-fluoro-fenil) -3 , 4 , 5 , 10 , 11 , 11a-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il] -3 , 3-dimetil-butan-l-ona (25) y 2- (3 , 3-dimetil-butiril ) -7- (2-fluoro-fenil) -1,3,4,5,10, lla-hexahidro-2H-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a , d] ciclohepten-11-ona (26) 170 mg (aproximadamente 0,6 mmol) de una mezcla de los compuestos 23 y 24 y 67 mg (0,6 mmol) de ácido dimetilbutírico (compuesto 9) se disuelven en 2 mi de DMF y luego se añaden 134 mg (0,7 mmol) de DAPECI y 92 mg (0,6 mmol) de HOBT. Se agita durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación, se concentra la mezcla de reacción y se purifica el residuo por medio de la HPLC preparativa (método: 20_40_10) .

Después de combinar las correspondientes fracciones y concentrar al vacío, se obtienen los productos deseados: 77 mg (0,181 mmol, 31 % de rendimiento) de compuesto 25 (masa: [M+] = 396; RT 2,70 min, método de HPLC l_100_2_Speed) . 9,5 mg (0,022 mmol, 4 % de rendimiento) de compuesto 26 (masa: [M+] = 410; RT 2,95 min, método de HPLC l_100_2_Speed) ; ?? RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,47 (m, 1H) , 7,66 - 7,50 (m, 3H) , 7,43 (m, 1H) , 7,36 - 7,27 (m, 2H) , 7,19 (d, J = 8,5, 1H) , 4,40 - 1,93 (m, 11H) , 0,95 (d, J = 6,6, 9H) [mezcla de rotámeros] .

Ejemplo 4 Preparación de 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil ) -2- ( 3 , 3-dimetil-butil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona (28) 100 mg (0,3 mmol) del compuesto 8 (preparado de forma análoga el Ejemplo 1, a. - e.) y 28 mg (0,3 mmol) de 3,3-dimetilbutiraldehído (27) se colocan en 2 mi de dicloroetano y 1 mi de THF y se añaden 17 mg (0,3 mmol) de ácido acético. Ahora se agita la solución durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añaden 107 mg (0,5 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y se sigue agitando durante 14 h. La preparación se mezcla con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae dos veces con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. El filtrado se concentra en un residuo y se filtra con acetato de etilo a través de un gel de sílice. Se obtiene el producto deseado 28 con un rendimiento del 35% (46 mg, 0,1 mmol), (masa: [M+] = 444; RT 2,95 min, método de HPLC l_100_2_Speed) .

Ejemplo 5 Preparación de 7- (4-cloro-fenil) -2- (3, 3-dimetil-butiril) metil-1 , 3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ( "31" ) Q Se disuelven 100 mg del compuesto 29 (0,2 mmol , preparado de forma análoga el Ejemplo 1, a. - f.) en 10 mi de THF y se agita durante algunos minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se enfría hasta 0 °C y se añaden 6 , 5 mg (0,3 mmol) de hidruro de sodio (como suspensión al 60% en aceite 5 de parafina) . Se sigue agitando y se calienta hasta temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se forma una solución clara. Se vuelve a enfriar hasta 0 °C y se añaden 28 mg de yoduro de metilo. Nuevamente se calienta hasta temperatura ambiente y se sigue agitando durante 14 h.

Q Luego se elimina el solvente al vacío y el residuo se diluye en acetato de etilo. Se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el solvente se elimina. El residuo sólido amarillo que queda (130 mg) se purifica por HPLC preparativa 5 (método 25_50_10) . Se obtiene el producto deseado 31 en forma de sólido blanco (30 mg, 0,06 mmol , 28% de rendimiento; masa: [M+] = 454; RT 3,42 min, método de HPLC 1_100_2); XH RMN (500 MHz , DMS0-d6) d [??t?] 7,99 - 7,92 (m, 2H) , 7,79 - 7,73 (m, 2H) , 7,57 - 7,51 (m, 3H) , 4,32 (m, 1H) , 4,23 - 4,08 y 3,98 - 3,89 (2 x m, 2H) , 3,78 - 3,66 (m, 2H) , 3,61 (m, 1H) , 3,45 - 3,33 (m, 1H) , 3,37 (s, 3H) , 2,49 - 2,16 (m, 2H) , 1,04 (m, 9H) .

Ejemplo 6 Preparación de 7- (4-cloro-fenil) -10-etil-2- ( (S) -2-hidroxi- 3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona (37 ) a. Preparación de éster 1-ter . -butílico de éster 3-metílico del ácido 4- (4 ' -cloro-4-etilamino-bifenil-3-carbonil) - piperazin-1 , 3-dicarboxílico (34) 200 mg (0,4 mmol) del compuesto 32 (preparado de forma análoga el Ejemplo l a. - d.) se disuelven en 10 mi de dicloroetano y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno. Ahora se añaden 18 mg de acetaldehído (33) y una gota de ácido acético. En la mezcla de reacción amarilla, se vierten a los 5 minutos 148 mg (0,7 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y la reacción se sigue haciendo agitar a temperatura ambiente durante 1 a noche .

La mezcla de reacción se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa (método 40_70_10) . Se obtiene así el producto deseado 34 en forma de sólido marrón (70 mg , 0,13 mmol, 31% de rendimiento; masa: [M+ ohne BOC] = 402 ; RT 4,09 min, método de HPLC 1_100_2) . b. Preparación de 7- (4-cloro-fenil ) -10-etil- 1, 3 , 4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11 -diona (35) 60 mg del compuesto 34 (0,1 mmol) y 35 mi de ácido acético en un matraz con refrigerador de reflujo se agita durante 3 h a 110°C y luego se enfría. Ahora se añaden a temperatura ambiente 25 mi de HCl en metanol y la reacción se agita durante otras 1,25 h.

Se añade agua y se regula con NaOH 2 N a pH 9. Se extrae con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El sólido amarillo resultante 35 (40 mg , 0,094 mmol, 79% de rendimiento) se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación (masa: [M+] = 470; RT 2,57 min, método de HPLC 1_100_2) . c. Preparación de 7 - ( 4 -c loro- feni 1 ) - 10 -et i 1 - 2 - ( ( S ) - 2 -hidroxi-3 , 3 -dimet i 1 -but i ri 1 ) -1 , 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona (37) Los compuestos 35 (40 mg , 0,09 mmol) , 36 (15 mg , 0,09 mmol) de y 4 -met i lmorfol ina (10 mg , 0,1 mmol) se disuelven en un matraz en 2 mi de DMF . Luego se añaden 25 mg (0,1 mmol) de EDCI y 20 mg (0,1 mmol) de HOBT y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción amarilla se diluye con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo amarillo resultante (26 mg) se purifica por medio de una HPLC preparativa (método 25_50_10) . Se obtiene el producto deseado 37 (9 mg , 0,02 mmol, 17% de rendimiento; masa: [M+] 484; RT 3,33-3,36 min, método de HPLC 1 100 2) .

Análogamente se obtiene 7- (4-cloro-fenil) -10-etil-2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butiril) -1 ,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona ( "A57" ) HPLC método D; RT 3,33 min; a? RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,53 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,85 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H) , 7,72 (s, 2H) , 7,53 (d, J = 8,5, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 4,57 - 2,73 (m, 13H) , 1,58 - 1,32 (m, 9H) . Ejemplo 7 Preparación de los enantiómeros (S) - y (R) -7- (4-cloro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona ("19" y "20") Aproximadamente 145 mg de la sustancia 18 se disuelven en 25 mL de metanol / 2 mL de dietilamina / 10 mL de acetonitrilo en baño de ultrasonido y se separan en SFC preparativa en una columna AS-H 3x25cm 5 µp? Chiralpak con 80 mL de C02 / 20 mL de MeOH + 5% de dietilamina.

Se obtiene así después de combinar iguales fracciones y concentrar el enantiómero (S) (19, 65 mg, 0,19 mmol , 45 %) y el enantiómero (R) (20, 86 mg, 0,25 mmol) en cada caso de modo enantioméricamente puro. Se pueden seguir haciendo reaccionar análogamente al compuesto 8.

Ejemplo 8 Preparación de (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil ) -1,3,4, 1latetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a , d] ciclohepten-5,11-diona ((R)-8) y 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1 , 3 , 4 , 11a-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5,11-diona ((S)-8) quiral quiral (R)-8 (S)-8 a. Síntesis de (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1, 3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a,d] ciclohepten-5, 11-diona ( (R) -8) Análogamente al Ejemplo 1, a.-e., reemplazando únicamente el compuesto 5 por (R) -5 enantioméricamente puro, se obtiene el compuesto (R)-8 deseado de modo enantioméricamente puro (masa: [M+] = 360; RT 2,45 min, método de HPLC 1_100_2 = método D) . b. Síntesis de (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1,3, 4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a,d] ciclohepten-5, 11-diona ( (S) -8) Análogamente al Ejemplo 1, a.-e., reemplazando únicamente el compuesto 5 por el (S) -5 enantioméricamente puro, se obtiene el compuesto (S) -8 deseado de modo enantioméricamente puro (masa: [M+] = 397; RT 2,44 min, método de HPLC 1_100_2 = método D) .

Ejemplo 9 Preparación de éster bencílico del ácido 7- (4-cloro-fenil ) - 5 , ll-dioxo-3 ,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carboxílico (40 ) Se disuelven 0,1 mi (0,5 mmol) de alcohol bencílico 39 y 79 mg (0,5 mmol) de carbonildiimidazol en 2 mL de DF anhidra y se agitan a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se añade una solución de 166 mg (0,5 mmol) del compuesto 38 en 2 mL de DMF anhidra y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 días. Luego se diluye la solución de reacción amarilla con acetato de etilo y se lava dos veces con agua así como una vez con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca luego sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío, quedando un polvo amarillo. Este se purifica por HPLC preparativa (método HPLC 25_50_10) . Se obtiene así el producto deseado 40 en forma de sólido amarillo (19 mg, 0,04 mmol, 8% de rendimiento; masa: [M+] = 476; RT 3,46 min, método de HPLC 1_100_2 = método D) .

Ejemplo 10 Preparación de (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (imidazol-l-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a,d] ciclohepten- 5,11-diona (41) (R)-8 Se disuelven 199 mg (0,5 mmol) del compuesto (R)-8 en 10 mL de diclorometano y se mezclan con 81 mg (0,5 mmol) de carbonildiimidazol así como 69 uL (0,5 mmol) de trietilamina. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego, la solución se concentra en un residuo y éste se purifica por HPLC preparativa (método 25_50_10) . Se obtiene así el producto deseado 41 en forma de sólido amarillento (61 mg, rendimiento del 27 %, masa: [M+] = 454; RT 2,86 min, método de HPLC 1 1002 = método D) .

Ejemplo 11 Preparación de ácido 4'-cloro-4- ( { (R) -4- [ (S) -3, 3-dimetil-2- (piperidin-4-ilaraino) -butiril] -piperazin-2-carbonil}-amino) -2' -fluoro-bifenil-3-carboxílico (47) y ( ) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [ (S) -3, 3-dimetil-2-(piperidin-4-il-amino) -butiril] -1, 3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a,d] ciclohepten-5, 11-diona (48) a. Síntesis de éster ter-butílico del ácido {(S)-l-[ (R) -7- (4-cloro-2-f luoro-fenil) -5, 11-dioxo-3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] c i c lohepten- 2 - carbóni 1 ] -2 , 2-dimetil-propil } -carbámico (43) Se coloca el educto (R) -8 (198 mg , 0,5 mmol) en 10 mi de diclororaetano, se añaden a la solución producida DI PEA (0,1 mi, 0,5 mmol) y luego 96 mg (0,5 mmol) de DAPECI y 76 mg (0,5 mmol) de hidrato de HOBT y el educto 42 (116 mg, 0,5 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 8 h, se lava la mezcla de reacción orgánica dos veces con agua y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra en un residuo (Rl) . Se obtiene así el producto deseado 43 (260 mg , 0,45 mmol, 91 % de rendimiento, masa: [M+ sin Boc] = 473; HPLC método D, RT = 3,55 Min) en forma de sólido, que se sigue haciendo reaccionar sin ulterior puri f i cae ión . b. Síntesis de ( S )- 1 -[( R) - 7 -( 4-c loro- 2 - f luoro- fenil ) -5 , ll-dioxo-3 ,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carbonil] - 2 , 2 -dimet i 1 -prop i 1 -amonio (44) Se disuelven 260 mg (0,5 mmol) del compuesto 43 en 10 mi de HCl 4 N en dioxano y se agitan durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentra en un residuo sólido y éste se tritura con acetonitrilo . Los cristales producidas se filtran por succión y se lavan con un poco de acetonitrilo. Se aisla asi el producto deseado 44 (105 mg , 0,2 mmol, 45 % de rendimiento, HPLC método D, RT = 2,57 Min) , que se hace reaccionar en la siguiente etapa sin ulterior pu ificación, c. Síntesis de éster ter-butílico del ácido 4-{(S)-1- [ (R) -7- (4-cloro-2-f luoro-f enil ) -5 , 11-dioxo-3,4, 5, 10, 11, lla-hexahidro-lH-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2 - carbóni 1 ]-2,2-dimetil-propilamino} -piperidin-l-carboxílico (46) El compuesto 44 (105 mg , 0,2 mmol) y l-Boc-4-piperidona 45 (50 mg , 0,3 mmol) se disuelven en una mezcla de 10 mi de 1 , 2 -dic loroetano y 2 mi de dioxano y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añaden 108 mg (0,5 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio en 2 porciones y se deja agitar durante 4 h a temperatura ambiente. Se concentra la solución de reacción en un residuo y se purifica por una instalación de HPLC preparativa (método 5_70_10) . Después de triturar y concentrar las correspondientes fracciones, el producto deseado 46 (73 mg , 0,11 mmol, 44 % de rendimiento, masa: [M+] = 656; HPLC método D, RT = 2,83 min) se aisla en forma de sólido incoloro, d. Síntesis de ácido 4 ' - c loro-4 - ( { ( R ) -4 - [ ( S ) - 3 , 3 -dimetil-2- ( iperidin-4 - i lamino ) -butiril] -piperaz in-2 -carbóni 1 }-amino) -2 ' -f luoro-bifenil-3-carboxí lico (47) y (R) -7- (4-cloro-2-f luoro-f enil) -2- [ (S) -3 , 3-dimetil-2- ( iperidin-4 -i lamino) -butiril] -1, 3,4, 11a-tetrahidro-2H , 10H-2 , a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona (48) Se disuelven 73 mg (0,1 mmol) del compuesto 46 en 30 mi de HCl 2 M y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentra en un residuo sólido y éste se tritura con acetoni t ri lo . Los cristales producidos se filtran por succión y se lavan posteriormente con un poco de acetoni t ri lo . Se purifican nuevamente por medio de la instalación de HPLC preparativa (método 1_60_10) . Se aislan así los productos 47 (10,5 mg , 0,018 mmol, 16 % de rendimiento, masa: [M+] = 574; HPLC método D, RT = 2,55 Min) y 48 (24,8 mg , 0,045 mmol, 40 % de rendimiento, masa: [M+] = 556; HPLC método D, RT = 2,40 Min) .

Ejemplo 12 Preparación de (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2-fenilmetansulfonil-1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5,11-diona (50) 50 Se disuelven 100 mg (0,3 mmol) de (R)-8 en 5 ml de diclorometano. A continuación, se añaden 81 mg (0,4 mmol) de cloruro de fenilmetansulfonilo y 80 uL de trietilamina (0,6 mmol) . Se agita durante 2,5 h a temperatura ambiente. Luego se lava la solución de reacción con HCl diluido y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en un residuo. El residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (método 25_50_10_50ml_empfind_o_equi .M) . Se obtienen así 8 mg (0,016 mmol, 6% de rendimiento) del producto deseado 50 (masa: [M+] = 513; HPLC método D, RT = 3,46 min) ; ¾ RM (400 Hz, D SO-ds) d [ppm] 10,71 (s, 1H) , 7,98 - 7,88 (m, 1H) , 7,78 - 7,71 (m, 1H) , 7,62 (t, J= 8,6, 1H) , 7,57 (dd, J = 10,8, 2,1, 1H) , 7,42 (dd, J = 7,4, 1,8, 3H) , 7,36 - 7,30 (m, 3H) , 7,25 (d, J = 8,5, 1H) , 4,53 (q, J = 13,7, 2H) , 4,32 - 4,19 (m, 2H) , 3,96 (dd, J" 13,7, 5,0, 1H) , 3,51 - 3,22 (m, 2H) , 3,22 - 3,11 (m, 2H) .

Ejenplo 13 Preparación de 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butiril) 1 , 3 , 4 , 5 , 10 , lla-hexahidro-2H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona (57) a. Preparación de éster 1-ter .-butílico de éster 3-metílico de ácido 4- (5-cloro-2-nitro-bencil) -piperazin-1, 3-dicarboxílico (52) Se disponen 1,5 g (8,2 mmol) del aldehido 51 y 2,0 g (8,2 mmol) de la amina 5 en tina mezcla de 50 mi de dicloroetano y 50 mi de THF. Ahora se añaden 0,940 mi de ácido acético glacial y se agita durante aproximadamente 3 h a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 5,5 g (24,6 mmol) de NaB(OAc)3 y otros 0,940 mi de ácido acético y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La preparación de agita con solución saturada de NaHC03, se diluye con diclorometano y se vierte agitando. La fase orgánica se agita nuevamente con agua, la fase acuosa se vierte agitando con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran por succión y se concentran al vacío en un residuo. Los 3,5 g de producto crudo obtenidos se disuelven en THF, se extraen en isolutos y se separan sobre gel de sílice 60 (Flashmaster) . Las fracciones en cuestión se añaden y se concentran en un residuo en el evaporador rotativo. Se obtiene así el producto deseado 52 (1,6 g, 21% de rendimiento) con una pureza del 45% (masa: [M+] = 414; HPLC método D, RT = 3,86 min) en forma de aceite amarillo, que se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación. b. Preparación de éster l-ter . -butílico de éster 3-metílico de ácido 4- (4 ' -cloro-4-nitro-bifenil-3-ilmetil ) -piperazin- 1 , 3-dicarboxílico (54) Los eductos 52 (1,6 g, 3,9 mmol), 53 (605 mg, 3,9 mmol), 10 mi de etilenglicoldimetiléter y 5 mi de agua se colocan en un vial para microondas (10 - 20 mi) (solución clara) y ahora se añaden 1,1 g (13,5 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en porciones bajo agitación (suspensión) . Bajo agitación, se introduce nitrógeno con una cánula en la suspensión. En la contracorriente de nitrógeno se añaden 447 mg (0,3 mmol) de tetrakistrifenilfosfinapaladio y se cierra el recipiente para microondas. La mezcla de reacción se calienta por medio de microondas (140 °C, 30 min) . La preparación se filtra y se lava con AE. El filtrado se diluye con AE y agua y se agita. La fase orgánica se lava nuevamente con agua. La fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl , se seca sobre Na2S04, se filtra por succión y al vacío se concentra en un residuo. Este residuo orgánico (2,3 g, según HPLC 19%, masa viscosa negra) se disuelve en DCM, se extrae hasta absorber el isoluto y se purifica sobre gel de sílice 60 (Companion) . Las fracciones en cuestión se combinan y se concentran al vacío en un residuo. Se obtiene así el producto deseado 54 con una pureza de aproximadamente el 50% (1,3 g, masa: [M+] = 490; HPLC método D, RT = 4,27 min) en forma de masa viscosa amarilla que se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación. c. Preparación de éster 1-ter . -butílico de éster 3-metílico de ácido 4- (4-amino-4 ' -cloro-bifenil-3-ilmetil ) -piperazin- 1 , 3-dicarboxílico (55) 1,2 g (1,2 mmol) del educto 54 se hidrogenan con hidrógeno en un catalizador de níquel esponja (1 g) en 20 mi de THF durante 22 h a temperatura ambiente. En este caso, se extraen 82 mi de hidrógeno. El producto deseado 55 se obtiene después de concentrar la solución de reacción al vacío en forma de una masa viscosa marrón (1,1 g, 62% de pureza, masa: [M+] = 460; HPLC método D, RT = 4,03 min) . d. Preparación de 7- (4-cloro-fenil) -1 , 3 , 4 , 5 , 10 , lla-hexahidro-2H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-ll-ona (56) El educto 55 (1,1 g, 1,5 mmol) y 15 mi de ácido acético se añaden a un matraz redondo de 50 mi y se agitan a 110 °C durante 2 h (solución amarilla) . Se añaden ahora 10 mi de HCl / isopropanol (5-6 N) , a fin de separar el grupo BOC . Se agita durante otra hora y se concentra la solución amarilla en un residuo. Este residuo se agita con agua y AE . Luego se añade la solución saturada de NaHC03 hasta regular un pH de 8. Luego se separan las fases. La fase acuosa se agita dos veces con n-butanol . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 , se filtran por succión y se concentran al vacío en un residuo. Se obtiene el producto deseado 56 (790 mg, 25% de rendimiento, masa: [M+] = 328; HPLC método D, RT = 2,45 min) en forma de sólido marrón. e. Preparación de 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4,5,10, lla-hexahidro-2H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-ll-ona (57) Se añaden por orden 250 mg (0,8 mmol) del educto 56, 101 mg (0,8 mmol) del educto 5, 219 mg (1,1 mmol ) de DI PEA , 152 mg (1,0 mmol) de HOBt hidratado y 5 mi de DMF junto con un núcleo de agitación magnética a un recipiente de reacción (2 - 5 mi) , que luego se cierra con un septo y se calienta por medio de microondas (120 °C, 30 min) . La preparación se diluye con acetato de etilo y agua y se agita. La fase orgánica se lava nuevamente con agua y solución saturada de NaCl . La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra por succión y se concentra al vacío en un residuo. El residuo obtenido se disuelve en DMSO y se purifica sobre gel de sílice RP en HPLC preparativa (método 15_35_10_50ml_normal_o_equi . M) . Las fracciones en cuestión se combinan y se concentran al vacío en un residuo. Las fracciones no purificadas se purifican después de concentrar (110 mg) nuevamente por gel de sílice RP (HPLC preparativa, método 15_35_10_50ml__normal_o_equi . M) . Las fracciones en cuestión se combinan, el acetonitrilo se destila al vacío y el resto acuoso se liofiliza. Se aisla el producto deseado 57 en forma de sólido incoloro (39,5 mg , 0,09 mmol, 12% de rendimiento, masa: [M+] = 442; HPLC método D, RT = 3,16 mi ) .

Ejemplo 14 Análogamente al Ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos Compuesto Nombre y/o estructura Método N. ' de HPLC ; RT [min] "A58" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (2-metil-2-fenil- D; 3,44 propionil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A59" 2- ( (S) -2-amino-3-metil-butiril) -7- (4-cloro-2- D ; 2,49 fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona H2N H "A60" 7- (4-cloro-2.-fluoro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3- D ; 3,17 dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona H ° "A61" 2- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-cloro- D; 2,59 2-fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona H 0 "A62" (S) -2- ( (S) -2-amino-3-metil-butiril) -7- (4-cloro- D; 2,49 2-fluoro-fenil) -1, 3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona H u "A63" (R) -2- ( (S) -2-amino-3-metil-butiril) -7- (4-cloro- D; 2,49 2-fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H , 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11- diona H ° "A64" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi- D; 3,17 3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, lOH-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a,d] ciclohepten 5 , 11-diona A65 (R) -2- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril ) -7- (4- D; 2,59 cloro-2-fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona ?66' (S) -2- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril ) -7- (4- D; 2,59 cloro-2-fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , ll-diona A67' 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3-metil-3H- D; 2,54 imidazol-4-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohept 5 , 11-diona H 0 "A68" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (R) -5 , 5-dimetil- D; 2,73 tiazolidin-4-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5, 11-diona 0 F o /^? -? H "A69" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (2S, 3S) -3-hidroxi- D; 2,47 pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona H 0 "A70" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (2S, 4R) -4-hidroxi- D 2,47 pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona H 0 "A71" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-piridin-4-il-tiazolidin- D; 2,48 4-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A72" 7- (4-cloro-fenil ) -2- (2-trifluorometil- D; 3,25 imidazo [1 , 2-a] iridin-3-carbonil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F "A73" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4-dime il-tiazol-5- D; 3,0 carbonil) -1, 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A74" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3-metil- D;' 3 , 01 butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 14 H "A75" 7- (4-cloro-fenil) -2- (3H-imidazol-4-carbonil) - D; 2,51 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona XX i ^ VNH H 0 "A76" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-piridin-3-il-tiazol-4- D ; 2,97 carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A77" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (R) -2-hidroxi-3- D; 3,51 metil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a,d] ciclohepten-5 , 11- diona H 0 "A78" 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - D; 3,43 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,68 y 10,62 (2 x s, 1H) , 7,84 - 7,80 (m, 1H) , 7,77 (d, J = 2,1, 1H) , 7,64 (ddd, J = 8,3, 3,7, 2,3, 1H) , 7,57 - 7,52 (m, 1H) , 7,48 (dd, J = 8,3, 4,8, 1H) , 7,24 (d, J = 8,4, 1H) , 4,32 (2 x t, 4,8, 1H) , 4,24 - 4,04 y 3,96 - 3,87 (2 x m, 2H) , 3,84 - 3,74 y 3,67 (2 x m, 2H) , 3,61 - 3,51 y 3,50 - 3,41 (2 x m, 2H) , 2,36 (q, J = 14,9) y 2,21 (q, J = 14,5) 2 H juntos, 1,02 y 1,01 (2 x s, 9 H) ; (mezcla de rotámeros) ?79 7- (4-cloro-3 , 5-difluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 3,42 butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , ll-diona ??80 (S) -2- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril ) -7- (4- D; 2,58 cloro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona >??, Cl O A81' (S) -7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il- D; 2,25 pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5,11-diona ? "A82" 7- (2, 3-difluoro-4-metil-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 3,29 butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F ^^N- , H 0 "A83" 2- (3, 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-5- D; 3,34 trifluorometil-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , ll-diona F H "A84" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-4- D; 3,4 trifluorometil-fenil ) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , ll-diona o o "??5" 7- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 3,27 butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona CL\ 0 ° F ^^?H-^?0G "A86" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2 , -dimetil-fenil ) - D; 3,32 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A87" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (3-trifluorometil- D ; 3,31 fenil) -1,3,4, 1la-tetrahidro-2H , 10H-2 , a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F H O "A88" 7- (2 , 3-difluoro-fenil ) -2- (3 , 3-dimetil-butiril ) - D; 3 , 13 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona F ^ HNH"O "A89" 7- (2 , 5-difluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - D ; 3,11 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F q p F L-^N- H 0 "A90" 2- (3, 3-dimetil-butiril) -7- (3 , 4-dimetil-fenil) - D; 3,33 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo[a, d] ciclohepten-5, 11-diona ¾ ¡1 H 0 "A91" 7- (2, 4-difluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - D; 3,15 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A92" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2 , 4 , 5-trifluoro- D; 3,19 fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F\ 0 ° "A93" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (R) -l-piperidin-4- D; 2,25 il-pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona H 0 H "A94" 7- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 3,29 butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F cl^Si \ /— \ P H 0 "A95" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [3- ( 1-metil-lH- D; 2,92 pirazol-4-il ) -propionil] -1,3,4, 1 la-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona 0 F ¾ V-N ^ /?-? ^^^ -A H "A96" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi- D; 3,16 3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona H 0 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,70 y 10,60 (2 x s, 1H) , 7,93 (d, J = 6,3, 1H) , 7,74 (d, J = 8,4, 1H) , 7,65 - 7,54 (m, 2H) , 7,41 (dd, J = 8,3, 1,8, 1H) , 7,25 (dd, J = 8,4, 5,4, 1H) , 4,58 (dd, J = 28,6/ 7,6, 1H) , 4,44 - 3,74 (m, 5H) , 3,65 - 3,41 (m, 3H) , 0,92 (d, J = 16,9, 9H) "A97" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [3- (1-metil-lH- F ; 5,25 pirazol-4-il) -propionil] -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona 0 F <? r—\ Jl "A98" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [3- ( 1-metil-lH- F; 9,23 pirazol-4-il ) -propionil -1,3,4, lla-te rahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona 0 F °v\ /^N^L H "A99" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -l-piperidin-4- D; 2,31 il-pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona ci^^/F o H ° H H R N (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,82 (d, J = 13,9) y 10,67 (d, J = 6,5) juntos 1 H , 9,67 - 9,39 (br. m, 1H) , 8,02 - 7,90 (m, 1H) , 7,75 (d, J = 6,3, 1H) , 7,64 - 7,54 (m, 2H) , 7,42 (d, J = 8,3, 1H) , 7,30 -7,22 (m, 1H) , 4,86 - 4,59 (m, 1H) , 4,52 - 4,36 (m, 2H) , 4,16 - 3,88 (m, 4H) , 3,85 - 3,56 (m, 4H) , 3,54 - 3,29 (m, 3H) , 3,20 (s, 1H) , 3,02 - 2,72 (m, 2H) , 2,39 - 1,58 (m, 6H) .

"A100" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 3,35 butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,61 y 10,56 (2 x s, 1H) , 7,86 (d, J = 1,4, 1H) , 7,70 - 7,63 (m, 1H) , 7,59 - 7,47 (m, 2H) , 7,34 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H) , 7,17 (d, J = 8,5, 1H) , 4,25 (dt, J = 16,3, 4,8, 1H) , 4,17 - 3,95 (m, 2H) , 3,90 - 3,78 (m) y 3 , 70 (dd, J = 14,2, 4,8) juntos 2 H, 3,63 - 3,38 (m, 2H) , 2,28 (q, J = 14,8, 1H) , 2,20 - 2,05 (m, 1H) , 0, 94 y 0, 94 (2 x s, 9H) "A101" (R) -7- (2, 3-difluoro-4-metil-fenil) -2- ( (S) -1- D; 2,28 piperidin-4-il-pirrolidin-2-carbon.il ) -1,3,4,11a- tetrahidro-2H, 10H-2, a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona °\ /— \ H O "A102" (R) -7- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2- ( (S) -1- D: 2,41 piperidin-4-il-pirrolidin-2-carbonil) -1 , 3 , 4 , 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl\ ^\ O ^ -^N N^ H H H 0 "A103" 7- (2-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - D 3,2 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "Al04" 7- (3 , 4-dicloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - D; 3,43 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl "A105" 2- (3, 3-dimetil-butiril) -7-p-tolil-l , 3,4, 11a- 1; 1,74 tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a,d] ciclohepten-5, 11-diona H O "A106" 7- (4-cloro-fenil ) -2- (1-fenil- D; 359 ciclopentancarbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona "Al07" 7- (4-cloro-fenil) -2- (1, 4-dimetil-piperidin-4- I ; 1,35 carbonil) -1,3,4, lla-te rahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ? 0 "A108" 2- (3,3-dimetil-butiril) -7- (l-metil-lH-pirazol-4- D; 2,79 il) -1 , 3, 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "A109" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2, 2-dimetil-propionil ) - D; 314 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A110" 7- (4-cloro-fenil) -2- [1- (piridin-4-carbonil ) - H; 3,0 pirrolidin-2-carbonil] -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona "Allí" (4-cloro-fenil) -amida del ácido 2- [7- (4-cloro- D; 3,33 fenil) -5, ll-dioxo-3 , 4, 5, 10, 11, lla-hexahidro-lH- + 3,39 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2- carbonil] -pirrolidin-l-carboxílico H Cl "Al12" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (R) -2-ciclohexil-2-hidroxi- D; 3,14 acetil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "Al13" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-ciclohexil-2-hidroxi- D; 3,29 acetil) -1,3 , 4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "Al14" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -p rrol idin-2-carbonil ) - D; 2,45 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a,d] ciclohepten-5, 11-diona H 0 "Al15" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [ (S) -1- (2- D; 254 dimetilamino-etil) -pirrolidin-2-carbonil] - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona ^\ ) N F N^~ \ ^ H "A116" (R) -2-Acetil-7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) - D; 291 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona /-^ q .— o F ^ -N H-^ 0 "Al17" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -1- D; 2,29 pipe idin-4-il-pirrolidin-2-carbonil ) -1,3,4,11a- tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H /— N F *^ ?- H O "A118" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [ (S) -1- (1- D 2,28 metil-piperidin-4-il) -pirrolidin-2-carbonil] - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona C'XX i 0 "A119" (R) -2- [ (S) -1- (2-amino-etil) -pirrolidin-2- D; 2,29 carbonil] -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H2N H O 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,73 (br . s, 1H) , 8,29 (s, 2H) , 7,94 (s, 1H) , 7,71 (dd, J = 33,4, 8,0, 1H) , 7,66 - 7,46 (m, 2H) , 7,41 (d, J = 8,3, 1H) , 7,26 (dd, J = 8,3, 4,5, 1H) , 4,48 - 4,18 (m, 2H) , 4,05 -3,45 (m, 7H) , 3,23 - 3,01 (m, 1H) , 2,96 - 2,59 (m, 4H) , 2,23 (d, J = 7,4, 1H) , 1,73 (m, 3H) "A120" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [ (S) -1- D; 251 (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-2-carbonil] - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona H 0 "A121" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -1- D; 2,64 ciclohexil-pirrolidin-2-carbonil ) -1 , 3 , 4 , 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohe ten-5 , 11-diona ? ° "A122" (R) -2- ( (S) -2-amino-3-hidroxi-propionil) -7- (4-cloro- D; 2,45 2-fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a,d] ciclohepten-5, 11-diona F ^? ? OH "A123" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -1- D; 2,27 piperidin-3-il-pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2, a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H /— N H 0 "Al24" (R) -2- ( (S) -2-amino-3-metoxi-propionil) -7- (4-cloro-2- D; 2,45 fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H2N O- F ^^N^n H O "A125" (S) -7- (4-cloro^2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 3,34 butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona clyYF Xr^l , H 0 "A126" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -1- D; 2,23 piperidin-4-il-pirrolidin-2-carbonil) -1 , 3 , 4 , 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H /— N H 0 "A128" 7- (6-cloro-piridin-3-il) -2- (3 , 3-dimetil- I; 1,51 butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A129" 7- (5-cloro-tiofen-2-il) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - I; 1,68 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a,d] ciclohepten-5, 11-diona H 0 "A130" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-fluoro-fenil) - I; 1,68 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H .0 "A131" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7-fenil-1 ,3,4, 11a- I; 1,67 tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ?132' 4- [2- (3 , 3-dimetil-butiril) -5, 11-dioxo- I; 1,55 1,2,3,4,5,10,11, lla-octahidro-2 ,'4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-7-il] -benzonitrilo "A133'' 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7-trifluormetoxi- I; 1,65 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A134" 7- (4-cloro-fenil) -10- (2-dimetilamino-etil) -2- (3 , 3- I; 1,43 dimetil-butiril) -1 , 3 , 4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A135 7- (4-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -10- (2- I; 1,81 metoxi-etil ) -1,3,4, lla-tetra idro-2H, 10H-2 , 4a , 10- triaza-dibenzo [a,d] ciclohepten-5, ll-diona A136 7- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 2 , 2-trifluoro-acetil ) - I; 1,65 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona A137 2- ( (S) -2-amino-3, 3-dimetil-butiril ) -7- (4-cloro- I; 1,46 fenil) -1,3 , 4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H ,0 A138 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-metoxi-3 , 3-dimetil- I; 1,65 butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona A139 3- (4-cloro-fenil) -8- (3 , 3-dimetil-butiril) - I; 1,63 7,8,9, 9a-tetrahidro-6H, 11H-1, 5a, 8 , 11-tetraaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 10-diona "Al4O 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-etinil-fenil) - I; 1,71 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ?1 1" 7- (4-cloro-fenil) -2- (5, 5-dimetil-tiazolidin-4- I; 1,45 carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona Ejemplo 15 Análogamente al Ejemplo 2, se obtienen Compuesto N . ' Nombre y/o estructura Método de HPLC; RT [min] A142 7-bromo-2- (3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4, 11a- D; 2,79 tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona O o Ejemplo 16 Análogamente al Ejemplo 5, se obtienen Compuesto Nombre y/o estructura ^étodo de M. ° HPLC; RT [min] "A143" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D ; 2,71 butiril) -10- (2-morfolin-4-il-etil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona O °-Q-C£X - <> "A144" 7- (4-cloro-2-fluo 0ro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D ; 2,69 butiril) -10- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo- etil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona O F ° 0 \ "A1 5" 2- [7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 312 butiril) -5, ll-dioxo-1,2,3,4, 11, lla-hexahidro-5H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-10-il] - acetamida o o F ^^N^0 0^ NH2 "A146" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 2,73 butiril) -10- (2-piperidin-4-il-etil) -1 , 3 , 4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 H "A147" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 2,71 butiril) -10-piperidin-4-ilmetil-l , 3 , 4 , 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona F "A148" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D ; 2,74 butiril) -10- (2-morfolin-4-il-etil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ^ o o r1 ° 0cr LH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,85 (s, 1H) , 7,78 (d, J" = 8,6, 1H) , 7,70 - 7,61 (m, 2H) , 7,58 (dd, J = 10,8, 2,0, 1H) , 7,41 (d, J = 8,3, 1H) , 4,50 - 4,41 (m, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 4,26 - 4,10 (m) y 3,99 (dd, J = 8,8, 6,2) juntos 2 H, 3,87 - 3,49 (m, 4H) , 3,43 - 3,15 (m, 5H) , 2,45 -2,00 (m, 8H) , 1,01 y 0,99 (2 x s, 9H) "A149" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D ; 2,71 butiril) -10- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-OJCO- etil] -l,3,4,lla-tetrahi-dro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , ll-diona 0 N 1 "A150" 2- [ (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 3,11 butiril) -5, ll-dioxo-1,2,3,4, 11, lla-hexahidro-5H- 2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-10-il] - acetamida /N^ A-^ V NH20 "Al51" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2- D; 2,73 dimetilamino-etil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona <> "A152" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 3,2 butiril) -10- (2-hidroxi-etil) -1,3 , 4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona F ^-^ ^ OH XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,85 (s, 1H) , 7,83 - 7,72 (m, 2H) , 7,64 (q, J = 8,6, 1H) , 7,58 (dd, J = 10,7, 2,0, 1H) , 7,41 (d, J = 8,3, 1H) , 4,75 (s, 1H) , 4,29 (m, 1H) , 4,24 - 3,92 (m, 3H) , 3,90 - 3,75 (m, 2H) , 3,72 - 3,44 (m, 4H) , 2,40 (d, J = 14,8) y 2,31 (d, J = 14,8) juntos 1 H, 2,20 (q, J = 14,5, 1H) , 1,01 y 1,00 (2 x s, 9H) "Al53" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2-morfolin-4- D; 2,14 il-etil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il-pirrolidin-2- carbonil) -1, 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H V /^ -? N—¿i ~ \^ 1 ?—/ /— r' ° 0 0^ "A154" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- [2- (4-metil- D; 2,13 piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -2- ( (S) -l-piperidin-4- il-pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona H /— N F ^ N- V N 1 "A155" 2- [ (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -5, ll-dioxo-2- D; 2,29 ( (S) -l-piperidin-4-il-pirrolidin-2-carbonil) - 1,2,3,4,11, lla-hexahidro-5H-2 ,4a, 10-triaza- dibenzo [ , d] ciclohepten-10-il ] -acetamida H /—N V NH2 "A156" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2- D; 2,08 dimetilamino-etil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5 , 11-diona H / N F ^ ? <> "A157" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 2,75 butiril) -10- (2-piperidin-4-il-etil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona ? RMN 6 H (500 ???, DMSO-d6) d [ppm] 7,86 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 8,6, 1H) , 7,70 - 7,61 (m, 2H) , 7,58 (dd, J = 10,8, 2,0, 1H) , 7,42 (d, J - 8,3, 1H) , 4,38 - 4,10 (m, 3H) , 4,03 - 3,91 (m, 1H) , 3,85 - 3,50 (m, 6H) , 3,34 - 3,19 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 2,65 - 2,52 (m, 2H) , 2,44 - 2,13 (m, 2H) , 1,70 (d, J = 11,2, 1H) , 1,51 (d, J = 12,9, 1H) , 1,35 (m, 2H) , 1,01 y 1,00 (2 x S, 9H) "A158" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2-piperidin-4- D; 2,13 il-etil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il-pirrolidin-2- carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a,d] ciclohepten-5 , 11-diona H N H "A159" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2-hidroxi- D; 2,27 etil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il-pirrolidin-2- carbonil) -1,3,4, 11a-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a,d] ciclohepten-5 , 11-diona H HO "A160" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 3,24 butiril) -10- (2-hidroxi-etil) -1,3 , 4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ^ o o OH "A161" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 2,69 butiril) -10- (2-morfolin-4-il-etil) -1,3 , 4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , ll-diona 0^ "A162" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 267 butiril) -10- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo- etil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona o o N 1 "Al63" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2- D; 2,66 dimetilamino-etil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona F ^^N^ <> MA164" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2-piperidin-4- D; 2,13 il-etil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il-pirrolidin-2- carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H /— N N H "A165" 7- (4-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -10- (2- I; 1,66 hidroxi-etil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona HO ° "A166" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- D; 2,63 butiril) -10- (l-metil-piperidin-4-il) -1 , 3 , 4 , 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , ll-diona Ejemplo 17 Análogamente al Ejemplo 9, se obtienen Compuesto N . ° Nombre y/o estructura Método de HPLC ; RT [min] "A167" éster fenllico del ácido 7- (4-cloro-fenil ) -D ,· 3,39 5 , ll-dioxo-3 ,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2- carboxílico H O XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,67 y 10,65 (2 x s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,88 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H) , 7,73 (d, J = 8,5, 2H) , 7,54 (d, J = 8,5, 2H) , 7,40 (t, J = 7,9, 2H) , 7,20 (m, 4H) , 4,45 - 4,32 (m) y 4,14 (dd, J = 13,9, 4,3) juntos 2 H, 4,06 - 3,94 (m, 1H) , 3,92 - 3,78 (m, 2H) , 3,74 (dd, J = 13,7, 4,7) and 3,69 - 3,47 (m) juntos 2H; mezcla de rotámeros "A168" éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 7- (4-D,- 3,56 cloro-fenil) -5, ll-dioxo-3, 4, 5, 10, 11, 11a- hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carboxílico 0 LH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,60 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 2,2, 1H) , 7,86 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H) , 7,72 (d, J = 8,5, 2H) , 7,53 (d, J = 8,5, 2H) , 7,22 (d, J = 8,0, 1H) , 4,32 (s, 1H) , 4,13 (dd, J = 51,4, 10,9, 1H) , 3,94 (ddd, J = 12,4, 7,8, 4,3, 1H) , 3,88 - 3,56 (m, 4H) , 3,46 (s, 1H) , 2,55 (s, 1H) , 0, 93 (s, 9H) "A170" éster (R) -1- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -D; 3,96 etílico del ácido 7- (4-cloro-2-fluoro- fenil) -5, ll-dioxo-3, 4, 5, 10, 11, 11a- hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carboxílico CIW F FYF - O 1 F H 0 XH R N (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,68, 10,64 nd 10,60 (3 x S, 1H) , 8,19 -7,87 (m, 4H) , 7,77 - 7,69 (m, 1H) , 7,65 - 7,21 (m, 4H) , 5,97 - 5,90 (m, 1H) , 4,41 - 4,00 (m, 2H) , 3,99 - 3,39 (m, 5H) , 1,63 - 1,49 (m, 3H) .

Ejemplo 18 Análogamente al Ejemplo 12, se obtienen Compuesto N.0 Nombre y/o estructura Método de HPLC ; RT [min] "Al73" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (2-metil- D; 3,41 propan-l-sulfonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ' H "Al74" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- D; 3,66 ciclohexilmetansulfonil-1 ,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona —y H Ejemplo 19 Análogamente al Ejemplo 13, se obtienen Compuesto N. ° Nombre y/o estructura Método de HPLC ; RT [min] "A176" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il- D; 2,28 pirrolidin-2-carbonil) -1,3, 4, 5, 10, 11a- hexahidro-2H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona H 0 Datos farmacológicos inhibición de autotaxina (ensayo enzimático) Tabla 1 Compuesto IC50 % de Compuesto IC50 % de N. ° control N. ° control con con 10 µ? 10 µ? "Bl" 75 "B22" 71 "B2" 84 "B23" 76 "Al" C "B24" 83 "B3" 47 "A10" C 34 "B4" 71 "B25" C 47 "B5" 64 "All" 69 "B6" 85 "Al2" C "B7" 70 "Al3" C "B8" 70 "Al4" C 38 "B9" 74 "Al5" c 55 "A3" 86 "25" c 53 "B10" 76 "26" c 73 "A5" C "Al6" c 18 "A4" 75 "Al7" B "Bll" 85 "B26" B "B12" 84 "Al8" c 70 "A6" 73 "Al9" c 65 "A7" C "A20" C 63 "B13" 53 "A21" C 82 "B14" 80 "A22" C 61 "B15" 79 "A23" C 54 "A8" 67 "A24" C 67 "B16" 82 "A25" C 11 "B17" C 26 "A26" C 12 "B18" 56 "A27" C 12 "B19" C 41 "A28" C 4 "B20" 71 "A29" C 51 "B21" 57 "A30" C 23 "A9" 84 "A31" C 17 Compuesto IC50 % de Compuesto IC50 % de N.0 control N.0 control con con 10 µ? 10 µ? "A32" 76 "A45" C 61 "A33" C 72 "A46" C "10" B 1 "A47" C "A34" B "A48" C 20 "A35" C 11 "A49" C "A36" B "A50" 80 "A37" C 66 "A51" C 37 "B27" C 59 "A52" C "A38" C 35 "A53" C "A39" C 22 "A54" 84 "A40" C 48 "A55" 71 "A41" C 68 "A56" B "A42" C 12 "A57" "A43 " C 31 "17" "A44" C 48 Compuesto IC50 % de Compuesto IC50 % de N. ° control N. ° control con con 10 µ? 10 µ? "40" C 22 "A70" C 28 "41" C 48 "A71" C 7 "47" B 8 "A72" C 70 "48" B 2 "57" C 40 "A73" 78 "A58" C -27 "A74" C -2 "A59" C -9 "A75 " 55 "A60" B -27 "A76" C 41 "A61" C -11 "A77" C 11 "A62" C 27 "A78" C 16 "A63" C 67 "A79" B -14 "A64" C 31 "A80" 44 "A65" C 48,5 "A81" 33 "A66" B 9,5 · "A82" B -16 "A67" C 19 "A83" 81 "A68" B -18 "A84" 29 "A69" 58 "A85" C 13 Compuesto IC50 % de Compuesto IC50 % de N. ° control con N. ° control con 10 µ? 10 µ? "A86" 78 "Al02" B 7 "A87" C 74 "Al03" C -10 "A88" C -6 "Al04" B -13 "A89" C 4 "Al05" C 22 "A90" C 24 "Al06" B -37 "A91" C -6 "Al07" C 51 "A92" C 1 "A108" 90 "A93" 17 "A109" C -21 "A94" C -18 "A110" C 51 "A95" C 15 "Allí" C 3 "A96" B 1 "Al12" C 5 "A97" B 19 "Al13" C -6 "A98" C 90 "Al14" C 28 "A99" C 19 "A115" C 80 "A100" C 11 "A116" C 71 "A101" B 8 "Al17" C 16 Compuesto IC50 % de Compuesto IC50 % de N. ° control M. ° control con con 10 µ? 10 µ? "A118" B 8 "Al34" C -19 "A119" C 45 "A135" C -9 "A120" B 8 "A136" 63 "A121" C 32 "A137" C -18 "A122" 69 "A138" B -21 "A123" B 6 "A139" C 45 "A124" C 39 "A140" C -10 "A125" C 25 "A141" B -21 "A126" C 20 "A142" 85 "A143" B 3 "A128" C 42 "A144" C 11 "A129" C 6 "A145" B 2 "A130" C -1 "A146" C 10 "A131" c 14 "A147" C 62 "A132" 84 "A148" C 10 "A133" c 27 "A149" C 15 Compuesto IC50 % de Compuesto IC50 % de N. ° control N. ° control con con 10 µ? 10 µ "Al50" B 3 "A166" C 10 "A151" C 16 "A167" C 26 "A152" B 3 "A168" c 52 "A153" C 21 "A171" c 48 "A154" C 27 "A173" B 1 "A155" B 10 "A174" B 21 "A156" B 7 "A176" C 63 "A157" B 2 "A158" C 21 "A159" C 16 "A160" B 2 "A161" B 3 "A162" C 30 "A163" C 10 "A164" C 12 "A165" B -20 IC50: <100 nM = A 100 nM - 1 µ? = B > 1 µ = C Ejemplo A: Ensayo de autotaxina (ensayo enzimático) Descripción del ensayo La actividad de autotaxina se mide indirectamente con el reactivo Amplex Red. En este caso, el Amplex Red se mide como indicador fluorogénico para el H202 producido. En particular, la autotaxina convierte el sustrato lisofosfatidilcolina (LPC) en fosfocolina y el ácido lisofosfatidílico (LPA) . Después de esta conversión, se hace reaccionar la fosfócolina con fosfatasa alcalina en fosfato inorgánico y colina. En la siguiente etapa, se oxida la colina por colinaoxidasa en betaína, produciéndose H202. El H202 reacciona en presencia de peroxidasa (peroxidasa de rábano picante) con el reactivo Amplex Red en una estequiometría 1:1, formando la resorufina altamente fluorescente. La fluorescencia se mide en un modo cinético en función de la reacción, para que se puedan corregir las señales fluorescentes de otras sustancias fluorescentes posibles que no están implicadas en la reacción .

Realización del ensayo 3 µ? de una solución estándar o de las sustancias de ensayo (sustancias con el nombre A(n)) en concentraciones individuales disueltas en 20 mM de Hepes pH 7,2 con 11% de DMSO como máximo se preincuban junto con 20 µ? (19 ng) de autotaxina recombinante altamente purificada en una placa de microtitulación negra provista de 384 cavidades durante 30 min a 22 °C. Luego se inicia la reacción por adición de 10 µ? de L-a-lisofosfatidilcolina (LPC) , donde la concentración final de LPC es 75 µ?. La mezcla se incuba durante 90 min a 37 °C. Después de la incubación, se añaden el reactivo Amplex Red, peroxidasa (peroxidasa de rábano picante) y colinaoxidasa y de inmediato se mide la fluorescencia a 612 nm con una excitación de 485 nm en un lector "Tecan Ultra Multimode" . La actividad de la autotaxina se calcula indirectamente con la comprobación del H202 producido.

Material : Placa de microtitulación : PS-Microplate , 384 cavidades, pequeño volumen, Corning negro, N.° de Cat . 3677.

Proteína: autotaxina recombinante (Baculovirale Hi5 Expression) Sustrato: L- -lisofosfatidilcolina (aves)); Avanti Polar Lipids # 830071P Estándar: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, N. ° de Cat. 857120P Reactivo de comprobación: reactivo Amplex Red; invitrogen N.° A12222; disuelto en 1,923 mi de DMSO Peroxidasa Tipo VI-A (rábano picante) de Sigma N. ° P6782; 5 mg disueltos en 7,45 mi.

Amortiguador de ensayo, colinaoxidasa; Sigma N. ° C5896; 50 U disueltos en 2,47 mi de amortiguador de ensayo Reactivo de comprobación mezcla: dilución 1:50 de reactivo de comprobación en amortiguador de ensayo Amortiguador de ensayo: 10 mM de Tris-HCl, Merck, N.° de Cat. 1.08219, pH 8, 1 mM; CaCl2 x 2 H20, Merck #1,02382.

Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: EJEMPLO B: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estérilo, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.

EJEMPLO C: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

EJEMPLO D: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 - 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 . 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

EJEMPLO E: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula H con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

EJEMPLO F: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.

EJEMPLO G: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante .

EJEMPLO H: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

EJEMPLO I : AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estérilo, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula I R ,N-(Q)nl-(E)n2-Ri > y 1 I R2 caracterizado proque R es Hal, Ar o Het1, R1 es S02A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet , CONHAr, CHO, COH2, CONHA, CONA2, (CH2)n20H, (CH2)n2OA, OAr, NHAr, A, Hal, (CH2)n2NH2, (CH2) n2NHA, (CH2)n2NA2 o NHCOA, R2 es H, (CH2)n3NH2, (C¾)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH, (CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, CH2CONHA, CH2CONA2 o A, X, Xi son cada uno, de modo independiente entre sí, CO, CH(OH), CH(OA), CH(NH2), CH2 o CF2 , Y, Yison cada uno, de modo independiente entre sí, CH o N, Q es C=0, COO, C=S, C=NH, CH(OH), CH(NH2), SO, S02 o CF2, E es CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH2), Alk, H2C -(CH2),.4 H2C -(CH2)2 -C- 0 -C-N- f Alk es alquileno lineal o ramificado con 1-8 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o NH, ni es 0, 1 ó 2, n2 es 0, 1, 2, 3 ó 4, n3 es 1, 2, 3 ó 4, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- 0 trisustituido con Hal , A, OH, OA, NH2/ NHA, NA2, N02 CN, COOH, COOA, C0NH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHS02A, S02NH2 y/o S02A, Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- , bi- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, Het2, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 , NHCOA, NHS02A, S02NH2 , S02A, NHC0NH2 , CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo aromático mono-, di- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02 , CN, COOH, COOA, C0NH2í CONHA, C0NA2, NHCOA, NHS02A, S02NH2, S02A, NHC0NH2 , CHO y/o COA, Het2 es pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolidinilo , morfolinilo, oxazolidinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo no sustituido o monosustituido con A, Cyc es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O y/o NH, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, excluyendo los compuestos "Bl" - "B27" N. ° Nombre y/o estructura "Bl" (R) -7- (2-fluoro-fenil) -2-metansulfonil-1 , 3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H O \\ —N N-S=0 \^ o o "B2" (R) -2- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-acetil) -7- (4-metoxi-fenil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona I Y V-N N^K x=/ "B3" (R) -7- (2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-acetil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "B4" ácido 4- [ (S) -7- (4-cloro-fenil) -5, 11-dioxo- 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il] -4-oxo-butírico HO )=° H O "B5" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- (piperidin-4-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona N X 1 — ° H 0 "B6" (S) -2-ciclopentancarbonil-7-fenil-1 , 3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H o o —' o "B7" ácido 5- ( (R) -7-furan-2-il-5, ll-dioxo-3 , 4, 5, 10, 11, 11a- hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2- il) -5-oxo-pentanoico 0 "B8" ácido 5- [ (R) -7- (4-cloro-fenil ) -5, 11-dioxo- 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-2-il] -3 , 3-dimeti1-5-oxo- pentanoico / T^ \\ i" OH ^ 0 "B9" (R) -7-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- ( (R) -tiazolidin-4- carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona 0 "B10" (S) -2-ciclopentancarbonil-7- (2-fluoro-fenil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O F 0 ¾ "Bll" (R) -2-benzoil-7- (3-trifluorometil-fenil) -1,3 , 4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H /O "B12" (R) -7-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- (piridin-3-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H ,0 w 0 * "B13" (R) -2-ciclohexancarbonil-7-fenil-1 , 3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 9 "B14" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- (2-hidroxi-acetil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 CI^ 1 ^ ?? V~ / N \^OH "B15" (R) -7-fenil-2- (tiofen-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona o — 0 "B16" (R) -2-ciclopropancarbonil-7-furan-2-il-l , 3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 J Vo N\—/N~ o "B17" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2-ciclohexancarbonil-l , ,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H cr "B18" (R) -7-fenil-2- ( (R) -tiazolidin-4-carbonil ) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H n fS^ J / HN s 0 "B19" (R) -2-ciclohexancarbonil-7- (2-fluoro-fenil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "B20" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- (tiofen-2-carbonil ) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona _ H n "B21" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- (2-fenoxi-acetil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona cr "B22" (R) -7- (4-metoxi-fenil) -2- ( (R) -tiazolidin-4-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona B23 (R) -7- (2-fluoro-fenil) -2- (tiofen-2-carbonil) -1,3 , 4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona B24' (R) -2- (4-dimetilamino-benzoil) -7- (2-fluoro-fenil) 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona B25 (R) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-metoxi-fenil) 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ?26 7- (4-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -1, 3 , 4 , 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona B27 2-benzoil-7- (4-cloro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es H, (CH2)n3NH2, (CH2)n3 HA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH, (CH2)n3OA, (CH2)n3Het2( CH2COHet2, CH2CONH2, CH2C0 HA, CH2CONA2 o metilo, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque X, Xx son cada uno, de modo independiente entre sí, CO o CH2, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque Y, Yi son CH, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, OA, NH2, NHA y/o NA2, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- , bi- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Het2, OH, NH2, NHA y/o NA2, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque Het1 es un heterociclo aromático mono-, di- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A y/o Hal, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R es Hal, Ar o Het1, R1 es S02A, COOA, COOH, Cyc , Het, Ar, COHet, CONHHet , CONHAr, CHO, C0NH2 , CONHA, C0NA2 , (CH2)n2OH, (CH2)n20A, OAr, NHAr, (CH2)n2NH2, (CH2)n2NHA, (CH2)n2NA2 o A, R2 es H, (CH2)n3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH, (CH2)n30A( (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, CH2C0NHA, CH2CONA2 o metilo, X, Xi son cada uno, de modo independiente entre sí, CO o CH2, Y, Yies CH, Q es CO, S02 o C00, E es CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH2), Alk, ?20 - (??2) 4 H2C -(CH2)2 — C— n -C-N- Alk es alquileno lineal o ramificado con 1-8 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o NH, ni es O, 1 ó 2, n2 es O , 1 , 2 , 3 ó 4 , n3 es 1, 2, 3 ó 4, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, OA, NH2; NHA y/o NA2í Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Het2, OH, NH2, NHA y/o NA2, Het1 es un heterociclo aromático mono-, di- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A y/o Hal, Het2 es pirrolidinilo , piperidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxázolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo , triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo no sustituido o monosustituido con A, Cyc es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Hal es F, Cl , Br o I .

10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo Compuesto Nombre y/o estructura N. ° "10" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F . H "17" 7- (3-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "25" 1- [7- (2-fluoro-fenilT) -3 , 40, 5 , 10 , 11 , lla-hexahidro-lH- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2-il] -3,3- dimetil-butan-l-ona F 0 H "26" 2- (3, 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-fenil ) - 1,3,4,5,10, lla-hexahidro-2H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo ta, d] ciclohepten-11-ona F 0 H 0 "28" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F ¾ ^^- H "31" 7- (4-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -10-metil- 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 "37" · 7- (4-cloro-fenil) -10-etil-2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil- butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona CIY ^J / ^^?- HO 0 "Al" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-acétil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A2" 2- [ (R) -7- (2-fluoro-fenil) -5 , ll-dioxo-3 , , 5, 10, 11, 11a- hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2- il] -2-oxo-acetamida H„N— f \ JJ L {¾ (T 0 H "A3" (R) -2- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-acetil) -7-tiofen-2-il- 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 HO X=/ "A4" 2- ( (R) -7-furan-2-il-5, ll-dioxo-3 , 4 , 5,10,11, 11a- hexah dro-lH-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2- il) -2rOxo-acetamida H 0 (\ T V-N N^ O "A5" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- ( (R) -tiazolidin-4-carbonil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , ll-diona H 0 ^ "A6" (R) -7-furan-2-il-2- (2-hidroxi-acetil ) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 \\ ¥ V-N N—V "A7" (R) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-fenil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "A8" (R) -2- (2-hidroxi-acetil) -7-tiofen-2-il-l ,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A9" (R) -7- (4-cloro-fenil ) -2-' (4-dimetilamino-benzoil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl "AI 0 0 r O" (R) -7- (2-fluoro-fenil) -2- ( (R) -tiazolidin-4-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona _ H n "All" (R) -2- (3-fluoro-benzoil) -7- (4-metoxi-fenil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "Al2" 7- (2-fluoro-fenil) -2- ( (R) -tiazolidin-4-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona l Y ( "Al3" 2- (3, 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-fenil) -1, 3 , 4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona ?14 2- (lH-benzotriazol-5-carbonil) -7- (2-fluoro-fenil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona O A15 7- (2-fluoro-fenil ) -2- (piridin-2-carbonil ) tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ?16" (S) -7- (2-fluoro-fenil) -2- ( (R) -tiazolidin-4-carbonil) 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A17" (S) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-fenil) 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "Al8" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-trifluorometil-fenil) - 1, 3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H U "Al9" 7- (3 , 5-dicloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl H O "A20" 7- (2-fluoro-fenil) -2- (3-piridin-2-il-propionil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona p 0 H 0 "A21" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -piperidin-2-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O clorhidrato "A22" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-metansulfonil-acetil)—1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0???^ o o H 0 / "A 3" 7- (4-cloro-fenil) -2- (l-metil-3-propil-lH-pirazol-4- carbonil) -1 ,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohe ten-5 , 11-diona H 0 "A24" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-ciclohexil-acetil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A25" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-ciclopentil-acetil ) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ? 0 "A26" 7- (4-cloro-fenil) -2- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - propionil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A27" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (2-tiofen-3-il-acetil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A28" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil ) -2- (2-ciclopropil-acetil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A29" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-piridin-2-il-acetil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "A30" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (2-piridin-2-il-acetil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ? 0 "A31" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil ) -2-fenilacetil-1 , 3,4,11a- tetrahidro-2H, 10H-2, a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A32" 7- (4-cloro-fenil) -2-fenilacetil-1 , 3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona 9 H "A33" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A34" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil- butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A35" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-oxo-2-fenil-acetil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl^^ 0 ? H 0 "A36" 7- (4-cloro-fenil) -2- (tiazol-4-carbonil) -1,3,4, lla-^ tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , li-diona H "A37" 2- (5-amino-2-metil-tiazol-4-carbonil) -7- (4-cloro- fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 5 /? ^ ? "A38" 7- (4-cloro-fenil) -2- [2- (4-cloro-fenil ) -2-hidroxi- acetil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl Cl^^\ O C H O "A39" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-hidroxi-2-fenil-propionil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a , 10-triaza- dibenzo ta , d] ciclohepten-5 , 11-diona ? O "A40" 7- (4-cloro-fenil) -2- [2- (2-cloro-fenil ) -2-hidroxi- acetil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ci^ \ o f T JL /\/ ~N N ^ ? [/ OH ci H 0 "A41" 7- (4-cloro-fenil) -2- [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi- acetil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A42" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-metoxi-2-fenil-acetil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A43" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (R) -2-hidroxi-2-fenil-acetil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona O H O "A44" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-hidroxi-2-m-tolil-acet.il) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona T 11 /^ -N /??^< ^^ ^ ii i H OH H O "A45" 7- (4-cloro-fenil) -2- [2-hidroxi-2- (3-trifluorometil- fenil) -acetil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl^^ 0 ^ /F H 0 "A46" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-metil-2-fenil-propionil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A47" 7- (4-cloro-fenil) -2- [1- (4-cloro-fenil) - ciclopropancarbonil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "A48" fenilamida del ácido 7- (4-cloro-fenil) -5 , 11-dioxo- 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carboxílico H 0 "A49" 7- (4-cloro-fenil) -2- (1-fenil-ciclopropancarbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A50" 2- (2-amino-tiazol-4-carbonil) -7- (4-cloro-fenil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 \L_ ^M^O H s "A51" 7- (4-cloro-fenil) -2- (piridin-2-carbonil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A53" 2- ( (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril ) -7- (4-cloro-fenil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona Ck_ í\ 0 /C H 0 "A54" (S) -7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil-l- oxo-butil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ^? " HO H O "A55" N-{ (R) -1- [7- (4-cloro-fenil) -5 , ll-dioxo-3 , 4 , 5 , 10 , 11 , 11a- hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2- carbonil] -2 , 2-dimeti1-propil } -formamida H "A56" (R) -7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil-l- oxo-butil) -1, 3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona O ° H U "A57" 7- (4-cloro-fenil) -10-etil-2- ( (S) -2- idroxi-3 , 3-dimetil- butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "40" éster bencílico del ácido 7- (4-cloro-fenil) -5, 11-dioxo- 3,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carboxílico H "41" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (imidazol-l-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, IOH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl\^^/F 0 — o ^^NTÍ H 0 VN "48" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [ (S) -3 , 3-dimetil-2- (piperidin-4-il-amino) -butiril] -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona "50" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2-fenilmetansulfonil- 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H "57" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil- butiril) -1,3,4,5,10, lla-hexahidro-2H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-ll-ona H 0 "A58" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (2-metil-2-fenil- propionil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona « ? ¾- "A59" 2- ( (S) -2-amino-3-metil-butiril) -7- (4-cloro-2-fluoro- fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H2N H "A60" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3- dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H ° "A61" 2- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril ) -7- (4-cloro-2- fluoro-fenil) -1, 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "?62" (S) -2- ( (S) -2-amino-3-metil-butiril) -7- (4-cloro-2- fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a,10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H u "A63" (R) -2- ( (S) -2-amino-3-metil-butiril) -7- (4-cloro-2- fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H ° "A64" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3- dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H ° "A65" (R) -2- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril ) -7- (4-cloro-2- fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H O "A66" (S) -2- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-cloro^2- fluoro-fenil) -1 , 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A67" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3-metil-3H-imidazol-4- carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A68" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (R) -5, 5-dimetil- tiazolidin-4-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 , / V-N / J H "A69" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (2S, 3S) -3-hidroxi- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A70" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (2S, 4R) -4-hidroxi- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a,d] ciclohepten-5, 11-diona ?? O ?71 7- (4-cloro-fenil) -2- (2-piridin-4-il-tiazolidin-4- carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H ?72 7- (4-cloro-fen l ) -2- (2-trifluorometil-imidazo [1,2- a] iridin-3-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona A73 7- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-carbonil ) 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo fa , d] ciclohepten-5 , 11-diona A7 " (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3-metil-butiril ) 3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H "A75" 7- (4-cloro-fenil) -2- (3H-imidazol-4-carbonil) -1, 3 , 4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona X i NH H 0 "A76" 7- (4-cloro-fenil ) -2- (2-piridin-3-il-tiazol-4-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A77" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (R) -2-hidroxi-3-metil- butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A78" 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona o o H 0 "A79" 7- (4-cloro-3 , 5-difluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F "A80" (S) -2- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril ) -7- (4-cloro- fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A81" (S) -7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H H 0 "A82" 7- (2 , 3-difluoro-4-metil-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, lOH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona A83' 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-5-trifluorometil- fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ?84' 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2-fluoro-4-trifluorometil- fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona A85 7- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona A86 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2 , 4-dimetil-fenil) 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona _ o _ P H 0 "A87" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (3-trifluorometil-fenil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , ll-diona F H 0 "A88" 7- (2 , 3-difluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 ° H 0 "A89" 7- (2, 5-difluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F 3^ o p F \ HN- O "A90" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (3 , 4-dimetil-fenil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 0 H 0 "A91" 7- (2 , 4-difluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A92" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (2,4, 5-trifluoro-fenil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F\ o o Fí^^iN-^n H 0 1 "A93" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (R) -l-piperidin-4-il- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 H "A94" 7- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F H O "A95" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4- il) -propionil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona O F ¾ ^ ^ ^/ H "A96" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -2-hidroxi-3 , 3- dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona CI-^YF /r- 9 H 0 "A97" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [3- ( 1-metil-lH- pirazol-4-il) -propionil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F Q G— Jl 0 "A98" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [3- (1-metil-lH- pirazol-4-il) -propionil] -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 . / F ¾V-N^?-?^^.\_? H "A99" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H ° H "AIOO" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "Al01" ( ) -7- (2 , 3-difluoro-4-metil-fenil) -2- ( (S) -1-piperidin- 4-il-pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona ^ ^? °\ /—\ - N F l^ N H40H H "Al02" (R) -7- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A103" 7- (2-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona rrc' H O "Al04" 7- (3 , -dicloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl C' l ¾ /-? ^ "A105" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7-p-tolil-l ,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo ta, d] ciclohepten-5 , 11- diona H O "A106" 7- (4-cloro-fenil) -2- (1-fenil-ciclopentancarbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona "A107" 7- (4-cloro-fenil) -2- (1 , 4-dimetil-piperidin-4-carbonil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A108" 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-S , 11-diona H 0 "Al09" 7- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 2-dimetil-propionil ) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona CI l^ / H O "Al10" 7- (4-cloro-fenil) -2- [1- (piridin-4-carbonil) -pirrolidin- 2-carbonil] -1,3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona "Allí" (4-cloro-fenil) -amida del ácido 2- [7- (4-cloro-fenil ) - 5 , ll-dioxo-3 ,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carbonil] -pirrolidin-1- carboxílico /\ V-N » // \ . H Cl "Al12" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (R) -2-ciclohexil-2-hidroxi- acetil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona Cl^r ^ \ /— \ ° H 0 "Al13" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-ciclohexil-2-hidroxi- acetil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "Al14" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -pirrolidin-2-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona JL /^/ N N^ /"" N H 0 "A115" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [ (S) -1- (2-dimetilamino- etil) -pirrolidin-2-carbonil] -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona ) N H "Al16" (R) -2-Acetil-7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1, 3, 4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona q .—. o F \^?H- 0 "A117" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H /— F \ H 0 "A118" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [ (S) -1- (1-metil- piperidin-4-il) -pirrolidin-2-carbonil] -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona C'XX ? "A119" ( ) -2- [ (S) -1- (2-amino-etil) -pirrolidin-2-carbonil] -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H2 o H 0 "A120" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- [ (S) -1- (tetrahidro- piran-4-il ) -pirrolidin-2-carbonil] -1,3,4,11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H o "A121" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -1-ciclohexil- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ? 0 "A122" (R) -2- ( (S) -2-amino-3-hidroxi-propionil) -7- (4-cloro^2- fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F ^? ? OH "A123" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -l-piperidin-3-il- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona /— H N H 0 "A124" (R) -2- ( (S) -2-amino-3-metoxi-propionil) -7- (4-cloro-2- fluoro-fenil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H2N P- F ^- ? H^? 0 "A125" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H 0 "A126" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo ta, d] ciclohepten-5 , 11-diona A128" 7- (6-cloro-piridin-3-il) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] iclohepten-5 , 11-diona A129 7- (5-cloro-tiofen-2-il) -2- (3 , 3-dimetil-butii 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H ? Cl A130 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-fluoro-fenil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2, a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ?131 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7-fenil-l, 3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H- , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona 4- [2- (3 , 3-dimetil-butiril) -5 , 11-dioxo- 1,2,3, 4, 5, 10, 11, lla-octahidro-2 , 4a, 10-triaza dibenzo [a, d] ciclohepten-7-il] -benzonitrilo 2- (3 , 3-dimetil-butiril) -7-trifluormetoxi tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 7- (4-cloro-fenil) -10- (2-dimetilamino-etil) -2- (3,3- dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10 triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 7- (4-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -10- (2-metoxi- etil) -1 , 3 , 4 , lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona ?136 7- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 2 , 2-trifluoro-acetil) -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona ?137 2- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril) -7- (4-cloro-fenil ) 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona A138 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -2-metoxi-3 , 3-dimetil-butiril) 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A139" 3- (4-cloro-fenil) -8- (3 , 3-dimetil-butiril) -7,8,9, 9a- tetrahidro-6H, 11H-1, 5a, 8, 11-tetraaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 10-diona ??140 2- (3, 3-dimetil-butiril) -7- (4-etinil-fenil) -1 , 3 , 4 , 11a- tetrahidro-2?, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H .0 N ?141" 7- (4-cloro-fenil ) -2- (5, 5-dimetil-tiazolidin-4 carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10 dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H O ??142' 7-bromo-2- (3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 ,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona o A143' 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -10- (2-morfolin-4-il-etil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, lOHr 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 4" 7- (4-cloro-2-fluo 0 0 "A14 ro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -10- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 F °v 0 N \ "A145" 2- [7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 5 , 11-dioxo-l ,2,3,4,11, lla-hexahidro-5H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-10-il] -acetamida F ^^N^0 NH2 "A146" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril ) -10- (2-piperidin-4-il-etil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona 0 H "A147" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-b tiril) -10- piperidin-4-ilmetil-l, 3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "A148" (R) -7- (4-clorc—2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 10- (2-morfolin-4-il-etil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona , o o F ^ N^ r> "A149" (R) -7- (4-clo 0ro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 10- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ?150" 2- [ (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil- butiril) -5, 11-dioxo-l, 2 , 3 , 4 , 11, lla-hexahidro-5H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-10-il] -acetamida N "A151 (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2-dimetilamino- etil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona o N O "?152' (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) 10- (2-hidroxi-etil) -1 ,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona; F ^? 0 OH "Al53" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2-morfolin-4-il- etil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il-pirrolidin-2-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H ?^ ?^ /* \_ '— r" ° "A154" (R) -7- (4-clo0ro-2-fluoro-fenil) -10- [2- (4-metil- piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -2- ( (S) -l-piperidin-4-il- pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H /— "N F ^ N- V 1 "A155" 2- [ (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -5, ll-dioxo-2- ( (S) -1- piperidin-4-il-pirrolidin-2-carbonil) -1,2,3,4,11, lia- hexahidro-5H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-10- il] -acetamida H /— N F *L N . V NH2 "A156" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2-dimetilamino- etil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il-pirrolidin-2-carbonil) - 1, 3, , lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H / N r "Al57" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 10- (2-piperidin-4-il-etil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona F \^N^ N H "A158" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2-piperidin-4-il- etil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il-pirrolidin-2-carbonil ) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H H "A159" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2-hidroxi-etil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il-pirrolidin-2-carbonil) -1,3,4,11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H F ^ ?- HO ° "A160" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 10- (2-hidroxi-etil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ^^ o¾ o ci^ JI / OH "A161" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 10- (2-morfolin-4-il-etil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona "Al62" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) - 10- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -1,3,4, 11a- tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona o o 0 N 1 "A163" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- ( 2-dimetilamino- etil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -1,3,4, lla-tetrahidro- 2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11- diona F ^^N^ 0 "Al64" (S) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -10- (2-piperidin-4-il- etil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il-pirrolidin-2-carbonil) - 1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 11-diona H j—N H "A165" 7- (4-cloro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -10- (2- hidroxi-etil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ^ 0 HO "Al66" 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -10- (l-metil-piperidin-4-il) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H- 2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona ó N / "A167" éster fenílico del ácido 7- (4-cloro-fenil) -5, ll-rdioxo- 3 , , 5 , 10, 11 , lla-hexahidro-lH-2, 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carboxílico H 0 "A168" éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 7- (4-cloro- fenil) -5 , ll-dioxo-3 ,4,5,10,11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10- triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carboxílico 0 "A170" éster (R) -1- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -etílico del ácido 7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -5, 11-dioxo- 3,4,5,10, 11, lla-hexahidro-lH-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-2-carboxílico ?? ^ X ?" 0 1 F H 0 "A173" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- (2-metil-propan-l- sulfonil) -1,3,4, lla-tetrahidro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a , d] ciclohepten-5 , 11-diona F o rN ° H "Al74" (R) -7- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -2- ciclohexilmetansulfonil-1 , 3,4, lla-tetrahidro-2H , 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 , 11-diona H "A176" 7- (4-cloro-fenil) -2- ( (S) -l-piperidin-4-il-pirrolidin-2- carbonil) -1,3,4,5,10, lla-hexahidro-2H-2 , 4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] ciclohepten-ll-ona a\^^ ,— ..N H O así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

11. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o un compuesto "Bl" - "B27" y/o sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente vehículos y/o excipientes.

12. Compuestos es de la fórmula I, así como los compuestos "Bl" - "B27" , así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque son incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para el tratamiento y/o la prevención de tumores, enfermedades tumorales y cáncer.

13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque las enfermedades cancerosas están seleccionadas del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque el tumor proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, carcinomas de ovario, glioblastomas y carcinoma de mama y carcinoma de colon.

15. Compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

16. Compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

17. El compuesto caracterizado porque es ácido 4'-cloro-4- ( { (R) -4- [ (S) -3 , 3-dimetil-2- (piperidin-4-ilamino) -butiril] -piperazin-2-carbonil } -amino) -2 ' -fluoro-bifenil-3-carboxílico ("47"), así como sus sales.