PT2100520E - Melhoria da integridade da barreira intestinal - Google Patents

Melhoria da integridade da barreira intestinal Download PDF

Info

Publication number
PT2100520E
PT2100520E PT91583047T PT09158304T PT2100520E PT 2100520 E PT2100520 E PT 2100520E PT 91583047 T PT91583047 T PT 91583047T PT 09158304 T PT09158304 T PT 09158304T PT 2100520 E PT2100520 E PT 2100520E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
composition
acid
weight
composition according
oligosaccharides
Prior art date
Application number
PT91583047T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Stahl
Linette Eustachia Maria Willemsen
Eric Alexander Franciscus Van Tol
Marleen Antoinette Koetsier
Christopher Beermann
Original Assignee
Nutricia Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34957849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2100520(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nutricia Nv filed Critical Nutricia Nv
Publication of PT2100520E publication Critical patent/PT2100520E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/03—Organic compounds
    • A23L29/035—Organic compounds containing oxygen as heteroatom
    • A23L29/04—Fatty acids or derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/30—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols, e.g. xylitol; containing starch hydrolysates, e.g. dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
MELHORIA DA INTEGRIDADE DA BARREIRA INTESTINAL CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um método para melhorar a integridade da barreira intestinal e a uma composição adequada para ser usada neste método.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 epitélio gastrointestinal funciona normalmente como uma barreira selectiva que permite a absorção de nutrientes, electrólitos e água e que previne a exposição a antigénios dietéticos e microbianos, incluindo alergénios alimentares. 0 epitélio gastrointestinal limita a passagem dos antigénios à circulação sistémica que pode ser a causa de reacções inflamatórias, por exemplo, reacções alérgicas. Devido ao aumento da incidência das alergias, particularmente das alergias a alimentos, muitos grupos de investigação procuram curas (preventivas) para estas doenças. 0 Pedido de Patente europeia EP1272058 descreve uma composição que contém oligossacarideos indigeriveis para melhorar as estruturas celulares impermeáveis de forma a reduzir a permeabilidade intestinal e reduzir a reacção alérgica. A composição pode compreender LC-PUFA's (ácidos gordos poliinsaturados de cadeia longa). 0 Pedido de Patente europeia EP 745001 descreve uma combinação de oligossacarideos indigeriveis com os ácidos gordos n-3 e n-6 para o tratamento da colite ulcerosa. 1/32
Usami et al (Clinicai Nutrition 2001, 20(4):351-359) descrevem o efeito do ácido eicosapentaenóico (EPA) na permeabilidade das estruturas celulares impermeáveis nas monocamadas das células intestinais. Estes descobriram que o EPA aumentava a permeabilidade, indicando que o EPA era inadequado para melhorar a integridade da barreira intestinal.
As formulações da técnica anterior não são optimamente adequadas para melhorar a integridade da barreira.
RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção provê uma combinação de ácidos gordos poliinsaturados de cadeia longa seleccionados (LC-PUFA's) e oligossacarideos seleccionados. A presente combinação de LC-PUFA's com oligossacarideos melhora eficazmente a integridade da barreira, melhorando sinergisticamente a permeabilidade intestinal e a produção de mucosa, e é particularmente adequada para melhorar a integridade da barreira nos bebés humanos.
Foi surpreendentemente descoberto que os LC-PUFA's seleccionados reduziam eficazmente a permeabilidade paracelular epitelial. Ao contrário do que Usami et al (Clinicai Nutrition 2001, 20(4):351-359) tinham referido, os inventores da presente invenção descobriram que os ácidos gordos poliinsaturados C18 e C20, particularmente de ácido eicosapentanóico (EPA), ácido docosahexaenóico (DHA) e ácido araquidónico (ARA), são capazes de reduzir eficazmente a permeabilidade das estruturas celulares impermeáveis intestinais. 2/32
Além dos LC-PUFA's, a composição da presente invenção contém oligossacarídeos. Os oligossacarídeos seleccionados melhoram a integridade da barreira mediante a estimulação da produção de mucosa, o que produz uma maior espessura da camada de mucosa. Pensamos que este efeito é provocado pelos efeitos dos diferentes oligossacarideos na produção do ácido gordo de cadeia curta (SCFA). Por conseguinte, quando administrada completamente a um mamifero, a combinação de LC- PUFA e oligossacarideos indigeriveis da presente invenção melhora sinergisticamente a integridade da barreira e/ou reduz sinergisticamente a permeabilidade intestinal mediante a redução simultânea da permeabilidade das estruturas celulares impermeáveis e a estimulação da produção de mucosa.
Noutro aspecto, a composição da presente invenção melhora a qualidade da camada de mucosa intestinal. A camada da mucosa compreende mucinas. As mucinas são glicoproteinas com elevada massa molecular que são sintetizadas e segregadas por células caliciformes. Estas formam uma camada tipo gel sobre a superfície mucosa, melhorando assim a integridade da barreira. A camada da mucosa compreende diferentes tipos de mucinas, por exemplo, mucinas ácidas, neutras e sulfonadas. Pensamos que uma maior heterogeneidade da camada da mucosa melhora a funcionalidade da barreira. A composição da presente invenção compreende preferencialmente, pelo menos, dois oligossacarideos diferentes que influenciam na arquitectura mucosa e influenciam vantajosamente na heterogeneidade das mucinas na camada da mucosa, seja directamente seja modificando a flora intestinal. Pensamos que cada oligossacarideo seleccionado tem um efeito diferente sobre a quantidade e a 3/32 qualidade da mucosa. Além disso, os dois oligossacarideos diferentes também são capazes de estimular a qualidade da mucosa reflectida pelo grau de sulfatação através da sua estimulação sinergistica de produção de SCFA. Os inventores da presente invenção surpreendentemente descobriram que uma mistura de dois oligossacarideos diferentes de acordo com a presente invenção estimula sinergisticamente a produção de acetato. Os inventores da presente invenção descobriram também que a produção da mucosa depende da produção de acetato. A composição da presente invenção é preferencialmente melhorada com a administração dos dois oligossacarideos os de cadeia longa e os de cadeia curta. A existência de diferentes comprimentos de cadeia produz a estimulação da produção da mucosa em partes diferentes do ileo e do cólon. Os oligossacarideos de cadeia curta (normalmente com um grau de polimerização (DP) de 2, 3, 4 ou 5) estimulam a produção de mucina no cólon proximal e/ou no ileo distai, enquanto que os oligossacarideos com comprimentos de cadeia maiores (preferencialmente com um grau de polimerização (DP) superior a 5 até 60) se destinam a estimular a produção de mucinas nas partes mais distais do cólon.
Ainda outras melhorias podem ser obtidas através da administração de, pelo menos, dois oligossacarideos diferentes, ambos sob a forma de oligossacarideos de cadeia curta e de cadeia longa. Todas estas formas preferidas de realizar a invenção contribuem também para melhorar a integridade da barreira em qualquer parte do ileo e/ou do cólon.
Além disso, foi surpreendentemente descoberto que o EPA, o DHA e o ARA eram capazes de reduzir os efeitos nocivos da 4/32
interleucina 4 (IL-4) sobre a permeabilidade intestinal. A IL-4 é uma citoquina segregada em grandes quantidades pelas células T nas mucosas em certos doentes e induz a permeabilidade intestinal. Portanto, a presente invenção provê também um método para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças em que a concentração de IL-4 intestinal é aumentada, como uma alergia, em particular uma dermatite atópica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição nutritiva que compreende: a. EPA, DHA e ARA, em que o teor de ácido gordo poliinsaturado de cadeia longa com 20 e 22 átomos de carbono não excede 15% em peso do teor de gorduras totais; e b. pelo menos dois oligossacarideos diferentes, em que os dois oligossacarideos diferentes têm uma homologia em unidades de monose abaixo de 90%.
Esta composição pode ser usada de maneira vantajosa num método para estimular a integridade da barreira intestinal, compreendendo o dito método a administração da dita composição a um mamifero. Ácidos gordos poliinsaturados
Os inventores da presente invenção surpreendentemente descobriram que o ácido eicosapentanoico (EPA, n-3), o ácido docosahexaenoico (DHA, n-3) e o ácido araquidónico (ARA, n-6) reduzem eficazmente a permeabilidade das 5/32 estruturas celulares impermeáveis intestinais. Portanto, a presente composição, que é particularmente adequada para melhorar a integridade da barreira intestinal, compreende EPA, DHA e ARA.
Os inventores da presente invenção descobriram que uma concentração inferior de LC-PUFA era eficaz para a redução da permeabilidade das estruturas celulares impermeáveis (ver os exemplos vs. Usami et al). Assim, o teor de LC-PUFA com 20 e 22 átomos de carbono na composição da presente invenção não excede preferencialmente 15% em peso do teor de gorduras totais, preferencialmente não excede 10% em peso, ainda mais preferencialmente não excede 5% em peso do teor de gorduras totais. Preferencialmente, a composição da presente invenção compreende, pelo menos, 0.1% em peso, preferencialmente, pelo menos, 0.25% em peso, mais preferencialmente, pelo menos, 0.5% em peso, ainda mais preferencialmente, pelo menos, 0.75 % em peso de LC-PUFA com 20 e 22 átomos de carbono do teor de gorduras totais. Pela mesma razão, o teor de EPA não excede preferencialmente 5% em peso de gorduras totais, mais preferencialmente não excede 1% em peso, mas preferencialmente é de, pelo menos, 0.05% em peso, mais preferencialmente de, pelo menos, 0.1% em peso de gorduras totais. O teor de DHA, preferencialmente, não excede 5% em peso, mais preferencialmente não excede 1% em peso, mas é de, pelo menos, 0.1% em peso das gorduras totais. Como foi descoberto que o ARA era particularmente eficaz para a redução da permeabilidade das estruturas celulares impermeáveis, a composição da presente invenção compreende quantidades relativamente altas, preferencialmente de, pelo menos, 0.1% em peso, ainda mais preferencialmente de, pelo menos, 0.25% em peso, da forma mais preferida, pelo menos, 0.5% em peso das gorduras totais. O teor de ARA 6/32 preferencialmente não excede 5% em peso, mais preferencialmente não excede 1% em peso das gorduras totais. Actualmente, ao ARA que contém uma composição entérica, adiciona-se-lhe EPA e DHA de maneira apropriada para equilibrar a acção do ARA, por exemplo, para reduzir a acção pró-inflamatória potencial dos metabólitos de ARA. Metabólitos de ARA em excesso podem causar inflamação. Portanto, a composição da presente invenção compreende preferencialmente ARA, EPA e DHA, em que o rácio em peso de ARA/DHA preferencialmente é superior a 0.25, preferencialmente superior a 0.5, ainda mais preferencialmente superior a 1. O rácio é preferencialmente inferior a 25. O rácio em peso de ARA/EPA está preferencialmente entre 1 e 100, mais preferencialmente entre 5 e 20. A presente composição compreende preferencialmente entre 5 e 75% em peso de ácidos gordos poliinsaturados com base nas gorduras totais, preferencialmente entre 10 e 50% em peso.
Se a presente composição for usada como uma fórmula infantil (por exemplo um método para alimentar um bebé, o dito método compreende a administração da composição da presente invenção a um bebé) , o teor de LC-PUFA, particularmente o LC-PUFA com 20 e 22 átomos de carbono, preferencialmente não excede 3% em peso do teor de gorduras totais tal como é desejável para imitar o leite humano da forma mais parecida possível. Pela mesma razão, o teor de LC-PUFA com ómega-3 não excede preferencialmente 1% em peso do teor de gorduras totais; o teor LC-PUFA com ómega-6 não excede preferencialmente 2% em peso do teor das gorduras totais; o teor de ARA (ómega-6) é preferencialmente inferior a 1% em peso do teor das gorduras totais; e/ou o 7/32 rácio em peso de EPA/DHA é preferencialmente 1 ou inferior, mais preferencialmente inferior a 0.5. O LC-PUFA com 20 e 22 átomos de carbono podem ser providos sob a forma de ácidos gordos livres, de triglicerideos, sob a forma de fosfolípidos ou de uma mistura com um ou mais dos acima citados. A presente composição compreende preferencialmente, pelo menos, um de ARA e DHA sob forma de fosfolipido. A composição nutritiva da presente invenção também provê preferencialmente ácidos gordos ómega-9 (n-9) (preferencialmente ácido oleico, 18:1), para prover uma nutrição suficiente. Preferencialmente, a composição da presente invenção provê, pelo menos, 15% em peso de ácidos gordos n-9 com base no peso dos ácidos gordos totais, mais preferencialmente, pelo menos, 25 % em peso. O teor de ácidos gordos n-9 é preferencialmente inferior a 80% em peso.
Oligossacarideos
Os oligossacarideos adequados de acordo com a invenção são sacarideos que têm um grau de polimerização (DP) de, pelo menos, 2 unidades de monose, que não são digeridos ou são apenas digeridos parcialmente no intestino pela acção dos ácidos ou enzimas digestivas presentes no tracto digestivo superior humano (intestino delgado e estômago), mas que são fermentados pela flora intestinal humana. As unidades de monose referem-se a unidades que têm uma estrutura anelar fechada, preferencialmente hexose, por exemplo as formas piranose ou furanose. 0 grau de polimerização do oligossacarideo é normalmente inferior a 60 unidades de 8/32 monose, preferencialmente inferior a 40, ainda mais preferencialmente inferior a 20. A composição da presente invenção compreende, pelo menos, dois oligossacarideos diferentes, em que os oligossacarideos têm uma homologia em unidades de monose inferior a, aproximadamente, 90%, preferencialmente inferior a 50%, ainda mais preferencialmente inferior a 25%, ainda mais preferencialmente inferior a 5%. O termo "homologia", como usado na presente invenção, é o acumulado da percentagem das mesmas unidades de monose nos diferentes oligossacarideos. Por exemplo, um oligossacarideo 1 (OL1) tem a estrutura fruc-fruct-glu-gal, e compreende assim 50% de fruc, 25% de gal e 25% de glu. O oligossacarideo 2 (OL2) tem a estrutura fruc-fruc-glu, e compreende, portanto, 66% de fruc, 33% de glu. Assim, os diferentes oligossacarideos têm uma homologia de 75% (50% de fruc + 25% de glu).
Numa forma preferida de realização, a presente composição compreende galacto-oligossacarideos e, pelo menos, um seleccionado do grupo constituído por fruto-oligossacarídeos e inulina.
Cada um dos oligossacarideos presentes compreende preferencialmente, pelo menos, 66%, mais preferencialmente, pelo menos, 90% de unidades de monose seleccionadas do grupo constituído por manose, arabinose, frutose, fucose, ramnose, galactose, β-D-galactopiranose, ribose, glicose, xilose, ácido urónico e seus derivados, calculados com base no número total de unidades de monose nelas contidas.
De acordo com outra forma de realização, pelo menos, um dos oligossacarideos da composição da presente invenção é seleccionado do grupo constituído por frutanos, fruto-9/32 oligossacarídeos, galacto-oligossacarídeos de dextrinas indigeríveis (incluindo trans-galacto-oligossacarídeos), xilo-oligossacarideos, arabino-oligossacarídeos, gluco-oligossacarídeos, manano-oligossacarideos, fuco-oligossacarídeos, oligossacarídeos ácidos (ver abaixo, por exemplo, oligossacarídeos de ácido urónico como hidrolisado de pectina) e suas misturas. Preferencialmente, a composição da presente invenção compreende pelo menos um, preferencialmente pelo menos dois, dos oligossacarídeos seleccionados do grupo constituído por fruto-oligossacarídeos ou inulina, galacto-oligossacarídeos e hidrolisado de pectina.
Para uma boa quantidade e qualidade de mucosa, a composição da presente invenção compreende preferencialmente, pelo menos, um oligossacarídeo, que compreende, pelo menos, 66% de galactose ou de frutose sob a forma de unidade de monose. Numa forma preferida de realização, a composição compreende, pelo menos, um oligossacarídeo que compreende, pelo menos, 66% de galactose sob a forma de unidade de monose e, pelo menos, um oligossacarídeo que compreende, pelo menos, 66% de frutose sob a forma de unidade de monose. Numa forma particularmente preferida de realização, a presente composição compreende um galacto-oligossacarídeo e um oligossacarídeo seleccionado do grupo constituído por fruto-oligossacarídeos e inulina. Os fruto-oligossacarídeos estimulam a produção de sulfomucina no cólon distai de ratos associada à flora humana (Kleessen et al, (2003) Brit J Nutr 89:597-606) e os galacto-oligossacarídeos estimulam a produção de mucina ácida (Meslin et al, Brit. J.Nutr (1993), 69:903-912)).
Para melhorar também a espessura da camada de mucosa em toda a zona do cólon, pelo menos 10% em peso dos 10/32 oligossacarídeos da composição da presente invenção têm um DP de 2 a 5 (isto é, de 2, 3, 4 e/ou 5) e pelo menos 5% em peso têm um DP de 10 a 60. Preferencialmente, pelo menos 50% em peso, mais preferencialmente, pelo menos, 75% em peso dos oligossacarídeos têm um DP de 2 a 9 (isto é, de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e/ou 9), dado que se pensa que estes trabalham em todo o ileo e nas partes proximais e médias do cólon e porque a percentagem em peso dos oligossacarídeos, que devem ser incorporados à composição para se obter o efeito desejado, é reduzida.
Preferencialmente os rácios em peso são: a. (oligossacarídeos com DP de 2 a 5): (oligossacarídeos com DP de 6, 7, 8 e/ou 9) > 1; e b. (oligossacarídeos com DP de 10 a 60): (oligossacarídeos com DP de 6, 7, 8 e/ou 9) > 1 são ambos acima de 1.
Preferencialmente ambos os rácios em peso são superiores a 2, ainda mais preferencialmente superiores a 5.
Para melhorar ainda mais a espessura e a qualidade da camada da mucosa de toda a zona do cólon, preferencialmente cada um de, pelo menos, dois oligossacarídeos diferentes são providos em comprimentos de cadeia diferentes, preferencialmente, pelo menos, 10% em peso de cada oligossacarídeo com base no peso total do oligossacarídeo respectivo tem um DP de 2 a 5 (isto é, de 2, 3, 4 e/ou 5) e, pelo menos, 5% em peso tem um DP entre 10 e 60. Preferencialmente, pelo menos 50% em peso, mais preferencialmente, pelo menos, 75% em peso do oligossacarídeo com base no peso total destes oligossacarídeos têm um DP entre 2 e 10, porque pensamos 11/32 que trabalham em todo o íleo e nas partes proximais e médias do cólon.
Oligossacarideos ácidos
Para melhorar mais a integridade da barreira, a presente composição inclui preferencialmente oligossacarideos ácidos com um DP entre 2 e 60. A expressão "oligossacarídeo ácido" refere-se a oligossacarideos que compreendem, pelo menos, um grupo ácido seleccionado do grupo constituído por ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicolil-neuramínico, ácido carboxílico livre ou esterifiçado, grupo de ácido sulfúrico e grupo de ácido fosfórico. O oligossacarídeo acídico compreende preferencialmente unidades de ácido urónico (isto é, polímero de ácido urónico), mais preferencialmente unidades de ácido galacturónico. 0 oligossacarídeo ácido pode ser um hidrato de carbono homogéneo ou heterogéneo. Alguns exemplos adequados são os hidrolisados de pectina e/ou de alginato. No tracto intestinal, os polímeros de ácido urónico são hidrolisados em monómeros de ácido urónico que estimulam a produção do acetato intestinal que, por seu lado, estimulam a secreção da mucosa intestinal (Barcelo et al., Gut 2000, 46:218-224).
Preferencialmente, o oligossacarídeo ácido tem a estrutura I indicada abaixo, em que a hexose terminal (esquerda) compreende preferencialmente uma ligação dupla. As unidades de hexose além da(s) unidade(s) de hexose final(ais) são preferencialmente unidades de ácido urónico, ainda mais preferencialmente unidades de ácido galacturónico. Os grupos de ácido carboxílico nestas unidades podem ser livres ou (parcialmente) esterifiçados, e preferencialmente, pelo menos, 10% são metilados (ver abaixo). 12/32 R, ο Ο Λ \
O
R R, R, n em que: R é seleccionado preferencialmente do grupo constituído por hidrogénio, grupo hidroxilo ou ácido, preferencialmente hidroxilo; e pelo menos um seleccionado do grupo constituído por R2, R3, R4 e R5 representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicolil-neuramínico, ácido carboxílico livre ou esterifiçado, um grupo de ácido sulfúrico e grupo de ácido fosfórico, e o resto de R2, R3, R4 e R5 representa hidroxilo e/ou hidrogénio. Preferencialmente, é seleccionado do grupo constituído por R2, R3, R4 e R5 representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicolil-neuramínico, ácido carboxílico livre ou esterifiçado, um grupo de ácido sulfúrico ou grupo de ácido fosfórico, e o resto representa hidroxilo e/ou hidrogénio. Ainda mais preferencialmente um ácido seleccionado do grupo constituído por R2, R3, R4 e R5 representa ácido carboxílico livre ou esterificado e o resto de R2, R3, R4 e R5 representa hidroxilo e/ou hidrogénio; e n é um número inteiro e refere-se a um número de unidades de hexose (ver também Grau de Polimerização, abaixo), que pode ser qualquer unidade de hexose. De maneira adequada, n é um número inteiro entre 1-5000. Preferencialmente, a(s) unidade(s) de hexose é(são) uma unidade de ácido urónico.
Mais preferencialmente Ri, R2 e R3 representam hidroxilo, R4 representa hidrogénio, R5 representa ácido carboxílico, n é 13/32 qualquer número entre 1 e 250, preferencialmente entre 1 e 10 e a unidade de hexose é o ácido galacturónico. A detecção, medição e análise dos oligossacarideos ácidos preferidos, como os usados no método da presente invenção são dados no Pedido de Patente anterior dos Titulares referente a oligossacarideos ácidos, isto é o Pedido de Patente WO 0/160378.
Para melhorar a estimulação da espessura da camada da mucosa em toda a zona do cólon, a composição da presente invenção compreende preferencialmente, pelo menos, 10% em peso de oligossacarideos ácidos com um DP de 2 a 5 (isto é, de 2, 3, 4 e/ou 5) e, pelo menos, 5% em peso de oligossacarideos ácidos com um DP entre 10 e 60, sendo a dita % em peso com base no peso total dos oligossacarideos.
Os oligossacarideos ácidos usados na invenção são preferencialmente preparados a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, hidratos de carbono bacterianos, sialoglicanos, fucoidano, fuco-oligossacarideos ou carragenina, mais preferencialmente de pectina e/ou alginato.
Teor de oligossacarideo
Quando está na forma liquida pronta a usar, a composição da presente invenção compreende preferencialmente de 0.1 a 100 gramas de oligossacarideos indigeriveis por litro, mais preferencialmente entre 0.5 e 50 gramas por litro, ainda mais preferencialmente entre 1 e 25 gramas por litro. Um teor demasiado alto de oligossacarideos pode causar perturbações devido a uma fermentação excessiva, enquanto que um teor muito baixo pode produzir uma camada de mucosa 14/32 dois insuficiente. 0 rácio em peso de, pelo menos, oligossacarideos diferentes está preferencialmente entre 1 e 10, mais preferencialmente entre 1 e 5. Estes rácios em peso estimulam a produção de mucina de diferentes tipos em pontos diferentes no intestino de maneira óptima. 0 oligossacarideo é incluido preferencialmente na presente composição de acordo com a invenção numa quantidade que excede 0.1% em peso, preferencialmente que excede 0.2% em peso, mais preferencialmente que excede 0.5% em peso e ainda mais preferencialmente que excede 1% em peso com base no peso seco total da composição. A composição da presente tem preferencialmente um teor de oligossacarideos abaixo de 20% em peso, mais preferencialmente abaixo de 10% em peso, ainda mais preferencialmente abaixo de 5% em peso. A adição de nucleotídeos e/ou nucleosideos à presente composição melhora também a função da barreira mucosa, particularmente porque inibe e/ou ou reduz a incidência de translocação bacteriana e reduz a lesão intestinal. Portanto, a presente composição também compreende preferencialmente entre 1 e 500 mg de nucleosideos e/ou nucleotideos por 100 gramas de fórmula seca, ainda mais preferencialmente entre 5 e 100 mg.
Aplicação A composição da presente invenção pode ser usada de maneira vantajosa num método para melhorar a integridade da barreira em mamiferos, particularmente em humanos. A composição da presente invenção também pode ser utilizada vantajosamente num método para o tratamento ou para a prevenção de doenças associadas com a redução da integridade da barreira, compreendendo o dito a 15/32 administração a um mamífero da composição da presente invenção. A composição da presente invenção preferencialmente é administrada por via oral.
Para o doente e para os bebés, a composição da presente invenção preferencialmente é combinada com uma alimentação completa, que inclui proteínas, hidratos de carbono e gorduras. A composição da presente invenção é administrada vantajosamente a bebés entre 0 e 2 anos. A composição pode ser administrada a pacientes que sofrem de uma integridade da barreira danificada e a pacientes saudáveis. A composição da presente invenção é usada vantajosamente num método para suprir as necessidades nutritivas de um bebé prematuro (um bebé nascido antes das 37 semanas de gestação) . A composição da presente invenção também pode ser usada vantajosamente num método para o tratamento e/ou para a prevenção dos danos intestinais mediante a administração ao doente da composição da presente invenção antes ou depois de um tratamento médico que possa ter provocado lesões intestinais. Este tratamento médico pode ser, por exemplo, um tratamento cirúrgico ou médico entérico (por exemplo, com antibióticos, analgésicos, NSAID, agentes quimioterapêuticos etc.). A composição da presente invenção também pode ser usada vantajosamente para tratar ou para prevenir doenças em que a ruptura da barreira intestinal seja a causa do desenvolvimento do curso da doença, por exemplo num método para o tratamento ou para a prevenção de doenças inflamatórias crónicas, em particular a doença inflamatória intestinal (IBD), a síndrome do intestino irritável (IBS), a doença celíaca, a pancreatite, a hepatite, a artrite ou a 16/32 diabetes. Além disso, a invenção pode ser usada num método para prover uma alimentação a pacientes que foram submetidos ou que vão ser submetidos a uma cirurgia abdominal e a pacientes que experimentem disfunções pós-operatórias do intestino e/ou a pacientes desnutridos.
Noutra forma de realização da invenção, a presente composição é administrada vantajosamente a pacientes que sofram da Sindrome de Deficiência Imunológica Adquirida (SIDA) e/ou a pacientes infectados com o Virus de Imunodeficiência Humana (VIH), por exemplo, num método para o tratamento da SIDA e/ou da infecção com VIH. Dito método compreende a administração oral da composição da presente invenção, preferencialmente combinada com nutrientes seleccionados do grupo constituído por hidratos de carbono, proteínas e gorduras.
Além disso, a invenção também pode ser usada para tratar ou prevenir complicações causadas pela redução da integridade da barreira, particularmente num método para o tratamento e/ou para a prevenção da diarreia, em particular a diarreia de bebés. Devido à incidência reduzida da diarreia de bebés, a composição da presente invenção também pode ser usada vantajosamente para reduzir dermatite das fraldas. A administração da composição da presente invenção reduz a passagem de antigénios dietéticos e microbianos, particularmente alergénios alimentares, do lume intestinal para a circulação mucosa ou sistémica, e portanto pode ser usado vantajosamente num método para o tratamento ou para a prevenção de uma alergia e/ou reacção alérgica, particularmente num método para o tratamento ou para a prevenção de uma alergia alimentar, por exemplo, uma reacção alérgica produzida pela ingestão de comida. 17/32
Os inventores da presente invenção descobriram também que os EPA, DHA e/ou ARA eram capazes de reduzir os efeitos da IL-4 sobre a permeabilidade intestinal. Portanto, um aspecto da presente invenção é o de prover um método para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças nas quais seja incrementada a concentração intestinal de IL-4 (por exemplo de doenças alérgicas), compreendendo o dito método a administração de LC-PUFA seleccionados preferencialmente do grupo constituído por EPA, DHA e ARA, combinados preferencialmente com os oligossacarideos seleccionados da presente invenção. Assim, a composição da presente invenção também pode ser usada vantajosamente num método para o tratamento da dermatite atópica.
Como a função de barreira dos recém-nascidos não está completamente desenvolvida, a composição da presente invenção pode ser administrada vantajosamente a bebés, isto é, a bebés entre 0 e 6 meses. A composição pode ser administrada ao bebé sob a forma de fórmula infantil sem leite humano ou misturado com leite humano. Assim, a presente invenção também provê uma fórmula alimentar que compreende o leite humano e a presente composição. As composições que incluem leite humano e a presente composição são particularmente adequadas para alimentar bebés prematuros. A composição da presente invenção é provida preferencialmente sob a forma de pó embalado ou de fórmula embalada pronta a usar. Para prevenir a degradação do produto, o tamanho da embalagem da fórmula pronta a usar preferencialmente não excede uma dose, por exemplo preferencialmente não excede 500 ml; e o tamanho da embalagem da composição da presente invenção sob forma de 18/32 pó preferencialmente não excede 250 doses. Os tamanhos de embalagem adequados para o pó são de 2000 gramas ou menos, preferencialmente de 1000 gramas ou menos.
Os produtos embalados providos com rótulos que indiquem explicita ou implicitamente ao consumidor o uso do dito produto de acordo com um ou mais dos objectivos anteriores ou posteriores estão abrangidos pela presente invenção. Estes rótulos podem, por exemplo, fazer referência ao método da presente invenção para a prevenção de reacções alérgicas a alergénios alimentares incluindo indicações tais como "sensibilidade alimentar reduzida", "melhora a tolerabilidade intestinal", "tolerância alimentar melhorada" ou indicações afins. De maneira similar, a referência ao método da presente invenção para tratar e/ou para prevenir uma alergia pode ser realizada incorporando terminologia equivalente a "resistência melhorada" ou "sensibilidade reduzida". Fórmulas
Foi descoberto que a composição da presente invenção pode ser aplicada vantajosamente a alimentos, tais como alimentos para bebés e alimentos clínicos. Estes alimentos compreendem preferencialmente lípidos, proteínas e hidratos de carbono e são administrados preferencialmente sob a forma líquida. A expressão "alimento líquido" como usada na presente invenção inclui alimentos secos (por exemplo, pó) que são acompanhados de instruções relativas à mistura da dita cominação de alimentos secos com um líquido adequado (por exemplo, água). 52 - Portanto, a presente invenção refere-se também a uma composição nutritiva que compreende preferencialmente entre 19/32 5 e 50 en% de lípidos, entre 5 e 50 en% de proteínas, entre 15 e 90 en% de hidratos de carbono e a combinação de oligossacarídeos com LC-PUFA da presente invenção. Preferencialmente, a composição nutritiva da presente invenção contém entre 10 e 30 en% de lípidos, entre 7.5 e 40 en% de proteínas e entre 25 e 75 en% de hidratos de carbono (en% é a abreviatura da percentagem em energia e representa a quantidade relativa em que cada um dos ingredientes contribui para o valor total calórico da preparação).
Preferencialmente, é usada uma combinação de lípidos vegetais e, pelo menos, um óleo seleccionado do grupo constituído por óleo de peixe e óleo vegetal, de algas ou bacteriano e ómega-3.
As proteínas usadas na preparação nutritiva são seleccionadas preferencialmente do grupo de proteínas animais não humanas (como proteínas de leite, proteínas da carne e proteínas de ovo), proteínas vegetais (tais como proteínas de soja, proteínas de trigo, proteínas de arroz e proteínas de ervilhas), aminoácidos livres e suas combinações destas. A fonte de azoto provém do leite de vaca, em particular são preferenciais as proteínas de leite de vaca como a caseína e o soro de leite.
Uma fonte de hidratos de carbono digeríveis pode ser adicionada à fórmula nutritiva. Esta provê preferencialmente de 40% a 80% aproximadamente da energia da composição nutritiva. Qualquer (fonte de) hidratos de carbono adequada pode ser usada, por exemplo sacarose, lactose, glicose, frutose, sólidos de xarope de milho, e maltodextrinas, e suas combinações. 20/32 A composição da presente invenção é usada preferencialmente sob a forma de fórmula infantil e contém preferencialmente de 7.5 a 12.5% em energia de proteinas; de 40 a 55% em energia de hidratos de carbono; e de 35 a 50% em energia de gorduras. Como a presente composição é usada de maneira adequada para reduzir a reacção alérgica num bebé, a proteína da fórmula infantil é seleccionada preferencialmente do grupo constituído por proteínas de leite hidrolisadas (por exemplo caseína hidrolisada ou proteína de soro de leite hidrolisado), uma proteína vegetal e/ou aminoácidos. O uso destas proteínas também reduz as reacções alérgicas do bebé.
As irregularidades intestinais (por exemplo fezes duras, volume de fezes insuficiente, diarreia) são um problema importante em muitos bebés e indivíduos doentes que recebem alimentos líquidos. Foi descoberto que os problemas intestinais podem ser reduzidos com a administração dos oligossacarídeos da presente invenção nos alimentos líquidos com uma osmolalidade entre 50 e 500 mOsm/kg, mais preferencialmente entre 100 e 400 mOsm/kg.
De acordo com o anterior, também é importante que o alimento líquido não tenha uma densidade calórica excessiva mas que continue a prover as calorias suficientes para alimentar o doente. Portanto, os alimentos líquidos preferencialmente têm uma densidade calórica entre 0.1 e 2.5 kcal/ml, ainda mais preferencialmente uma densidade calórica entre 0.5 e 1.5 kcal/ml, e ainda mais preferencialmente entre 0.6 e 0. 8 kcal/ml.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Efeito do LC-PUFA na integridade da barreira 21/32
Foram cultivadas monocamadas (MC) das linhas celulares epiteliais intestinais T84 (American Type Culture Collection, (ATTC) Manassas, USA) em filtros transwell (Corning, Costar BV, The Netherlands) permitindo a recolha de amostras da mucosa e da membrana serosa e a estimulação de células epiteliais intestinais humanas. Depois de duas semanas de confluência, as monocamadas foram incubadas no compartimento luminal com ácidos gordos polinsaturados ARA (ácido araquidónico; ácido 5,8,11,14-eicosatetraenóico), DHA (ácido cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenóico), EPA (ácido eicosapentanóico) ou ácido palmítico de controlo (C 16:0) (Palm) (Sigma, St. Louis, USA). Este procedimento foi escolhido para imitar a via de administração in vivo dos compostos dietéticos. As células foram incubadas com ARA, DHA, EPA, ou ácido palmitico durante 0, 24, 48 e 72 horas em concentrações diferentes (10 μΜ e 100 μΜ) . As experiências foram executadas para avaliar a integridade da barreira basal. A função da barreira epitelial foi determinada medindo a resistência transepitelial (TER, Ω.οιη2) que foi medida por um medidor de volts/ohms epitelial (EVOM; World Precision Instruments, Germany) e permeabilidade para 4kD FITC dextrano (marcador de permeabilidade paracelular, Sigma, USA). A resistência (Permeabilidade epitelial para 4 kDa FITC-dextrano) foi determinada conforme indicado a seguir. Antes dos fluxos de dextrano, o meio foi arrefecido com um meio de cultura sem vermelho de fenol durante uma hora seguido da adição de 5 μΐ (provisão de 100 mg/ml) de 4 kDa FITC-dextrano no compartimento luminal. Depois de 30 minutos de incubação, 100 μΐ de amostra foram recolhidos do compartimento seroso e o sinal fluorescente foi medido num comprimento de onda de excitação de 485 nm e uma emissão de 520 nm (FLUOstar Galaxy®, BMG Labtechnologies, USA) . Os fluxos de FITC-22/32 dextrano foram calculados em pmol FITC-dextrano/cm2/h. As análises estatísticas foram executadas usando a análise ANOVA (SPSS versão 10).
Os resultados do efeito dos ácidos gordos (100 μΜ) sobre a integridade de barreira espontânea depois de 72 horas de incubação são indicados no quadro 1. O quadro 1 mostra que os LC-PUFA's, ARA, EPA e DHA reduzem o fluxo molecular e melhoram a resistência epitelial. Pelo contrário, as experiências de controlo mostram que o ácido palmítico tem os efeitos opostos, isto é, que compromete a integridade da barreira. Estes resultados são indicativos do uso vantajoso de EPA, DHA e ARA, e, em particular, de ARA na composição de acordo com a presente invenção e do seu uso num método de acordo com a presente invenção, por exemplo, num método para melhorar a integridade da barreira. Este resultado também mantém os efeitos sinergéticos da presente combinação de ácidos gordos com oligossacarideos indigeríveis. A figura 1 mostra os efeitos em função do tempo e da dose (ΙΟμΜ e ΙΟΟμΜ) de vários ácidos gordos (ácido palmítico, DHA, GLA e AA) na integridade da barreira basal (TER) . A figura 1 mostra que os LC-PUFA's AA, DHA e GLA, melhoram a integridade da barreira epitelial conforme reflecte a resistência aumentada (TER). Estes resultados são indicativos do uso vantajoso de EPA, DHA, GLA e ARA, em particular de ARA, na composição de acordo com a presente invenção e do seu uso num método de acordo com a presente invenção, isto é, num método para melhorar a integridade da barreira. Estes resultados também mantêm os efeitos sinergéticos da combinação de ácidos gordos com oligossacarideos indigeríveis da presente invenção. 23/32
Quadro 1
Ingrediente (LC-PUFA) Fluxo Resistência (TER) Controlo 79 1090 Ácido palmitico 161 831 DHA 72 1574 ARA 28 1816 EPA 65 1493
Exemplo 2: Efeito dos LC-PUFA na ruptura da barreira mediada por IL-4
As monocamadas (MC) das linhas celulares epiteliais intestinais T84 (ATCC, USA) foram cultivadas em filtros transwell (Corning, Costar BV, The Netherlands) permitindo a recolha de amostras da mucosa e da membrana serosa e a estimulação de células epiteliais intestinais humanas. Duas semanas depois da confluência, as monocamadas foram incubadas na presença de IL-4 (2 ng/ml, compartimento seroso, Sigma, USA) com ou sem ácidos gordos poliinsaturados ARA, DHA, GLA, EPA, ou ácido palmitico de controlo (10 μΜ ou 100 μΜ, compartimento mucoso, Sigma, St. Louis, USA) . As células foram pré-incubadas com ARA, DHA, EPA ou ácido palmitico durante 48 horas antes da incubação com IL-4. A co-incubação de PUFA's e ácido palmitico com IL-4 foi prolongada durante mais 48 horas; enguanto que o meio de cultura e aditivos foram mudados a cada 24 horas. A função da barreira epitelial foi determinada por medição da resistência transepitelial (TER) e da permeabilidade conforme descrito no exemplo 1. A valoração estatística foi realizada conforme descrito no exemplo 1. 24/32
Os resultados do efeito de ARA, DHA, EPA e do ácido palmítico (100 μΜ) sobre a ruptura da barreira mediada por IL-4 são indicados no quadro 2. O quadro 2 mostra que os LC-PUFA's ARA, DHA e EPA inibem o fluxo aumentado produzido pela IL-4. Pelo contrário, o ácido palmítico produz um efeito prejudicial e uma ruptura da barreira reduzida em comparação com o controlo. Estes resultados são indicativos do uso vantajoso de ARA, DHA, e EPA nas formulações de nutrição clinica e infantil para prevenir ou para reduzir a ruptura da barreira mediada por IL-4, por exemplo como ocorre com uma alergia ao leite de vaca ou alimentar. Este resultado também mantém os efeitos sinergéticos da presente combinação de ácidos gordos e oligossacarídeos indigeríveis. A figura 2 provê efeitos protectores em função do tempo e da dose (10 μΜ e 100 μΜ) de vários FA (ácido palmítico, DHA, GLA e AA) sobre a ruptura da barreira mediada por IL-4 (fluxo) . A figura 2 mostra que ARA, DHA e GLA protegem contra a ruptura da barreira mediada por IL-4 como reflecte o fluxo de dextrano 4kD reduzido. Estes resultados são indicativos do uso vantajoso de ARA, DHA e GLA nas formulações de nutrição clinica e infantil para prevenir ou para reduzir a ruptura da barreira mediada por IL-4, por exemplo como ocorre com uma alergia alimentar ou com uma alergia ao leite de vaca. Este resultado também mantém os efeitos sinergéticos da combinação da presente invenção dos ácidos gordos e oligossacarídeos indigeríveis.
Quadro 2
Ingrediente (LC-PUFA) Fluxo IL-4 TER IL-4 Controlo 582 374 Ácido palmítico 777 321 25/32 DHA 271 547 ARA 218 636 EPA 228 539
Exemplo 3: Efeito dos oligossacarídeos na produção de acetato
Os microrganismos de fezes frescas foram obtidos de bebés alimentados com biberões. 0 material fecal fresco de bebés entre 1 a 4 meses de idade foi reunido e disposto num meio conservante durante 2 horas. Como substrato foram usados prebióticos (TOS; mistura de TOS/inulina (HP) num rácio de 9/1 (p/p); inulina; mistura de oligofrutose (OS)/inulina num rácio de 1/1 (p/p) , ou nenhum (branco) . Os trans-galacto-oligossacarideos (TOS) foram obtidos de Vivinal GOS, Borculo Domo Ingredients, Zwolle, The Netherlands e compreendem sob a forma de oligossacarídeos indigeríveis: 33% em peso de dissacarídeos, 39% em peso de trissacarídeos, 18% em peso de tetrassacarídeos, 7% em peso de pentassacarídeos e 3% em peso de hexa-, hepta-, octassaacarídeos. Ingredientes de alimentação activa de inulina (HP) Orafti, Tienen, Belgium, isto é Raftiline HP®, com um DP de 23.
Meios: meio McBain & MacFarlane: água de peptona tamponada 3.0 g/1, extracto de levedura 2.5 g/1, mucina (bordas em escova) 0.8 g/1, triptona 3.0 g/1, L-cisteína-HCl 0.4 g/1, sais de bílis 0.05 g/1, K2HP04.3H20 2.6 g/1, NaHC03 0.2 g/1, NaCl 4. 5 g/1, MgS04.7H20 0.5 g/1, CaC12 0.228 g/1, FeS04.7H20 0.005 g/1. Foram enchidas garrafas Scott de 500 ml com o meio e esterilizadas durante 15 minutos a 121 °C. 26/32
Meio tamponado: K2HP04.3H2) 2.6 g/1, NaHC03 0.2 g/1, NaCl 4.5 g/1, MgS04.7H20, 0.5 g/1, CaC12 0.228 g/1, FeS04.7H20 0.005 g/1. Regulação a pH 6.3 ± 0.1 com K2HP04 ou NaHC03. Garrafas Scott foram enchidas com 500 ml com o meio e esterilizadas durante 15 minutos a 121 °C.
Meio conservante: Peptona tamponada 20.0 g/1, L-cisteina-HC1 0.5 g/1, tioglicolato de sódio 0.5 g/1, comprimido de resazurina 1 por litro, ajusto a pH 6.7 ± 0.1 com 1 M de NaOH ou HC1. Fervido em microondas. As garrafas de soro foram enchidas com 25 ml de meio e esterilizadas durante 15 minutos a 121 °C.
As amostras fecais frescas foram misturadas com um meio conservante e guardadas durante várias horas a 4 °C. A solução de fezes guardada foi centrifugada a 13,000 r.p.m. durante 15 minutos, o sobrenadante foi removido e as fezes misturadas com um meio McBain & MacFarlane num rácio de peso de 1:5. Desta suspensão fecal, 3 ml foram combinados com 85 mg de glicose ou com prebióticos ou sem adição (branco) numa garrafa e misturados cuidadosamente. Uma amostra t=0 foi retirada (0.5 ml) . 2.5 ml da suspensão resultante foram dispostos num tubo de diálise numa garrafa de 60 ml enchida com 60 ml do meio tamponado. A garrafa foi fechada correctamente e incubada a 37 °C. As amostras foram recolhidas do tubo de diálise (0.2 ml) ou do tampão de diálise (1.0 ml) com uma seringa hipodérmica depois de 3, 24 e 48 horas e dispostas imediatamente em gelo para deter a fermentação. A experiência foi realizada usando as amostras seguintes:
1) 85 mg de TOS 2) 85 mg de inulina 27/32 3) 85 mg de TOS/inulina num rácio de 9/1 (p/p) e 4) 85 mg de OS/inulina num rácio de 1/1 (p/p).
Os SCFA (acetato, propionato, butirato) foram quantificados usando um cromatógrafo de gases Varian 3800 (GC) (Varian Inc., Walnut Creek, U.S.A.) equipado com um detector de ionização de chama. 0.5 μΐ da amostra foi injectado a 80 °C na coluna (Stabilwax, 15 x 0.53 mm, espessura de pelicula 1.00 μιη, Restek Co., U.S.A.) usando hélio como gás de suporte (20.7 kPa (3.0 psi)). Depois da injecção da amostra, o forno foi aquecido a 160 °C a uma velocidade de 16 °C/min, seguido de um aquecimento a 220 °C a uma velocidade de 20 °C/min e finalmente mantido a 220 °C durante 1.5 minutos. A temperatura do injector e detector era de 200 °C. O ácido 2-etilbitirico foi usado como
Standard interno. A figura 3 representa o perfil de SCFA absoluto (figura 3A) e relativo (figura 3B) resultante da fermentação dos diferentes oligossacarídeos. A figura 3A mostra que uma mistura de dois oligossacarídeos diferentes (TOS/Inulina) , em que os dois oligossacarídeos diferentes têm uma homologia em unidades de monose inferior a 90 e um comprimento de cadeia diferente, produz uma quantidade de SCFA significativa e sinergisticamente aumentada (particularmente de acetato) por grama de fibra relativamente aos componentes individuais. A figura 3B mostra que a adição de uma combinação de TOS/inulina favorece uma proporção mais elevada do acetato benéfico (B). A produção de acetato in vivo traduz-se na produção de mucosa melhorada pelas células caliciformes e numa medida de espessura da camada de mucosa intestinal (ver exemplo 28/32 4) . Estes resultados são indicativos do uso vantajoso da presente composição.
Exemplo 4: Efeitos dos SCFA sobre a produção de mucosa.
As monocamadas de células T84 epiteliais intestinais (ATCC, USA), foram cultivadas em placas de cultura de tecido de 24 ou 96 poços (Corning B.V.). As T84 foram incubadas com os ácidos gordos de cadeia curta acetato, proprionato e butirato (SCFA, Merck, USA) durante 24 horas numa gama de concentração de 0.025-4.0 mM. Os sobrenadantes e/ou células foram recolhidas e a expressão de MUC-2 (mucina) foi determinada. Uma técnica Dot Blot foi usada para determinar a expressão da MUC-2 nas culturas de células, dado que as mucinas são glicoproteinas extremamente grandes (com mais de 500 kDa), o que as torna dificeis de manusear em técnicas de transferência Western. O método foi confirmado usando soro pré-imune (T84 tingidas negativas), células de controlo negativas CCD-I8C0 (ATCC, USA) e albumina de soro bovino (BSA). Umas amostras de células foram recolhidas em Laemmli (tampão de isolamento de proteínas) e a determinação de proteínas foi executada usando um teste de microproteínas (BioRad, USA) de acordo com o protocolo dos fabricantes. As amostras (0.3-0.7-1.0 μς/2 μΐ) foram espalhadas em membranas de nitrocelulose (Schleicher & Schuell, Germany). As membranas foram bloqueadas em TBST/5% Protivar (Nutricia, The Netherlands) seguido de 1 hora de incubação com um anticorpo anti-MUC-2 (doado amavelmente pelo Dr. Einerhand, Erasmus University, Rotterdam, The Netherlands). Depois da lavagem, os grupos foram incubados com anti-coelho-HRP de cabra (Santacruz Biotechnology, USA) e foi usado ECL para a detecção de substrato (Roche Diagnostics, The Netherlands). A densitometria foi realizada usando o Lumi-Imager (Boehringer Mannheim B.V., 29/32
The Netherlands) e o sinal foi expresso em unidades luminosas (BLU). As BLU foram expressas também relativamente às incubações de controlo (% de BLU) . Para comparar o efeito estimulador dos SCFA na expressão de MUC-2 basal, os niveis de expressão da MUC-2 foram reduzidos. A figura 4 mostra os efeitos diferenciais dos SCFA (acetato, proprionato, butirato) na expressão de MUC-2 nas células epiteliais intestinais (MC T84) e co-culturas de célula epitelial-mesenquimal (CC T84). A figura 2 também mostra que o acetato é mais potente na estimulação da expressão de MUC-2 (produção de mucosa) em comparação com o propionato e com o butirato. Portanto, a combinação da presente invenção de oligossacarideos (que foi demonstrado que aumentou a produção de acetato (ver exemplo 3)) é particularmente útil para estimular a produção de mucosa e pode ser usada vantajosamente num método para estimular a integridade da barreira.
Exemplo 5: Fórmula I de leite infantil
Ingredientes (por litro) , energia 672 kcal; proteínas 15 g; rácio soro de leite: Caseína 60:40; gorduras 36 g; hidratos de carbono 72 g; Vitamina A 750 RE; Carotenóides naturais misturados 400 UI; Vitamina D 10.6 mcg; Vitamina F 7.4 mg; Vitamina K 67.0 mcg; Vitamina B.sub.l (tiamina) 1000 mcg; Vitamina B.sub.2 (riboflavina) 1500 mcg; Vitamina B.sub.6 (piridoxina) 600 mcg; Vitamina B.sub.12 (cianocobalamina) 2.0 mcg; niacina 9.0 mcg; ácido fólico 80 mcg; ácido pantoténico 3000 mcg; biotina 90 mcg; Vitamina C (ácido ascórbico) 90 mg; Colina 100 mg; Inositol 33 mg; Cálcio 460 mg; Fósforo 333 mg; Magnésio 64 mg; Ferro 8.0 mg; Zinco 6.0 mg; Manganês 50 mcg; Cobre 560 mcg; Iodo 100 mcg; Sódio 160 mg; Potássio 650 mg; cloreto 433 mg e Selénio 14 mcg; em que o teor de gorduras provido inclui 3 gramas de óleo de 30/32 peixe e 3 gramas a 40% óleo de ácido araquidónico (DSM Food Specialties, Delft, Netherlands); compreendendo também 4 gramas de trans-galacto-oligossacarideos Elix'or™ (Borculo
Raftiline™
Domo Ingredients, Netherlands) e 4 gramas de (Orafti Active Food Ingredients, Belgium).
Lisboa, 25 de Outubro de 2013 31/32
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo Titular tem como único objectivo ajudar o leitor e não forma parte do documento de patente europeia. Ainda que na sua elaboração se tenha tido o máximo cuidado, não se podem excluir erros ou omissões e a EPO não assume qualquer responsabilidade a este respeito.
Documentos de Pedidos de Patente citadas na descrição
EP 1272058 A EP 745001 A WO 0160378 A
Literatura citada na descrição que não é Pedido de Patente USAMI et al., Clinicai Nutrition, 2001, vol. 20 (4), 351- 359 KLEESSEN el al. Brit J Nutr, 2003, vol. 89, 597-606 MESLIN et al. Brit J. Nutr, 1993, vol. 69, 903-912 BARCELO et al. Gut, 2000, vol. 46, 218-224 32/32

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição nutritiva que compreende: EPA, DHA e ARA, em que o teor de ácido gordo poliinsaturado de cadeia longa com 20 e 22 átomos de carbono não excede 15% em peso do teor de gordura total; e pelo menos dois oligossacarideos diferentes (OLl e OL2), que não são ou só são digeridos parcialmente no intestino pela acção dos ácidos ou enzimas digestivas presentes no tracto digestivo superior humano, mas que é fermentável pela flora intestinal humana, em que os dois oligossacarideos diferentes tem uma homologia em unidades de monose inferior a 90%.
  2. 2. A composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda oligossacarideos ácidos com um DP entre 2 e 60, caracterizada por os oligossacarideos ácidos compreenderem pelo menos um grupo ácido seleccionado do grupo constituído por ácido N-acetilneuraminico, ácido N-glicolil-neuramínico, ácido carboxílico livre ou esterifiçado, grupo de ácido sulfúrico e grupo ácido fosfórico
  3. 3. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por esta ainda compreender entre 1 e 500 mg de nucleosideos e/ou nucleotideos por 100 gramas da fórmula seca.
  4. 4. A composição de acordo com as reivindicações de 1 a 3, caracterizada por esta compreender galacto-oligossacarideos e um frutano seleccionado do grupo constituído por fruto-oligossacarídeos, inulina e misturas destes. 1/5
  5. 5. A composição de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizada por pelo menos 10% em peso do oligossacarideo ter um grau de polimerização (DP) de 2 a 5 e pelo menos 5% em peso ter um DP de entre 10 e 60.
  6. 6. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada por esta ainda compreender um oligossacarideo ácido, preferencialmente um polímero de ácido urónico com um DP entre 2 e 60.
  7. 7. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, que compreende de 7.5 a 12.5% de energia em proteínas; de 40 a 55% de energia em hidratos de carbono; e de 35 a 50% de energia em gordura, caracterizada por a dita proteína compreender um elemento seleccionado do grupo constituído pela proteína do leite hidrolisada, proteína vegetal e/ou aminoácidos.
  8. 8. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada por esta composição ter um teor calórico de 0.6 a 0.8 kcal/ml; uma osmolalidade de 50 a 500 mOsm/kg; e uma viscosidade inferior a 50 mPas.
  9. 9. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, adequada para alimentar um bebé, caracterizada por: a. o teor dos ácidos gordos poliinsaturados de cadeia longa ser inferior a um 3% em peso do teor total de gordura; b. o ácido gordo poliinsaturado de cadeia longa ómega-3 ser abaixo de 1% em peso do teor total de gordura; 2/5 c. o ácido gordo poliinsaturado de cadeia longa ómega-6 ser abaixo de 2% em peso do teor total de gordura; d. o teor de ARA ser abaixo a 1% em peso do teor total de gordura; y e. o rácio EPA/DHA ser 1 ou inferior.
  10. 10. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada por esta ser usada como medicamento.
  11. 11. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, para o fabrico de uma composição para ser administrada a um bebé de entre 0 e 2 anos de idade.
  12. 12. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, para o fabrico de uma composição para ser usada num método para o tratamento ou prevenção da alergia, compreendendo o dito método a administração da composição a um mamífero de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.
  13. 13. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, para o fabrico de uma composição para ser usada num método para o tratamento ou prevenção da diarreia, compreendendo o dito método a administração da composição a um mamífero de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.
  14. 14. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, para o fabrico de uma composição para ser usada num método para reduzir a dermatite 3/5 produzida pelas fraldas, compreendendo o dito método a administração da composição a um mamifero de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.
  15. 15. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 para o fabrico de uma composição para: a. prover os requisitos nutritivos a um bebé prematuro; b. o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias crónicas, particularmente doença inflamatória intestinal, doença do intestino irritável, doença celiaca, pancreatite, hepatite, artrite ou diabetes; c. prover a nutrição a pacientes que foram submetidos a cirurgia abdominal e doentes que experimentaram uma disfunção pós-operatória do intestino e/ou doentes desnutridos; d. a administração a pacientes que sofrem da sindrome de imunodeficiência adquirida e/ou pacientes que estão infectados com o virus da imunodeficiência humana; e. tratar ou prevenir complicações resultantes de uma integridade da barreira reduzida, particularmente prevenção da diarreia; f. o tratamento ou prevenção da alergia; g. o tratamento e/ou a prevenção das doenças onde a concentração de IL-4 intestinal está aumentada; ou h. estimular a integridade da barreira intestinal. 4/5 Lisboa, 25 de Outubro de 2013 5/5
PT91583047T 2004-06-22 2004-06-22 Melhoria da integridade da barreira intestinal PT2100520E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/NL2004/000444 WO2005122790A1 (en) 2004-06-22 2004-06-22 Improvement of intestinal barrier integrity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2100520E true PT2100520E (pt) 2013-11-06

Family

ID=34957849

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT91583047T PT2100520E (pt) 2004-06-22 2004-06-22 Melhoria da integridade da barreira intestinal
PT07108969T PT1815755E (pt) 2004-06-22 2004-06-22 Melhoria da integridade da barreira intestinal
PT04748674T PT1672987E (pt) 2004-06-22 2004-06-22 Aumento da integridade da barreira intestinal

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT07108969T PT1815755E (pt) 2004-06-22 2004-06-22 Melhoria da integridade da barreira intestinal
PT04748674T PT1672987E (pt) 2004-06-22 2004-06-22 Aumento da integridade da barreira intestinal

Country Status (20)

Country Link
US (4) US8252769B2 (pt)
EP (3) EP2100520B1 (pt)
JP (1) JP4903695B2 (pt)
CN (1) CN100589712C (pt)
AT (2) ATE363213T1 (pt)
AU (1) AU2004320743B2 (pt)
BR (1) BRPI0418921A (pt)
CA (1) CA2570205C (pt)
CY (1) CY1109224T1 (pt)
DE (2) DE602004020813D1 (pt)
DK (3) DK1672987T3 (pt)
ES (3) ES2431363T3 (pt)
NZ (1) NZ552166A (pt)
PL (3) PL1672987T3 (pt)
PT (3) PT2100520E (pt)
RU (1) RU2402240C2 (pt)
SI (1) SI1815755T1 (pt)
UA (1) UA81875C2 (pt)
WO (1) WO2005122790A1 (pt)
ZA (1) ZA200700138B (pt)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19836339B4 (de) * 1998-08-11 2011-12-22 N.V. Nutricia Kohlenhydratmischung
EP1597978A1 (en) 2004-05-17 2005-11-23 Nutricia N.V. Synergism of GOS and polyfructose
US8252769B2 (en) 2004-06-22 2012-08-28 N. V. Nutricia Intestinal barrier integrity
EP1723951A1 (en) † 2005-04-21 2006-11-22 N.V. Nutricia Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
CN1972604B (zh) * 2004-06-22 2010-06-02 努特里希亚公司 Hiv患者中屏障完整性的提高
EP1721611A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-15 N.V. Nutricia Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
CA2537452C (en) * 2005-03-09 2013-12-24 Abbott Laboratories Concentrated human milk fortifier liquid
EP1714660A1 (en) * 2005-04-21 2006-10-25 N.V. Nutricia Uronic acid and probiotics
NZ562462A (en) * 2005-04-21 2011-04-29 Nutricia Nv Nutritional supplement for HIV patients comprising acid and neutral oligosaccharides.
EP1776877A1 (en) 2005-10-21 2007-04-25 N.V. Nutricia Method for stimulating the intestinal flora
WO2007058523A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 N.V. Nutricia Composition with docosapentaenoic acid
ATE509624T1 (de) 2005-12-23 2011-06-15 Nutricia Nv Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz
JP4771882B2 (ja) * 2006-07-21 2011-09-14 味の素ゼネラルフーヅ株式会社 糖尿病または糖尿病性合併症の治療、予防、または改善作用を有する組成物およびこれを含有する飲料
EP2164349B1 (en) * 2006-08-04 2014-09-10 SHS International Ltd. Protein free formula
EP1969952A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-17 Friesland Brands B.V. Allergen-free or dairy free LCPUFA powdered compositions and the use thereof in food products and especially infant formulas
WO2008153377A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 N.V. Nutricia Nutrition with non-viable bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide
BRPI0816993A2 (pt) * 2007-09-17 2014-10-07 Nutricia Nv Uso de uma composição, e, composição nutricional
WO2009096772A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 N.V. Nutricia Composition for stimulating natural killer cell activity
EP2130440A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-09 N.V. Nutricia Inhibiting E. sakazakii growth
PL2285387T3 (pl) 2008-06-13 2016-03-31 Nutricia Nv Odżywka do zapobiegania infekcjom
CN102202526B (zh) * 2008-09-02 2013-05-29 N.V.努特里奇亚 包括具有含植物脂质的核心和含磷脂或极性脂质的脂质小球的营养组合物
WO2010068086A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 N.V. Nutricia Nutritional compositions with large lipid globule size
JP5738180B2 (ja) * 2009-03-26 2015-06-17 味の素ゼネラルフーヅ株式会社 生活習慣病を予防または治療するための医薬組成物およびそれに役立つ食品
WO2010109626A1 (ja) 2009-03-26 2010-09-30 味の素ゼネラルフーヅ株式会社 生活習慣病を予防または治療するための医薬組成物およびそれに役立つ食品
BR112012011294B1 (pt) 2009-11-12 2018-03-20 Nestec S.A. Composição nutricional para administração a um indivíduo
WO2011115476A1 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 N.V. Nutricia Infant nutrition for improving fatty acid composition of brain membranes later in life
US20130210715A1 (en) * 2010-04-26 2013-08-15 Nestec S.A. Nutritional compositions and methods for weaning from parenteral nutrition to enteral nutrition
CA2808126C (en) * 2010-08-24 2015-12-22 Abbott Laboratories Nutritional products comprising pea protein and having improved taste
ES2436517T3 (es) 2010-11-02 2014-01-02 Abbott Laboratories Fortificante de leche humana líquido concentrado estable
NZ611807A (en) 2010-12-31 2015-02-27 Abbott Lab Methods for decreasing the incidence of necrotizing enterocolitis in infants, toddlers, or children using human milk oligosaccharides
DK2658549T3 (da) 2010-12-31 2020-06-29 Abbott Lab Fremgangsmåder til reduktion af incidensen af oxidativt stress under anvendelse af humane mælkeoligosaccharider, vitamin c og anti-inflammatoriske midler
WO2012177118A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 N.V. Nutricia Method for reducing the occurrence of infection in young children
WO2013016111A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Abbott Laboratories Galactooligosaccharides for preventing injury and/or promoting healing of the gastrointestinal tract
US10639319B2 (en) 2011-08-29 2020-05-05 Abbott Laboratories Human milk oligosaccharides for preventing injury and/or promoting healing of the gastrointestinal tract
WO2013057062A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Nestec S.A. Composition for use in the promotion of intestinal angiogenesis and of nutrient absorption and of enteral feeding tolerance and/or in the prevention and/or treatment of intestinal inflammation and/or in the recovery after intestinal injury and surgery
WO2013187755A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 N.V. Nutricia Fermented infant formula with non digestible oligosaccharides
WO2014092564A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 N.V. Nutricia Nutritional composition with non digestible oligosaccharides
US9352020B2 (en) * 2013-03-15 2016-05-31 Mead Johnson Nutrition Company Reducing proinflammatory response
WO2015065193A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 N.V. Nutricia Lipid composition for improving body composition during catch-up growth
US9815473B2 (en) 2014-01-30 2017-11-14 Ford Global Technologies, Llc Manual transmission clutch control using driveline measurements
CN107209173B (zh) * 2015-01-23 2020-02-07 雀巢产品有限公司 用于确定患者的独特的营养需求的方法
WO2017064304A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 N.V. Nutricia Infant formula with special lipid architecture for promoting healthy growth
CN105231461A (zh) * 2015-10-30 2016-01-13 中营康园（北京）科技有限公司 一种提高机体免疫力的营养组合物及其应用
WO2018104512A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 N.V. Nutricia Nutritional composition for improving cell membranes
JP7136807B2 (ja) 2017-04-17 2022-09-13 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ ヒトの健康及び疾患の治療用途向けの短鎖脂肪酸の腸への送達用ポリマー材料
DK3622082T3 (da) 2017-05-12 2023-06-12 Evonik Operations Gmbh Fremgangsmåde til påvisning af c. perfringens-inducerede sygdomme i en fugleflok
CN107198250B (zh) * 2017-05-23 2019-03-12 北京瑞千景科技发展有限公司 改善肠道微生态预防慢性病组合物和均衡营养食品及应用
RU2770104C2 (ru) * 2018-03-02 2022-04-14 Эвоник Оперейшенс ГмбХ Способ in vitro выявления недостаточности кишечного барьера у животных путем определения овотрансферрина
CN109527123A (zh) * 2018-12-14 2019-03-29 大连大学 一种对慢性肠炎具有改善作用的调和油
US20220218728A1 (en) 2019-05-15 2022-07-14 N.V. Nutricia Beta-1,3'-galactosyllactose for the treatment of gut barrier function diseases
HUE063680T2 (hu) 2019-06-04 2024-01-28 Nutricia Nv 2'-fukozillaktózt és 3'-galaktozillaktózt tartalmazó táplálkozási készítmény
BR112021007254A2 (pt) 2019-06-04 2021-08-10 N.V. Nutricia composição nutricional para lactentes ou crianças de primeira infância
PL437793A1 (pl) * 2021-05-07 2022-11-14 Uniwersytet Medyczny w Łodzi Zastosowanie masła Ghee otrzymywanego z siary bydlęcej (colostrum)
GB2608587A (en) * 2021-06-25 2023-01-11 Mjn Us Holdings Llc Use of extensively hydrolysed protein
CN117693295A (zh) * 2021-07-01 2024-03-12 N·V·努特里奇亚 用于肠道屏障功能的营养组合物

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2981629A (en) * 1960-04-05 1961-04-25 Lewis F Ginnette Process of dehydrating foams
DE2033677A1 (de) 1970-07-07 1972-02-17 Deutsche Laevosan Gesellschaft C F Boehringer & Sohne GmbH & Co KG, Suddeutsche Zucker AG, 6800 Mannheim Arzneimittel
US4237118A (en) * 1972-03-06 1980-12-02 Howard Alan N Dietary supplement and dietary methods employing said supplement for the treatment of obesity
JPS5645951B2 (pt) * 1973-05-21 1981-10-29
JPS5263224A (en) 1975-11-20 1977-05-25 Asahi Chem Ind Co Ltd Resin compositions for coating powder with low-temperature curing prop erty
JPS5342340A (en) 1976-09-29 1978-04-17 Shin Kobe Electric Machinery Method of producing battery plate
DE2844861A1 (de) 1978-10-14 1980-04-30 Kerstein Pharma Hameln Gmbh Diaetetisches lebensmittel zur oralen oder kuenstlichen ernaehrung und verfahren zu seiner herstellung
FR2490496A1 (fr) * 1980-09-19 1982-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles glycoproteines immunostimulantes extraites de klebsiella pneumoniae, leur procede d'obtention, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4438147A (en) * 1982-06-25 1984-03-20 Societe D'assistance Technique Pour Produits Nestle S.A. Foaming creamer and method of making same
US4859488A (en) 1987-09-15 1989-08-22 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Liquid food for curing constipation: polydextrose and oligosaccharide
DE3734962C1 (de) 1987-10-15 1989-01-05 Luitpold Werk Chem Pharm Verwendung von Chondroitinpolysulfat zur vorbeugenden,lindernden oder heilenden Behandlung von AIDS und ARC
IE61565B1 (en) 1988-08-24 1994-11-16 Akzo Nv Heparin fragments and fractions with anti-HIV action
JP2782443B2 (ja) * 1988-12-26 1998-07-30 將純 吉原 抗エイズウィルス剤
DE3901048A1 (de) 1989-01-14 1990-07-19 Chimicasa Gmbh Antikachectikum
JP2779963B2 (ja) 1989-02-09 1998-07-23 株式会社林原生物化学研究所 ビフィズス菌増殖促進剤
JPH02286058A (ja) 1989-04-28 1990-11-26 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 整腸剤
ES2033193B1 (es) * 1990-10-30 1994-01-16 Ganadera Union Ind Agro Mezcla grasa para nutricion infantil y de adultos.
CA2101274C (en) * 1991-01-24 1998-12-15 David J. Kyle Microbial oil mixtures and uses thereof
FR2673812B1 (fr) * 1991-03-13 1994-04-01 Roussel Uclaf Nouvelles compositions destinees a etre utilisees en dietetique et en therapeutique et renfermant une combinaison particuliere de glucides et leurs applications.
GB9109125D0 (en) 1991-04-27 1991-06-12 Cerestar Holding Bv Sweetening composition
IT1248060B (it) 1991-06-14 1995-01-05 Italfarmaco Spa Eparine acilate come inibitori della replicazione di retrovirus
GB9116054D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Efamol Holdings Preparation of fatty acid medicaments
US5629023A (en) * 1991-12-31 1997-05-13 Bland; Jeffrey S. Medical food composition for metabolic detoxification
AU657405B2 (en) 1992-04-10 1995-03-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Food composition which inhibits formation of intestinal putrefaction product
CA2089607C (en) 1992-11-05 1997-11-04 Ranjit K. Chandra Nutritional supplement for the elderly
US5372852A (en) * 1992-11-25 1994-12-13 Tektronix, Inc. Indirect printing process for applying selective phase change ink compositions to substrates
US5502041A (en) * 1992-12-11 1996-03-26 The Center For Innovative Technology Potent inhibitor of HIV reverse transcriptase
GB9304746D0 (en) 1993-03-09 1993-04-28 Scotia Holdings Plc Treatment of viral infections
US5472952A (en) * 1993-03-18 1995-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Partially hydrolyzed pectin in nutritional compositions
US5405637A (en) 1993-06-30 1995-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Milk protein partial hydrolysate and infant formula containing same
GB9318611D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3310738B2 (ja) * 1993-11-10 2002-08-05 株式会社ロッテ 低カロリーチョコレート
DE4404877C1 (de) 1994-02-17 1995-03-02 Ksk Industrielackierungen Gmbh Lackierverfahren und zur Durchführung des Verfahrens geeignete Lackgießvorrichtung
US5444054A (en) * 1994-04-01 1995-08-22 Abbott Labatories Method of treating ulcerative colitis
WO1995026646A1 (en) 1994-04-01 1995-10-12 Abbott Laboratories Nutritional product for treatment of ulcerative colitis and use thereof
US5952314A (en) * 1994-04-01 1999-09-14 Demichele; Stephen Joseph Nutritional product for a person having ulcerative colitis
EP0692252B1 (en) 1994-06-14 2001-04-04 "Raffinerie Tirlemontoise", société anonyme: Use of a composition containing inulin or oligofructose in cancer treatment
JP3419897B2 (ja) * 1994-07-22 2003-06-23 明治乳業株式会社 低アレルギー性調製乳
NL9401644A (nl) 1994-10-06 1996-05-01 Friesland Brands Bv Voedingsmiddel voor zwangere en lacterende vrouwen
US5531988A (en) * 1994-10-28 1996-07-02 Metagenics, Inc. Bacteria and immunoglobulin-containing composition for human gastrointestinal health
US5531989A (en) 1994-10-28 1996-07-02 Metagenics, Inc. Immunoglobulin and fiber-containing composition for human gastrointestinal health
EP0711503A3 (en) 1994-11-14 1997-11-26 Scotia Holdings Plc Milk fortified with GLA and/or DGLA
JPH08151328A (ja) 1994-11-28 1996-06-11 Fuji Ratetsukusu Kk エイズ感染防止潤滑剤
US5733579A (en) * 1995-04-05 1998-03-31 Abbott Laboratories Oral rehydration solution containing indigestible oligosaccharides
US6099871A (en) 1995-06-01 2000-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Anti-regurgitation infant formula
US20020016289A1 (en) * 1995-06-01 2002-02-07 Orla M. Conneely Methods for treatment and prevention of helicobacter pylori infection using lactoferrin
US5827526A (en) * 1995-07-11 1998-10-27 Abbott Laboratories Use of indigestible oligosaccharides to prevent gastrointestinal infections and reduce duration of diarrhea in humans
DE69506095T2 (de) 1995-08-04 1999-06-24 Nutricia Nv Diätfasern enthaltende Nahrungszusammensetzung
JPH0965855A (ja) 1995-08-28 1997-03-11 Otsuka Shokuhin Kk 低カロリー整腸食品素材
MY115050A (en) * 1995-10-16 2003-03-31 Mead Johnson Nutrition Co Diabetic nutritional product having controlled absorption of carbohydrate
AUPN881396A0 (en) 1996-03-20 1996-04-18 Arnott's Biscuits Limited Enhancement of microbial colonization of the gastrointestinal tract
CA2205773A1 (en) 1996-06-21 1997-12-21 Kraft Foods, Inc. Creamy, thick, hot beverage foam
ATE227521T1 (de) 1996-07-31 2002-11-15 Sraffinerie Tirlemontoises Sa Fruktan- und/oder polydextrose enthaltende milchproduktpulver; verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben
FR2752381B1 (fr) * 1996-08-13 1998-11-06 Pierre Moreau Biotechnologie aviaire, micro nutriments biodisponibles. prevention et traitement de la physiopathologie specifique des maladies de degenerescence et du vieillissement
JP3792309B2 (ja) 1996-08-30 2006-07-05 サントリー株式会社 不飽和脂肪酸含有油脂の製造方法
GB9619660D0 (en) 1996-09-20 1996-11-06 Scient Hospital Suppl Int Ltd Prevention of gastrointestinal damage
JPH10108647A (ja) 1996-10-08 1998-04-28 Meiji Seika Kaisha Ltd 胃切除術後患者用ミネラル補給材
DE69719539D1 (de) 1996-11-05 2003-04-10 Wisconsin Alumni Res Found Verwendung von konjugiertes linolensäure zur steigerung der aktivität von natural killer-lymphozyten
JP4008974B2 (ja) 1996-12-12 2007-11-14 森永乳業株式会社 ビフィズス菌増殖促進組成物及びその用途
AUPO430496A0 (en) 1996-12-19 1997-01-23 Arnott's Biscuits Limited Prebiotics and probiotics
DE19701382A1 (de) * 1997-01-16 1998-07-23 Nutricia Nv Kohlenhydratmischung
DK1039892T3 (da) * 1997-02-21 2004-08-30 Univ Tennessee Res Foundation Anvendelse af polyumættede fedtsyrer til reducering af forekomsten af nekrotiserende enterocolitis
US5840361A (en) * 1997-04-09 1998-11-24 Beech-Nut Nutrition Corporation Fructan-containing baby food compositions and methods therefor
ATE297994T1 (de) 1997-04-11 2005-07-15 Calgene Llc Verfahren und zusammensetzungen für die synthese von langkettigen, mehrfach ungesättigten fettsäuren in pflanzen.
NL1005809C2 (nl) * 1997-04-14 1998-10-19 Dsm Nv Poederverfbindmiddelsamenstelling.
US5846569A (en) * 1997-06-20 1998-12-08 Creative Labs, Inc. Colostrum supplement
US6051260A (en) * 1998-04-07 2000-04-18 Healthcomm International, Inc. Medical food composition of reduced allergenicity, especially adapted for improving gut mucosal integrity
GB9808579D0 (en) 1998-04-22 1998-06-24 Novartis Nutrition Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP0958825A1 (en) 1998-05-18 1999-11-24 Tiense Suikerraffinaderij N.V. (Raffinerie Tirlemontoise S.A.) Synergistic composition of a non-digestible carbohydrate and an anti-cancer drug for use in the treatment of cancer
FR2781673B1 (fr) 1998-07-28 2001-09-28 Univ Picardie Utilisation d'un glucuronane en tant qu'agent immunostimulant, procede de preparation
DE19836339B4 (de) * 1998-08-11 2011-12-22 N.V. Nutricia Kohlenhydratmischung
US6231889B1 (en) * 1998-09-21 2001-05-15 Chronorx, Llc Unit dosage forms for the treatment of herpes simplex
US6794495B1 (en) * 1998-10-19 2004-09-21 New Nordic Danmark Aps Composition comprising extensin and, optionally, pectic polysaccharides
BR9917031B1 (pt) * 1999-01-28 2011-02-08 pó solúvel aromatizado que confere cremosidade, processo para sua preparação, bem como pó para bebida solúvel.
EP1074181A1 (en) * 1999-08-03 2001-02-07 Societe Des Produits Nestle S.A. Foaming creamer ingredient and powders containing it
DE19940011B4 (de) 1999-08-24 2009-04-02 Schütte/Reichel GbR (vertretungsberechtigte Gesellschafter: Irene Schütte Alginataufbereitung und deren Verwendung
US6737089B2 (en) * 1999-08-27 2004-05-18 Morinda, Inc. Morinda citrifolia (Noni) enhanced animal food product
EP1062873A1 (en) 1999-12-13 2000-12-27 N.V. Nutricia Improved infant formula, protein hydrolysate for use in such an infant formula, and method for producing such a hydrolysate
DE10006989A1 (de) * 2000-02-16 2001-08-23 Nutricia Nv Antiadhäsive Kohlenhydratmischung
US6846501B2 (en) * 2000-04-12 2005-01-25 Mid-America Commercialization Corporation Traditional snacks having balanced nutritional profiles
US6596302B2 (en) 2000-04-13 2003-07-22 Abbott Laboratories Infant formulas containing long-chain polyunsaturated fatty acids and uses thereof
EP1155627A1 (en) 2000-05-18 2001-11-21 Belovo Eggs & Egg Products Eggs with balanced lipid composition
DE10027050A1 (de) 2000-06-02 2001-12-13 Karim Balan Alginathaltige Zusammensetzung und deren Verwendung
US6426110B1 (en) * 2000-08-11 2002-07-30 Global Health Sciences, Inc. Low-carbohydrate high-protein creamer powder
US20020044988A1 (en) * 2000-08-22 2002-04-18 Fuchs Eileen C. Nutritional composition and method for improving protein deposition
EP1321527A4 (en) 2000-08-30 2004-08-11 Amano Enzyme Inc METHOD FOR INCREASING THE YIELD OF OLIGOSACCHARIDES WITH ALPHA-GALACTOSYL AND ANTI-CANDIDA AGENTS
CN1111541C (zh) 2000-09-15 2003-06-18 青岛海洋大学 一种聚甘露糖醛酸硫酸盐
US20050238655A1 (en) 2004-01-06 2005-10-27 Paul Stamets Antiviral activity from medicinal mushrooms
WO2002047612A2 (en) 2000-10-27 2002-06-20 Mannatech, Inc. Dietary supplement compositions
EP1208792A1 (de) * 2000-11-17 2002-05-29 Haag-Streit Ag Vorrichtung und Verfahren zur Untersuchung und/oder Behandlung eines Auges
DE10057976B4 (de) * 2000-11-22 2005-02-03 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Verfahren zur Herstellung von Pektinhydrolyseprodukten
US6511696B2 (en) * 2000-12-13 2003-01-28 Novartis Nutrition Ag Infant formula with free amino acids and nucleotides
FI109602B (fi) * 2001-01-25 2002-09-13 Valio Oy Probioottiyhdistelmä
WO2002060283A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Unilever N.V. Food product comprising protein coated gas microbubbles
EP1228694A1 (en) 2001-02-02 2002-08-07 Societe Des Produits Nestle S.A. Aromatizing agent
CN1457357A (zh) * 2001-02-15 2003-11-19 旭电化工业株式会社 包含β－葡聚糖的制品
EP1243273A1 (en) 2001-03-22 2002-09-25 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition comprising a prebiotic for decreasing infammatory process and abnormal activation of non-specific immune parameters
JP3814494B2 (ja) * 2001-04-27 2006-08-30 松下電器産業株式会社 色管理装置及び色管理システム
DE10136260B4 (de) 2001-07-25 2004-07-08 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Inulin in Geliermittelzusammensetzungen
NL1018832C2 (nl) 2001-08-27 2003-03-03 Friesland Brands Bv Melkvervangend voedingsmiddel omvattend johannesbroodpitmeel.
JP2003146887A (ja) 2001-11-07 2003-05-21 Gotoo Corporation:Kk Ｎｋ細胞活性化作用を有する製剤および飲食品
AU2003245252A1 (en) 2002-04-30 2003-11-17 Fmc Corporation Carrageenan based antimicrobial compositions
US6623954B1 (en) 2002-05-28 2003-09-23 Neose Technologies, Inc. Process for removal of phosphorous from a dairy stream
JP2005529980A (ja) 2002-06-19 2005-10-06 ネムローゼ・フェンノートシャップ・ニュートリシア 代謝ストレスを受けている哺乳動物における異化を治療または予防し、同化を促進する方法及び組成物
EP1374878A1 (en) 2002-06-20 2004-01-02 N.V. Nutricia Method and composition for preventing or alleviating symptoms of malabsorption from the gastrointestinal tract
US20060110516A1 (en) 2002-08-30 2006-05-25 Holtus Maria F Foaming ingredient and products containing the ingredient
US20040087490A1 (en) 2002-09-20 2004-05-06 Troup John P. Nutritional compositions
WO2004026259A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Griscom Bettle, Iii Transdermal compositions
US6974841B1 (en) * 2002-09-27 2005-12-13 Rapisarda Family Irrevocable Trust Pet anti-aging wellness supplement
GB0229015D0 (en) 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Nutrition Ag New Compound
US20040219188A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Comer Gail M. Composition and methods for nutritional management of patients with hepatic disease
PT1638416E (pt) 2003-06-23 2013-07-08 Nestec Sa Utilização de uma fórmula nutricional para função de barreira intestinal óptima
PT1638415E (pt) 2003-06-23 2011-01-10 Nestec Sa Fórmula para lactentes ou de transição
EP1491570A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 DSM IP Assets B.V. Powder coating composition for low temperature cure
AU2003904192A0 (en) * 2003-08-11 2003-08-21 Adelaide Research and Innovaiton Pty Ltd Method for inhibiting bacterial colonisation
EP2223691A1 (en) 2003-10-24 2010-09-01 N.V. Nutricia Immunemodulating oligosaccharides
CN1870910B (zh) 2003-10-24 2010-05-26 努特里奇亚有限公司 婴儿合生素组合物
FR2866203B1 (fr) * 2004-02-13 2006-12-08 Roquette Freres Procede de fabrication d'un produit de cuisson a base de gluten
EP1597978A1 (en) 2004-05-17 2005-11-23 Nutricia N.V. Synergism of GOS and polyfructose
US8252769B2 (en) 2004-06-22 2012-08-28 N. V. Nutricia Intestinal barrier integrity
CN1972604B (zh) * 2004-06-22 2010-06-02 努特里希亚公司 Hiv患者中屏障完整性的提高
EP1723951A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-22 N.V. Nutricia Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
EP1721611A1 (en) 2005-04-21 2006-11-15 N.V. Nutricia Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
CA2576173A1 (en) 2004-07-07 2006-02-09 The General Hospital Corporation Direct activation of atiii in whole blood and plasma
WO2006007676A1 (en) 2004-07-21 2006-01-26 Amazônia Fitomedicamentos Ltda. Combination of active fractions from the plants euphorbia tirucalli l and ficos carica l. and method of treating cancer and aids
JP4653465B2 (ja) 2004-10-25 2011-03-16 泰信 小林 ナチュラルキラー細胞の増殖促進方法およびそれに用いる培養組成物
NZ562462A (en) * 2005-04-21 2011-04-29 Nutricia Nv Nutritional supplement for HIV patients comprising acid and neutral oligosaccharides.
WO2007015932A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Cantabria Group Lcc Phosphorylated glucomannane polysaccharides containing 1-6 and 1-2 linkages increase weight gain in poultry
CN101282681A (zh) 2005-07-29 2008-10-08 爱尔康折射视界公司 眼科装置横向定位系统和相关方法
US20070231449A1 (en) 2006-03-30 2007-10-04 Nutracea Non-starchy rice bran polysaccharides
WO2009096772A1 (en) 2008-02-01 2009-08-06 N.V. Nutricia Composition for stimulating natural killer cell activity
US9281963B2 (en) * 2008-12-23 2016-03-08 Persistent Systems Limited Method and system for email search

Also Published As

Publication number Publication date
ES2431363T3 (es) 2013-11-26
US20130053340A1 (en) 2013-02-28
PL1672987T3 (pl) 2007-10-31
US11076623B2 (en) 2021-08-03
PL1815755T3 (pl) 2009-09-30
PT1672987E (pt) 2007-09-11
DK2100520T3 (da) 2013-10-28
JP4903695B2 (ja) 2012-03-28
US20170042197A9 (en) 2017-02-16
EP2100520A2 (en) 2009-09-16
AU2004320743A1 (en) 2005-12-29
WO2005122790A1 (en) 2005-12-29
ATE363213T1 (de) 2007-06-15
CN1997290A (zh) 2007-07-11
US20200281241A1 (en) 2020-09-10
EP1815755A1 (en) 2007-08-08
CA2570205C (en) 2012-10-30
US8252769B2 (en) 2012-08-28
DE602004020813D1 (de) 2009-06-04
RU2007102085A (ru) 2008-07-27
DK1672987T3 (da) 2007-10-01
CN100589712C (zh) 2010-02-17
PT1815755E (pt) 2009-09-03
CA2570205A1 (en) 2005-12-29
SI1815755T1 (sl) 2009-08-31
US10499676B2 (en) 2019-12-10
UA81875C2 (uk) 2008-02-11
DE602004006765T2 (de) 2008-01-24
PL2100520T3 (pl) 2014-01-31
US20160073669A1 (en) 2016-03-17
ZA200700138B (en) 2008-05-28
BRPI0418921A (pt) 2007-11-27
CY1109224T1 (el) 2014-07-02
ES2323988T3 (es) 2009-07-28
JP2008503568A (ja) 2008-02-07
DK1815755T3 (da) 2009-06-02
EP2100520B1 (en) 2013-07-31
RU2402240C2 (ru) 2010-10-27
EP1672987B1 (en) 2007-05-30
EP1815755B1 (en) 2009-04-22
ES2285484T3 (es) 2007-11-16
ATE429155T1 (de) 2009-05-15
US9084433B2 (en) 2015-07-21
DE602004006765D1 (de) 2007-07-12
NZ552166A (en) 2010-05-28
AU2004320743B2 (en) 2010-04-08
US20080064656A1 (en) 2008-03-13
EP1672987A1 (en) 2006-06-28
EP2100520A3 (en) 2009-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11076623B2 (en) Intestinal barrier integrity
ES2336015T5 (es) Mejora de la integridad de la barrera intestinal en pacientes de VIH mediante el uso de ácidos grasos
JP5502817B2 (ja) 障壁の完全性の改善