PT2121630E - Antagonistas dos recetores de dopamina 2 de dissociação rápida - Google Patents

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Michiel Luc Maria Van Gool
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Description

1
DESCRIÇÃO
"ANTAGONISTAS DOS RECETORES DE DOPAMINA 2 DE DISSOCIAÇÃO RÁPIDA" Âmbito da Invenção A presente invenção relaciona-se com piridazinas substituídas por 4-aril-6-piperizin-l-il-3 que são antagonistas dos recetores de dopamina 2 de dissociação rápida, processos para preparar estes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos como um componente ativo. Estes compostos encontram utilidade como medicamentos para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo esquizofrenia, exercendo um efeito antipsicótico sem efeitos motores secundários.
Antecedentes da Técnica A WO99/09052 A2 (25 de Fevereiro de 1999) descreve derivados 2-(aril ou heteroaril-heterociclilmetil)-1H-indole, em particular 2-(4-(6-cloro-piridazin-3-il)-piperazin-l-ilmetil)-5-fluoro-lH-indole, como agonistas recetores de dopamina D4.
Descrição da invenção A esquizofrenia é uma doença mental grave e crónica que afeta aproximadamente 1 % da população. Os sintomas clínicos são visíveis relativamente cedo na vida, geralmente emergindo durante a adolescência ou nos jovens adultos. Os sintomas de esquizofrenia dividem-se geralmente nos descritos como positivos, incluindo alucinações, delírios e pensamentos desorganizados e os referidos como negativos, os quais incluem retraimento social, emoção diminuída, pobreza de discurso e a incapacidade de sentir 2 prazer. Adicionalmente, os doentes com esquizofrenia sofrem de déficits cognitivos, tais como comprometimento da atenção e memória. A etiologia da doença é ainda desconhecida, mas ações aberrantes de neurotransmissores têm sido propostas como estando subjacentes aos sintomas de esquizofrenia. A hipótese dopaminérgica é um dos mais frequentemente considerados; propõe que a hiperatividade de transmissão de dopamina é responsável pelos sintomas positivos observados em doentes com esquizofrenia. Esta hipótese é baseada na observação que fármacos que potenciam a dopamina, tais como anfetamina ou cocaína, podem induzir psicose, e sobre a correlação existente entre doses clínicas de antipsicóticos e o seu potencial para bloquear os recetores da dopamina D2. Todos os antipsicóticos comercializados medeiam a sua eficácia terapêutica contra os sintomas positivos para bloquear o recetor de dopamina D2. Para além da eficácia clínica, verifica-se que os principais efeitos secundários dos antipsicóticos, tais como sintomas extrapiramidais (EPS) e disquinésia tardia, são também relacionados com o antagonismo da dopamina. Aqueles efeitos secundários debilitantes aparecem mais frequentemente com o antipsicótico típico ou de primeira geração (por exemplo, haloperidol). Eles são menos pronunciados com antipsicóticos atípicos ou de segunda geração, (por exemplo, risperidona, olanzapina) ou mesmo completamente ausentes com clozapina, que é considerada o antipsicótico prototípico atípico. Entre as diferentes teorias propostas para explicar a menor incidência de EPS observado com antipsicóticos atípicos, a que chamou mais atenção durante os últimos quinze anos, é a hipótese de multirecetor. Segue-se que, estudos de ligação a recetores mostram que, para além dos recetores da dopamina D2, muitos antipsicóticos atípicos interagem com vários outros recetores de neurotransmissores em particular com recetores 5-HT2 da serotonina, enquanto que antipsicóticos típicos 3 como haloperidol se liga mais seletivamente aos recetores D2. Esta teoria tem sido contestada nos últimos anos porque todos os antipsicóticos atípicos principais ocupam completamente os recetores da serotonina 5-HT2 em dosagens clinicamente relevantes, mas ainda diferem na indução de efeitos secundários motores. Como uma alternativa para a hipótese de multirecetor, Kapur e Seeman ("Does fast dissociation from the dopamine D2 recetor explain the ation of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369) propuseram que antipsicóticos atípicos podem ser distinguidos dos antipsicóticos típicos através das taxas às quais se dissociam dos recetores de dopamina D2. A dissociação rápida do recetor D2 faria um antipsicótico de transmissão fisiológica de dopamina mais confortável, permitindo um efeito antipsicótico sem efeitos laterais motores. Esta hipótese é particularmente convincente quando se considera a clozapina e quetiapina. Estes dois medicamentos têm uma taxa de dissociação mais rápida a partir de recetores de dopamina D2 e podem carregar o menor risco de induzir EPS em humanos. Pelo contrário, os antipsicóticos típicos associados com a alta prevalência de EPS, são os mais lentos antagonistas recetores de dissociação de dopamina D2. Portanto, a identificação de novos fármacos com base na sua taxa de dissociação a partir de recetor D2 parece uma estratégia válida para dar novos antipsicóticos atípicos.
Como afirmado anteriormente, os antipsicóticos comuns atípicos interagem com muitos recetores neurotransmissores diferentes. Algumas dessas interações (tais como o bloqueio de recetores de serotonina 5-HT6 e dopamina D3) podem ser benéficos quando se consideram o comprometimento cognitivo e os sintomas negativos. De fato, numerosos dados pré-clínicos mostraram que o antagonista de recetor de 5-HT6 tem efeitos positivos no processo cognitivo em roedores 4 (Mitchell and Neumaier (2005) 5-HT6 receptors: a novel target for cognitive enhancement. Pharmacology & Therapeutics 108:320-333). O antagonismo 5-HT6 tem estado também ligado ao apetite e à supressão da ingestão de alimentos. Mais, o antagonismo recetor de D3 aumenta a interação social em ratos sugerindo um possível benefício nos sintomas negativos em doentes com esquizofrenia (Joyce and Millan (2005) Dopamine D3 receptor antagonist as therapeutic agents. Drug Discovery Today 10: 917-925). Por outro lado, outras interações (tais como adrenérgicas al, histamina Hl e recetores de serotonina 5-HT2C) estão implicados na mediação dos efeitos secundários, incluindo hipotensão, sedação, distúrbios metabólicos e ganho de peso. Portanto, um objetivo adicional é combinar propriedades de dissociação rápida de recetor D2 com inibição de recetores de serotonina 5-HT6 e dopamina D3 na ausência de interações com adrenérgico al, histamina Hl e recetores de serotonina 5-HT2C. É esperado que um tal perfil proporcione novos compostos eficazes contra sintomas positivos, sintomas negativos e déficits cognitivos enquanto tem menos ou nenhum dos principais efeitos secundários associados com os antipsicóticos atuais. É objeto da presente invenção proporcionar novos compostos que são antagonistas dos recetores de dopamina 2 de dissociação rápida bem como antagonistas do recetor de serotonina 5-HT6 e dopamina D3 os quais têm um perfil farmacológico vantajoso como explicado anteriormente, em particular reduzidos efeitos motores secundários, e interações moderadas ou insignificantes com outros recetores resultando em risco reduzido de desenvolvimento distúrbios metabólicos. 5
Este objetivo é alcançado através dos presentes novos compostos de acordo com a Fórmula (I):
e formas estereoisoméricas desta, em que R1 é cloro, trifluorometilo ou ciano; R2 é fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci_4alquilo, Ci_4alquiloxi, Ci_4alquilsulf onilo, perf luoroCi_4alquilo, perf luoroCi-4alquiloxi, diCi- 4alquilamino, hidroxilo, e fenilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci_4alquilo e perf luoroCi-4alquilo; tienilo; tienilo substituído por 1 ou 2 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo e Ci-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8CÍcloalquilo; ou Cs-vcicloalquenilo; R3 é hidrogénio, Ci_4alquilo, Ci_4alquiloxi ou halo; R4 e R5 são cada independentemente hidrogénio ou Ci_4alquilo, ou R4 e R5 juntos formam Ci_4alcanediilo; n é 1 ou 2; e R6 é hidrogénio, Ci_4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3_6cicloalquilo, C3-6CÍcloalquil-Ci_4 alquilo, piridinilmetilo, ou fenilmetilo opcionalmente substituído no fenilo por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo 6 consistindo em halo, ciano, Ci_4alquilo, Ci_4alquiloxi, Ci-4alquilsulf onilo, perf luoroCi-4alquilo, perfluoroCi-4alquiloxi e diCi-4alquilamino; ou R5 e R6 juntos formam C2-5alcanediilo; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitável destes.
Os compostos de acordo com a invenção são antagonistas de recetor D2 de dissociação rápida. Adicionalmente, os presentes compostos têm aproximadamente a mesma afinidade para recetores de dopamina D3 e serotonina 5-HT6 tais como recetores de dopamina D2. Na medida do testado, os compostos são antagonistas em três subtipos de recetores.
Esta propriedade torna os compostos de acordo com a invenção especialmente adequados para uso como um medicamento para 0 tratamento ou a prevenção da esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico compartilhado, transtorno psicótico devido a uma condição médica geral, transtorno psicótico induzido por substância, transtorno psicótico sem outra especificação; psicose associada à demência; transtorno depressivo maior, transtorno distimico, transtorno disfórico pré-menstrual, transtorno depressivo não especificado de outra forma, transtorno Bipolar I, transtorno Bipolar II, transtorno ciclotimico, transtorno bipolar não especificado de outra forma, transtorno de humor devido a uma condição médica geral, transtorno de humor induzido por substância, transtorno de humor não especificado de outra forma; transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de pânico, transtorno de estresse agudo, transtorno de estresse pós-traumático; atraso mental; transtornos invasivos do desenvolvimento; distúrbios de déficit de atenção, distúrbio de déficit da atenção/hiperatividade, 7 transtornos disruptivos do comportamento ; transtorno de personalidade do tipo paranoico, transtorno de personalidade do tipo esquizóide, transtorno de personalidade do tipo esquizotípicos; transtornos de tiques, Síndrome de Tourette; dependência de substâncias; abuso de substâncias; abstinência de substância; tricotilomania; e condições em que a cognição é prejudicada; doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Doença de Huntingdon, Demência com corpos de Lewy, demência associada à doença do HIV, demência associada à doença de Creutzfeldt-Jakob; perturbações amnésicas; comprometimento cognitivo leve; declínio cognitivo relacionado com a idade; e distúrbios alimentares tais como anorexia e bulimia; e obesidade.
Um perito pode fazer a seleção dos compostos com base nos dados experimentais fornecidos na Parte Experimental a seguir. Qualquer seleção de compostos é englobada nesta invenção. A invenção relaciona-se com compostos de Fórmula (I) e formas estereoisoméricas destes, em que R1 é cloro, trifluorometilo ou ciano; R2 é fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano,
Ci-4alquilo, Ci_4alquiloxi, Ci_4alquilsulf onilo, perf luoroCi-4alquilo, perf luoroCi_4alquiloxi, diCi_ 4alquilamino, hidroxilo, e fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C4-4alquilo e perfluoroCi-4alquilo; tienilo; tienilo substituído por 1 ou 2 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo e 8
Ci-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; ou Cs-vcicloalquenilo; R3 é hidrogénio, Ci-4alquilo ou halo; R4 e R5 são cada independentemente hidrogénio ou Ci-4alquilo, ou R4 e R5 junto formam Ci_4alcanediilo; n é 1 ou 2; e R6 é hidrogénio, Ci_4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, C3-6cicloalquilCi_4alquilo, ou fenilmetilo substituído no fenilo por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci-4alquilo, Ci-4alquiloxi, Ci_4alquilsulf onilo, perf luoroCi_4alquilo, perfluoro Ci_4alquiloxi e diC4-4alquilamino; ou R5 e R6 juntos formam C2-salcanediilo; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitável destes.
Por exemplo, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula (I) e formas estereoisoméricas destes, em que R1 é trifluorometilo ou ciano; R2 é fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci-4alquilo, Ci-4alquiloxi, Ci-4alquilsulf onilo, perf luoroCi_4alquilo, diCi_4alquilamino, hidroxilo, e fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C4-4alquilo e perf luoroCi_4alquilo; tienilo; tienilo substituído por 1 ou 2 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo e Ci_4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; Cs-sCicloalquilo; ou Cs-vcicloalquenilo; R3 é hidrogénio; 9 R4 e R5 são cada independentemente hidrogénio ou Ci-4alquilo; n é 1; R6 é hidrogénio, metilo, etilo, ciclopropilo, ou fenilmetilo substituido no fenilo por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci_4alquilo, Ci_4alquiloxi, Ci_4alquilsulf onilo, perf luoroCi_4alquilo e diCi_4alquilamino; ou R5 e R6 juntos formam C2-5alcanediilo; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitável destes.
De particular interesse são compostos de Fórmula (I) e formas estereoisoméricas destes em que R1 é trifluorometilo; R2 é fenilo; fenilo substituido por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci-4alquilo, Ci_4alquiloxi, Ci-4alquilsulf onilo, perf luoroCi_4alquilo, diCi_4alquilamino, hidroxilo, e fenilo substituido por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci_4alquilo e perf luoroCi_4alquilo; tienilo; tienilo substituido por 1 ou 2 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo e Ci_4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; Cs-scicloalquilo; ou Cs-7CÍcloalquenilo ; R3 é hidrogénio; R4 e R5 são cada independentemente hidrogénio ou metilo; n é 1; R6 é hidrogénio, etilo ou (3,5-difluorofenil)metilo; ou 10 R5 e R6 juntos formam 1,3-propanediilo; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
Entre os compostos de Fórmula (I) e a forma estereoisomérica do mesmo, o mais interessante são, por exemplo, 4-Fenil-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridazina (El), 6-(4-Etilpiperazin-l-il)-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E2) , 6-[4-(3,5-Difluorobenzil)piperazin-l-il]-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E3) , 6-(3,5-Dimetilpiperazin-l-il)-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E4) , 2-(5-Fenil-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina (E5), 4- (4-Fluorofenil)-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridazina (E6) , 6-Piperazin-l-il-4-tiofen-3-il-3-trifluorometil-piridazina (E7) , β-Piperazin-l-il-4-o-tolil-3-trifluorometil-piridazina (E8) , 4-(4'-Fluorobifenil-4-il)-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridazina (E9) e 4-Fenil-6-piperazin-l-il-piridazina-3-carbonitrilo (E 10) e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitável destes.
Ao longo deste pedido, o termo "Ci-4alquilo" quando usado isoladamente e quando usado em combinações tais como "Ci_4alquiloxi", "perfluoroCi_4alquilo", " di Ci_4 a lqui lamino", inclui, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1, 1-dimetiletilo, o termo; "perf luoroCi-4alquilo" inclui por exemplo trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo e nonafluorobutilo; 11 C3-8Cicloalquilo inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclooctilo; C5_7CÍcloalquenilo inclui ciclopentenilo, ciclohexenilo e cicloheptenilo. 0 termo halo inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são definidos para compreender as formas de saís de adição de ácidos não tóxicos terapeuticamente ativos dos compostos de acordo com a Fórmula (I) que são capazes de formar. Os referidos sais podem ser obtidos por tratamento da forma de base dos compostos de acordo com a Fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo ácidos inorgânicos, por exemplo ácido hidrohálico, em particular ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nitrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido hidroacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenesulfónico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamóico e ácido mandélico. Pelo contrário, as referidas formas de sais podem ser convertidas nas formas livres através do tratamento com uma base apropriada. 0 termo solvatos refere-se a hidratos e alcoolatos que os compostos de Fórmula (I) podem formar. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas" tal como aqui utilizado define todas as formas isoraéricas possíveis que os compostos de Fórmula (I) podem possuir. A menos que mencionado ou indicado de outro modo, a designação química dos compostos designa a mistura de todas as formas possíveis 12 estereoquimicamente isoméricas, as referidas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais particularmente, os centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S; substituintes nos radicais bivalentes ciclicos (parcialmente) saturados podem ter tanto configuração cis como trans. Os compostos que englobam ligações duplas podem ter uma estereoquimica E ou Z na referida dupla ligação. Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de Fórmula (I) estão incluidas no âmbito desta invenção.
Os compostos de Fórmula (I) como preparado nos processos descritos abaixo podem ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros que podem ser separados a partir um do outro seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racémicos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas de sal diastereoméricas através da reação com um ácido quiral. As referidas formas de sal diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiómeros são libertados dai por alcali. Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I) envolve cromatografia liquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas puras estereoquimicamente isoméricas podem também ser derivadas a partir das correspondentes formas puras estereoquimicamente isoméricas dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferencialmente se é desejado um estereoisómero, o referido composto deve ser sintetizado por métodos de preparação estereoespecificos. Estes métodos deverão empregar vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
Farmacologia 13
De modo a encontrar compostos antipsicóticos ativos contra os sintomas positivos e negativos e de comprometimento cognitivo, e com um perfil de segurança melhorado (EPS de baixa incidência e sem distúrbios metabólicos), temos rastreado para compostos que interagem seletivamente com o recetor de dopamina D2 e de dissociação rápida deste recetor, e ainda com afinidade para o recetor de dopamina D3 assim como o recetor de serotonina 5-HT-6. Os compostos foram rastreados quanto à sua afinidade para D2 num ensaio de ligação usando [3H]espiperona e membranas das células dos recetores D2L humanos. Os compostos mostrando um IC50 de menos de 10 μΜ foram testados num ensaio indireto adaptado a partir de um método publicado por Josee E. Leysen and Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, para avaliar a sua taxa de dissociação.
Os compostos foram ainda examinados num painel de mais de 50 comuns recetores acoplados a proteína G (CEREP) e verificou-se terem um perfil limpo, ou seja que têm uma baixa afinidade para os recetores testados, com a exceção do recetor de dopamina D3 e o recetor de serotonina 5-HT6.
Alguns dos compostos foram ainda testados em modelos in vivo tais como o teste de "Antagonismo da apomorfina de agitação induzida em ratos" e verificado serem ativos por via oral e bio-disponíveis. O composto EI foi ainda considerado como sendo ativo na Reversão de subcrónica PCP-conjunto de desvio de atenção induzida em ensaio de ratos (J.S. Rodefer et al. , Neurospychopharmacology (2007), 1-10). 14
Tendo em vista a farmacologia mencionada acima dos compostos de Fórmula (I), segue-se que eles são adequados para utilização como um medicamento, em particular, para utilização como um anti-psicótico. Mais especialmente os compostos são adequados para uso como um medicamento para o tratamento ou a prevenção da esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico compartilhado, transtorno psicótico devido a uma condição médica geral, transtorno psicótico induzido por substância, transtorno psicótico sem outra especificação; psicose associada à demência; transtorno depressivo principal, transtorno distimico, transtorno disfórico pré-menstrual, transtorno depressivo não especificado de outra forma, transtorno Bipolar I, transtorno Bipolar II, transtorno ciclotimico, transtorno bipolar não especificado de outra forma, transtorno de humor devido a uma condição médica geral, transtorno de humor induzido por substância, transtorno de humor não especificado de outra forma; transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de pânico, transtorno de estresse agudo, transtorno de estresse pós-traumático; atraso mental; transtornos invasivos do desenvolvimento; distúrbios de déficit de atenção, distúrbio de déficit da atenção/hiperatividade, transtornos disruptivos do comportamento; transtorno de personalidade do tipo paranoico, transtorno de personalidade do tipo esquizóide, transtorno de personalidade do tipo esquizotípicos; transtornos de tiques, Sindrome de Tourette; dependência de substâncias; abuso de substâncias; abstinência de substâncias; tricotilomania. Em virtude da sua atividade antagonista 5-HT6, os compostos da presente invenção podem ainda ser úteis para o tratamento ou profilaxia de condições em que o conhecimento está comprometido; Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Doença de Huntingdon, 15
Demência com corpos de Lewy, demência associada a doença do HIV, demência associada à doença de Creutzfeldt-Jakob; perturbações amnésicas; comprometimento cognitivo leve; declínio cognitivo relacionado com a idade.
Para otimizar o tratamento de pacientes que sofrem de um distúrbio tal como mencionado no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em conjunto com outros compostos psicotrópicos. Assim, no caso da esquizofrenia, os sintomas negativos e cognitivos podem ser visados. A presente invenção relaciona-se também com o uso de compostos de Fórmula (I) como acima definido para a produção de um medicamento, em particular, um medicamento antipsicótico, mais especialmente um medicamento para o tratamento ou a prevenção da esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico compartilhado, transtorno psicótico devido a uma condição médica geral, transtorno psicótico induzido por substância, transtorno psicótico sem outra especificação; psicose associada à demência; transtorno depressivo principal, transtorno distímico, transtorno disfórico pré-menstrual, transtorno depressivo não especificado de outra forma, transtorno Bipolar I, transtorno Bipolar II, transtorno ciclotimico, transtorno bipolar não especificado de outra forma, transtorno de humor devido a uma condição médica geral, transtorno de humor induzido por substância, transtorno de humor não especificado de outra forma; transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de pânico, transtorno de estresse agudo, transtorno de estresse pós-traumático; atraso mental; transtornos invasivos do desenvolvimento; distúrbios de déficit de atenção, perturbação de déficit 16 atenção/hiperatividade, transtornos disruptivos do comportamento; transtorno de personalidade do tipo paranoico, transtorno de personalidade do tipo esquizóide, transtorno de personalidade do tipo esquizotípicos; transtornos de tiques, Sindrome de Tourette; dependência de substâncias; abuso de substâncias; abstinência de substância; tricotilomania; condições em que a cognição é prejudicada; Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Doença de Huntingdon, Demência com Corpos de Lewy, demência associada à doença do HIV, demência associada à doença de Creutzfeldt-Jakob; perturbações amnésicas; comprometimento cognitivo leve; declínio cognitivo relacionado com a idade.
Os peritos no tratamento de tais doenças podem determinar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados de teste apresentados a seguir. Uma quantidade diária terapêutica eficaz será desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 10 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente desde cerca de 0,05 mg/kg até cerca de 1 mg/kg de peso corporal. A invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e, como componente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).
Para facilidade de administração, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos de acordo com a Fórmula (I), um seu sal de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma N-óxido e um seu pró-fármaco, ou qualquer subgrupo ou combinação destes podem ser formulados em 17 17 soro várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas podem citar-se todas as composições usualmente empregues para administrar fármacos sistemicamente. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente para além das formas de sal, como componente ativo, é combinado em mistura intima com um transportador farmaceuticamente aceitável, o qual transportador pode tomar uma vasta diversidade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, em particular, para administrar oralmente, retalmente, percutaneamente, por injeção parentérica ou por inalação. Por exemplo, na preparação de composições em forma de dosagem oral, qualquer dos usuais meios farmacêuticos podem ser empregues tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e afins no caso de preparações liquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou transportadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulino, diluentes, lubrificantes, ligandos, agentes de desintegração e os afins no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral em cujos casos transportadores sólidos farmacêuticos são obviamente empregues. Para composições parentéricas, o agente transportador compreenderá usualmente água esterilizada, pelo menos em larga escala, embora outros ingredientes, por exemplo, para ajudar à solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o transportador compreende soro fisiológico, solução de glicose ou uma mistura de soro fisiológico e solução de glicose. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o transportador compreende 18 fisiológico, solução de glicose ou uma mistura de soro fisiológico e solução de glicose. Soluções injetáveis contendo compostos de Fórmula (I) podem ser formuladas num óleo de ação prolongada. Óleos apropriados para este fim são, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente se algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos gordos de cadeia longa e misturas destes e de outros óleos. Suspensões injetáveis podem também ser preparadas em cujo caso apropriados transportadores liquidos, agentes de suspensão e os afins podem ser empregues. Estão também incluidas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, para preparações na forma liquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente de aumento de penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos apropriados de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivos não introduzem um efeito nocivo significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como uma unção puntiforme, como um unguento. Sais de adição de ácido ou base de compostos de Fórmula (I) devido à sua solubilidade em água aumentada sobre a correspondente forma de base ou o ácido, são mais apropriados na preparação de composições aquosas. É especialmente vantajoso formular as acima mencionadas composições farmacêuticas na forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Formas de unidades de dosagem como aqui usado referem-se a unidades fisicamente discretas adequadas para dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de componente ativo calculada para produzir o 19 efeito terapêutico desejado em associação com o transportador farmacêutico necessário. Exemplos dessas formas de unidade de dosagem são comprimidos (incluindo comprimidos revestidos ou marcados) , cápsulas, pílulas, saquetas de pó, bolachas, supositórios, soluções injetáveis ou suspensões e afins, e múltiplos segregados destes.
Desde que os compostos de acordo com a invenção sejam compostos potentes administráveis oralmente, as composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos para administrar oralmente são especialmente vantajosos.
De modo de aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de Fórmula (I) mas composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas por hidroxialquilo, por exemplo 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. Também co-solventes tais como álcoois podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invenção em composições farmacêuticas.
Preparação
Compostos de Fórmula (I) em que R1 é cloro ou trifluorometilo e R2, R3, R4, R5, R6 e n são como definido anteriormente, podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (II)
(D em que R1 é cloro ou trif luorometilo e R2 e R3 são como definido anteriormente, com um composto de Fórmula (III) 20 $
$3
H (1M) em que R4, R5, R6 e n são como definido anteriormente, na presença de uma base adequada, tais como diisopropiletilamina, num solvente adequado, tal como acetonitrilo e sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas durante um periodo de tempo até assegurar a conclusão da reação.
Compostos de Fórmula (II) em que R1 é cloro e R2 e R3 são como definido anteriormente, podem ser preparados por procedimentos semelhantes aos descritos na WO-2005/013907.
Compostos de Fórmula (II) em que R1 é trifluorometilo e R2 e R3 são como definido anteriormente, podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (IV)
HN—N
/ . m em que R1 é trif luorometilo e R2 e R3 são como definido anteriormente, com oxicloreto de fósforo, num solvente adequado, tal como acetonitrilo, sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas durante um periodo de tempo até assegurar a conclusão da reação. 21
Compostos de Fórmula (IV) em que R1 é trifluorometilo e R2 e R3 são como definido anteriormente, podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (V) 21 oh q
R R- (V) em que R1 é trif luorometilo e R2 e R3 são como definido anteriormente, com hidrato de hidrazina, na presença de um catalisador adequado, tal como ácido acético, num solvente adequado, tal como acetonitrilo, sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas durante um período de tempo até assegurar a conclusão da reação.
Compostos de Fórmula (V) em que R1 é trifluorometilo e R2 e R3 são como definido anteriormente, podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (VI)
< em que R2 e R3 são como definido anteriormente, com CF3SiMe3 (VII), na presença de um catalisador adequado, tal como fluoreto de césio, num solvente adequado, tal como acetonitrilo, sob condições de reação adequadas, tal como baixas temperaturas, tipicamente variando entre -78°C e 0°C. 22
Compostos de Fórmula (VI) em que R2 e R3 são como definido anteriormente, podem ser obtidos comercialmente ou por procedimentos semelhantes aos descritos em Dean, W. D.; Bum, D. M. J. Org. Chem. 1993, 58, 7916-7917.
Compostos de Fórmula (I-a)
em que R6 é R6 é como definido anteriormente mas não hidrogénio, R1 é cloro ou trifluorometilo e R2, R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente, e podem também ser preparados por reação de compostos de Fórmula (I-b)
em que R1 é cloro ou trif luorometilo e R2, R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente, com um reagente de Rs-W em que R6 é R6 como definido anteriormente mas não hidrogénio e W representa um grupo de saida tal como halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, ou metilfenilsulf oniloxi na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, num solvente adequado tal como acetonitrilo e sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas durante um período de tempo até assegurar a conclusão da reação. 23 6' /
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I-a) em que R e R é como definido anteriormente mas não hidrogénio, R e cloro ou trif luorometilo e R2, R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente, podem também ser preparados a partir de um composto de Fórmula (I-b) em que R1 é cloro ou trif luorometilo e R2, R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente, por N-alquilação redutora com uma cetona ou um aldeido apropriados na presença de um agente de redução redutor tal como triacetoxiborohidreto de sódio num solvente adequado tal como tetrahidrofurano.
Compostos de Fórmula (I-b) em que R1 é cloro ou trif luorometilo e R2, R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente, podem ser preparados para desproteção do grupo de proteção num intermediário de Fórmula (VIII)
em que L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo, R1 é cloro ou trifluorometilo e R2, R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente, sob condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético ou resina de troca iónica Amberlyst® 15, forma acidica em metanol quando L representa um grupo tert-butiloxicarbonilo.
Compostos de Fórmula (VIII) em que R1 é cloro ou trif luorometilo e R2, R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente, podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (II) em que R1 é cloro ou trifluorometilo e R2 e R3 são como definido anteriormente, com um composto de Fórmula (IX) 24 'S 4 I í R Η em que L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo e R4, R5 e n são como definido anteriormente, na presença de uma base adequada, tal como diisopropiletilamina, num solvente adequado, tal como acetonitrilo e sob condições de reação adequadas, tal como uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas durante um período de tempo até assegurar a conclusão da reação.
Compostos de Fórmula (VIII) em que R1 é trifluorometilo e R2, R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente e L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo, podem também ser preparados por reação de um composto de Fórmula (X) Λ í Λ) em que R1 é trif luorometilo e R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente e L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo, com um correspondente ácido arilborónico R2-B(OH)2 na presença de um catalisador adequado tal como dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II), diclorometano na presença de um ligando adequado tal como 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno e uma base tal como fosfato de 25 potássio num solvente inerte adequado tal como dioxano a uma temperatura elevada.
Compostos de Fórmula (X) em que R1 é trifluorometilo e R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente e L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo, podem ser preparados tal como dioxano a uma temperatura elevada Fórmula (XI)
{Alem que R1 é trif luorometilo, e, R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente e L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo, com iodo na presença de uma base adequada tal como uma mistura de butilitio e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina num solvente inerte adequado tal como tetrahidrofurano a baixa temperatura, tipicamente variando desde -78°C até 0°C.
Compostos de Fórmula (XI) em que R1 é trifluorometilo, R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente e L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo, podem ser preparados reagindo 6-cloro-3-trifuorometilpiridazina (preparados seguindo o procedimento descrito em Goodman, A.J.; Stanforth, S.P; Tarbit B. Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070) com 1-piperazinocarboxilato tert-butilo na presença de uma base adequada tal como diisopropiletilamina num solvente adequado tal como acetonitrilo a uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas durante um período de tempo até assegurar a conclusão da reação. 26
Compostos de Fórmula (I-c) em que R6 é R6 como definido anteriormente mas não hidrogénio, R e trifluorometilo, R , R4, R5, R7 e n são como definido anteriormente, 26 85
podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (I-d)
em que R1 é trifluorometilo, R3, R4, R5, R7 e n são como definido anteriormente, com um reagente de Fórmula R6-W em que R6, é R6 como definido anteriormente mas não hidrogénio e W representa um grupo de saida tal como halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi ou metilfenilsulf oniloxi na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, num solvente adequado tal como acetonitrilo e sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas durante um período de tempo até assegurar a conclusão da reação. 27
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I-c) em que R6' é R6 é como definido anteriormente mas não hidrogénio, R1 é trif luorometilo, R3, R4, R5, R7 e n são como definido anteriormente, podem ser preparados a partir de um composto de Fórmula (I-d) em que R1 é trif luorometilo, R3, R4, R5, R7 e n são como definido anteriormente, por N-alquilação redutora com uma cetona ou um aldeído apropriados na presença de um agente de redução redutor tal como triacetoxiborohidreto de sódio num solvente adequado tal como tetrahidrofurano.
Compostos de Fórmula (I-d) em que R e trifluorometilo, R , R4, R5, R7 e n são como definido anteriormente, podem ser preparados por desproteção do grupo de proteção num intermediário de Fórmula (XII)
em que R1 é trif luorometilo, R3, R4, R5, R7 e n são como definido anteriormente e L representa um grupo de proteção adequado, tais como tert-butiloxicarbonilo, sob condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético ou resina de troca iónica Amberlyst® 15, forma acídica em metanol quando L representa um grupo tert-butiloxicarbonilo.
Compostos de Fórmula (XII) em que R1 é trifluorometilo, R3, R4, R5, R7 e n são como definido anteriormente e L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (XIII) 28
em que R1 é trif luorometilo, R3, R4, R5 e n são como definido anteriormente e L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo, com um ácido arilborónico correspondente na presença de um catalisador adequado tal como trans-Pd(OAc)2 (Cy2NH) 2 (preparado seguindo o procedimento descrito em Tao, B.; Boykin, D. W.
Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7993-7996) na presença de uma base adequada tal como fosfato de potássio num solvente inerte adequado tal como dioxano, sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas durante um periodo de tempo até assegurar a conclusão da reação.
Compostos de Fórmula (I) em que R1 é ciano, R6 é como definido anteriormente mas não hidrogénio, R2, R3, R4, R5 e n são como descrito antes, podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (I-e)
em que e R2, R3, R4, R5 e n são como descrito anteriormente, com um reagente de Fórmula Rs-W em que R6' é R6 como 29 definido anteriormente mas não hidrogénio e W representa um grupo de salda tal como halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi ou metilf enilsulf oniloxi na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, num solvente adequado tal como acetonitrilo e sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas durante um periodo de tempo até assegurar a conclusão da reação.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) em que R1 é ciano, R6, é R6 mas outro que não hidrogénio, e R2, R3, R4, R5 e n são como descrito anteriormente, podem ser preparados a partir de um composto de Fórmula (I-e) em que R1 é ciano, R6 é hidrogénio, e R2, R3, R4, R5 e n são como descrito anteriormente, através de N-alquilação redutora com uma cetona ou um aldeido apropriados na presença de um agente de redução adequado num solvente adequado.
Compostos de Fórmula (I) em que R1 é ciano, R6 é como definido anteriormente, e R2, R3, R\ R5 e n são como descrito anteriormente, podem ser preparados por desproteção do grupo de proteção num intermediário i de Fórmula (XIV)
(XIV) em que R2, R3, R4, R5 e n são como descrito anteriormente e L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo, sob condições adequadas, tais como ácido 30 trifluoroacético ou resina de troca iónica Amberlyst® 15, forma acídica em metanol quando L representa um grupo tert-butiloxicarbonilo.
Compostos de Fórmula (XIV) em que R2, R3, R4, R5 e n são como descrito anteriormente e L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo, foram preparados reagindo um composto de Fórmula (VIII) em que R1 é cloro, e R2, R3, R4, R5 e n são como descrito anteriormente e L representa um grupo de proteção adequado, tal como tert-butiloxicarbonilo, com cianeto de zinco na presença de um catalisador adequado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) num solvente adequado, tal como A^N-dimetilf ormamida sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas durante um periodo de tempo até assegurar a conclusão da reação.
Parte Experimental
Quimica
Reações assistidas por microondas foram realizadas num reator de modo único: Reator de microondas Emrys(TM) Optimizer (Personal Chemistry A.B., Biotage atualmente). A purificação final dos Exemplos (EI - E 39) foi efetuada quer por cromatograf ia em coluna em gel de silica utilizando o eluente descrito ou por HPLC preparativa de fase reversa em coluna Hyperprep RP 18 BDS (Shandon) (8 μιη, 200 mm, 250 g) . Três fases móveis (fase móvel A: 90% 0,5% acetato de amónio + acetonitrilo 10%; fase móvel B: metanol; fase móvel C: acetonitrilo) foram usadas para executar um método de gradiente começando com 75%de A e 25% 31 de B com uma taxa de fluxo de 40 mL/min, mantido durante 0,5 minutos nas mesmas condições, seguido por um aumento da taxa de fluxo de 80 mL/min em 0,01 minutos até 50% de B e 50% de C em 41 minutos, até 100% de C em 20 minutos e mantendo estas condições durante 4 minutos.
Os espetros de foram registados num espetrómetro Bruker DPX 360, DPX 400 ou um Bruker AV-500. Os desvios químicos são expressos em ppm em relação ao tetrametilsilano. A determinação do ponto de fusão foi efetuada num aparelho Mettler FP62.
LCMS Método Geral A de LCMS: A medição por HPLC foi realizada utilizando um HP 1100 da Agilent Technologies compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um auto-amostrador, um forno de coluna (fixada a 40 °C exceto para o Método 4 em que a temperatura foi fixada a 60°C) , um detetor de díodos (DAD) e uma coluna como especificado nos respetivos métodos a seguir. O fluxo da coluna foi desviado para um detetor MS. O detetor MS foi configurado com uma fonte ionização por eletropulverização. Foi utilizado azoto como gás nebulizador. A fonte de temperatura foi mantida a 140 °C. A aquisição de dados foi realizada com software MassLynx-Openlynx. Método Geral B de LCMS: A medição por HPLC foi realizada utilizando um módulo Agilent 1100 compreendendo uma bomba, um detetor de díodos (DAD) (comprimento de onda usado 220 nm) , uma coluna de aquecimento e uma coluna como especificado nos respetivos métodos a seguir. O fluxo da coluna foi desviado para um 32
Agilent MSD Séries G1946C e G1956A. 0 detetor MS foi configurado com API-ES (ionização por eletropulverização da pressão atmosférica). Os espetros de massa foram adquiridos pela digitalização de 100 até 1000. A voltagem da agulha capilar foi de 2500 V para o modo de ionização positivo e 3000 V para o modo de ionização negativa. A voltagem de fragmentação foi 50 V. A temperatura do gás de secagem foi mantida a 350 °C a um fluxo de 10 L/min.
Método 1 de LCMS
Além do método geral de LCMS A: HPLC de fase reversa foi realizado numa coluna ACE-C 18 (3,0 μιη, 4,6 x 30 mm) de
Advanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min. As condições de gradiente usadas são: 80 % de A (0,5 g/L de solução de acetato de amónio), 10 % de B (acetonitrilo) , 10 % de C (metanol) até 50% de B e 50 % de C em 6,5 minutos, até 100 % de B a 7 minutos e equilibrado com as condições iniciais de 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μΕ. Espetros de massa de alta resolução (tempo de execução, TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positiva por digitalização desde 100 até 750 em 0,5 segundos usando um tempo de permanência de 0,1 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 2,5 kV para o modo de ionização positiva e a voltagem do cone foi 20 V. Leucina-Encefalina foi a substância-padrão utilizada para a calibração de massa de bloqueio.
Método 2 de LCMS
Para além do método geral LCMS A: Foi realizada HPLC de fase reversa numa coluna ACE-C 18(3,0 μιη, 4,6 x 30 mm) da Advanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min. As condições de gradiente usadas são: 80 % de A (0,5 g/L de solução de acetato de amónio), 10 % de B (acetonitrilo) , 10% de C (metanol) a 50% B e 50 % de C em 33 6,5 minutos, até 100 % de B por 7 minutos e equilibrado às condições iniciais de 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μ]1. Os espetros de massa de alta resolução (tempo de execução, TOF) foram adquiridos pela digitalização de 100 até 750 em 0,5 segundos usando um tempo de permanência de 0,3 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 2,5 kV para o modo de ionização positivo e 2,9 kV para o modo de ionização negativa. A voltagem do cone foi 20 V para os modos de ionização positivos e negativos. Leucina-encefalina foi a substância-padrão utilizada para a calibração de massa de bloqueio.
Método 3 de LCMS O mesmo que o Método 1 de LCMS usando 10 μ]1 de volume de inj eção.
Método 4 de LCMS
Adicionalmente ao método geral de LCMS A: HPLC de fase reversa foi realizada num cartuxo XDB-C 18 (1,8 μΜ, 2,1 x 30 mm) da Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 mL/min. As condições de gradiente usadas são: 90 % de A (0,5 g/L de solução de acetato de amónio), 5 % de B (acetonitrilo), 5 % C (metanol) até 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos, de 100% de B em 7,0 minutos e equilibrado nas condições iniciais de 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 2 μΒ. Os espetros de massa de alta resolução (tempo de execução, TOF) foram adquiridos somente no modo de ionização positivo por varrimento desde 100 até 750 em 0,5 segundos usando um tempo de permanência de 0,1 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 2,5 kV e a voltagem do cone foi 20 V. Leucina-encefalina foi a substância-padrão utilizada para a calibração de massa de bloqueio.
Método 5 de LCMS 34
Adicionalmente ao método geral de LCMS A: HPLC de fase reversa foi realizado numa coluna ACE-C18 (3,0 μπι, 4,6 x 30 mm) da Advanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min. As condições de gradiente usadas são: 80 % de A (1 g/L de solução de bicarbonato de amónio), 10 % de B (acetonitrilo), 10 % de C (metanol) até 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos, até 100 % de B em 7 minutos e equilibrada com as condições iniciais de 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μ]1. Os espetros de massa de alta resolução (tempo de execução, TOF) foram adquiridos somente no modo de ionização positivo por varrimento desde 100 até 750 em 0,5 segundos usando um tempo de permanência de 0,1 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 2,5 kV para o modo de ionização positivo e a voltagem do cone foi 20 V. Leucina-encefalina foi a substância-padrão utilizada para a calibração de massa de bloqueio.
Método 6 de LCMS
Adicionalmente ao método geral LCMS B: HPLC de fase reversa foi realizada numa coluna YMC-Pack ODS-AQ, 50x2,0 mm 5 μιη com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/min. Foram usadas duas fases móveis (fase móvel A: água com 0,1 % de TFA; fase móvel B: acetonitrilo com 0,05 % de TFA). Primeiro, 100 % de A foram mantidos durante 1 minuto. Depois foi aplicado um gradiente a 40 % de A e 60 % de B em 4 minutos e mantido durante 2,5 minutos. Foram usados volumes de injeção típicos de 2 μΒ. Temperatura de aquecimento de 50 °C. (Polaridade MS: positiva)
Método 7 de LCMS
Adicionalmente ao método geral LCMS B: HPLC de fase reversa foi realizada numa coluna YMC-Pack ODS-AQ, 50x2,0 mm 5 μπι com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/min. Foram usadas duas fases móveis (fase móvel A: água com 0,1 % de TFA; fase 35 móvel B: acetonitrilo com 0,05 % de TFA). Primeiro, 90 % de A e 10 % de B foram mantidos durante 0,8 minutos. Depois foi aplicado um gradiente de 20 % de A e 80 % de B em 3,7 minutos e mantido por 3 minutos. Foram usados volumes de injeção típicos de 2 μΐι. Temperatura de aquecimento 50 °C. (Polaridade MS: positiva)
Descrição 1 Ácido 5,5,5-Trifluoro-4-oxo-3-fenil-pent-2-enóico (Dl)
A uma solução agitada de anidrido fenilmaleico (18,7 g, 0,107 mol) em acetonitrilo (180 mL) a O °C (banho gelo/água/cloreto de sódio - temperatura do banho -10 °C), foi adicionado CsF (18,6 g, 0,127 mol), seguido pela adição gota a gota de CF3SiMe3 (18,58 mL, 0,127 mol), sob azoto. A mistura de reação foi agitada durante 1 h, e foi depois diluída com éter dietílico e extraída com hidróxido de sódio 2M (200 mL). A camada aquosa separada foi acidificada até pH = 1 pela adição de ácido hidroclórico conc. Esta mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca (Na2SC>4) , e o solvente foi evaporado in vacuo para produzir Dl (22,6 g, 86 %) como uma mistura de isómeros (proporção 80/11 em LCMS) . C11H7F3O3 requer 244;
Encontrado 243 (M-H“) .
Descrição 2 5-Fenil-6-trifluorometil-2H-piridazina-3-ona (D2) 36 (.
A uma solução agitada de ácido 5,5,5-trifluoro-4-oxo-3-fenil-pent-2-enóico (Dl) (22,6 g, 0,084 mol) numa mistura de acetonitrilo (150 mL) e ácido acético (15 mL) , foi adicionado hidrato de hidrazina (7,75 mL, 0,148 mol). A mistura de reação aquecida a refluxo durante 16 h, arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com diclorometano e, em seguida, extraída com 0,5 M de ácido hidroclórico (150 mL). A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) e o solvente foi evaporado in vacuo para produzir D2 (20,7 g, 100 %) como uma mistura de isómeros (proporção 75/5 em LCMS) . C11H7F3N2O requer 240; encontrado 239 (M-H)".
Descrição 3 6-Cloro-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (D3) M—Ή
A uma solução agitada de 5-fenil-6-trifluorometil-2H-piridazina-3-ona (D2) (20,66 g, 0,086 mol) em acetonitrilo (150 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (20 mL, 0,215 mmol) e a reação aquecida a refluxo durante 1 h. Após este período, a mistura da reação foi vertida para uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, gelo e diclorometano. Hidrogenocarbonato de sódio sólido adicional 37 foi então adicionado até a libertação de gás ter cessado. A camada orgânica foi então separada, seca (Na2SC>4) e os solventes evaporados in vacuo. 0 resíduo bruto foi em seguida filtrado através de gel de sílica, eluindo com diclorometano, a fim de remover o isómero minoritário. Após a evaporação do solvente, o produto bruto foi então re-purificado por cromatografia em coluna (sílica; 0 - 25 % de acetato de etilo/heptano) para produzir D3 (7,1 g, 32 %) . ChH6C1F3N2 requer 258;e 259 (MH+) .
Descrição 4 éster tert-butilo do ácido 4-(5-Fenil-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazino-l-carboxílico (D4)
A uma solução agitada de 6-cloro-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (D3) (7,1 g, 0,0274 mol) e N-Boc-piperazina (5,62g, 0,0302 mol) em acetonitrilo (150 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (5,1 mL, 0,0302 mol) e a mistura aquecida a 150 °C durante 20 min., sob irradiação de microondas. Após este período, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e extraída com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e os solventes evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; 20 % de acetato de etilo em heptano, seguido por 10 % acetato de etilo em diclorometano) . Após a evaporação do solvente, o produto bruto foi cristalizado a partir de heptano para produzir D4 (10,4 g, 93 %) . C20H23F3N4O2 requer 408; Encontrado 409 (MH+) . 38
Descrição 5 ácido 5,5,5-Trifluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-pent-2-enóico (D5)
F A uma solução agitada de anidrido 4-fluorofenilmaleico (1,42 g, 7,39 mmol) (preparada por procedimentos similares aos descritos em Dean, W. D.; Bum, D. M. J. Org. Chem. 1993, 58, 7916-7917), em acetonitrilo (15 mL) a 0 °C (banho gelo/água/cloreto de sódio - temperatura do banho -10 °C) , foi adicionado CsF (1,1 g, 7,39 mmol), seguido pela adição gota a gota de CF3SiMe3 (1 mL, 7,39 mmol), sob azoto. A mistura de reação foi agitada durante 1 h, e depois diluída com éter dietílico e extraída com hidróxido de sódio 2M (200 mL) . A camada orgânica foi removida e a camada aquosa acidificada até pH = 1 pela adição de ácido hidroclórico conc. A mistura foi extraída com diclorometano e a camada orgânica removida, seca (Na2S04) , e o solvente foi evaporado in vacuo para produzir D5 (1,4 g, 72 %) como uma mistura de isómeros. CnH6F403 requer 262 Encontrado 261 (M- H)
Descrição 6 5-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometil-2H-piridazina-3-ona (D6)
f 39 A uma solução agitada de ácido 5,5,5-trifluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-pent-2-enóico (D5) (1,4 g, 5,3 mmol) numa mistura de etanol (10 mL) e ácido acético (1 mL), foi adicionado hidrato de hidrazina (0,49 mL, 9,33 mmol). A mistura de reação aquecida a refluxo durante 16 h, arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com diclorometano e, em seguida, extraída com ácido hidroclórico 0,5 M (150 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) e o solvente foi evaporado in vacuo para produzir D6 (0,96 g, 70 %) como uma mistura de isómeros. CnH6F4N20 requer 258; Encontrado 259 (MH+) .
Descrição 7 6-Cloro-4-(4-fluorofenil)-3-trifuorometil-piridazina (D7)
A uma solução agitada de 5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometil-2H-piridazina-3-ona (D6) (0,96 g, 3,7 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,866 mL, 9,3 mmol) e a reação foi agitada a 180 °C durante 30 min., sob irradiação de microondas. Após este período, a mistura da reação foi vertida para uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, gelo e diclorometano. Hidrogenocarbonato de sódio sólido adicional foi então adicionado até a libertação de gás ter cessado. A camada orgânica foi então separada, seca (Na2S04) e os solventes evaporados in vacuo para produzir D7 (0,81 g, 79 %). Foram detetados apenas vestígios do isómero indesejado após a realização. C11H5CIF4N2 requer 276; Encontrado 277 (MH+) . 40
Descrição 8 Éster tert-butilo do ácido 4-[5-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazino-l-carboxilico
A uma solução agitada de 6-cloro-4-(4 — fluorofenil)-3-trifuorometil-piridazina (D7) (0,81 g, 2,93 inmol) e N-Boc- piperazina (0,818 g, 4,39 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (1 mL, 5,9 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 30 min., sob irradiação de microondas. Após este periodo, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e extraída com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e os solventes evaporados in vacuo para produzir D8 (1,27 g, 62 %) . C20H22F4N4O2 requer 426; Encontrado 427 (MH+) .
Descrição 9 Éster tert-butilo de ácido 4-(6-Trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazino-l-carboxilico
Uma mistura de 6-cloro-3-trifuorometilpiridazina (0,666 g, 5,09 mmol) (preparada pelos seguintes procedimentos descritos em Goodman, A.J.; Stanforth, S.P; Tarbit B. Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070), N-Boc-piperazina (1,138 g, 6,11 mmol) e diisopropiletilamina (1,95 mL, 1,12 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi agitado a 180 °C durante 30 41 min., sob irradiação de microondas. 0 solvente foi evaporado in vacuo e o residuo foi purificado por coluna de cromatografia (gel de sílica; hexano/acetato de etilo) para produzir D9 (1,67 g, 99 %) como um sólido amarelo claro. C14H19F3N4O2 requer 332; Encontrado 333 (MH+) .
Descrição 10 Éster tert-butilo do ácido 4-(5-Iodo-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazino-l-carboxilico (D10)
í A uma mistura de butilítio (2,5 M em hexanos) (6,31 mL, 15,79 mmol) em tetrahidrofurano (125 mL) a 0 °C, foi adicionado 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3, 808 mL, 22,56 mmol). A mistura de reação foi depois agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi arrefecida a -78 °C e depois foi adicionada uma solução de éster tert-butilo do ácido 4-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1- carboxílico (D9) (2,5 g, 7,52 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) . A mistura foi agitada durante 1 h. a -78 °C antes de adicionar uma solução de iodo (2,29 g, 9,024 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) . A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. e depois diluída com a solução de ácido acético a 10 % em tetrahidrofurano. A mistura foi então deixada atingir a temperatura ambiente e depois o solvente foi evaporado in vacuo. 0 resíduo foi diluído com diclorometano e extraído com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04), filtrada e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi precipitado a partir de éter dietílico para produzir D10 (2,81 g, 82 %) como um sólido amarelo claro. Ci4Hi8F3IN402 requer 458; Encontrado 459 (MH+) . 42
Descrição 11 Éster tert-butilo do ácido 4-[5-(2-Tolil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazino-l-carboxílico (Dll)
Uma mistura de éster tert-butilo do ácido 4-(5-iodo-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazino-l-carboxílico (D10) (0,20 g, 0,436 mmol), ácido o-tolilborónico (0,071 g, 0,523 mmol), dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), diclorometano (0,022 g, 0,026 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,015 g, 0,026 mmol) e fosfato de potássio (0,138 g, 0,654 mmol) em dioxano (8,5 mL) foi agitado a 80°C durante 16 h. e depois a 110°C durante 2 dias. A mistura foi então filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; diclorometano/metanol 70/30) para produzir Dll (0,089 g, 48%) como um sólido amarelo. C21H25F3N4O2 requer 422; Encontrado 423 (MH+) .
Descrição 12 Éter tert-butilo do ácido 4-[5-(4'-Fluorobifenil-4-il)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazino-l-carboxílico
43
Uma mistura de éster tert-butilo do ácido 4—[5— (4 — bromofenil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazino-1-carboxílico (0,2 g, 0,41 mmol) (preparado por procedimentos similares aos descritos para D8) , ácido 4-fluorobenzeneborónico (0,069 g, 0,49 mmol), trans-Pd(OAc)2 (Cy2NH)2 (0,015 g, 0,026 mmol), preparado pelos seguintes procedimentos descritos em Tao, B.; Boykin, D.W. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7993-7996, e fosfato de potássio (0,261 g, 1,23 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com diclorometano e extraída com uma solução saturada de carbonato de sódio. As camadas orgânicas foram separadas, secas (Na2SC>4) , filtradas e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi depois purificado por coluna de cromatografia (gel de sílica; diclorometano/heptano 3:7 até 10:0). As frações desejadas foram colhidas e evaporadas in vacuo para produzir D12 (0,115 g, 56%). C26H26F4N4O2 requer 502; Encontrado 503 (MH+) .
Descrição 13 Éster tert-butilo do ácido 4-(6-Cloro-5-fenil-piridazin-3-il)-piperazino-l-carboxilico \ \—·/
Uma mistura de 3,6-dicloro-4-fenil-piridazina (0,41g, 1,82 adicionais mmol), preparada pelos seguintes procedimentos descritos em WO-2005/013907, N-Boc-piperazina (0,509 g, 2,73 mmol) e diisopropiletilamina (0,634 mL, 3,64 mmol) em acetonitrilo (7,5 mL) foi agitado a 180 °C durante 40 min., sob irradiação de microondas, e depois por mais 30 min. Após este periodo, quantidades adicionais de 44 diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,57 inmol) e N-Boc-piperazina (0,1 g, 0,54 mmol)foram adicionadas e a mistura resultante foi agitada a 180 °C durante 40 min. O solvente foi evaporado in vacuo e depois foram adicionados diclorometano e uma solução saturada de cloreto de amónio. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SC>4), filtrada e o solvente evaporado in vacuo. O residuo foi depois purificado por coluna de cromatografia (gel de silica; diclorometano e heptano/acetato de etilo 8:2 até 7:3). As frações desejadas foram colhidas e evaporadas in vacuo para produzir D13 (0,137 g, 20 %) como um sólido branco. C19H23CIN4O2 requer 374; Encontrado 375 (MH+) .
Descrição 14 Éster tert-butilo do ácido 4-(6-Ciano-5-fenil-piridazin-3-il)-piperazino-l-carboxilico
A uma mistura de cianeto de zinco (0,077 g, 0,66 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,1 g, 0,09 mmol) foi adicionada uma solução de éster tert-butilo do ácido 4-(6-cloro-5-fenil-piridazin-3-il)-piperazino-l-carboxílico (D13) (0,137 g, 0,36 mmol) em N,N- dimetilf ormamida (3,5 mL) . A mistura resultante foi agitada a 160 °C durante 30 min, sob irradiação de microondas. O solvente foi evaporado in vacuo para produzir D14 (0,133 g, quant.) . C20H23N5O2 requer 365; Encontrado 366 (MH+) .
Descrição 15 45 Éster tert-butilo do ácido 4-[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazino-l-carboxílico (D 15)
Cl
Uma mistura de éster tert-butilo do ácido 4-(5-iodo-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazino-l-carboxílico (D10) (0,20 g, 0,436 mmol), ácido 5-clorotiofeno-2-borónico (0,082 g, 0,51 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,024 g, 0,021 mmol) e carbonato de sódio (0,103 g, 0,96 mmol) em dimetoxietano (3 mL) e água (0,75 mL) foi agitada, num tubo selado, a 110 °C durante 16 h. A mistura foi então filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; diclorometano/amónia a 10% em metanol (7M) em diclorometano 97/3) para produzir D15 (0,152 g, 67%) como um xarope amarelo. C18H20CIF3N4O2S requer 448; Encontrado 449 (MH+) .
Exemplo 1 4-Fenil-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridazina (El)
A uma solução de éster tert-butilo do ácido 4- (5-fenil-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazino-l-carboxílico (D4) (1,8 g, 0,0044 mol) em metanol (125 mL) foi adicionada 46 resina de troca iónica Amberlyst® 15, forma acídica (4,1 mmo1/g) (5,3 g, 0,022 mol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h Após este período, a mistura foi filtrada e depois foi adicionada uma solução saturada de amónia em metanol. A mistura foi agitada durante 1 h, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo. 0 produto bruto foi cristalizado a partir de éter/heptano para produzir EI (1,3 g, 96 %) . C15H15F3N4 requer 308; Encontrado 309 (MH+) .
Ponto de fusão (éter/heptano): 130,7°C 3H NMR (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm: 1,71 (bs, 1 H), 3,01 (t, J=5,2 0 Hz , 4 H) , 3,77 (t, J= 5,20 Hz, 4 H) , 6, .71 (s, H) , 7,29-7,37 (m, . 2 H) , 7,42 -7,' 19 (m, 3 H) • 13C NMR (12 MHz, clorofórmio- d) δ ppm: 4 5 >, 72 (s, 2 ch2; > , 45, 76 (s, ch2) , 112,73 (s, CH), 122,48 (q/ J=581 Hz, C) , 128,1 9 (s CH) , 128,36 (s, 2 CH), 129, 01 (s, CH), 135 , 66 (s, C) 140, 55 (s, C), , 14 1,03 (s, C), 160 ,22 (s, C) .
Exemplo 2 6-(4-Etilpiperazin-l-il)-4-fenil-3-trifluorometil-plrldazina (E2)
A uma mistura de 4-fenil-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridazina (El) (0,15 g, 0,49 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) , foi adicionado acetaldeído (55 mL, 0,97 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min., e depois foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (0,154 g, 0,73 mmol). A 47 mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Depois, foram adicionados mais acetaldeido (55 mL, 0,97 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,154 g, 0,73 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Foi então adicionado diclorometano e a mistura foi extraída com uma solução saturada de cloreto de amónio. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SC>4) , filtrada e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; acetato de etilo/amónia 10% em metanol (7M) em diclorometano 10:0 até 8:2). As frações desejadas foram colhidas, o solvente evaporado in vacuo, o resíduo dissolvido em acetonitrilo e convertido no seu sal de ácido hidroclórico por adição de uma solução saturada de ácido hidroclórico em éter dietílico. O sólido branco obtido foi filtrado e seco produzindo E2 (0,039 g, 21%). Ci7H19F3N4-HCl; a base livre requer 336; Encontrado 337 (MH+) .
Ponto de fusão : 281,9°C XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (t, J=7,22 Hz, 3H) , 2, 98-3,22 (m, 4H) , 3,48-3, 64 (m, 4H) , 4,73 (d, J=13,58 Hz, 2 H) , 7,32-7,46 (m, 3H) , 7,46-7, 60 (m, 3H) , 11,26 (br. s., 1H) .
Exemplo 3 6-[4-(3,5-Difluorobenzil)piperazin-l-il]-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina
48
Uma mistura de 4-fenil-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridazina (El) (0,050 g, 0,16 mmol), brometo de 3,5-difluorobenzilo (0,031 mL, 0,24 mmol) e diisopropiletilamina (0,056 mL, 0,32 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foram agitados a 100 °C durante 10 min., sob irradiação de microondas. O solvente foi evaporado in vacuo e depois, foram adicionados diclorometano e cloreto de amónio (solução aquosa a 10%) . A mistura foi filtrada através de um cartucho de terra de diatomáceas. 0 solvente foi depois evaporado in vacuo e o residuo foi purificado por CC-TLC (cromatografia em camada fina circular centrífuga) num cromatotrão (uma cromatografia de camada fina, centrifugamente acelerada, radial, preparativa). O produto bruto foi cristalizado a partir de éter dietílico/heptano para produzir E3 (0,037 g, 52%) como um sólido. C22H19F5N4 requer 434; Encontrado 435 (MH+) .
Ponto de fusão : 138,8°C 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm: 2,56-2, 62 (m, 4H) , 3,54 (s, 2H), 3,78-3,85 (m, 4H) , 6,72 (tt, J=8, 91, 2,28 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,86-6,95 (m, 2H) , 7,28-7,35 (m, 2H) , 7,41- 7,51 (m, 3H) .
Exemplo 4 cis-6-(3,5-Dimetilpiperazin-l-il)-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E4)
Uma mistura de 6-cloro-4-fenil-3-trifuorometil-piridazina (D3) (0,15 g, 0,58 mmol), 2,6-cis-dimetilpiperazino (0,097 49 g, 0,87 mmol) e diisopropiletilamina (0,202 mL, 1,16 mmol) em acetonitrilo (3 mL) foi agitado a 180 °C durante 30 min., sob irradiação de microondas. O solvente foi evaporado in vacuo e depois foi adicionado diclorometano e uma solução saturada de cloreto de amónio. A mistura foi filtrada e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; amónia 1-3 % em metanol (7M)/diclorometano). As frações desejadas foram colhidas e evaporadas in vacuo. O produto assim obtido foi tratado com uma solução de ácido hidroclórico em éter dietílico (2M) para produzir o sal correspondente E4 (0,058 g, 27%; CIS) como um sólido castanho pálido. C17H19F3N4-HCI; a base livre requer 336; Encontrado 337 (MH+) .
Ponto de fusão (éter): 285,4°C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,32 (d, J= 6,63 Hz, 6 H) , 3,08 (dd, J=13, 99, 11,51 Hz, 2H) , 3,30-3,41 (m, 2H), 4,76 (d, J=13,27 Hz, 2H), 7,36-7,43 (m, 3H), 7,49-7,55 (m, 3H) , 9,16-9,27 (m, 1 H) , 9,60 (d, J=9,74 Hz, 1H) .
Exemplo 5 2-(5-Fenil-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-octahidro-pirrolo[1,2-a] pirazina (E5)
Uma mistura de 6-cloro-4-fenil-3-trifuorometil-piridazina (D3) (0,10 g, 0,39 mmol), octahidro-pirrolo(1,2-a)pirazina, mistura racémica, (0,053 g, 0,42 mmol) e 50 diisopropiletilamina (0,103 mL, 0,585 mmol) em acetonitrilo (3 mL) foi agitada a 150 °C durante 30 min., sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi então diluída com diclorometano (25 mL) e extraída com uma solução saturada de carbonato de sódio (12 mL) . As camadas orgânicas foram separadas , secas (Na2S04) , filtradas e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi depois purificado por coluna e cromatografia (gel de sílica; amónio 0-2,5% em metanol (7M) /diclorometano) . As frações desejadas foram colhidas e evaporadas in vacuo. O resíduo foi precipitado a partir de acetonitrilo/heptano. O produto obtido foi tratado com uma solução de ácido hidroclórico em éter dietílico (2M) para produzir o sal correspondente E5 (0,081 g, 54%) como um sólido branco. Ci8Hi9F3N4-HC1 ; base livre requer 348; Encontrado 349 (MH+) .
Ponto de fusão : 104,2°C 2H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,71-2,25 (m, 3,5 H) , 2,88-3,01 (m, 0,5H), 3,06-3,19 (m, 0,5H), 3,19-3,60 (m, 4,5 H) , 3,65 (d, J=I 1,85 Hz, 0,5 H) , 3, 83-3, 98 (m, 2H) , 4,26-4,37 (m, 0,5 H) , 4,86 (d, J=14,16 Hz, 0,5 H) , 5,00 (d, J=13,2 9 Hz, 0,5 H) , 7,28 (s, 0,5 H) , 7,37-7,46 (m, 2,5 H) , 7,47-7,57 (m, 3 H), 11,74 (s, 0,5 H), 11,87 (s, 0,5 H).
Exemplo 6 4-(4-Fluorofenil)-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil-plrldazlna (E6)
A uma solução de éster tert-butilo de ácido 4-[5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazino-1- 51 carboxílico (D8) (1,25 g, 2,93 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionada resina de troca iónica Amberlyst® 15, forma acidica (4,1 mmol/g) (3,6 g, 14,64 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h.
Após este período, a mistura foi filtrada e depois foi adicionada uma solução saturada de amónia em metanol. A mistura foi agitada durante 1 h, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC. As frações desejadas foram colhidas e evaporadas in vacuo para produzir E6 (0,507 g, 53%). C15H14F4N4 requer 326; Encontrado 327 (MH+) .
Ponto de fusão: 137,4°C NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm: 1,67 (br. s., 1 H) , 2, 99-3, 05 (m, 4H) , 3, 74-3, 82 (m, 4H) , 6,68 (s, 1H) , 7,15 (t, J= 8,71 Hz, 2H) , 7,31 (dd, J=8,50, 5, 39 Hz, 2 H) .
Exemplo 7 6-Piperazin-l-il-4-tiofen-3-il-3-trifluorometil-piridazina (E7)
A uma solução de éster tert-butilo do ácido 4— [5— (3 — tienil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazino-1-carboxílico (0,074 g, 0,18 mmol), preparada por procedimentos semelhantes aos descritos para D8, em metanol (5 mL) foi adicionada resina de troca iónica Amberlyst® 15, forma acidica (4,1 mmol/g) (0,218 g, 0,89 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Após este período, a mistura foi filtrada e depois foi adicionada uma solução saturada de amónia em metanol. A 52 mistura foi agitada durante 1 h, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo. 0 produto em bruto foi cristalizado a partir de éter/heptano para produzir E7 (0, 049 g, 87 %) . C13H13F3N4S requer 314; Encontrado 315 (MH+) .
Ponto de fusão (éter/heptano): 244,3°C NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm: 1,68 (br. s., 1H) , 2, 98-3, 05 (m, 4H) , 3,73-3,81 (m, 4H) , 6,78 (s, 1H) , 7,14- 7,21 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H).
Exemplo 8 6-Piperazin-l-il-4-o-tolil-3-trifluorometil-piridazina (E8)
A uma solução de éster tert-butilo do ácido 4-[5-(2-tolil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazino-l-carboxilico (Dll) (0,089 g, 0,21 mmol) em metanol (7 mL) foi adicionada resina de troca iónica Amberlyst® 15, forma acidica (4,1 mmol/g) (0,257 g 1,05 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Após este periodo, a mistura foi filtrada e depois foi adicionada uma solução saturada de amónia em metanol. A mistura foi agitada durante 1 h, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo. O residuo foi purificado por HPLC e as frações desejadas foram colhidas e evaporadas in vacuo para produzir E8 (0,026 g, 50%) como um sólido branco. C16H17F3N4 requer 322; Encontrado 323 (MH+) . NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 2,05 (s, 3H) , 2,74-2,83 (m, 4H) , 3, 37 (br. s ., 1H) , 3, 62 -3,72 (m, 4H) , 7,15 (t, 53 J= 3,63 Hz, 2H) , 7,26 (td, J=7,26, 1, 66 Hz, 1H) , 7,31-7,38 (m, 2H).
Exemplo 9 4-(4'-Fluorobifenil-4-il)-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridazina (E9)
Uma mistura de éster tert-butilo do ácido 4—[5— (41 — fluorobifenil-4-il)-6-trifluorometil-piridazin-3-il] -piperazino-l-carboxílico (D 12) (0,115 g, 0,23 mmol) e ácido trifluoroacético (2 mL) em diclorometano (8 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado in vácuo e então, foram adicionados diclorometano e uma solução saturada de carbonato de sódio. As camadas orgânicas foram separadas, secas (Na2SC>4) , filtradas e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi depois purificado por coluna e cromatografia (gel de sílica; 1-3 % amónia em metanol (7M)/diclorometano). As frações desejadas foram colhidas e evaporadas in vacuo para produzir E9 (0,084 g, 91%). C2iH18F4N4 requer 402; Encontrado 403 (MH+) .
Ponto de fusão: 161,9°C ΧΗ NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm: 1,72 (br. s., 1 H) , 2, 99-3, 05 (m, 4 H) , 3,75-3, 82 (m, 4 H) , 6,74 (s, 1 H) , 7,13-7,20 (m, 2 H) , 7,40 (d, J= 8,29 Hz, 2 H) , 7,57-7, 64 (m, 4 H) . 54
Exemplo 10 4-Fenil-6-piperazin-l-il-piridazina-3-carbonitrilo (E10)
A uma solução de éster tert-butilo do ácido 4-(6-ciano-5-fenil-piridazin-3-il)-piperazino-l-carboxílico (D 14) (0,133 g, 0,37 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionada resina de troca iónica Amberlyst® 15, forma acidica (4,1 mmol/g) (1,3 g, 5,3 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Após este periodo, a mistura foi filtrada e depois foi adicionada uma solução saturada de amónia em metanol. A mistura foi agitada durante 1 h, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo. O residuo foi purificado por HPLC. As frações desejadas foram colhidas e evaporadas in vacuo para produzir E10 (0,06989 g, 72%) como um sólido branco. C15H15N5 requer 265; Encontrado 266 (MH+) .
Ponto de fusão: 271,6°C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,77-2,84 (m, 4 H) , 3,34 (br. s., 1 H) , 3,71-3,80 (m, 4 H) , 7,29 (s, 1 H) , 7,55-7,61 (m, 3 H), 7,66-7,72 (m, 2 H).
Exemplo 27 4-(5-Cloro-tiofen-2-il)-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil-pirldazlna (E27) 55
A uma solução de éster tert-butilo do ácido 4-[5-(5-cloro-tiofen -2-il)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazino-1-carboxílico (D 15) (0,114 g, 0,25 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionada resina de troca iónica Amberlyst® 15, forma acidica (4,1 mmol/g) (0,305 g, 1,25 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Após este período, a mistura foi filtrada e depois foi adicionada uma solução saturada de amónia em metanol. A mistura foi agitada durante 1 h, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo. O resíduo foi depois purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; 3% amónia em metanol (7M)/diclorometano) . As frações desejadas foram colhidas e evaporadas in vacuo. O produto bruto foi dissolvido numa solução de ácido hidroclórico 2M em éter dietílico e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 16. O solvente foi evaporado in vacuo. O sólido obtido foi triturado em éter dietílico para produzir E27 (0,062 g, 87 %) . Ci3Hi2ClF3N4S requer 348; Encontrado 349 (MH+) .
Ponto de fusão : decompõe-se XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,24 (br. s., 4 H) 4,07 (d, J= 5,2 Hz, 4 H) 7,23 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 9,45 (br. s., 2 H).
Exemplo 40
Monohidrocloreto de 4-Fenil-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridazina (E40) 56
A uma solução de EI (16 g, 51,90mmol) em 2-butanona (400mL) aquecida a 50°C foi adicionado gota a gota, ácido hidroclórico em 2-propanol (6N, 51,90 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 90 minutos e depois agitada durante 2 horas a 50 °C e ainda mais durante a noite à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram filtrados e secos sob vácuo a 45 °C, para produzir E40 (10,4 g, 58 %).
Ponto de fusão: > 185 °C (decompõe-se).
Os seguintes Exemplos (EI - E19) foram preparados por procedimentos semelhantes aos descritos pelo Exemplo (E6). O Exemplo (E20) foi preparado por desproteção da Descrição (D 13) de acordo com um procedimento análogo ao reportado pelo Exemplo (El). O Exemplo (E28) foi preparado em analogia com (E27) mas usando carbonato de potássio como base e 1,4-dioxano como solvente. Os Exemplos (E29) (tolueno/etanol/H20) , (E30) (tolueno/etanol/H20) , (E31) (1,4-dioxano/H20) , (E32) (1,4-dioxano/H20) , (E33) (1,4- dioxane/H20) , (E34) (1,4-dioxano/H20) e (E35) (1,4 — dioxano/H20) foram preparados por procedimentos similares aos descritos para o exemplo (E27) mas usando os solventes especificados para cada caso respetivamente. Exemplos (E18, E27, E28, E31, E32, E33 e E34) foram isolados como os sais do ácido hidroclórico. 57 57 0 valor na coluna calculada usando as abundantes. P.M. base livre, é a massa exata massas exatas dos isótopos os mais
R-t r2
HM
Ex. R > Ponto de fusão Fórmula molecular P.M. Base livre MH+ TR (min) Método LCMS El cf3 y.x ,<·· τ .y '-y · 130,7 Ci5F3N4 308 309 3,13 1 E6 cf3 137,4 C15H14F4N4 326 327 3,39 1 E7 cf3 f if 244,3 C13H43F3N4S 314 315 2,92 1 E8 cf3 „ & γ?'γ·" ·>- nd Ci6HnF3N4 322 323 3,37 2 E9 cf3 U, !: í 161,9 C2iHi8F3N4 402 403 4,65 1 E10 CN kj 271,6 C15H15N5 265 266 2,07 1 Eli cf3 110,6 Ci6Hi7F3N4 322 323 3, 67 1 E12 cf3 198,2 C15H14CIF 3N4 342 343 3,74 1 E13 cf3 H Cl ,y"\ ΤΪ nd Ci5Hi5F3N40 324 325 2,26 1 El 4 CF3 .ν·Γχγ·'·'\ 138,2 C15H14BrF3 N4 386 387 3, 99 1 E15 CF3 Fx 'y' L ^ \y/' 144,7 C15H14F4N4 326 327 3,32 3 El 6 CF3 'Tb, y 178,8 C15H14C1F3 N4 342 343 3,66 1 58
Ex. SV—| r'H Ponto de fusão Fórmula molecular P.M. Base livre MH+ TR (min) Método LCMS EI 7 cf3 128,1 C19H47F3N4 358 359 4.01 1 E18 cf3 m > v::- u 281,8 c19h17f3n4.hc 1 358 359 3,75 1 EI 9 cf3 vi 112, 6 C13H73F 3N4 s 314 315 2,83 1 E20 Cl V..V 173, 9 C14H45C1N4 274 275 2,29 4 E27 cf3 Ci' Decompõe -se C13H12C1F3N4S . HC1 348 349 3,55 4 E28 cf3 λ .V fí*· -V" Decompõe -se c16h16f4n4.hc 1 340 341 3,39 4 E2 9 cf3 101, 0 Ci4H15F3N4S 328 329 3,07 4 E30 cf3 98,1 Ci4H15F3N4S 328 329 3,30 4 E31 cf3 ^o ^}rA W 287, 7 c16h17f3n4o.h Cl 338 339 4,39 6 E32 cf3 d, sy· ' --- " ' .1 1! X N' ! 198, 7 c17h20f3n5.hc 1 351 352 4,13 6 E33 cf3 f ,/X > r i Decompõe -se C15H14F4N4.HC1 326 327 4,41 6 E34 CF3 !v 286, 3 C15H17C12F3 N4.HC1 376 377 4,83 6 E35 CF3 _ Cf' o ~ 199,1 C21H19F3N4 384 385 4,00 7 0 Exemplo (Ε21) foi preparado por um procedimento similar ao descrito para (E3), os exemplos (E22, E24 e E25) foram 59 preparados por procedimentos similares aqueles descritos para (E2), (E23) foi preparado a partir de (El) por aminação redutora com (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano seguindo os procedimentos descritos em Gillaspy, ML.; Lefker, B.A; Hada, W.A.; Hoover, D.J. Tetrahedron Letters 1995, 36, 7399-7402, E(26) foi preparado por um procedimento similar a um dos descritos por (E4) e exemplos (E36, E37, E38 e E39) foram preparados por procedimentos similares ao (E2) mas usando o sal do ácido hidroclórico de El como material de partida, diclorometano como solvente e trietil amina, respetivamente. Os exemplos (E2), (E4), (E5) , (E22) e (E26) foram isolados como sais de ácido hidroclórico. Exemplos (E5) e (E26) (trans) foram obtidos como misturas racémicas.
Ex. R?-1 Ponto de fusão (°C) Fórmula molecular P.M. base livre MH+ TR (min) Método LCMS E2 __ i A. f j 281,9 C17H19F3N4.HCI 336 337 4,23 1 E3 fV rf' 138,8 C22H19F 5N4 434 435 5, 57 1 E4 HNL a5 Ϊ 285,4 C17H19F3N4.HCI 336 337 4,05 5 E5 104,2 Ci8Hi9F3N4.HCl 348 349 4,38 1 60 E21 185,1 C22H19F5N4 434 435 5, 49 1 E22 r « Xj 163,3 c16h17f3n4.hci 322 323 3, 95 1 E23 E24 E25 E26 —ΧΓΆ C ) 152,0 C18Hi9F3N4 348 349 4,75 1 Γ J 129, 8 c18h21f3n4 350 351 4,64 4 -^ r jf 102,9 C19H23F 3N4 364 365 5, 05 4 MISTURAS DE TRANS 273,0 c17h19f3n4.hci 336 337 3, 99 5 E36 OLO nd c22h24f3n4 398 399 3, 83 7 E37 rMji nd C2iH20F3N5 399 400 4,49 6 E38 ('•'"' '' íÇ’ ί1χ nd C21H20F3N5 399 400 4,77 6 E39 *V a r f >s- s./ nd C19H21F3N4 362 363 4,69 6
Farmacologia
Afinidade de ligação in vitro para recetor de Ρ2χ humano
Membranas congeladas de células CHO transfetadas com recetor de Dopamina D2L humanas foram descongeladas, brevemente homogeneizadas usando um homogenizador Ultra-Turrax T25 e diluída em ensaio tampão de Tris-HCl contendo NaCi, CaCl2, MgCl2, KC1 (50, 120, 2, 1, e 5 mM respetivamente, ajustada a pH 7,7 com HC1) a uma concentração de proteína apropriada otimizada para ligação 61 específica e não específica. Radioligando [3H]Espiperona (NEN, atividade específica ~70 Ci/mmol) foi diluído em tampão de ensaio a uma concentração de 2 nmol/L. 0 radioligando preparado (50 μ]1) , em conjunto com 50 μ]1 ou do controlo DMSO a 10 %, Butaclamol (10_ 6 mol/L de concentração final), ou composto de interesse, foi depois incubado (30 min, a 37 °C) com 400 μ]1 da solução de membrana preparada. A atividade ligada a membrana foi filtrada através de um recoletor Packard Filtermate em GF/B Unifilterplates e lavadas com tampão Tris-HCl arrefecido com gelo (50 mM; pH 7,7; 6x0,5 mL) . Os filtros foram deixados secar antes de adicionar o fluído de cintilação e contagem num contador de cintilações Topcount. A percentagem específica de ligação e as curvas de competição para ligação foram calculadas usando software S-Plus (Insightful). A maioria dos compostos tinham um valor de pIC5o > 5,0.
Dissociação rápida
Compostos mostrando um IC50 de menos de 10 μΜ foram testados num ensaio indireto adaptado a partir de um método publicado por Josee E. Leysen e Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, para avaliar a sua taxa de dissociação. Compostos a uma concentração de 4 vezes o seu IC50 foram primeiro incubados durante uma hora com membranas celulares de recetor D2L humanas num volume de 2 mL a 25°C, depois filtrados por um filtro de fibra de vidro com sucção usando um multividor de 40 poços. Imediatamente após, o vácuo foi desligado. 0,4 mL de tampão pré-aquecido (25°C) contendo 1 nM [3H]espiperona foram adicionados ao filtro durante 5 minutos. A incubação foi parada iniciando o vácuo e enxaguando imediatamente com 2 x 5 mL de tampão gelado. A radioatividade ligada a filtro foi medida num espetrómetro de cintilação líquida. O princípio 62 do ensaio é baseado na assunção que quanto mais rapidamente o composto se dissocia do recetor D2, mais rapidamente a [3H]espiperona se liga ao recetor D2. Por exemplo, quando os recetores D2 são incubados com clozapina a uma concentração de 1850 nM (4 x IC50) , a [3H] espiperona de ligação é equivalente a 60-70 % da sua capacidade total de ligação (medida na ausência do fármaco) após 5 min de incubação no filtro. Quando incubado com outros antipsicóticos, a ligação [3H]espiperona varia entre 20 e 50%. Uma vez que a clozapina foi incluída em cada ensaio de filtração, os compostos testados foram considerados antagonistas D2 de dissociação rápida se se dissociarem tão rapidamente ou mais rapidamente que a clozapina. A maioria dos compostos testados tinham uma taxa de dissociação mais rápida que a da clozapina, i.e. > 50 %.
Afinidade de ligação in vitro para recetor de D3 humano
Membranas congeladas de células CHO transfetadas de recetor de Dopamine D3 humanas foram descongeladas, brevemente homogeneizadas usando um homogeneizador Ultra-Turrax T25 e diluídas no tampão de ensaio Tris-HCl 50 mM contendo 120 mM de NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM KC1 e 0,1% BSA (pH ajustado a 7,4 com HC1) a uma concentração de proteína apropriada otimizada para ligação específica e não específica. Radioligando [125I] Iodosulprida (Amersham, atividade específica ~2000 Ci/mmol) foi diluído em tampão de ensaio a uma concentração de 2 nM. O radioligando preparado (2 0 μ]1) , em conjunto com 4 0 μ]1 do DMSO de controlo a 10 %, Risperidona (10~6 M concentração final), ou composto de interesse, foi então incubado com 7 0 μΐι da solução de membrana preparada e 70 μ]1 de grânulos PVT revestidos com WGA (0,25 mg/poço da concentração final). Após agitação durante 24 horas uma placas de TR foram contadas num contador de cintilação Topcount(TM). A 63 percentagem de ligação específica e as curvas de ligação de competição foram calculadas usando software S-Plus (Insightful).
Afinidade de ligação in vitro para recetor 5HT6 humano
Membranas congeladas de células HEK transfetadas com recetor de Serotonina 5HT6 humanas foram descongeladas, brevemente homogeneizadas usando um homogeneizador Ultra-Turrax T25 e diluídas em 50 mM do tampão de ensaio Tris-HCl contendo MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM e Pargilina 10 μΜ (ajustada a pH 7,4 com HC1) a uma concentração de proteína apropriada otimizada para ligação específica e não específica. Radioligando dietilamida do ácido [3H]Lisérgico (Perkin Elmer, atividade específica ~80 Ci/mmol) foi diluído em tampão de ensaio a uma concentração de 20 nM. O radioligando (20 μ]3) , em conjunto com 40 μ]3 ou de DMSO controlo a 10%, Metiotepina (105 M da concentração final), ou composto de interesse foi depois incubado com 70 μ]3 da solução de membrana preparada e 70 μΙ, de grânulos PVT revestidos com WGA (0,25 mg/poço da concentração final) . Após agitação durante 24 horas as placas de RT foram contadas num contador de cintilação Topcount(TM). Percentagem de ligação específica e curvas de ligação de competição foram calculadas usando software S-Plus (Insightful).
Ex. pIC50 de ligação D2L Dissociação D2 PIC50 de ligação 5-HT6 pIC50 de ligação D3 E20 5,85 n.d. 5,36 6,82 E21 5,70 n.d. > 5 5,83 EI 5, 96 75% 6,23 7,18 E3 6,21 n.d. > 5 < 5 E6 6,43 55% 6, 67 7, 44 E13 5,29 n.d. 5,45 < 5 E4 5,42 n.d. 5,07 < 5 E2 6 5,22 n.d. 5, 64 < 5 EI 4 5,39 n.d. 5,37 < 5 Eli 5,90 n.d. 6,13 7,05 E7 6,06 81% 5,81 < 5 64
Ex. pIC50 de ligação D2L Dissociação D2 pIC50 de ligação 5-HT6 pIC50 de ligação D3 E10 5,25 86% 5, 34 < 5 E15 5,24 n.d. 5, 81 6,2 E22 6,11 79% 5, 90 7, 41 E2 6,69 80, 5% 5, 50 7, 60 E12 5,44 n.d. 5, 76 6,46 E23 5,73 n.d. < 5 6, 56 E16 5,32 n.d. 6, 61 6,26 EI 7 5,10 n.d. 6, 36 6, 40 EI 9 5,86 n.d. 5, 71 6, 83 E18 5,11 n.d. 6, 80 < 5 E8 6,00 78, 5% 6, 58 < 5 E9 6,10 48%. 5, 74 7,32 E5 5, 90 84% 5, 99 < 5 E25 7,16 47% 5, 57 8, 58 E24 7,17 n.d. 5,27 < 5 E27 5,82 n.d. 6,10 < 5 E28 6,43 n.d. 6, 61 7,32 E2 9 5,45 n.d. 6,27 < 5 E30 6,12 82% 6,25 7,27 E36 7,48 n.d. 5,18 < 5 E37 6,25 n.d. < 5 6, 75 E38 6,55 n.d. < 5 7,06 E39 7,22 n.d. 5, 41 < 5 E31 < 5 n.d. 5, 95 6, 32 E32 < 5 n.d. 6,01 5,89 E33 5, 91 n.d. 5, 89 7,28 E34 5,33 n.d. 6,10 7, 06 E35 5,57 n.d. 5, 82 6, 97 n.d.: não detetado
Lisboa, 25 de Outubro de 2012

Claims (9)

1/ REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I)
ou uma sua forma estereoisomérica, em que R1 é cloro, trifluorometilo ou ciano; R2 é fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci-4alquilo, Ci-4alquiloxi, Ci-4alquilsulf onilo, perf luoroCi_4alquilo, perf luoroCi_4alquiloxi, diCi_ 4alquilamino, hidroxilo, e fenilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci_4alquilo ed perfluoroCi_4alquilo; tienilo; tienilo substituído por 1 ou 2 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo e Ci_4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3_8cicloalquilo; ou Cs^cicloalquenilo; R3 é hidrogénio, Ci_4alquilo, Ci_4alquiloxi ou halo; R4 e R5 são cada independentemente hidrogénio ou Ci_ 4alquilo, ou R4 e R5 juntos formam Ci-4alcanediilo; n é 1 ou 2; e R6 é hidrogénio, Ci-4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3-6cicloalquilo, C3_6cicloalquil-Ci-4alquilo, piridinilmetilo, ou fenilmetilo opcionalmente substituído no fenilo por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci_4alquilo, Ci-4alquiloxi, 2/ Ci-4alquilsulf onilo, perf luoroCi_4alquilo, perfluoro Ci_4alquiloxi e diCi-4alquilamino; ou R5 e R6 juntos formam C2-5alcanediilo; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é cloro, trifluorometilo ou ciano; R2 é fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci-4alquilo, Ci-4alquiloxi, Ci-4alquilsulf onilo, perf luoroCi_4alquilo, perf luoroCi_4alquiloxi, diCi- 4alquilamino, hidroxilo, e fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci-4alquilo e perfluoroCi-4alquilo; tienilo; tienilo substituído por 1 ou 2 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo e Ci_4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; ou C5-7CÍcloalquenilo; R3 é hidrogénio, Ci-4alquilo ou halo; R4 e R5 são cada independentemente hidrogénio ou Ci-4alquilo, ou R4 e R5 juntos formam Ci-4alcanediilo; n é 1 ou 2; e R6 é hidrogénio, Ci_4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil-Ci-4alquilo, ou fenilmetilo substituído no fenilo por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci_4alquilo, Ci-4alquiloxi, Ci-4alquilsulf onilo, perf luoroCi_4alquilo, perfluoro Ci_4alquiloxi e diCi_4alquilamino; ou R5 e R6 juntos 3/ formam C2-salcanediilo; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é trifluorometilo ou ciano; R2 é fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci_4alquilo, C4-4 alquiloxi, Ci_4alquilsulf onilo, perf luoroCi_4alquilo, diCi_4alqui lamino, hidroxilo, e fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente e perf luoroCi_4alquilo; tienilo; tienilo substituído por 1 ou 2 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo e Ci-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3_8CÍcloalquilo; ou C5-7CÍcloalquenilo; R3 é hidrogénio; R1 e R2 são cada independentemente hidrogénio ou Ci_4alquilo ; n é 1; R3 é hidrogénio, metilo, etilo, ciclopropilo, ou fenilmetilo substituído no fenilo por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci-4alquilo Ci_4alquiloxi, Ci_4alquilsulf onilo, perf luoroCi-4alquilo ediCi_4alquilamino; ou R2 e R3 juntos formam C2-5alcanediilo; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1 em que 2 R1 é trifluorometilo; 3 R2 é fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a 4/ partir do grupo consistindo em halo, ciano, Ci-4alquilo, Ci-4alquiloxi, Ci-4alquilsulf onilo, perf luoroCi-4alquilo, diCi-4alquilamino, hidroxilo, e fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci-4alquilo e perf luoroCi-4alquilo; tienilo; tienilo substituído por 1 ou 2 substituintes cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo e Ci-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; Cs-scicloalquilo; ou C5-7CÍcloalquenilo; R3 é hidrogénio; R4 e R5 são cada independentemente hidrogénio ou metilo; n é 1; R6 é hidrogénio, etilo ou (3,5-difluorofenil)metilo; ou R5 e R6 juntos formam 1,3-propanediilo; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é 4-fenil-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil- piridazina.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é monohidrocloreto de 4-fenil-6-piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridazina.
7. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
8. Composto como definido na reivindicação 1 para uso como medicamento. 5/
9. Composto como definido na reivindicação 8 para uso como antipsicótico.
10. Composto como definido na reivindicação 8 para uso como medicamento no tratamento ou prevenção da esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico compartilhado, transtorno psicótico devido a uma condição médica geral, transtorno psicótico induzido por substância, transtorno psicótico sem outra especificação; psicose associada à demência; transtorno depressivo principal, transtorno distimico, transtorno disfórico pré-menstrual, transtorno depressivo não especificado de outra forma, transtorno Bipolar I, transtorno bipolar II, transtorno ciclotimico, transtorno bipolar não especificado de outra forma, transtorno de humor devido a uma condição médica geral, transtorno de humor induzido por substância, transtorno de humor não especificado de outra forma; transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de pânico, transtorno de estresse agudo, transtorno de estresse pós-traumático; atraso mental; transtornos invasivos do desenvolvimento; distúrbios de déficit de atenção, perturbação de déficit atenção/hiperatividade, transtornos disruptivos do comportamento; transtorno de personalidade do tipo paranoico, transtorno de personalidade do tipo esquizóide, transtorno de personalidade do tipo esquizotipicos; transtornos de tiques, Sindrome de Tourette; dependência de substâncias; abuso de substâncias; abstinência de substância; tricotilomania; e condições em que a cognição é prejudicada; Doença de Alzheimer, Doença de 6/ Parkinson, Doença de Huntingdon, Demência com corpos de Lewy, demência associada à doença do HIV, demência devida a doença de Creutzfeldt-Jakob; perturbações amnésicas; comprometimento cognitivo leve; e declínio cognitivo relacionado com a idade; e distúrbios alimentares tais como anorexia e bulimia; e obesidade. Lisboa, 25 de Outubro de 2012
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
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AU2008240727C1 (en) * 2007-04-23 2013-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CN101663292A (zh) * 2007-04-23 2010-03-03 詹森药业有限公司 作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的4-烷氧基哒嗪衍生物
CA2682671C (en) 2007-04-23 2015-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CN102159554B (zh) * 2008-07-03 2014-09-24 詹森药业有限公司 作为5-ht6受体拮抗剂的取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
LT2307374T (lt) 2008-07-31 2017-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-il-trifluormetil-pakeistieji piridinai kaip greitai disocijuojantys dopamino 2 receptoriaus antagonistai
ES2550667T3 (es) 2010-02-18 2015-11-11 Vtv Therapeutics Llc Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933823A (en) 1971-03-29 1976-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Isoxazolopyridine ketone derivatives
DE2341965C3 (de) 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
NO147672C (no) 1975-09-23 1983-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Analogifremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(1-l1-4-piperidinyl)-arylacetamider
US4197304A (en) 1975-09-23 1980-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
EG12406A (en) 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
DE3218482A1 (de) 1982-05-15 1983-11-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyessigsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
ES8802151A1 (es) 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
PT93060B (pt) 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5461053A (en) 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
GB9216298D0 (en) 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
ES2133714T3 (es) 1993-12-28 1999-09-16 Upjohn Co Compuestos heterociclicos para el tratamiento de trastornos del snc y cardiovasculares.
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
TW406075B (en) 1994-12-13 2000-09-21 Upjohn Co Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5753679A (en) 1995-05-10 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Benzyl-piperidine derivatives
MY116093A (en) 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
TW504510B (en) 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
ID23803A (id) * 1997-08-15 2000-05-11 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan 2-(4-aril atau heteroaril-piperazin-1-ilmetil)-1h-indola
KR100261139B1 (ko) 1998-01-16 2000-08-01 황준수 신규한 알릴티오피리다진 유도체 및 그의 제조방법
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
KR100849839B1 (ko) 2001-02-23 2008-08-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｎ-치환된 비-아릴-헤테로사이클릭 ｎｍｄａ/ｎｒ2ｂ 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR100938369B1 (ko) 2001-10-09 2010-01-22 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 4-(2-푸로일)아미노피페리딘, 그의 합성 중간체,그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도
GB0127832D0 (en) 2001-11-20 2002-01-09 Jagotec Ag Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions
US7812035B2 (en) 2001-12-11 2010-10-12 Sepracor Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
WO2003062215A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
EP1474401A2 (en) * 2002-02-05 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2003072548A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Pyridyl sulfone derivatives as 5-ht receptor antagonists
SE0201544D0 (sv) 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
JP3625214B2 (ja) 2002-09-26 2005-03-02 株式会社マンダム 防腐殺菌剤並びに該防腐殺菌剤を配合した化粧料、医薬品及び食品
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
RU2344128C2 (ru) 2003-03-24 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бензилпиридазиноны как ингибиторы обратной транскриптазы
DE50312980D1 (de) 2003-05-07 2010-09-23 Kemira Pigments Oy Ftstoffen und aromen
JP4009303B2 (ja) 2003-05-08 2007-11-14 杏林製薬株式会社 掻痒治療薬として有用な４−（２−フロイル）アミノピペリジン類
WO2005005779A2 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Genesis Mining Technologies (Pty) Ltd Dual retention cutting arrangement
AU2004259263B2 (en) 2003-07-29 2010-12-16 High Point Pharmaceuticals, Llc Pyridazinyl- piperazines and their use as histamine H3 receptor ligands
WO2005011655A2 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
JP2007501801A (ja) 2003-08-07 2007-02-01 日本たばこ産業株式会社 ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
US7863044B2 (en) 2003-10-24 2011-01-04 Tao Cheng p18 in stem cell manipulations
BRPI0506676A (pt) 2004-02-10 2007-05-15 Janssen Phamaceutica N V piridazinona uréias como antagonistas de integrinas alfa4
CN1934092A (zh) 2004-03-23 2007-03-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
BRPI0510340A (pt) 2004-04-28 2007-10-30 Pfizer derivados de 3-heterociclil-4-feniltriazol como inibidores do receptor via da vasopressina
EP1753429A1 (en) * 2004-05-28 2007-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
CA2585172C (en) 2004-10-29 2014-08-12 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
JP2008534640A (ja) 2005-04-05 2008-08-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー タンパク質の機能部位またはエピトープの遮蔽方法
CN101243072A (zh) 2005-06-20 2008-08-13 先灵公司 用作组胺h3拮抗剂的哌啶衍生物
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
WO2007130383A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
CN101506165B (zh) 2006-08-15 2012-07-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基、吡啶和喹啉衍生物
CA2606658A1 (en) 2006-10-13 2008-04-13 Mike Tyers Compositions and methods for treating neurological disorders or damage
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
TW200829566A (en) 2006-12-08 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
AU2008240727C1 (en) 2007-04-23 2013-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CA2682671C (en) 2007-04-23 2015-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CN101663292A (zh) 2007-04-23 2010-03-03 詹森药业有限公司 作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的4-烷氧基哒嗪衍生物
AR068480A1 (es) * 2007-09-20 2009-11-18 Glaxo Group Ltd Compuesto de 4-heteroaril-piperidinil-n-substituido su uso para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de una afeccion en el que seria beneficioso el agonismo de un receptor muscarinico m1 y composicion farmaceutica que lo comprende
CN102159554B (zh) 2008-07-03 2014-09-24 詹森药业有限公司 作为5-ht6受体拮抗剂的取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪
LT2307374T (lt) 2008-07-31 2017-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-il-trifluormetil-pakeistieji piridinai kaip greitai disocijuojantys dopamino 2 receptoriaus antagonistai

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WO2008098892A1 (en) 2008-08-21
TWI424847B (zh) 2014-02-01
UA97826C2 (ru) 2012-03-26
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EA200970760A1 (ru) 2009-12-30
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CN101605764B (zh) 2013-06-19
JP2010518051A (ja) 2010-05-27
CA2674752A1 (en) 2008-08-21
CA2674752C (en) 2015-03-31
EA017508B1 (ru) 2013-01-30
US20140336381A1 (en) 2014-11-13
IL200310A0 (en) 2010-04-29
NZ578560A (en) 2010-12-24
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RS52515B (en) 2013-04-30
DK2121630T3 (da) 2012-11-12
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ES2392470T3 (es) 2012-12-11
TW200902006A (en) 2009-01-16
US8791120B2 (en) 2014-07-29
PL2121630T3 (pl) 2012-12-31
US20100069394A1 (en) 2010-03-18

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