KR20090129402A - 속해리성 도파민 ２ 수용체 길항제 - Google Patents

속해리성 도파민 ２ 수용체 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR20090129402A
KR20090129402A KR1020097016881A KR20097016881A KR20090129402A KR 20090129402 A KR20090129402 A KR 20090129402A KR 1020097016881 A KR1020097016881 A KR 1020097016881A KR 20097016881 A KR20097016881 A KR 20097016881A KR 20090129402 A KR20090129402 A KR 20090129402A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
disorder
halo
disorders
Prior art date
Application number
KR1020097016881A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101486408B1 (ko
Inventor
그레고 제임스 맥도날드
자비에르 진 미쉘 랑로이스
호세 마누엘 바르톨로메-네브레다
굴 미치엘 룩 마리아 반
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38057298&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090129402(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20090129402A publication Critical patent/KR20090129402A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101486408B1 publication Critical patent/KR101486408B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 속해리성 도파민 2 수용체 길항제인 4-아릴-6-피페라진-1-일-3-치환-피리다진, 이들 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 운동 부작용없이 항정신병약 효과를 발휘함으로써 중추신경계 장애, 예를 들어, 정신분열증의 치료 또는 예방용 의약으로서 유용한 것으로 밝혀졌다.

Description

속해리성 도파민 ２ 수용체 길항제{FAST DISSOCIATING DOPAMINE 2 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 속해리성 도파민 2 수용체 길항제인 4-아릴-6-피페라진-1-일-3-치환-피리다진, 이들 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 운동 부작용없이 항정신병약 효과를 발휘함으로써 중추신경계 장애, 예를 들어, 정신분열증의 치료 또는 예방용 의약으로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
정신분열증은 인구의 약 1%에 영향을 미치는 심각하고 만성적인 정신질환이다. 임상적 증후는 비교적 이른 나이에 나타나고, 통상 청소년기 또는 성인 초기에 발생한다. 정신분열증의 증후는 통상 환각, 망상 및 사고 혼란(disorganised thoughts)을 포함하는 양성으로 불리는 것과 사회 위축(social withdrawal), 정동 감소(diminished affect), 언어빈곤 및 쾌감 상실을 포함하는 음성으로 불리는 것으로 분류된다. 또한, 정신 분열증 환자는 인지 결핍, 예컨대, 손상된 집중력 및 기억으로 고통을 겪는다. 질환의 병인학은 아직 알려지지 않았지만, 비정상적인 신경 전달 물질 작용이 정신분열증 증후의 원인이라고 추정되고 있다. 도파민 가 설이 가장 많이 고려되는 가설 중의 하나이다; 이는 도파민 과도 전달이 정신 분열증 환자에서 관찰되는 양성 증후에 관여한다는 것을 제안한다. 이러한 가설은 도파민 강화 약물, 예컨대, 암페타민 또는 코카인이 정신병을 유발할 수 있다는 발견과, 항정신병약의 임상적 농도와 이들의 도파민 D2 수용체 블록킹 능력에 상관관계가 존재한다는 것을 기초로 한다. 시판되는 모든 항정신병약은 도파민 D2 수용체를 블록킹함으로써 양성 증후에 대하여 이들의 치료 효과를 매개한다. 임상적 효능은 별 문제로 하고, 항정신병약의 부작용, 예컨대, 추체외로 증후(EPS) 및 지발성 안면 마비 또한 도파민 길항작용과 관련 있다. 이와같은 쇠약해지는 부작용은 정형 또는 제 1세대 항정신병약(예: 할로페리돌)으로 가장 빈번히 나타난다. 이들은 비정형 또는 제 2세대 항정신병약(예: 리스페리돈, 올란자핀)으로는 덜 나타나고 실제로 원형적인 비정형 항정신병약으로 간주되는 클로자핀으로는 나타나지 않는다. 비정형 항정신병약으로 관찰된 EPS의 낮은 발병률을 설명하기 위하여 제안된 상이한 이론 중에서, 최근 15년 동안, 많이 주목 받는 것 중의 하나는 다발성수용체 가설이다. 수용체 결합 연구는 많은 비정형 항정신병약이 도파민 D2 수용체 외에도 다른 다양한 신경전달물질 수용체, 특히 세로토닌 5-HT2 수용체와 상호작용하는 반면, 할로페리돌과 같은 전형적 항정신병약은 D2 수용체와 더욱 선택적으로 결합한다는 것을 나타내었다. 최근에, 모든 주요한 비정형 항정신병약이 임상적 관련 용량에서 세로토닌 5-HT2 수용체를 완전히 차지하지만 운동 부작용을 유도하는 것이 다르므로 이 가설에 대해 이의가 제기되고 있다. 다발성수용체 가설에 대한 대안으로서, 카퍼(Kapur)와 시맨(Seeman)은 문헌("Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotis?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369)에서 비정형 항정신병약이 전형적 항정신병약과 이들이 도파민 D2 수용체로부터 해리되는 속도로부터 구별될 수 있다고 제안하였다. D2 수용체로부터의 빠른 해리는 항정신병약의 생리적 도파민 전달을 더욱 적합하도록 하여, 운동 근육의 부작용 없이 항정신병약 효과를 제공할 것이다. 이 가설은 특히 클로자핀 및 퀘티아핀일 경우 확신된다. 이들 두개의 약물은 도파민 D2 수용체로부터 가장 빠른 해리 속도를 가지고 이들은 인간에서 EPS를 유도하는 가장 낮은 위험을 갖는다. 반대로, EPS의 높은 유병율과 관련 있는 전형적인 항정신병약은 가장 늦게 해리되는 도파민 D2 수용체 길항제이다. 그러므로, D2 수용체로부터 그들의 해리율을 기초로 하여 확인된 새로운 약물은 새로운 비정형 항정신병약을 제공하는데 유효한 전략임을 나타낸다.
상술한 바와 같이, 현재의 비정형 항정신병약은 많은 다른 신경전달물질 수용체와 상호작용한다. 이들 상호작용의 일부(예컨대 세로토닌 5-HT6 및 도파민 D3 수용체의 차단)는 인지 손상 및 음성 증후를 고려한 경우 이로울 수 있다. 실제로, 많은 임상전 데이터는 5-HT6 수용체 길항작용이 설치류에서 인지 과정에 양성 효과를 갖는 것으로 나타났다(Mitchell and Neumaier (2005) 5-HT6 receptors: a novel target for cognitive enhancement. Pharmacology & Therapeutics 108:320-333). 또한 5-HT6 길항작용은 식욕 및 음식물 섭취 억제와 관련있다. 또한, D3 수용체 길항작용은 랫트에서 사회적 상호작용을 증진시켜 정신분열증 환자에서 음성 증후에 유익할 수 있음을 제안한다(Joyce and Millan (2005) Dopamin D3 receptor antagonist as therapeutic agents. Drug Discovery Today 10: 917-925). 한편, 다른 상호작용(예컨대, 아드레날린성 α1, 히스타민 H1 및 세로토닌 5-HT2C 수용체와)의 작용은 저혈압, 진정작용, 대사 장애 및 체중 증가를 포함하는 부작용 매개와 연루된다. 따라서, 추가의 목적은 속해리성 D2 수용체 특성을 아드레날린성 α1, 히스타민 H1 및 세로토닌 5-HT2C 수용체와의 상호작용 없이 도파민 D3 수용체 및 세로토닌 5-HT6의 억제와 결합하는 것이다. 이러한 프로필은 현재의 항정신병약과 관련된 주요 부작용을 갖지 않거나 덜 가지면서 양성 증후, 음성 증후 및 인지 결여에 대하여 유효한 신규한 화합물을 제공하는 것으로 기대된다.
본 발명의 목적은 앞서 설명한 바와 같은 이로운 약물학적 프로필, 특히 운동 부작용 감소를 갖고, 다른 수용체와 적당하거나 무시해도 좋을 상호작용으로 대사 장애의 진행으로의 위험을 감소시키는, 속해리성 도파민 2 수용체 길항제일뿐만 아니라 세로토닌 5-HT6 및 도파민 D3 수용체 길항제인 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 의해 달성된다:
Figure 112009049370095-PCT00001
상기 식에서,
R1은 클로로, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고;
R2는 페닐; 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1- 4알킬, 퍼플루오로C1 - 4알킬옥시, 디C1 - 4알킬아미노, 하이드록실, 및 할로, C1 - 4알킬 및 퍼플루오로C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 티에닐; 나프틸; 피리디닐; 피롤릴; 벤조티아졸릴; 인돌릴; 퀴놀리닐; C3-8사이클로알킬; 또는 C5-7사이클로알케닐이며;
R3은 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, R4 및 R5는 함께 C1-4알칸디일을 형성하며;
n은 1 또는 2이고;
R6은 수소, C1-4알킬, 하이드록시C2-4알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬, 피리디닐메틸, 또는 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬옥시 및 디C1-4알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 페닐 상에서 임의로 치환된 페닐메틸이거나; R5 및 R6는 함께 C2-5알칸디일을 형성한다.
본 발명에 따른 화합물은 속해리성 D2 수용체 길항제이다. 또한, 본 화합물은 도파민 D2 수용체에 있어서 도파민 D3 및 세로토닌 5-HT6 수용체에 대하여 거의 동일한 친화도를 갖는다. 시험한 바, 상기 화합물은 3개의 수용체 서브타입에서 길항제이다. 이 특성은 본 발명의 화합물이 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열형 정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 약물로 유발된 정신병적 장애, 달리 분류되지 않는 정신병적 장애; 치매와 관련된 정신병; 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 월경전불쾌 장애, 달리 분류되지 않는 우울 장애, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성 장애, 달리 분류되지 않는 양극성 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 약물로 유발된 기분 장애, 달리 분류되지 않는 기분 장애, 범불안 장애, 강박 반응성 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동장애, 파괴적 행동장애; 편집증 인격 장애, 정신분열증(Schizoid type) 인격 장애, 분열병형(schizotypical type) 인격 장애; 틱 장애, 뚜렛 증후군; 약물 의존; 약물 남용; 약물 금단; 발모광; 및 인지 손상 상태; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이체 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매; 건망증 장애; 경도인지 장애; 및 연령 관련 인지력 감퇴; 및 식욕감퇴 및 폭식증과 같은 섭식 장애; 및 비만을 치료 또는 예방하는데 의약으로서 사용하는데 특히 적절하도록 한다.
당업자들은 후술하는 실험부에서 제공되는 실험 데이터에 기초하여 화합물을 선택할 수 있다. 화합물의 어떠한 선택도 본 발명내에 포함된다.
본 발명은
R1이 클로로, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고;
R2는 페닐; 할로, 시아노, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, C1 - 4알킬술포닐, 퍼플루오로C1- 4알킬, 퍼플루오로C1 - 4알킬옥시, 디C1 - 4알킬아미노, 하이드록실, 및 할로, C1 - 4알킬 및 퍼플루오로C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 티에닐; 나프틸; 피리디닐; 피롤릴; 벤조티아졸릴; 인돌릴; 퀴놀리닐; C3-8사이클로알킬; 또는 C5-7사이클로알케닐이며;
R3은 수소, C1-4알킬 또는 할로이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, R4 및 R5는 함께 C1-4알칸디일을 형성하며;
n은 1 또는 2이고;
R6은 수소, C1-4알킬, 하이드록시C2-4알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬, 또는 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬옥시 및 디C1-4알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 페닐 상에서 임의로 치환된 페닐메틸이거나; R5 및 R6은 함께 C2 - 5알칸디일을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명은
R1은 트리플루오로메틸 또는 시아노이고;
R2는 페닐; 할로, 시아노, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, C1 - 4알킬술포닐, 퍼플루오로C1- 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노, 하이드록실, 및 할로, C1 - 4알킬 및 퍼플루오로C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 티에닐; 나프틸; 피리디닐; 피롤릴; 벤조티아졸릴; 인돌릴; 퀴놀리닐; C3-8사이클로알킬; 또는 C5-7사이클로알케닐이며;
R3은 수소이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
n은 1이고;
R6은 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 또는 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1-4알킬 및 디C1-4알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 페닐 상에서 임의로 치환된 페닐메틸이거나; R5 및 R6은 함께 C2 - 5알칸디일을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특히 관심있는 것은
R1은 트리플루오로메틸이고;
R2는 페닐; 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1- 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노, 하이드록실, 및 할로, C1 - 4알킬 및 퍼플루오로C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 티에닐; 나프틸; 피리디닐; 피롤릴; 벤조티아졸릴; 인돌릴; 퀴놀리닐; C3-8사이클로알킬; 또는 C5-7사이클로알케닐이며;
R3은 수소이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
n은 1이고;
R6은 수소, 에틸 또는 (3,5-디플루오로페닐)메틸이거나;
R5 및 R6은 함께 1,3-프로판디일을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물 중 가장 관심있는 것은 예를 들어, 하기와 같다:
4-페닐-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E1),
6-(4-에틸피페라진-1-일)-4-페닐-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E2),
6-[4-(3,5-디플루오로벤질)피페라진-1-일]-4-페닐-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E3),
6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-페닐-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E4),
2-(5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[1,2-α]피라진 (E5),
4-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E6),
6-피페라진-1-일-4-티오펜-3-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E7),
6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E8),
4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E9) 및
4-페닐-6-피페라진-1-일-피리다진-3-카보니트릴 (E10).
본 명세서를 통하여 단독으로 사용되는 경우와, "C1 - 4알킬옥시", "퍼플루오로C1-4알킬", "디C1 - 4알킬아미노"와 같이 조합하여 사용되는 경우, 용어 "C1 - 4알킬"은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸을 포함하고; "퍼플루오로C1-4알킬"은, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 노나플루오로부틸을 포함하며; C3-8사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하고; C5 - 7사이클로알케닐은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐을 포함한다. 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 화학식 (I)의 화합물의 염기 형태를 적당한 산 예를 들어, 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예를 들어, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피브루산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 만델산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 및 만델산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 역으로, 상기 염 형태는 적당한 염기로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 알코올화물(alcoholate)을 의미한다.
상기에 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체를 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 가능한 모든 입체화학적 이성체의 혼합물을 의미하는데, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체이성체의 중심은 R- 또는 S-구조를 가질 수 있고; 2가의 사이클릭(부분) 포화 라디칼의 치환체는 시스- 또는 트랜스-구조를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
하기 기재된 방법에서 제조된 화학식 (I)의 화합물은 공지된 분할 과정에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 이어서 예를 들어, 선택 또는 분별 결정으로 분리될 수 있고 에난티오머는 알카리에 의해 이들로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하기 위한 대안적인 방법은 키랄 정지 상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 적절한 출발 물질에 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도되고, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 특이적 입체이성체를 목적으로 하는 경우, 바람직하게 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 수순한 출발 물질을 사용할 것이다.
약리학
양성 및 음성 증후 및 인지 장애에 대하여 활성적이고 안전성 프로필이 개선된(낮은 EPS 발병률 및 대사 장애 없음) 항정신병성 화합물을 찾기 위하여, 본 발명자들은 도파민 D2 수용체와 선택적으로 상호작용하고 이 수용체로부터 속해리성이고 또한 도파민 D3 수용체뿐만 아니라 세로토닌 5-HT-6 수용체에 대하여 친화성인 화합물을 스크린하였다. 화합물을 먼저 [3H]스피페론(spiperone) 및 인간 D2L 수용체 세포 막을 사용하는 결합 어세이에서 이들의 D2 친화성에 대하여 스크린하였다. 10 μM 미만의 IC50을 나타내는 화합물의 해리율을 평가하기 위하여, Josee E. Leysen과 Walter Gommeren이, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845에 발표한 방법으로부터 채택된 간접 어세이로 시험하였다.
화합물을 또한 50개 초과의 공통 G-단백질 결합 수용체(CEREP)의 패넬로 스크리닝하고 순수 프로필을 가짐을 발견하였으며, 즉, 도파민 D3 수용체 및 세로토닌 5-HT6 수용체를 제외하고 시험 수용체에 대하여 낮은 친화성을 가졌다.
화합물의 일부를 또한 "랫트에서 아포모르핀으로 유도된 구토의 길항작용[Antagonism of apomorphine induced agitation test in rats]"과 같은 생체 내 모델에서 시험하고, 경구적으로 활성이고 생체이용가능성이 있음을 밝혔다.
화합물 E1은 또한 '랫트에서 아만성 PCP-유도 주의 세트 이동의 반전[Reversal of subchronic PCP-induced attentional set shifting in rats]' 시험에서 활성인 것으로 밝혀졌다(J. S. Rodefer et al., Neurospychopharmacology (2007), 1-10).
화학식 (I)의 화합물의 전술한 약리학적 관점으로, 이들은 의약, 특히 항정신병약으로서 사용하기에 적절하다. 더욱 특히, 화합물은 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열형 정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 약물로 유발된 정신병적 장애, 달리 분류되지 않는 정신병적 장애; 치매와 관련된 정신병; 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 월경전불쾌 장애, 달리 분류되지 않는 우울 장애, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성 장애, 달리 분류되지 않는 양극성 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 약물로 유발된 기분 장애, 달리 분류되지 않는 기분 장애, 범불안 장애, 강박 반응성 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동장애, 파괴적 행동장애; 편집증 인격 장애, 정신분열증(Schizoid type) 인격 장애, 분열병형(schizotypical type) 인격 장애; 틱 장애, 뚜렛 증후군; 약물 의존; 약물 남용; 약물 금단; 발모광의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용에 적절하다. 이들의 5-HT6 길항적 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 또한 인지가 손상된 증상; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이체 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매; 건망증 장애; 경도인지 장애; 및 연령 관련 인지력 감퇴의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
상기 단락에서 언급된 장애로부터 고통받는 환자의 치료를 최적화하기 위하여, 화학식 (I)의 화합물은 다른 항정신성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 따라서, 정신분열증의 경우, 음성 및 인지 증후가 표적이 될 수 있다.
본 발명은 또한 이러한 장애로부터 고통받는 온혈 동물의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 상술한 장애를 치료하기에 유효한 치료량의 화학식 (I)의 화합물의 전신적 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 의약, 특히 항정신병약 의약, 더욱 특히 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열형 정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 약물로 유발된 정신병적 장애, 달리 분류되지 않는 정신병적 장애; 치매와 관련된 정신병; 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 월경전불쾌 장애, 달리 분류되지 않는 우울 장애, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성 장애, 달리 분류되지 않는 양극성 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 약물로 유발된 기분 장애, 달리 분류되지 않는 기분 장애, 범불안 장애, 강박 반응성 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동장애, 파괴적 행동장애; 편집증 인격 장애, 정신분열증(Schizoid type) 인격 장애, 분열병형(schizotypical type) 인격 장애; 틱 장애, 뚜렛 증후군; 약물 의존; 약물 남용; 약물 금단; 발모광; 및 인지 손상 상태; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이체 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매; 건망증 장애; 경도인지 장애; 및 연령 관련 인지력 감퇴의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
이러한 질환의 치료에서 당업자들은 하기에 나타낸 검사 결과로부터 1일 치료 유효량을 결정할 수 있다. 1일 치료 유효량은 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 1 mg이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
투여의 용이성을 위하여, 대상 화합물을 투여 용도를 위하여 다양한 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 본 발명의 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 이의 입체화학적 이성체, 이의 N-옥사이드 형태 및 이의 프로드럭 또는 이의 임의의 서브그룹 또는 배합물이 투여 용도를 위하여 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서 약물을 전신적으로 투여하는데 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 유효량의 특정 화합물, 임의의 부가염 형태가 활성 성분으로서 약제학적으로 허용되는 담체와 긴밀한 혼합물로 결합되고, 담체는 투여를 위하여 원하는 제제 형태에 따라 다양한 형태로 선택될 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 적절한 단위 제형이 바람직하고, 특히, 경구, 직장, 경피, 비경구 주사 또는 흡입에 의한 투여를 위하여 적절하다. 예를 들어, 경구 제형의 조성물의 제조에서, 임의의 통상의 약제학적 매질, 예를 들어, 경구 액제, 예컨대, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 고체 담체, 예컨대, 전분, 슈가, 카올린, 희석제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐이, 투여에서 이들의 편이 때문에, 가장 편리한 경구 단위 제형으로 나타났고 고체 약제학적 담체가 현저하게 사용된다. 비경구 조성물을 위한 담체는 다른 성분들이, 예를 들어, 용해도를 돕기 위하여 포함될 수 있지만 통상 적어도 대부분은, 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 살린 용액, 글루코오스 용액 또는 살린 및 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 주사 가능한 용액은 장기 작용을 위하여 오일에서 제제화될 수 있다. 이 용도에 적절한 오일은 예를 들어, 땅콩 오일, 참기름, 면실유, 옥수수 오일, 대두유, 긴 사슬 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들의 혼합물 및 다른 오일이다. 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 주사 가능한 현탁액이 제조될 수 있다. 또한 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환될 수 있는 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여를 위한 적절한 조성물에서, 담체는 침투 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하고, 작은 비율로서 임의의 자연의 적절한 첨가제와 임의로 배합되고, 상기 첨가제는 피부 상에 유의하게 해로운 효과를 초래하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 투여하는 것이 용이할 수 있으며/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예를 들어, 경피성 패치로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염이 상응하는 염기 또는 산 형태에비해 이들의 증가된 수용해도 때문에, 수용성 조성물의 제제에 더욱 적절하다.
투여의 편리함 및 용량의 균일함을 위해 상술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유용하다. 본원에서 사용된 단위 제형은 단위 용량으로서 물리적으로 분리된 적절한 단위로 언급되고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 조합되어 원하는 치료 효과를 제공하기 위하여 계산된 활성 성분의 미리결정된 양을 포함한다. 이러한 단위 제형의 예시는 정제(분할 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환약, 분말포, 웨이퍼, 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 및, 이들의 분리된 복합물 등이다.
본 발명의 화합물은 경구 투여가 가능한 효능 있는 화합물이므로, 경구 투여에 있어서, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 이롭다.
약제학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히, 하이드록시알킬로 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 이로울 수 있다. 또한 알코올과 같은 공용매가 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물 용해도 및/또는 안정성을 증진시킬 수 있다.
제조
R1은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물을 반응 완결을 보장하는 시간 동안 적절한 반응 조건, 예컨대, 편리한 온도, 통상의 가열 또는 마이크로웨이브 조사 하에 적절한 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에 적절한 염기, 예컨대, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00002
Figure 112009049370095-PCT00003
상기 식에서,
R1은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
R1은 클로로이고, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (II)의 화합물은 WO-2005/013907에 기재되어 있는 것과 유사한 과정으로 제조될 수 있다.
R1은 트리플루오로메틸이고, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 반응 완결을 보장하는 시간 동안 적절한 반응 조건, 예컨대, 편리한 온도, 통상의 가열 또는 마이크로웨이브 조사 하에 적절한 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에서 옥시염화인과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00004
상기 식에서,
R1은 트리플루오로메틸이고, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
R1은 트리플루오로메틸이고, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물을 반응 완결을 보장하는 시간 동안 적절한 반응 조건, 예컨대, 편리한 온도, 통상의 가열 또는 마이크로웨이브 조사 하에 적절한 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에 적절한 촉매, 예컨대, 아세트산의 존재 하에 하이드라진 수화물과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00005
상기 식에서,
R1은 트리플루오로메틸이고, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
R1은 트리플루오로메틸이고, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 적절한 반응 조건, 예컨대, 낮은 온도, 전형적으로 -78℃ 내지 0℃의 온도 하에 적절한 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에 적절한 촉매, 예컨대, 불화세슘의 존재 하에서 CF3SiMe3 (VII)과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00006
상기 식에서,
R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (V)의 화합물은 상업적으로 또는 Dean, W. D.; Bum, D. M. J. Org. Chem. 1993, 58, 7916-7917에 기재된 것과 유사한 과정으로 수득될 수 있다.
하기 화학식 (I-a)의 화합물은 또한 하기 화학식 (I-b)의 화합물을 반응 완결을 보장하는 시간 동안 적절한 반응 조건, 예컨대, 편리한 온도, 통상의 가열 또는 마이크로웨이브 조사 하에 적절한 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에 염기, 예컨대, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 R6'-W의 시약(여기에서 R6'는 상기 정의한 R6와 같으나, 수소는 아니고, W는 이탈기, 예컨대, 할로, 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 또는 술포닐옥시 그룹, 예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 또는 메틸페닐술포닐옥시를 나타낸다)과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00007
Figure 112009049370095-PCT00008
상기식에서,
R6'는 상기 정의한 R6와 같으나, 수소는 아니고, R1은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, R6'는 상기 정의한 R6와 같으나, 수소는 아니고, R1은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I-a)의 화합물은 또한 R1은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I-b)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 중에 적절한 환원제, 예컨대, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에서 적절한 케톤 또는 알데하이드로 환원적 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
R1은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I-b)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 중간체에서 보호기를 적절한 조건, 예컨대, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 또는 L이 t-부틸옥시카보닐 그룹을 나타낼 경우 메탄올 중의 산성 형태, Amberlyst® 15 이온 교환 수지 하에 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00009
상기 식에서,
L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타내고, R1은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
R1은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물은 R1은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 반응 완결을 보장하는 시간 동안 적절한 반응 조건, 예컨대, 편리한 온도, 통상의 가열 또는 마이크로웨이브 조사 하에 적절한 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에 적절한 염기, 예컨대, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00010
상기 식에서,
L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타내고, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
R1은 트리플루오로메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같고, L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타내는 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 화합물을 상승된 온도에서 적절한 불활성 용매, 예컨대, 디옥산 중에 적절한 리간드, 예컨대, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 및 염기, 예컨대, 염화칼륨의 존재 하에 적절한 촉매, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II).디클로라이드, 디클로로메탄의 존재 하에 상응하는 아릴보론산 R2-B(OH)2와 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00011
상기 식에서,
R1은 트리플루오로메틸이고, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같고, L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타낸다.
R1은 트리플루오로메틸이고, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같고, L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타내는 화학식 (X)의 화합물은 하기 화학식 (XI)의 화합물을 낮은 온도, 전형적으로 -78℃ 내지 0℃의 온도 하에 적절한 불활성 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 중에 적절한 염기, 예컨대, 부틸리튬과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 혼합물의 존재 하에 요오드와 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00012
상기 식에서,
R1은 트리플루오로메틸이고, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같고, L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타낸다.
R1은 트리플루오로메틸이고, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같고, L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타내는 화학식 (XI)의 화합물은 6-클로로-3-트리플루오로메틸피리다진 (Goodman, A.J.; Stanforth, S. P; Tarbit B. Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070에 기재된 과정에 따라 제조됨)을 반응 완결을 보장하는 시간 동안 편리한 온도, 통상의 가열 또는 마이크로웨이브 조사 하에 적절한 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에 적절한 염기, 예컨대, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 t-부틸 1-피페라진카복실레이트와 반응시켜 제조될 수 있다.
하기 화학식 (I-c)의 화합물은 또한 하기 화학식 (I-d)의 화합물을 반응 완결을 보장하는 시간 동안 적절한 반응 조건, 예컨대, 편리한 온도, 통상의 가열 또는 마이크로웨이브 조사 하에 적절한 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에 염기, 예컨대, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 화학식 R6'-W의 시약(여기에서 R6'는 상기 정의한 R6와 같으나, 수소는 아니고, W는 이탈기, 예컨대, 할로, 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 또는 술포닐옥시 그룹, 예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 또는 메틸페닐술포닐옥시를 나타낸다)과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00013
Figure 112009049370095-PCT00014
상기 식에서,
R6'는 상기 정의한 R6와 같으나, 수소는 아니고, R1은 트리플루오로메틸이며, R3, R4, R5, R7 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, R6'는 상기 정의한 R6와 같으나, 수소는 아니고, R1은 트리플루오로메틸이며, R3, R4, R5, R7 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I-c)의 화합물은 R1은 트리플루오로메틸이고, R3, R4, R5, R7 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I-d)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 중에 적절한 환원제, 예컨대, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에서 적절한 케톤 또는 알데하이드로 환원적 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
R1은 트리플루오로메틸이고, R3, R4, R5, R7 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I-d)의 화합물은 하기 화학식 (XII)의 중간체에서 보호기를 적절한 조건, 예컨대, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 또는 L이 t-부틸옥시카보닐 그룹을 나타낼 경우 메탄올 중의 산성 형태, Amberlyst® 15 이온 교환 수지 하에 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00015
상기 식에서,
R1은 트리플루오로메틸이고, R3, R4, R5, R7 및 n은 상기 정의한 바와 같으며, L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타낸다.
R1은 트리플루오로메틸이고, R3, R4, R5, R7 및 n은 상기 정의한 바와 같으며, L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타내는 화학식 (XII)의 화합물은 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 반응 완결을 보장하는 시간 동안 적절한 반응 조건, 예컨대, 편리한 온도, 통상의 가열 또는 마이크로웨이브 조사 하에 적절한 불활성 용매, 예컨대, 디옥산 중 적절한 염기, 예컨대, 인산칼륨의 존재 하에 적절한 촉매, 예컨대, 트랜스-Pd(OAc)2(Cy2NH)2(Tao, B.; Boykin, D. W. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7993-7996에 기재된 바와 같은 과정에 따라 제조됨)의 존재 하에 상응하는 아릴보론산과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00016
상기 식에서,
R1은 트리플루오로메틸이고, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같으며, L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타낸다.
R1은 시아노이고, R6은 상기 정의한 바와 같으나 수소는 아니며, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-e)의 화합물을 반응 완결을 보장하는 시간 동안 적절한 반응 조건, 예컨대, 편리한 온도, 통상의 가열 또는 마이크로웨이브 조사 하에 적절한 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에 염기, 예컨대, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 화학식 R6'-W의 시약(여기에서 R6'는 상기 정의한 R6와 같으나, 수소는 아니고, W는 이탈기, 예컨대, 할로, 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 또는 술포닐옥시 그룹, 예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 메틸페닐술포닐옥시를 나타낸다)과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00017
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, R1은 시아노이고, R6'는 수소 이외의 R6와 같으며, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 R1은 시아노이고, R6'는 수소이며, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I-e)의 화합물을 적절한 용매 중 적절한 환원제의 존재 하에 적절한 케톤 또는 알데하이드로 환원적 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
R1은 시아노이고, R6는 상기 정의한 바와 같으며, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XIV)의 중간체에서 보호기를 적절한 조건, 예컨대, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 또는 L이 t-부틸옥시카보닐 그룹을 나타낼 경우 메탄올 중의 산성 형태, Amberlyst® 15 이온 교환 수지 하에 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009049370095-PCT00018
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같고, L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타낸다.
R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같고, L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타내는 화학식 (XIV)의 화합물은 R1은 클로로이고, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의한 바와 같으며, L은 적절한 보호기, 예컨대, t-부틸옥시카보닐을 나타내는 화학식 (VIII)의 화합물을 반응 완결을 보장하는 시간 동안 적절한 반응 조건, 예컨대, 편리한 온도, 통상의 가열 또는 마이크로웨이브 조사 하에 적절한 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재 하에 시안화아연과 반응시켜 제조될 수 있다.
실험부
화학
마이크로웨이브 보조 반응은 다음과 같은 단일-모드 반응기에서 수행하였다: Emrys™ Optimizer microwave reactor (Personal Chemistry A.B., currently Biotage).
실시예(E1 - E39)의 최종 정제는 기술된 용리액을 사용하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 또는 Hyperprep RP 18 BDS(Shandon)(8 μm, 200 mm, 250 g) 컬럼 상의 역상 분취용 HPLC에 의해 수행하였다. 세 개의 이동 상(이동 상 A: 90%, 0.5% 암모늄 아세테이트 + 10% 아세토니트릴; 이동 상 B: 메탄올; 이동 상 C: 아세토니트릴)을 40 ㎖/분의 유량을 갖는 75% A 및 25% B로 시작하여, 동일한 조건에서 0.5분 동안 유지한 다음 0.01분에서 80 ㎖/분으로 유량을 증가시키고, 41분에서 50% B 및 50% C로 증가시키고, 20분에서 100% C로 증가시키며 4분 동안 이들 조건을 유지하는 구배법을 사용하였다.
1H 스펙트럼을 Bruker DPX 360, DPX 400 또는 Bruker AV-500 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대한 상대적 ppm으로 표현하였다.
녹는점 결정은 Meltter FP62 기기를 사용하여 수행하였다.
LCMS
일반적 LCMS 방법 A:
탈가스 장치 (degasser)를 갖춘 4요소 펌프, 오토샘플러 (autosampler), 컬럼 오븐(60℃로 설정한 방법 4를 제외하고 40℃로 설정함), 다이오드-배열 검출기 (DAD) 및 하기 개별의 방법에서 기재한 바와 같은 컬럼을 포함하는, Agilent Technologies 사의 HP 1100을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 검출기로 분리시켰다. MS 검출기에 전자분무 이온화 공급원을 배열하였다. 질소를 분무기 가스(nebulizer gas)로 사용하였다. 공급원 온도를 140℃로 유지하였다. 데이터 입수를 MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 수행하였다.
일반적 LCMS 방법 B:
펌프, 다이오드-배열 검출기 (DAD)(사용된 파장 220 nm), 컬럼 히터 및 하기 개별의 방법에서 기재한 바와 같은 컬럼을 포함하는, Agilent 1100 모듈을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 Agilent MSD Series G1946C 및 G1956A로 분리시켰다. MS 검출기에 API-ES(기압 전자분무 이온화)를 배열하였다. 질량 스펙트럼을 100 내지 1000회 스캐닝함으로써 수득하였다. 모세관 바늘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 2500 V였고, 음성 이온화 모드에 대해서는 3000 V였다. 분화 전압은 50 V였다. 건조 가스 온도를 350℃에서 10 l/분의 유속으로 유지하였다.
LCMS 방법 1
일반적 LCMS 방법 A 이외에: 역상 HPLC를 Advanced Chromatography Technologies 사의 ACE-C18 컬럼 (3.0 μm, 4.6 x 30 mm) 상에서 1.5 ml/분의 유속으로 수행하였다. 사용한 구배 조건: 80% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10% B (아세토니트릴), 10% C (메탄올) 내지 50% B 및 50% C를 6.5분 내지 7분에 100% B 및 7.5분에서 9.0분까지 초기 조건으로 평형화시켰다. 주입 부피 5 μl. 0.1초의 체류 시간을 사용하여, 0.5초 내에 100 내지 750회 스캐닝하여 고분해능 질량 스펙트럼 (비행시간, TOF)을 양성 이온화 모드에서만 얻었다. 모세관 바늘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 2.5 kV였고, 콘 전압은 20 V였다. 류신-엔케팔린이 락 질량 보정 (lock mass calibration)에 사용된 표준 물질이었다.
LCMS 방법 2
일반적 LCMS 방법 A 이외에: 역상 HPLC를 Advanced Chromatography Technologies 사의 ACE-C18 컬럼 (3.0 μm, 4.6 x 30 mm) 상에서 1.5 ml/분의 유속으로 수행하였다. 사용한 구배 조건: 80% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10% B (아세토니트릴), 10% C (메탄올) 내지 50% B 및 50% C를 6.5분 내지 7분에 100% B 및 7.5분에서 9.0분까지 초기 조건으로 평형화시켰다. 주입 부피 5 μl. 0.3초의 체류 시간을 사용하여, 0.5초 내에 100 내지 750회 스캐닝하여 고분해능 질량 스펙트럼 (비행시간, TOF)을 얻었다. 모세관 바늘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 2.5 kV였고, 음성 이온화 모드에 대하여 2.9 kV였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드에 대하여 20 V였다. 류신-엔케팔린이 락 질량 보정에 사용된 표준 물질이었다.
LCMS 방법 3
10 μl의 주입 부피를 사용하고 LCMS 방법 1과 동일함.
LCMS 방법 4
일반적 LCMS 방법 A 이외에: 역상 HPLC를 Advanced Chromatography Technologies 사의 ACE-C18 컬럼 (1.8 μm, 2.1 x 30 mm) 상에서 1 ml/분의 유속으로 수행하였다. 사용한 구배 조건: 90% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 5% B (아세토니트릴), 5% C (메탄올) 내지 50% B 및 50% C를 6.5분 내지 7분에 100% B 및 7.5분에서 9.0분까지 초기 조건으로 평형화시켰다. 주입 부피 2 μl. 0.1초의 체류 시간을 사용하여, 0.5초 내에 100 내지 750회 스캐닝하여 고분해능 질량 스펙트럼 (비행시간, TOF)을 양성 이온화 모드에서만 얻었다. 모세관 바늘 전압은 2.5 kV였고, 콘 전압은 20 V였다. 류신-엔케팔린이 락 질량 보정에 사용된 표준 물질이었다.
LCMS 방법 5
일반적 LCMS 방법 A 이외에: 역상 HPLC를 Advanced Chromatography Technologies 사의 ACE-C18 컬럼 (3.0 μm, 4.6 x 30 mm) 상에서 1.5 ml/분의 유속으로 수행하였다. 사용한 구배 조건: 80% A (1 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10% B (아세토니트릴), 10% C (메탄올) 내지 50% B 및 50% C를 6.5분 내지 7분에 100% B 및 7.5분에서 9.0분까지 초기 조건으로 평형화시켰다. 주입 부피 5 μl. 0.1초의 체류 시간을 사용하여, 0.5초 내에 100 내지 750회 스캐닝하여 고분해능 질량 스펙트럼 (비행시간, TOF)을 양성 이온화 모드에서만 얻었다. 모세관 바늘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 2.5 kV였고, 콘 전압은 20 V였다. 류신-엔케팔린이 락 질량 보정에 사용된 표준 물질이었다.
LCMS 방법 6
일반적 LCMS 방법 B 이외에: 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2.0 mm 5μm 컬럼 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2개의 이동 상 (이동 상 A: 0.1% TFA를 함유한 물; 이동 상 B: 0.05% TFA를 함유한 아세토니트릴)을 사용하였다. 우선, 100% A를 1분 동안 유지하였다. 이어서 구배를 4분에서 40% A 및 60% B로 적용하였고 2.5분 동안 유지하였다. 2 μl의 전형적인 주입 부피를 사용하였다. 오븐 온도는 50℃였다(MS 극성: 양성).
LCMS 방법 7
일반적 LCMS 방법 B 이외에: 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2.0 mm 5μm 컬럼 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2개의 이동 상 (이동 상 A: 0.1% TFA를 함유한 물; 이동 상 B: 0.05% TFA를 함유한 아세토니트릴)을 사용하였다. 우선, 90% A 및 10% B를 0.8분 동안 유지하였다. 이어서 구배를 3.7분에서 20% A 및 80% B로 적용하였고 3분 동안 유지하였다. 2 μl의 전형적인 주입 부피를 사용하였다. 오븐 온도는 50℃였다(MS 극성: 양성).
설명 1
5,5,5-트리플루오로-4-옥소-3-페닐-펜트-2-엔 산 (D1)
Figure 112009049370095-PCT00019
0℃(얼음/물/염화나트륨 배스- -10℃의 배스 온도)에서 아세토니트릴 (180 ml) 중 페닐말레산 무수물 (18.7 g, 0.107 mol)의 교반 용액에 CsF (18.6 g, 0.127 mol)를 첨가한 다음, 질소 하에 CF3SiMe3 (18.58 ml, 0.127 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르로 희석하고 2M 수산화나트륨 (200 ml)으로 추출하였다. 분리된 수성층을 농 염산의 추가에 의해 pH = 1로 산성화하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 이성체의 혼합물(LCMS에 의한 80/11 비율)로서 D1 (22.6 g, 86%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00020
설명 2
5-페닐-6-트리플루오로메틸-2H-피리다진-3-온 (D2)
Figure 112009049370095-PCT00021
아세토니트릴 (150 ml) 및 아세트산 (15 ml)의 혼합물 중 5,5,5-트리플루오로-4-옥소-3-페닐-펜트-2-엔 산 (D1) (22.6 g, 0.084 mol)의 교반 용액에 하이드라진 수화물 (7.75 ml, 0.148 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켜 가열하고 상온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석한 다음 0.5 M 염산 (150 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 진공에서 증발시켜 이성체의 혼합물(LCMS에 의한 75/5 비율)로서 D2 (20.7 g, 100%)를 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00022
설명 3
6-클로로-4-페닐-3-트리플루오로메틸-피리다진 (D3)
Figure 112009049370095-PCT00023
아세토니트릴 (150 ml) 중 5-페닐-6-트리플루오로메틸-2H-피리다진-3-온 (D2) (20.66 g, 0.086 mol)의 교반 용액에 옥시염화인 (20 ml, 0.215 mmol)을 첨가하고 반응을 1 시간 동안 환류로 가열시켰다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨, 얼음 및 디클로로메탄의 포화 용액에 부었다. 이어서 고체 탄산수소나트륨을 가스 방출이 끝날 때 까지 첨가하였다. 유기층을 분리한 다음, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 이어서 소수의 이성체를 제거하기 위하여, 조 잔류물을 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔을 통해서 여과하였다. 용매의 증발 후, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 0-25% 에틸 아세테이트/헵탄)로 재정제하여 D3 (7.1 g, 32%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00024
설명 4
4-(5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D4)
Figure 112009049370095-PCT00025
아세토니트릴 (150 ml) 중 6-클로로-4-페닐-3-트리플루오로메틸-피리다진 (D3) (7.1 g, 0.0274 mol) 및 N-Boc-피페라진 (5.62g, 0.0302 mol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (5.1 ml, 0.0302 mol)을 첨가하고 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 20분 동안 150℃에서 가열하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중20% 에틸 아세테이트 후, 디클로로메탄 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 용매의 증발 후, 조 생성물을 헵탄으로 결정화하여 D4 (10.4 g, 93%)를 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00026
설명 5
5,5,5-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-펜트-2-엔 산 (D5)
Figure 112009049370095-PCT00027
0℃(얼음/물/염화나트륨 배스- -10℃의 온도)에서 아세토니트릴 (15 ml) 중 4-플루오로페닐말레산 무수물 (1.42 g, 7.39 mmol)의 교반된 용액(Dean, W. D.; Bum, D. M. J. Org. Chem. 1993, 58, 7916-7917에 기재된 것과 유사한 과정으로 제조됨)에 CsF (1.1 g, 7.39 mmol)를 첨가한 후, 질소 하에서, CF3SiMe3 (1 ml, 7.39 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 디에틸 에테르로 희석하고 2M 수산화나트륨 (200 ml)으로 추출하였다. 유기층을 제거하고 수성층을 농 염산의 첨가로 pH = 1로 산성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 제거하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 이성체의 혼합물로서 D5 (1.4 g, 72%)를 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00028
설명 6
5-(4-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸-2H-피리다진-3-온 (D6)
Figure 112009049370095-PCT00029
에탄올 (10 ml) 및 아세트산 (1 ml)의 혼합물 중 5,5,5-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-펜트-2-엔 산 (D5) (1.4 g, 5.3 mmol)의 교반 용액에 하이드라진 수화물 (0.49 ml, 9.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류로 가열시키고, 상온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석한 다음 0.5 M 염산 (150 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 진공에서 증발시켜 이성체의 혼합물로서 D6 (0.96 g, 70%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00030
설명 7
6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-피리다진 (D7)
Figure 112009049370095-PCT00031
아세토니트릴 (10 ml) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸-2H-피리다진-3-온 (D6) (0.96 g, 3.7 mmol)의 교반 용액에 옥시염화인 (0.866 ml, 9.3 mmol)을 첨가하고 반응을 마이크로웨이브 조사 하에 30분 동안 180℃에서 교반하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨, 얼음 및 디클로로메탄의 포화 용액에 부었다. 이어서 추가의 고체 탄산수소나트륨을 가스 방출이 끝날때 까지 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 진공에서 증발시켜 D7을 수득하였다(0.81 g, 79%). 원하지 않는 미량의 이성체만이 후처리 후 검출되었다.
Figure 112009049370095-PCT00032
설명 8
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일]-피페라진-1-카복실산 (D8)
Figure 112009049370095-PCT00033
아세토니트릴 (10 ml) 중 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-피리다진 (D7) (0.81 g, 2.93 mmol) 및 N-Boc-피페라진 (0.818 g, 4.39 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (1 ml, 5.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 30분 동안 80℃에서 교반하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공에서 증발시켜 D8 (1.27 g, 62%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00034
설명 9
4-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D9)
Figure 112009049370095-PCT00035
아세토니트릴 (10 ml) 중 6-클로로-3-트리플루오로메틸피리다진 (0.666 g, 5.09 mmol) (Goodman, A.J.; Stanforth, S.P; Tarbit B. Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070에 기재된 과정에 따라 제조됨), N-Boc-피페라진 (1.138 g, 6.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.95 ml, 1.12 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 30분 동안 180℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 노란색의 고체로서 D9 (1.67 g, 99%)를 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00036
설명 10
4-(5-아이오도-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D1O)
Figure 112009049370095-PCT00037
0℃에서 테트라하이드로푸란 (125 ml) 중 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (6.31 ml, 15.79 mmol)의 혼합물에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (3.808 ml, 22.56 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음 테트라하이드로푸란 (20 ml) 중 4-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D9) (2.5 g, 7.52 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중 요오드 (2.29 g, 9.024 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 테트라하이드로푸란 중 아세트산의 10% 용액으로 희석하였다. 이어서 혼합물을 상온으로 도달하게 한 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 침전시켜 밝은 노란색의 고체로서 D1O (2.81 g, 82%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00038
설명 11
4-[5-(2-톨릴)-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D11)
Figure 112009049370095-PCT00039
디옥산 (8.5 ml) 중 4-(5-아이오도-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D1O) (0.20 g, 0.436 mmol), o-톨릴보론산 (0.071 g, 0.523 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로라이드, 디클로로메탄 (0.022 g, 0.026 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.015 g, 0.026 mmol) 및 염화칼륨 (0.138 g, 0.654 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 80℃에서 교반한 다음 2일 동안 110℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 규조토의 패드를 통하여 여과시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 70/30)로 정제하여 노란색의 고체로서 D11 (0.089 g, 48%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00040
설명 12
4-[5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일]-피페라진-1-카복실산 (D12)
Figure 112009049370095-PCT00041
디옥산 중 4-[5-(4-브로모페닐)-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.41 mmol) (D8에 대하여 기재한 것과 유사한 과정에 의해 제조됨), Tao, B.; Boykin, D.W. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7993-7996에 기재된 과정에 따라 제조된 트란스-Pd(OAc)2(Cy2NH)2 (0.015 g, 0.026 mmol), 4-플루오로벤젠보론산 (0.069 g, 0.49 mmol) 및 염화칼륨 (0.261 g, 1.23 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 탄산나트륨의 포화 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄/헵탄 3:7 내지 10:0)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 D12 (0.115 g, 56%)를 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00042
설명 13
4-(6-클로로-5-페닐-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 에스테르 (D13)
Figure 112009049370095-PCT00043
아세토니트릴 (7.5 ml) 중 WO-2005/013907에서 기재한 과정에 따라 제조한 3,6-디클로로-4-페닐-피리다진 (0.41g, 1.82 mmol), N-Boc-피페라진 (0.509 g, 2.73 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.634 ml, 3.64 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서, 180℃에서 40분 동안 교반한 다음, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 기간 후, 디이소프로필에틸아민 (0.1 ml, 0.57 mmol) 및 N-Boc-피페라진 (0.1 g, 0.54 mmol)의 추가의 양을 첨가하고 생성된 혼합물을 40분 동안 180℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 다음 디클로로메탄 및 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 진공에서 용매를 증발시켰다. 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 및 헵탄/에틸 아세테이트 8:2 내지 7:3)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 백색의 고체로서 D13 (0.137 g, 20%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00044
설명 14
4-(6-시아노-5-페닐-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D14)
Figure 112009049370095-PCT00045
시안화아연 (0.077 g, 0.66 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.1 g, 0.09 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml) 중 4-(6-클로로-5-페닐-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D13) (0.137 g, 0.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 30분 동안 160℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 D14 (0.133 g, 정량)를 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00046
설명 15
4-[5-(5- 클로로-티오펜 -2-일)-6- 트리플루오로메틸 - 피리다진 -3-일]-피페라진-1-카 복실 산 t-부틸 에스테르 ( D15 )
Figure 112009049370095-PCT00047
밀폐 튜브에서 디메톡시에탄 (3 ml) 및 물 (0.75 ml) 중 4-(5-아이오도-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D1O) (0.20 g, 0.436 mmol), 5-클로로티오펜-2-보론산 (0.082 g, 0.51 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.024 g, 0.021 mmol) 및 탄산나트륨 (0.103 g, 0.96 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 규조토의 패드를 통하여 여과시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 97/3 중 메탄올 (7M) 중 디클로로메탄/10% 암모니아)로 정제하여 노란색의 시럽으로서 D15 (0.152 g, 67%)를 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00048
실시예 1
4-페닐-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E1)
Figure 112009049370095-PCT00049
메탄올 (125 ml) 중 4-(5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D4) (1.8 g, 0.0044 mol)의 용액에 Amberlyst® 15 이온 교환 수지, 산성 형태 (4.1 mmol/g) (5.3 g, 0.022 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 기간 후, 혼합물을 여과한 다음 메탄올 중 암모니아의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르/헵탄으로부터 결정화하여 E1 (1.3 g, 96%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00050
녹는점 (에테르/헵탄): 130.7℃
Figure 112009049370095-PCT00051
실시예 2
6-(4-에틸피페라진-1-일)-4-페닐-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E2)
Figure 112009049370095-PCT00052
테트라하이드로푸란 (5 ml) 중 4-페닐-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E1) (0.15 g, 0.49 mmol)의 혼합물에 아세트알데하이드 (55 ml, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.154 g, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트알데하이드 (55 ml, 0.97 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.154 g, 0.73 mmol)를 더 첨가하고 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 디클로로메탄을 첨가하고 혼합물 을 염화암모늄의 포화 용액으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 10:0 내지 8:2 중 메탄올 (7M) 중 에틸 아세테이트/10% 암모니아)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고 디에틸 에테르 중 염산의 포화 용액을 첨가하여 그의 염산 염으로 전환시켰다. 수득된 백색의 고체를 여과하고 건조하여 E2 (0.039 g, 21%)를 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00053
녹는점 : 281.9℃
Figure 112009049370095-PCT00054
실시예 3
6-[4-(3,5-디플루오로벤질)피페라진-1-일]-4-페닐-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E3)
Figure 112009049370095-PCT00055
아세토니트릴 (2 ml) 중 4-페닐-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다 진 (E1) (0.050 g, 0.16 mmol), 3,5-디플루오로벤질 브로마이드 (0.031 ml, 0.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.056 ml, 0.32 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에, 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 다음, 디클로로메탄 및 염화암모늄 (10% 수용액)을 첨가하였다. 혼합물을 규조토 카트리지를 통하여 여과시켰다. 이어서 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 크로마토트론 상의 CC-TLC (원심 원형 박층 크로마토그래피) (분취용, 원심적으로 가속화된, 방사의, 박층 크로마토그래프)로 정제하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르/헵탄으로부터 결정화하여 고체로서 E3 (0.037 g, 52%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00056
녹는점 : 138.8℃
Figure 112009049370095-PCT00057
실시예 4
시스-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-페닐-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E4)
Figure 112009049370095-PCT00058
아세토니트릴 (3 ml) 중 6-클로로-4-페닐-3-트리플루오로메틸-피리다진 (D3) (0.15 g, 0.58 mmol), 2,6-시스-디메틸피페라진 (0.097 g, 0.87 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.202 ml, 1.16 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에, 180℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 다음 디클로로메탄 및 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 메탄올 (7M)/디클로로메탄 중 1-3% 암모니아)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켰다. 이와 같이 수득한 생성물을 디에틸 에테르 (2M) 중 염산의 용액으로 처리하여 희미한 갈색의 고체로서 상응하는 염 E4 (0.058 g, 27%; CIS)를 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00059
녹는점 (에테르): 285.4℃
Figure 112009049370095-PCT00060
실시예 5
2-(5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-옥타하이드로-피롤로[1,2-α] 피라진 (E5)
Figure 112009049370095-PCT00061
아세토니트릴 (3 ml) 중 6-클로로-4-페닐-3-트리플루오로메틸-피리다진 (D3) (0.10 g, 0.39 mmol), 옥타하이드로-피롤로(1,2-α)피라진, 라세미 혼합물, (0.053 g, 0.42 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.103 ml, 0.585 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에, 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 ml)으로 희석하고 탄산나트륨의 포화 용액(12 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 메탄올 (7M)/디클로로메탄 중 0-2.5% 암모니아)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/헵탄으로부터 침전시켰다. 수득한 생산물을 디에틸 에테르 (2M) 중 염산의 용액으로 처리하여 백색의 고체로서 상응하는 염 E5 (0.081 g, 54%)를 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00062
녹는점 : 104.2℃
Figure 112009049370095-PCT00063
실시예 6
4-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E6)
Figure 112009049370095-PCT00064
메탄올 (50 ml) 중 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D8) (1.25 g, 2.93 mmol)의 용액에 Amberlyst® 15 이온 교환 수지, 산성 형태 (4.1 mmol/g) (3.6 g, 14.64 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 기간 후, 혼합물을 여과한 다음 메탄올 중 암모니아의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 여과물을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 E6 (0.507 g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00065
녹는점: 137.4℃
Figure 112009049370095-PCT00066
실시예 7
6-피페라진-1-일-4-티오펜-3-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E7)
Figure 112009049370095-PCT00067
D8에 대하여 기재한 것과 유사한 과정으로 제조된, 메탄올 (5 ml) 중 4-[5-(3-티에닐)-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.074 g, 0.18 mmol)의 용액에 Amberlyst® 15 이온 교환 수지, 산성 형태 (4.1 mmol/g) (0.218 g, 0.89 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 기간 후, 혼합물을 여과한 다음 메탄올 중 암모니아의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 여과물을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르/헵탄으로부터 결정화하여 E7 (0.049 g, 87%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00068
녹는점 (에테르/헵탄): 244.3℃
Figure 112009049370095-PCT00069
실시예 8
6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E8)
Figure 112009049370095-PCT00070
메탄올 (7 ml) 중 4-[5-(2-톨릴)-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D11) (0.089 g, 0.21 mmol)의 용액에 Amberlyst® 15 이온 교환 수지, 산성 형태 (4.1 mmol/g) (0.257 g, 1.05 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 기간 후, 혼합물 여과한 다음 메탄올 중 암모니아의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 여과물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하고 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 백색의 고체로서 E8 (0.026 g, 50%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00071
Figure 112009049370095-PCT00072
실시예 9
4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E9)
Figure 112009049370095-PCT00073
디클로로메탄 (8 ml) 중 4-[5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D12) (0.115 g, 0.23 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 ml)의 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 다음 디클로로메탄 및 탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 메탄올 (7M)/디클로로메탄 중 1-3% 암모니아)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 E9 ( 0.084 g, 91%)를 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00074
녹는점 : 161.9℃
Figure 112009049370095-PCT00075
실시예 10
4-페닐-6-피페라진-1-일-피리다진-3-카보니트릴 (E1O)
Figure 112009049370095-PCT00076
메탄올 (10 ml) 중 4-(6-시아노-5-페닐-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D14) (0.133 g, 0.37 mmol)의 용액에 Amberlyst® 15 이온 교환 수지, 산성 형태 (4.1 mmol/g) (1.3 g, 5.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 기간 후, 혼합물을 여과한 다음 메탄올 중 암 모니아의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 여과물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 백색의 고체로서 E1O (0.06989 g, 72%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00077
녹는점 : 271.6℃
Figure 112009049370095-PCT00078
실시예 27
4-(5-클로로-티오펜-2-일)-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 (E27)
Figure 112009049370095-PCT00079
메탄올 (10 ml) 중 4-[5-(5-클로로-티오펜-2-일)-6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (D 15) (0.114 g, 0.25 mmol)의 용액에 Amberlyst® 15 이온 교환 수지, 산성 형태 (4.1 mmol/g) (0.305 g, 1.25 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 기간 후, 혼합물을 여과한 다음 메탄올 중 암모니아의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 여과물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 메탄올 (7M)/디클로로메탄 중 3% 암모니아)로 정제하였 다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중 염산의 2M 용액에 용해시키고 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 고체를 디에틸 에테르에서 연마하여 E27 (0.062 g, 87%)을 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00080
녹는점 : 분해
Figure 112009049370095-PCT00081
실시예 40
4-페닐-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 모노하이드로클로라이드 (E40)
Figure 112009049370095-PCT00082
50℃로 가온된 2-부탄온 (400 ml) 중 E1 (16 g, 51.90mmol)의 용액에 2-프로판올 (6 N, 51.90 mmol) 중 염산을 적가하였다. 혼합물을 90분 동안 환류 온도에서 가열한 다음 50℃에서 2 시간 동안 교반하고 추가로 상온에서 밤새 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 제거하고 45℃에서 진공하에 건조하여 E40 (10.4 g, 58%)을 수득하였다.
녹는점: > 185℃ (분해).
하기 실시예 (E11-E19)를 실시예 (E6)에 기재한 것과 유사한 과정으로 제조하였다. 실시예 (E20)을 실시예 (E1)에 대해 보고된 것과 유사한 과정에 따라 설명 (D13)의 탈보호에 의해 제조하였다. 실시예 (E28)을 염기로서 탄산칼륨 및 용매로서 1,4-디옥산을 사용한 것 외에 (E27)에 대한 것과 유사하게 제조하였다. 실시예 (E29) (톨루엔/에탄올/H2O), (E30) (톨루엔/에탄올/H2O), (E31) (1,4-디옥산/H2O), (E32) (1,4-디옥산/H2O), (E33) (1,4-디옥산/H2O), (E34) (1,4-디옥산/H2O) 및 (E35) (1,4-디옥산/H2O)를 각 경우에 대하여 개별적으로 특정한 용매를 사용한 것 외에 실시예 (E27)에 기재한 것과 유사한 과정으로 제조하였다. 실시예 (E18, E27, E28, E31, E32, E33 및 E34)를 염산 염으로서 분리하였다.
컬럼 M.Wt 유리 염기에서 수치는 가장 풍부한 동위원소의 정확한 양을 사용하여 측정된 정확한 질량이다.
Figure 112009049370095-PCT00083
Figure 112009049370095-PCT00084
Figure 112009049370095-PCT00085
Figure 112009049370095-PCT00086
실시예 (E21)을 (E3)에 대하여 기재한 것과 유사한 과정으로 제조하고, 실시예 (E22, E24 및 E25)를 (E2)에 대하여 기재한 것과 유사한 과정으로 제조하고, (E23)을 Gillaspy, MX.; Lefker, B.A; Hada, W.A.; Hoover, DJ. Tetrahedron Letters 1995, 36, 7399- 7402에 기재한 과정에 따른 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란으로 환원적 아민화에 의해 (E1)로부터 제조하고, E(26)을 (E4)에서 기재한 것과 유사한 과정으로 제조하고 실시예 (E36, E37, E38 및 E39)를 출발 물질로서 E1의 염산 염, 용매로서 디클로로메탄 및 트리에틸 아민을 각각 사용한 것 외에 (E2)와 유사한 과정으로 제조하였다. 실시예 (E2), (E4), (E5), (E22) 및 (E26)을 염산 염으로서 분리하였다. 실시예 (E5) 및 (E26) (트란스)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112009049370095-PCT00087
Figure 112009049370095-PCT00088
Figure 112009049370095-PCT00089
Figure 112009049370095-PCT00090
약리학
인간 D2 L 수용체에 대한 시험관 내 결합 친화도
인간 도파민 D2L 수용체-형질감염 CHO 세포의 냉동 막을 해동하고, Ultra-Turrax T25 호모게나이저를 사용하여 잠시 균질화시킨 후, NaCl, CaCl2, MgCl2, KCl(각각 50, 120, 2, 1 및 5 mM, HCl로 pH 7.7로 조정됨)을 포함하는 Tris-HCl 어세이 버퍼를 사용하여 특이 결합 및 비특이 결합에 대해 최적화된 적절한 단백질 농도로 희석하였다. 방사능리간드 [3H]스피페론(NEN, 특이 활성 ~70 Ci/mmol)을 어세이 버퍼로 2 nmol/L의 농도로 희석하였다. 이어서 50 ㎕의 10% DMSO 대조, 부타클라몰(최종 농도 10-6 mol/l), 또는 관심 있는 화합물과 함께 준비된 방사능리간드(50 ㎕)를 400 ㎕의 준비된 막 용액과 함께 배양(30분, 37℃)하였다. 막-결합 활성을 Packard Filtermate 수확기를 통하여 GF/B Unifilterplates로 여과하고 빙냉각된 Tris-HCl 버퍼(50 mM; pH 7.7; 6 x 0.5 ㎖)로 세정하였다. 여과물을 건조하고 신틸레이션 유체를 첨가하고 Topcount 신틸레이션 계수기로 측정하였다. 특 이 결합 및 경쟁 결합 곡선의 퍼센트를 S-Plus 소프트웨어(Insightful)를 사용하여 계산하였다. 대부분의 화합물은 pIC50 값 > 5.0을 가졌다.
속 해리성
10 μM 미만의 IC50을 나타내는 화합물의 해리율을 평가하기 위하여, Josee E. Leysen과 Walter Gommeren이 Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845에서 발표한 방법으로부터 채택된 간접적인 어세이로 테스트하였다. 이들 IC50의 4배의 농도에서 화합물을 25℃의 2 ㎖ 부피의 인간 D2L 수용체 세포 막과 함께 1 시간 동안 우선 배양한 다음, 40 웰 멀티비돌(multividor)을 사용하는 석션 하에 유리-섬유 필터를 통하여 여과하였다. 그 후 즉시, 진공을 없앴다. 1 nM [3H]스피페론을 포함하는, 미리 가온시킨 버퍼 0.4 ㎖(25℃)을 5분 동안 필터 상에 첨가하였다. 배양을, 진공을 개시함으로써 정지시키고 즉시 빙냉각된 버퍼 2 x 5 ㎖로 세정하였다. 여과-결합 방사능활성을 액체 신틸레이션 분광계에서 측정하였다. 이 어세이의 원리는 화합물이 D2 수용체로부터 빠르게 해리될수록 [3H]스피페론이 더욱 빠르게 D2 수용체에 결합한다는 가정을 기초로 한다. 예를 들어, D2 수용체를 1850 nM(4 x IC50)의 농도에서 클로자핀과 배양할 경우, [3H]스피페론 결합은 필터 상에서 5분 배양 후 이의 총 결합 능력(약물 부재시 측정)의 60-70%와 동등하 다. 다른 항정신병약과 배양할 경우, [3H]스피페론 결합은 20 내지 50%로 변화된다. 클로자핀은 각 여과 런에 포함되기 때문에, 시험된 화합물은 이들이 클로자핀과 같거나 더 빠르게 해리될 경우 속해리성 D2 길항제인 것으로 고려된다. 시험된 대부분의 화합물은 클로자핀보다 빠른 해리율, 즉 50% 초과의 해리율을 가졌다.
인간 D3 수용체에 대한 시험관 내 결합 친화도
인간 도파민 D3 수용체-형질감염 CHO 세포의 냉동 막을 해동하고, Ultra-Turrax T25 호모게나이저를 사용하여 잠시 균질화시킨 후, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM KCl 및 0.1% BSA (HCl로 pH 7.4로 조정됨)를 포함하는 50 mM Tris-HCl 어세이 버퍼를 사용하여 특이 결합 및 비특이 결합에 대해 최적화된 적절한 단백질 농도로 희석하였다. 방사능리간드 [125I]아이오도설파이드 (Amersham, 특이 활성 ~2000 Ci/mmol)을 어세이 버퍼로 2 nM의 농도로 희석하였다. 이어서 40 ㎕의 10% DMSO 대조, 리스페리돈(최종 농도 10-6 mol/l), 또는 관심 있는 화합물과 함께 준비된 방사능리간드(20 ㎕)를 70 ㎕의 준비된 막 용액 및 70 ㎕의 WGA 코팅 PVT 비드(웰 당 최종 농도 0.25 mg)와 함께 배양하였다. 상온 플레이트에서 24 시간 동안 교반한 후 Topcount™ 신틸레이션 계수기로 측정하였다. 특이 결합 및 경쟁 결합 곡선의 퍼센트를 S-Plus 소프트웨어(Insightful)를 사용하여 계산하였다.
인간 5HT6 수용체에 대한 시험관 내 결합 친화도
인간 세로토닌 5HT6 수용체-형질감염 HEK 세포의 냉동 막을 해동하고, Ultra-Turrax T25 호모게나이저를 사용하여 잠시 균질화시킨 후, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA 및 10 μM 파르길린 (HCl로 pH 7.4로 조정됨)를 포함하는 50 mM Tris-HCl 어세이 버퍼를 사용하여 특이 결합 및 비특이 결합에 대해 최적화된 적절한 단백질 농도로 희석하였다. 방사능리간드 [3H]리세르그산 디에틸아미드 (Perkin Elmer, 특이 활성 ~80 Ci/mmol)을 어세이 버퍼로 20 nM의 농도로 희석하였다. 이어서 40 ㎕의 10% DMSO 대조, 메티오테핀(최종 농도 10-5 mol/l), 또는 관심 있는 화합물과 함께 준비된 방사능리간드(20 ㎕)를 70 ㎕의 준비된 막 용액 및 70 ㎕의 WGA 코팅 PVT 비드(웰 당 최종 농도 0.25 mg)와 함께 배양하였다. 상온 플레이트에서 24 시간 동안 교반한 후 Topcount™ 신틸레이션 계수기로 측정하였다. 특이 결합 및 경쟁 결합 곡선의 퍼센트를 S-Plus 소프트웨어(Insightful)를 사용하여 계산하였다.
Figure 112009049370095-PCT00091
Figure 112009049370095-PCT00092
n.d. : 측정되지 않음

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112009049370095-PCT00093
    상기 식에서,
    R1은 클로로, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고;
    R2는 페닐; 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1- 4알킬, 퍼플루오로C1 - 4알킬옥시, 디C1 - 4알킬아미노, 하이드록실, 및 할로, C1 - 4알킬 및 퍼플루오로C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 티에닐; 나프틸; 피리디닐; 피롤릴; 벤조티아졸릴; 인돌릴; 퀴놀리닐; C3 - 8사이클로알킬; 또는 C5 - 7사이클로알케닐이며;
    R3은 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, R4 및 R5는 함께 C1-4알칸디일을 형성하며;
    n은 1 또는 2이고;
    R6은 수소, C1-4알킬, 하이드록시C2-4알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬, 피리디닐메틸, 또는 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬옥시 및 디C1-4알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 페닐 상에서 임의로 치환된 페닐메틸이거나; R5 및 R6는 함께 C2 - 5알칸디일을 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 클로로, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고;
    R2가 페닐; 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1- 4알킬, 퍼플루오로C1 - 4알킬옥시, 디C1 - 4알킬아미노, 하이드록실, 및 할로, C1 - 4알킬 및 퍼플루오로C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또 는 3개의 치환체로 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 티에닐; 나프틸; 피리디닐; 피롤릴; 벤조티아졸릴; 인돌릴; 퀴놀리닐; C3 - 8사이클로알킬; 또는 C5 - 7사이클로알케닐이며;
    R3이 수소, C1-4알킬 또는 할로이고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, R4 및 R5는 함께 C1-4알칸디일을 형성하며;
    n이 1 또는 2이고;
    R6이 수소, C1-4알킬, 하이드록시C2-4알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬, 또는 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1-4알킬, 퍼플루오로C1-4알킬옥시 및 디C1-4알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 페닐 상에서 임의로 치환된 페닐메틸이거나; R5 및 R6이 함께 C2 - 5알칸디일을 형성함을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1이 트리플루오로메틸 또는 시아노이고;
    R2가 페닐; 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1- 4알킬, 퍼플루오로C1 - 4알킬옥시, 디C1 - 4알킬아미노, 하이드록실, 및 할로, C1 - 4알킬 및 퍼플루오로C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 티에닐; 나프틸; 피리디닐; 피롤릴; 벤조티아졸릴; 인돌릴; 퀴놀리닐; C3-8사이클로알킬; 또는 C5-7사이클로알케닐이며;
    R3이 수소이고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
    n이 1이고;
    R6이 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 또는 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1-4알킬 및 디C1-4알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 페닐 상에서 임의로 치 환된 페닐메틸이거나; R5 및 R6이 함께 C2-5알칸디일을 형성함을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1이 트리플루오로메틸이고;
    R2가 페닐; 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬술포닐, 퍼플루오로C1- 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노, 하이드록실, 및 할로, C1 - 4알킬 및 퍼플루오로C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 티에닐; 나프틸; 피리디닐; 피롤릴; 벤조티아졸릴; 인돌릴; 퀴놀리닐; C3-8사이클로알킬; 또는 C5-7사이클로알케닐이며;
    R3이 수소이고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    n이 1이고;
    R6가 수소, 에틸 또는 (3,5-디플루오로페닐)메틸이거나;
    R5 및 R6이 함께 1,3-프로판디일을 형성함을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제 1항에 있어서, 4-페닐-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다진임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 4-페닐-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리다진 모노하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 치료적 유효량의 제 1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, 항정신병약으로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 제 8항에 있어서, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열형 정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 약물로 유발된 정신병적 장애, 달리 분류되지 않는 정신병적 장애; 치매와 관련된 정신병; 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 월경전불쾌 장애, 달리 분류 되지 않는 우울 장애, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성 장애, 달리 분류되지 않는 양극성 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 약물로 유발된 기분 장애, 달리 분류되지 않는 기분 장애, 범불안 장애, 강박 반응성 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동장애, 파괴적 행동장애; 편집증 인격 장애, 정신분열증(Schizoid type) 인격 장애, 분열병형(schizotypical type) 인격 장애; 틱 장애, 뚜렛 증후군; 약물 의존; 약물 남용; 약물 금단; 발모광; 및 인지 손상 상태; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이체 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매; 건망증 장애; 경도인지 장애; 및 연령 관련 인지력 감퇴; 및 식욕감퇴 및 폭식증과 같은 섭식 장애; 및 비만의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
KR20097016881A 2007-02-13 2008-02-11 속해리성 도파민 ２ 수용체 길항제 KR101486408B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07102222.2 2007-02-13
EP07102222 2007-02-13
PCT/EP2008/051597 WO2008098892A1 (en) 2007-02-13 2008-02-11 Fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090129402A true KR20090129402A (ko) 2009-12-16
KR101486408B1 KR101486408B1 (ko) 2015-01-27

Family

ID=38057298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20097016881A KR101486408B1 (ko) 2007-02-13 2008-02-11 속해리성 도파민 ２ 수용체 길항제

Country Status (31)

Country Link
US (2) US8791120B2 (ko)
EP (1) EP2121630B1 (ko)
JP (1) JP5225292B2 (ko)
KR (1) KR101486408B1 (ko)
CN (1) CN101605764B (ko)
AR (1) AR065333A1 (ko)
AU (1) AU2008214716B2 (ko)
BR (1) BRPI0807492A2 (ko)
CA (1) CA2674752C (ko)
CL (1) CL2008000440A1 (ko)
CY (1) CY1113759T1 (ko)
DK (1) DK2121630T3 (ko)
EA (1) EA017508B1 (ko)
ES (1) ES2392470T3 (ko)
HR (1) HRP20120876T1 (ko)
IL (1) IL200310A (ko)
JO (1) JO2849B1 (ko)
MX (1) MX2009008616A (ko)
MY (1) MY148899A (ko)
NZ (1) NZ578560A (ko)
PA (1) PA8768901A1 (ko)
PE (1) PE20081665A1 (ko)
PL (1) PL2121630T3 (ko)
PT (1) PT2121630E (ko)
RS (1) RS52515B (ko)
SG (1) SG178779A1 (ko)
SI (1) SI2121630T1 (ko)
TW (1) TWI424847B (ko)
UA (1) UA97826C2 (ko)
UY (1) UY30910A1 (ko)
WO (1) WO2008098892A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
DE102007007440A1 (de) 2007-02-15 2008-08-21 Bayerische Motoren Werke Aktiengesellschaft Verfahren zur Steuerung und/oder Regelung der Verdampfertemperatur einer Klimaanlage in einem Kraftfahrzeug
ES2400710T3 (es) 2007-04-23 2013-04-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tia(dia)zoles como antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociación rápida
AU2008240727C1 (en) * 2007-04-23 2013-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
US8906921B2 (en) 2007-04-23 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
BRPI0915834A2 (pt) * 2008-07-03 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv 6-(1-piperazinil)-piridazinas substituídas como antagonistas do receptor de 5-ht6
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
CA2730774C (en) * 2008-07-31 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
WO2011103091A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Transtech Pharma, Inc. Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933823A (en) 1971-03-29 1976-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Isoxazolopyridine ketone derivatives
DE2341965C3 (de) 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
NO147672C (no) 1975-09-23 1983-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Analogifremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(1-l1-4-piperidinyl)-arylacetamider
US4197304A (en) 1975-09-23 1980-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
EG12406A (en) 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
DE3218482A1 (de) 1982-05-15 1983-11-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyessigsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
ES8802151A1 (es) 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US5461053A (en) 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
PT93060B (pt) 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
GB9216298D0 (en) 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
EP0737189B1 (en) 1993-12-28 1999-07-28 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
TW406075B (en) 1994-12-13 2000-09-21 Upjohn Co Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5753679A (en) 1995-05-10 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Benzyl-piperidine derivatives
MY116093A (en) 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
TW504510B (en) 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
AP9801321A0 (en) * 1997-08-15 2000-02-14 Pfizer Prod Inc 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-h-indole derivatives.
KR100261139B1 (ko) 1998-01-16 2000-08-01 황준수 신규한 알릴티오피리다진 유도체 및 그의 제조방법
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
NZ527365A (en) 2001-02-23 2005-08-26 Merck & Co Inc N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
BR0213186A (pt) 2001-10-09 2004-08-10 Kyorin Seiyaku Kk 4-(2-furoil)aminopiperidinas, intermediários na sìntese dos mesmos, processo para produzir os mesmos e uso medicinal dos mesmos
GB0127832D0 (en) 2001-11-20 2002-01-09 Jagotec Ag Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions
AU2002360561A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
EP1467981A1 (en) 2002-01-25 2004-10-20 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
CN1628109A (zh) * 2002-02-05 2005-06-15 诺沃挪第克公司 新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪
ATE488503T1 (de) 2002-02-22 2010-12-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pyridylsulfon-derivate als 5-ht6 rezeptor liganden
SE0201544D0 (sv) 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
ATE551053T1 (de) 2002-09-26 2012-04-15 Mandom Corp Antiseptische bakterizide, und kosmetika, arzneimittel und lebensmittel, die die antiseptischen bakterizide enthalten
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AU2004224191A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1628626B2 (de) 2003-05-07 2013-12-04 OTC GmbH Zusammensetzungen zur gezielten freisetzung von duftstoffen und aromen
JP4009303B2 (ja) 2003-05-08 2007-11-14 杏林製薬株式会社 掻痒治療薬として有用な４−（２−フロイル）アミノピペリジン類
WO2005005779A2 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Genesis Mining Technologies (Pty) Ltd Dual retention cutting arrangement
MXPA06001053A (es) 2003-07-29 2006-04-11 Novo Nordisk As Piridazinil-piperazinas y su uso como ligandos del receptor de histamina h3.
NZ545265A (en) 2003-07-30 2009-11-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes
US7300932B2 (en) 2003-08-07 2007-11-27 Japan Tobacco Inc. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives
WO2005046581A2 (en) 2003-10-24 2005-05-26 Cheng Tao M D P18 in stem cell manipulations
KR20070001976A (ko) 2004-02-10 2007-01-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 알파４ 인테그린의 길항제로서의 피리다지논 우레아
WO2005090317A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
MXPA06012510A (es) 2004-04-28 2006-12-15 Pfizer Derivados de 3-heterociclil-4-fenil-triazol como inhibidores del receptor de vasopresina via.
KR20070034524A (ko) * 2004-05-28 2007-03-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 수용체 조정자
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP2266569A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
NZ589748A (en) 2004-10-29 2012-09-28 Kalypsys Inc Sunfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
WO2006105993A2 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Method for shielding functional sites or epitopes on proteins
AU2006262441A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine H3 antagonists
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
WO2007130383A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
JP2010500391A (ja) 2006-08-15 2010-01-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニル、ピリジン及びキノリン誘導体
US8058243B2 (en) 2006-10-13 2011-11-15 Hsc Research And Development Limited Partnership Method for treating a brain cancer with ifenprodil
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
TW200829566A (en) 2006-12-08 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JO2849B1 (en) * 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
ES2400710T3 (es) 2007-04-23 2013-04-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tia(dia)zoles como antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociación rápida
AU2008240727C1 (en) 2007-04-23 2013-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
US8906921B2 (en) 2007-04-23 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
TW200930367A (en) * 2007-09-20 2009-07-16 Glaxo Group Ltd Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine
BRPI0915834A2 (pt) 2008-07-03 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv 6-(1-piperazinil)-piridazinas substituídas como antagonistas do receptor de 5-ht6
CA2730774C (en) 2008-07-31 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010518051A (ja) 2010-05-27
AU2008214716A1 (en) 2008-08-21
AU2008214716B2 (en) 2013-05-09
RS52515B (en) 2013-04-30
EA017508B1 (ru) 2013-01-30
UY30910A1 (es) 2008-09-02
PL2121630T3 (pl) 2012-12-31
ES2392470T3 (es) 2012-12-11
CL2008000440A1 (es) 2008-08-22
CN101605764B (zh) 2013-06-19
CA2674752A1 (en) 2008-08-21
CA2674752C (en) 2015-03-31
US9422296B2 (en) 2016-08-23
CY1113759T1 (el) 2016-07-27
WO2008098892A1 (en) 2008-08-21
IL200310A0 (en) 2010-04-29
US20140336381A1 (en) 2014-11-13
BRPI0807492A2 (pt) 2014-05-27
DK2121630T3 (da) 2012-11-12
NZ578560A (en) 2010-12-24
SG178779A1 (en) 2012-03-29
SI2121630T1 (sl) 2012-12-31
KR101486408B1 (ko) 2015-01-27
PE20081665A1 (es) 2008-11-22
UA97826C2 (ru) 2012-03-26
US20100069394A1 (en) 2010-03-18
TW200902006A (en) 2009-01-16
IL200310A (en) 2013-07-31
HRP20120876T1 (hr) 2012-11-30
JO2849B1 (en) 2015-03-15
JP5225292B2 (ja) 2013-07-03
MY148899A (en) 2013-06-14
MX2009008616A (es) 2009-08-20
TWI424847B (zh) 2014-02-01
PA8768901A1 (es) 2008-11-19
CN101605764A (zh) 2009-12-16
AR065333A1 (es) 2009-06-03
EP2121630B1 (en) 2012-08-01
EP2121630A1 (en) 2009-11-25
US8791120B2 (en) 2014-07-29
PT2121630E (pt) 2012-11-02
EA200970760A1 (ru) 2009-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090129402A (ko) 속해리성 도파민 ２ 수용체 길항제
KR101351910B1 (ko) 빠르게 해리하는 도파민 ２ 수용체 길항제로서의피페리딘―４―일―피리다진―３―일아민 유도체
EP2148873B1 (en) 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
US8895562B2 (en) Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
KR101468384B1 (ko) 피페리디닐아미노-피리다진 및 속해리성 도파민 ２ 수용체 길항제로서의 그의 용도
AU2008240727B2 (en) Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
KR20100016090A (ko) 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 티아(디아)졸

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171219

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181226

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191217

Year of fee payment: 6