ES2323988T3 - Mejora de la integridad de la barrera intestinal. - Google Patents

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Abstract

Composición de fórmula infantil comprendiendo 7.5 a 1 Composición de fórmula infantil comprendiendo 7.5 a 12.5% en energía de proteína; 40 a 55% en energía de carbohidratos; y 35 a 50% en energía de grasas, donde dicha proteína comprende un elemento seleccionado del grupo consistente en una proteína de leche hidrolizada, una proteína vegetal y/o aminoácidos, y a. EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono no excede el 15% en peso del contenido de grasas totales; y b. al menos dos oligosacáridos diferentes (OL1 y OL2), donde los dos oligosacáridos diferentes presentan una homología en unidades de monosa inferior al 90%; y c. entre 1 y 500 mg de nucleósidos y/o nucleótidos por 100 gramos de fórmula seca.

Description

Mejora de la integridad de la barrera intestinal.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para mejorar la integridad de la barrera intestinal y a una composición adecuada para usar en dicho método.
Antecedentes de la invención
El epitelio gastrointestinal funciona normalmente como una barrera selectiva para permitir la absorción de nutrientes, electrolitos y agua y prevenir la exposición a antígenos dietéticos y microbianos, incluyendo alérgenos alimentarios. El epitelio gastrointestinal limita el paso de antígenos hacia la circulación sistémica, que puede ser la causa de reacciones inflamatorias, por ejemplo reacciones alérgicas. Debido al aumento de la incidencia de alergias, particularmente de alergias a alimentos, muchos grupos de investigación investigan curas (preventivas) para estas enfermedades.
EP1272058 describe una composición conteniendo oligosacáridos indigeribles para mejorar las estructuras celulares impermeables para reducir la permeabilidad intestinal y reducir la reacción alérgica. La composición puede comprender LC-PUFA (ácidos grasospoliinsaturados de cadena larga).
EP 745001 describe una combinación de oligosacáridos indigeribles y de ácidos grasos n-3 y n-6 para el tratamiento de la colitis ulcerosa.
Usami et al (Clinical Nutrition 2001, 20(4): 351-359) describen el efecto del ácido eicosapentaenóico (EPA) sobre la permeabilidad de las estructuras celulares impermeables en las células monocapas intestinales. Estos descubrieron que el EPA aumentaba la permeabilidad, indicando que el EPA era inadecuado para mejorar la integridad de la barrera intestinal.
Las formulaciones de la técnica anterior no son óptimamente adecuadas para mejorar la integridad de la barrera.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una combinación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga seleccionados (LC-PUFA) y oligosacáridos seleccionados. La presente combinación de LC-PUFA y oligosacáridos mejora eficazmente la integridad de la barrera, mejorando de forma sinergística la permeabilidad intestinal y la producción de mucosa, y es particularmente adecuada para mejorar la integridad de la barrera en bebés humanos.
Se descubrió inesperadamente que los LC-PUFA seleccionados reducían eficazmente la permeabilidad paracelular epitelial. A diferencia de lo que Usami et al (Clinical Nutrition 2001, 20(4): 351-359) han revelado, los presentes inventores descubrieron que los ácidos grasos poliinsaturados C18 y C20, particularmente de ácido eicosapentanóico (EPA), ácido docosahexaenóico (DHA) y ácido araquidónico (ARA), son capaces de reducir eficazmente la permeabilidad de las estructuras celulares impermeables intestinales.
Además del LC-PUFA, la presente composición contiene oligosacáridos. Los oligosacáridos seleccionados mejoran la integridad de la barrera mediante la estimulación de la producción de mucosa, que produce un mayor espesor de la capa de mucosa. Se cree que este efecto es provocado por los efectos de los distintos oligosacáridos en la producción de ácido graso de cadena corta (SCFA). Por consiguiente, cuando se administra completamente a un mamífero, la presente combinación de LC-PUFA y oligosacáridos indigeribles mejoran sinergísticamente la integridad de la barrera y/o reducen sinergísticamente la permeabilidad intestinal mediante la reducción simultánea de la permeabilidad de las estructuras celulares impermeables y la estimulación de la producción de mucosa.
En otro aspecto, la presente composición mejora la calidad de la capa de mucosa intestinal. La capa de mucosa comprende mucinas. Las mucinas son glicoproteínas de elevada masa molecular que son sintetizadas y segregadas por células caliciformes. Estas forman una capa de tipo gel sobre la superficie mucosal, mejorando así la integridad de la barrera. La capa de mucosa comprende diferentes tipos de mucinas, por ejemplo mucinas ácidas, neutras y sulfonadas. Se considera que una mayor heterogeneidad de la capa de mucosa mejora la funcionalidad de la barrera.
La presente composición comprende preferiblemente al menos dos oligosacáridos diferentes, que influyen en la arquitectura mucosal y de manera provechosa influyen en la heterogeneidad de las mucinas en la capa de mucosa, ya sea directamente o cambiando la flora intestinal. Se considera que cada oligosacárido seleccionado tiene un efecto diferente sobre la cantidad y la calidad de la mucosa. Además, los dos oligosacáridos diferentes también son capaces de estimular la calidad de la mucosa reflejada por el grado de sulfatación a través de su estimulación sinergística de producción de SCFA. Los presentes inventores descubrieron de modo sorprendente que una mezcla de dos oligosacáridos diferentes según la presente invención estimula sinergísticamente la producción de acetato. Los presentes inventores descubrieron también que la producción de mucosa depende de la producción de acetato.
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La presente composición es mejorada preferiblemente mediante el suministro de ambos oligosacáridos de cadenas larga y corta. La existencia de diferentes longitudes de cadena produce la estimulación de la producción de mucosa en distintas partes del íleon y del colon. Los oligosacáridos de cadena corta (normalmente con un grado de polimerización (DP) de 2, 3, 4 ó 5) estimulan la producción de mucina en el colon proximal y/o íleon distal, mientras que los oligosacáridos con longitudes de cadena más largas (preferiblemente con un grado de polimerización (DP) superior a 5 hasta 60) están destinados a estimular la producción de mucinas en las partes más distales del colon.
Incluso otras mejoras pueden ser obtenidas a través del suministro de al menos dos oligosacáridos diferentes, ambos en forma de oligosacáridos de cadena corta y de cadena larga. Estas formas de realización preferidas contribuyen todas a mejorar también la integridad de la barrera en cualquier parte del íleon y/o del colon.
Además, se descubrió de modo sorprendente que los EPA, DHA y ARA eran capaces de reducir los efectos nocivos de la interleuquina 4 (IL-4) sobre la permeabilidad intestinal. La IL-4 es una citoquina segregada en grandes cantidades por células T mucosales en ciertos pacientes e induce la permeabilidad intestinal. Por ello, la presente invención provee también un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades donde la concentración de IL-4 intestinal es incrementada, como una alergia, en particular una dermatitis atópica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición de fórmula infantil comprendiendo 7.5 a 12.5% en energía de proteína; 40 a 55% en energía de carbohidratos; y 35 a 50% en energía de grasa, donde dicha proteína comprende un elemento seleccionado del grupo que incluye una proteína de leche hidrolizada, una proteína vegetal y/o aminoácidos, y
a.
EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono no excede el 15% en peso del contenido de grasas totales; y
b.
al menos dos oligosacáridos diferentes (OL1 y OL2), donde los dos oligosacáridos diferentes tienen una homología en unidades de monosa inferior al 90%; y
c.
entre 1 y 500 mg de nucleósidos y/o de nucleótidos por 100 gramos de fórmula seca.
Esta composición puede ser usada de manera provechosa en un método para estimular la integridad de la barrera intestinal, dicho método comprendiendo la administración a un mamífero de dicha composición.
Ácidos grasos poliinsaturados
Los presentes inventores descubrieron de modo sorprendente que el ácido eicosapentanoico (EPA, n-3), ácido docosahexaenoico (DHA, n-3) y ácido araquidónico (ARA, n-6) reducían eficazmente la permeabilidad de las estructuras celulares impermeables intestinales. En consecuencia, la presente composición, que es particularmente adecuada para mejorar la integridad de la barrera intestinal, comprende EPA, DHA y ARA.
Los presentes inventores descubrieron que una concentración inferior de LC-PUFA era eficaz para la reducción de la permeabilidad de las estructuras celulares impermeables (ver los ejemplos vs. Usami et al). Por consiguiente, el contenido de LC-PUFA con 20 y 22 átomos de carbono en la presente composición, no excede preferiblemente el 15% en peso del contenido de grasas totales, preferiblemente no excede el 10% en peso, incluso más preferiblemente no excede el 5% en peso del contenido de grasas totales. Preferiblemente la presente composición comprende al menos 0.1% en peso, preferiblemente al menos 0.25 en peso, más preferiblemente al menos 0.5% en peso, incluso más preferiblemente al menos 0.75% en peso de LC-PUFA con 20 y 22 átomos de carbono del contenido de grasas totales. Por la misma razón, el contenido de EPA no excede preferiblemente el 5% en peso de grasas totales, más preferiblemente no excede el 1% en peso, pero preferiblemente es de al menos 0.05% en peso, más preferiblemente de al menos 0.1% en peso de grasas totales. El contenido de DHA preferiblemente no excede el 5% en peso, más preferiblemente no excede el 1% en peso, pero es de al menos 0.1% en peso de la grasas totales. Como se descubrió que el ARA era particularmente eficaz para la reducción de la permeabilidad de las estructuras celulares impermeables, la presente composición comprende cantidades relativamente altas, preferiblemente de al menos 0.1% en peso, incluso más preferiblemente de al menos 0.25% en peso, de la forma más preferible al menos 0.5% en peso de grasas totales. El contenido de ARA preferiblemente no excede el 5% en peso, más preferiblemente no excede el 1% en peso de grasas totales. Actualmente, al ARA conteniendo una composición enteral, se le añade EPA y DHA de manera apropiada para equilibrar la acción del ARA, por ejemplo reducir la acción proinflamatoria potencial de los metabolitos de ARA. Unos metabolitos excesivos de ARA pueden causar inflamación. Por lo tanto, la presente composición comprende preferiblemente ARA, EPA y DHA, donde la proporción en peso de ARA/DHA preferiblemente es superior a 0.25, preferiblemente superior a 0.5, aún más preferiblemente superior a 1. La proporción es preferiblemente inferior a 25. La proporción en peso de ARA/EPA se sitúa preferiblemente entre 1 y 100, más preferiblemente entre 5 y 20.
La presente composición comprende preferiblemente entre 5 y 75% en peso de ácidos grasos poliinsaturados en base a las grasas totales, preferiblemente entre 10 y 50% en peso.
Si la presente composición es usada como una fórmula infantil (por ejemplo un método para alimentar a un bebé, dicho método comprendiendo la administración de la presente composición a un bebé), el contenido de LC-PUFA, particularmente los LC-PUFA con 20 y 22 átomos de carbono, preferiblemente no excede el 3% en peso del contenido de grasas totales tal como se desea para imitar la leche humana de la forma más similar posible. Por la misma razón, el contenido de LC-PUFA con omega-3 no excede preferiblemente el 1% en peso del contenido de grasas totales; el contenido LC-PUFA con omega-6 no excede preferiblemente el 2% en peso del contenido de grasas totales; el contenido de ARA (omega-6) es preferiblemente inferior al 1% en peso del contenido de grasas totales; y/o la proporción en peso de EPA/DHA es preferiblemente 1 o inferior, más preferiblemente inferior a 0.5.
Los LC-PUFA con 20 y 22 átomos de carbono pueden estar provistos en forma de ácidos grasos libres, de triglicéridos, de fosfolípidos, o en forma de mezcla de uno o más de los citados anteriormente. La presente composición comprende preferiblemente al menos un ARA y DHA en forma de fosfolípidos.
La presente composición nutritiva provee también preferiblemente ácidos grasos omega-9 (n-9) (preferiblemente ácido oleico, 18:1), para proveer una nutrición suficiente. Preferiblemente la presente composición provee al menos el 15% en peso de ácidos grasos n-9 en base al peso de los ácidos grasos totales, más preferiblemente al menos el 25% en peso. El contenido de ácidos grasos n-9 es preferiblemente inferior al 80% en peso.
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Oligosacáridos
Los oligosacáridos adecuados según la invención son sacáridos que tienen un grado de polimerización (DP) de al menos 2 unidades de monosa, que no son digeridos o sólo parcialmente en el intestino por la acción de ácidos o enzimas digestivas presentes en el tracto digestivo superior humano (intestino delgado y estómago), pero que son fermentables por la flora intestinal humana. Las unidades de monosa se refieren a unidades que tienen una estructura anular cerrada, preferiblemente hexosa, por ejemplo las formas piranosa o furanosa. El grado de polimerización del oligosacárido es normalmente inferior a 60 unidades de monosa, preferiblemente inferior a 40, incluso más preferiblemente inferior a 20.
La presente composición comprende al menos dos oligosacáridos diferentes, donde los oligosacáridos tienen una homología en unidades de monosa inferior a aproximadamente el 90%, preferiblemente inferior al 50%, aún más preferiblemente inferior al 25%, aún más preferiblemente inferior al 5%. El término "homología" como se usa en la presente invención es el acumulativo del porcentaje de las mismas unidades de monosa en los distintos oligosacáridos. Por ejemplo, un oligosacárido 1 (OL1) presenta la estructura fruc-fruct-glu-gal, y comprende así el 50% de fruc, 25% de gal y 25% de Glu. El oligosacárido 2 (OL2) presenta la estructura fruc-fruc-glu, y comprende por lo tanto 66% de fruc, 33% de glu. Los distintos oligosacáridos presentan en consecuencia una homología del 75% (50% de fruc + 25% de glu).
En una forma de realización preferida, la presente composición comprende galactooligosacáridos y al menos uno seleccionado del grupo que incluye fructooligosacáridos e inulina.
Cada uno de los oligosacáridos presentes comprende preferiblemente al menos el 66%, más preferiblemente al menos el 90% de unidades de monosa seleccionadas del grupo que incluye manosa, arabinosa, fructosa, fucosa, ramnosa, galactosa, \beta-D-galactopiranosa, ribosa, glucosa, xilosa, ácido urónico y derivados de éstos, calculados en base al número total de unidades de monosa contenidas en éstos.
Según otra forma de realización al menos uno de los oligosacáridos de la presente composición es seleccionado del grupo que incluye fructanos, fructooligosacáridos, galactooligosacáridos de dextrinas indigeribles (incluyendo transgalactooligosacáridos), xilooligosacáridos, arabinooligosacáridos, glucooligosacáridos, mananooligosacáridos, fucooligosacáridos, oligosacáridos ácidos (ver más abajo, por ejemplo oligosacáridos de ácido urónico como el hidrolizado de pectina) y sus mezclas. Preferiblemente la presente composición comprende al menos uno, preferiblemente al menos dos, de los oligosacáridos seleccionados del grupo que incluye fructooligosacáridos o inulina, galactooligosacáridos e hidrolizado de pectina.
Para una buena cantidad y calidad de mucosa, la presente composición comprende preferiblemente al menos un oligosacárido, que comprende al menos un 66% de galatosa o de fructosa en forma de unidad de monosa. En una forma de realización preferida la composición comprende al menos un oligosacárido que comprende al menos un 66% de galatosa en forma de unidad de monosa y al menos un oligosacárido que comprende al menos un 66% de fructosa en forma de unidad de monosa. En una forma de realización particularmente preferida, la presente composición comprende un galactooligosacárido y un oligosacárido seleccionado del grupo que incluye fructooligosacáridos e inulina. Los fructooligosacáridos estimulan la producción de sulfomucina en el colon distal de ratas asociada a la flora humana (Kleessen et al, (2003) Brit J Nutr 89:597-606) y los galactooligosacáridos estimulan la producción de mucina ácida (Meslin et al, Brit. J. Nutr (1993), 69, 903-912)).
Para mejorar también el espesor de la capa de mucosa en toda la zona del colon, al menos el 10% en peso de los oligosacáridos en la presente composición tiene un DP de 2 a 5 (es decir de 2, 3, 4 y/o 5) y al menos el 5 en peso tiene un DP de 10 a 60. Preferiblemente al menos el 50% en peso, más preferiblemente al menos el 75% en peso de los oligosacáridos tienen un DP de 2 a 9 (es decir de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, y/o 9), ya que se piensa que éstos trabajan en todo el íleon y las partes proximal y mediana del colon y porque el porcentaje en peso de oligosacáridos, que deben ser incorporados a la composición para conseguir el efecto deseado, es reducido.
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Preferiblemente las proporciones en peso:
a.
(oligosacáridos con DP de 2 a 5): (oligosacáridos con DP de 6, 7, 8 y/o 9)>1; y
b.
(oligosacáridos con DP de 10 a 60): (oligosacáridos con DP de 6, 7, 8 y/o 9) > 1 son los dos superiores a 1.
Preferiblemente ambas proporciones en peso son superiores a 2, incluso más preferiblemente superiores a 5.
Para mejorar aún más el espesor y la calidad de la capa de mucosa de toda la zona del colon, preferiblemente cada uno de al menos dos oligosacáridos diferentes están provistos en longitudes de cadena diferentes, preferiblemente al menos el 10% en peso de cada oligosacárido en base al peso total del oligosacárido respectivo tiene un DP de 2 a 5 (es decir de 2, 3, 4 y/o 5) y al menos el 5% en peso tiene un DP entre 10 y 60. Preferiblemente al menos el 50% en peso, más preferiblemente al menos el 75% en peso del oligosacárido en base al peso total de estos oligosacáridos tiene un DP entre 2 y 10, ya que se cree que trabajan en todo el íleon y partes proximales y medianas del colon.
Oligosacáridos ácidos
Para mejorar también la integridad de la barrera, la presente composición incluye preferiblemente oligosacáridos ácidos con un DP entre 2 y 60. El término oligosacárido ácido se refiere a oligosacáridos comprendiendo al menos un grupo ácido seleccionado del grupo que incluye ácido N-acetilneuraminico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o esterificado, grupo de ácido sulfúrico y grupo de ácido fosfórico. El oligosacárido acídico comprende preferiblemente unidades de ácido urónico (es decir polímero de ácido urónico), más preferiblemente unidades de ácido galacturónico. El oligosacárido ácido puede ser un carbohidrato homogéneo o heterogéneo. Unos ejemplos adecuados son los hidrolizados de pectina y/o de alginato. En el tracto intestinal, los polímeros de ácido urónico son hidrolizados en monómeros de ácido urónico, que estimulan la producción de acetato intestinal, que a su vez estimula la secreción de mucosa intestinal (Barcelo et al., Gut 2000, 46:218-224). Preferiblemente el oligosacárido ácido tiene la estructura I indicada más abajo, donde la hexosa terminal (izquierda) comprende preferiblemente un doble enlace. Las unidades de hexosa aparte de la(s) unidad(es) de hexosa final(es) son preferiblemente unidades de ácido urónico, incluso más preferiblemente unidades de ácido galacturónico. Los grupos de ácido carboxílico en estas unidades pueden ser libres o (parcialmente) esterificados, y preferiblemente al menos el 10% es metilado (ver más abajo).
Estructura I
Oligosacárido de ácido polimérico
100
donde:
R es seleccionado preferiblemente del grupo que incluye hidrógeno, grupo hidroxi o ácido, preferiblemente hidroxi; y al menos uno seleccionado del grupo consistente en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o esterificado, un grupo de ácido sulfúrico y grupo de ácido fosfórico, y el resto de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa hidroxi y/o hidrógeno. Preferiblemente es seleccionado del grupo que incluye R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o esterificado, un grupo de ácido sulfúrico o grupo de ácido fosfórico, y el resto representa hidroxi y/o hidrógeno. Aún más preferiblemente un ácido seleccionado del grupo que incluye R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa ácido carboxílico libre o esterificado y el resto de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa hidroxi y/o hidrógeno; y n es un número entero y se refiere a un número de unidades de hexosa (ver también Grado de Polimerización, más abajo), que puede ser cualquier unidad de hexosa. De manera adecuada n es un número entero entre 1-5000. Preferiblemente la(s) unidad(es) de hexosa es una unidad de ácido urónico. Más preferiblemente R_{1}, R_{2} y R_{3} representan hidroxi, R_{4} representa hidrógeno, R_{5} representa ácido carboxílico, n es cualquier número entre 1 y 250, preferiblemente entre 1 y 10 y la unidad de hexosa es ácido galacturónico.
La detección, medición y análisis de los oligosacáridos de ácido preferidos como se usan en el presente método se dan en la solicitud de patente anterior de los solicitantes referentes a oligosacáridos ácidos, es decir WO 0/160378.
Para mejorar la estimulación del espesor de la capa de mucosa en toda la zona del colon, la presente composición comprende preferiblemente al menos un 10% en peso de oligosacáridos ácido con un DP de 2 a 5 (es decir de 2, 3, 4 y/o 5) y al menos un 5% en peso de oligosacáridos ácido con un DP entre 10 y 60, dicho% en peso basándose en el peso total de los oligosacáridos.
Los oligosacáridos ácidos usados en la invención son obtenidos preferiblemente a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, carbohidratos bacterianos, sialoglicanos, fucoidano, fucooligosacáridos o carragenina, más preferiblemente de pectina y/o alginato.
Contenido de oligosacárido
Cuando está en forma líquida lista para el consumo, la presente composición comprende preferiblemente 0.1 a 100 gramos de oligosacáridos indigeribles por litro, más preferiblemente entre 0.5 y 50 gramos por litro, incluso más preferiblemente entre 1 y 25 gramos por litro. Un contenido demasiado alto de oligosacáridos puede causar molestias debido a una fermentación excesiva, mientras que un contenido muy bajo puede producir una capa de mucosa insuficiente. La proporción en peso de al menos dos oligosacáridos diferentes se encuentra preferiblemente entre 1 y 10, más preferiblemente entre 1 y 5. Estas proporciones en peso estimulan la producción de mucina de distintos tipos en sitios diferentes en el intestino de manera óptima.
El oligosacárido se incluye preferiblemente en la presente composición según la invención en una cantidad de más del 0.1% en peso, preferiblemente más del 0.2% en peso, más preferiblemente más del 0.5% en peso e incluso más preferiblemente de más del 1% en peso en base al peso seco total de la composición. La presente composición tiene preferiblemente un contenido de oligosacáridos inferior al 20% en peso, más preferiblemente inferior al 10% en peso, aún más preferiblemente inferior al 5% en peso.
La adición de nucleótidos y/o nucleósidos a la presente composición mejora también la función de la barrera mucosa, particularmente debido a que inhibe y/o o reduce la incidencia de translocación bacteriana y reduce la lesión intestinal. Por lo tanto, la presente composición también comprende preferiblemente entre 1 y 500 mg de nucleósidos y/o nucleótidos por 100 gramos de fórmula seca, aún más preferiblemente entre 5 y 100 mg.
Aplicación
La presente composición puede ser usada de manera ventajosa en un método para mejorar la integridad de la barrera en mamíferos, particularmente en humanos. La presente composición también puede ser utilizada de manera provechosa en un método para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas a la reducción de la integridad de la barrera, dicho método comprendiendo la administración a un mamífero de la presente composición. La presente composición preferiblemente es administrada oralmente.
Para el enfermo y los bebés, la presente composición preferiblemente se combina con una alimentación completa, incluyendo proteínas, carbohidratos y grasas. La presente composición es administrada de manera provechosa a bebés entre 0 y 2 años. La composición puede ser administrada a pacientes que sufren de una integridad de barrera dañada y a pacientes sanos. La presente composición es usada ventajosamente en un método para cubrir las necesidades nutritivas de un bebé prematuro (un bebé nacido antes de las 37 semanas de gestación).
La presente composición también puede ser usada ventajosamente en un método para el tratamiento y/o la prevención de los daños intestinales mediante la administración de la presente composición al paciente antes o después de un tratamiento médico que pueda provocar lesiones intestinales. Este tratamiento médico puede ser por ejemplo un tratamiento quirúrgico o medico enteral (por ejemplo, con antibióticos, analgésicos, NSAID, agentes quimioterapéuticos etc).
La presente composición también puede ser usada ventajosamente para tratar o prevenir enfermedades donde la alteración de la barrera intestinal sea la causante del desarrollo del curso de la enfermedad, por ejemplo en un método para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias crónicas, en particular enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad celíaca, pancreatitis, hepatitis, artritis o diabetes. Además, la invención puede ser usada en un método para proveer una alimentación a pacientes que han sido sometidos o están siendo sometidos a una cirugía abdominal y a pacientes que padezcan disfunciones postoperatorias del intestino y/o a pacientes desnutridos.
En otra forma de realización de la invención la presente composición es administrada ventajosamente a pacientes que padecen el síndrome de deficiencia inmunológica adquirida (SIDA) y/o a pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), por ejemplo en un método para el tratamiento del SIDA y/o de infección por VIH. Dicho método comprende la administración oral de la presente composición, preferiblemente combinada con nutrientes seleccionados del grupo que incluye carbohidratos, proteínas y grasas.
Además, la invención puede ser usada también para tratar o prevenir complicaciones causadas por la reducción de la integridad de la barrera, particularmente en un método para el tratamiento y/o la prevención de la diarrea, en particular la diarrea de bebés. Debido a la incidencia reducida de la diarrea de bebés, la presente composición también puede ser usada ventajosamente para reducir el sarpullido producido por los pañales.
La administración de la presente composición reduce el paso de antígenos dietéticos y microbianos, particularmente alérgenos alimentarios, del lumen intestinal a la circulación mucosal o sistémica, y por lo tanto puede ser usada ventajosamente en un método para el tratamiento o la prevención de una alergia y/o reacción alérgica, particularmente en un método para el tratamiento o la prevención de una alergia alimentaria, por ejemplo una reacción alérgica producida por la ingestión de comida.
Los presentes inventores descubrieron también que los EPA, DHA y/o ARA eran capaces de reducir los efectos de la IL-4 sobre la permeabilidad intestinal. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención provee un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en las que se incremente la concentración intestinal de IL-4 (por ejemplo de enfermedades alérgicas), dicho método comprendiendo la administración de LC-PUFA seleccionados preferiblemente del grupo que incluye EPA, DHA y ARA, combinados preferiblemente con los presentes oligosacáridos seleccionados. Por consiguiente, la presente composición también puede ser usada ventajosamente en un método para el tratamiento de la dermatitis atópica.
Como la función de barrera de los recién nacidos no se ha desarrollado completamente, la presente composición puede ser administrada ventajosamente a bebés, es decir a bebés entre 0 y 6 meses. La composición puede ser administrada al bebé en forma de fórmula infantil sin leche humana o mezclada con leche humana. Así, la presente invención provee también una fórmula alimenticia comprendiendo leche humana y la presente composición. Las composiciones incluyendo leche humana y la presente composición son particularmente adecuadas para alimentar bebés prematuros.
La presente composición es provista preferiblemente en forma de polvo envasado o de fórmula envasada lista para el consumo. Para prevenir la deterioración del producto, el tamaño del envase de la fórmula lista para el consumo preferiblemente no excede de una porción, por ejemplo preferiblemente no excede de 500 ml; y el tamaño del envase de la presente composición en forma de polvo preferiblemente no excede de 250 porciones. Los tamaños de envase adecuados para el polvo son de 2000 gramos o menos, preferiblemente de 1000 gramos o menos.
Los productos envasados provistos con etiquetas que indiquen explicita o implícitamente al consumidor el uso de dicho producto según uno o más de los objetivos anteriores o posteriores, están incluidos en la presente invención. Estas etiquetas pueden por ejemplo hacer referencia al presente método para la prevención de reacciones alérgicas a alérgenos alimentarios incluyendo indicaciones tales como "sensibilidad alimentaria reducida", "mejora la tolerabilidad intestinal", "tolerancia alimentaria mejorada" o indicaciones similares. De manera similar, la referencia al presente método para tratar y/o prevenir una alergia puede ser realizada incorporando terminología equivalente a "resistencia mejorada" o "sensibilidad reducida".
Fórmulas
Se descubrió que la presente composición puede ser aplicada ventajosamente a alimentos, tales como alimentos para bebés y alimentos clínicos. Estos alimentos comprenden preferiblemente lípidos, proteínas y carbohidratos y son administrados preferiblemente en forma líquida. El término "alimento líquido" tal como se usa en la presente invención incluye alimentos secos (por ejemplo polvos) que son acompañados por instrucciones con respecto a la mezcla de dicha mezcla de alimentos secos con un líquido adecuado (por ejemplo agua).
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una composición nutritiva que comprende preferiblemente entre 5 y 50% en energía de lípidos, entre 5 y 50% en energía de proteínas, entre 15 y 90% en energía de carbohidratos y la presente combinación de oligosacáridos y LC-PUFA. Preferiblemente la presente composición nutritiva contiene preferiblemente entre 10 y 30% en energía de lípidos, entre 7.5 y 40% en energía de proteínas y entre 25 y 75% en energía de carbohidratos (% en energía es la abreviatura de porcentaje en energía y representa la cantidad relativa que cada ingrediente aporta al valor total calórico de la preparación).
Preferiblemente se usa una combinación de lípidos vegetales y al menos un aceite seleccionado del grupo que incluye aceite de pescado y aceite vegetal, de algas o bacteriano y omega-3.
Las proteínas usadas en la preparación nutritiva son seleccionadas preferiblemente del grupo de proteínas animales no-humanas (tales como proteínas de leche, proteínas cárnicas y proteínas de huevo), proteínas vegetales (tales como proteínas de soja, proteínas de trigo, proteínas de arroz, y proteínas de guisantes), aminoácidos libres y mezclas de éstos. La fuente de nitrógeno proviene de la leche de vaca, en particular se prefieren las proteínas de leche de vaca como la caseína y el lactosuero.
Una fuente de carbohidratos digeribles puede ser añadida a la fórmula nutritiva. Esta proporciona preferiblemente del 40% al 80% aproximadamente de la energía de la composición nutritiva. Se puede usar cualquier (fuente de) carbohidrato adecuado, por ejemplo sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, sólidos de jarabe de maíz, y maltodextrinas, y mezclas de éstos.
La presente composición es usada preferiblemente en forma de fórmula infantil y contiene preferiblemente del 7.5 al 12.5% en energía de proteínas; 40 a 55% en energía de carbohidratos; y 35 a 50% en energía de grasas. Como la presente composición es usada de manera adecuada para reducir la reacción alérgica en un bebé, la proteína de la fórmula infantil es seleccionada preferiblemente del grupo consistente en proteínas de leche hidrolizadas (por ejemplo caseína hidrolizada o proteína de lactosuero hidrolizada), una proteína vegetal y/o aminoácidos. El uso de estas proteínas reduce también las reacciones alérgicas del bebé.
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Las irregularidades intestinales (por ejemplo heces duras, volumen de heces insuficiente, diarrea) son un problema importante en muchos bebés y sujetos enfermos que reciben alimentos líquidos. Se descubrió que los problemas intestinales pueden ser reducidos mediante la administración de los presentes oligosacáridos en los alimentos líquidos con una osmolalidad entre 50 y 500 mOsm/kg, más preferiblemente entre 100 y 400 mOsm/kg.
Según lo anterior, también es importante que el alimento líquido no tenga una densidad calórica excesiva pero que siga proporcionando las calorías suficientes para alimentar al sujeto. Por ello, los alimentos líquidos preferiblemente tienen una densidad calórica entre 0.1 y 2.5 kcal/ml, incluso más preferiblemente una densidad calórica entre 0.5 y
1.5 kcal/ml, más preferiblemente entre 0.6 y 0.8 kcal/ml.
Ejemplos Ejemplo 1 Efecto de los LC-PUFA en la integridad de la barrera
Se cultivaron monocapas (MC) de las líneas celulares epiteliales intestinales T84 (American Type Culture Collection, (ATTC) Manassas, EEUU) en filtros transwell (Coming, Costar BV, Países Bajos) permitiendo la toma de muestras de la mucosa y la membrana serosa y la estimulación de células epiteliales intestinales humanas. Después de dos semanas de confluencia las monocapas fueron incubadas en el compartimiento luminal con ácidos grasos poliinsaturados ARA (ácido araquidónico; ácido 5,8,11,14-eicosatetraenóico), DHA (ácido cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenóico), EPA (ácido eicosapentanóico) o ácido palmítico de control (C 16:0) (Palm) (Sigma, St. Louis, EEUU). Este procedimiento fue elegido para imitar la vía de administración in vivo de los compuestos dietéticos. Las células fueron incubadas con ARA, DHA, EPA, o ácido palmítico durante 0, 24, 48 y 72 horas en concentraciones diferentes (10 \muM y 100 \muM). Los experimentos fueron realizados para evaluar la integridad de la barrera basal. La función de la barrera epitelial fue determinada midiendo la resistencia transepitelial (TER, \Omega.cm^{2}) que fue medida por un medidor de voltios/ohms epitelial (EVOM; World Precision Instruments, Alemania) y permeabilidad para 4 kD FITC dextrano (marcador de permeabilidad paracelular, Sigma, EEUU). La resistencia (Permeabilidad epitelial para 4 kDa FITC-dextrano) fue determinada como se indica a continuación. Antes de los flujos de dextrano, el medio fue enfriado con un medio de cultivo sin fenol rojo durante una hora seguido de la adición de 5 \mul (provisión de 100 mg/ml) de 4 kDa FITC-dextrano en el compartimiento lumenal. Después de 30 minutos de incubación, 100 \mul de muestra fue recogida del compartimiento serosal y la señal fluorescente fue medida en una longitud de onda de excitación de 485 nm y una emisión de 520 nm (FLUOstar Galaxy®, BMG Labtechnologies, EEUU). Los flujos de FITC-dextrano fueron calculados como pmol FITC-dextrano/cm^{2}/h. Los análisis estadísticos fueron realizados usando el análisis ANOVA (SPSS versión 10).
Los resultados del efecto de los ácidos grasos (100 \muM) sobre la integridad de barrera espontánea después de 72 horas de incubación vienen indicados en la tabla 1. La tabla 1 muestra que los LC-PUFA, ARA, EPA y DHA reducen el flujo molecular y mejoran la resistencia epitelial. Por el contrario los experimentos de control muestran que el ácido palmítico tiene los efectos opuestos, es decir, que compromete la integridad de la barrera. Estos resultados son indicativos del uso ventajoso de EPA, DHA y ARA, y en particular de ARA en la composición según la presente invención y del uso en un método según la presente invención, por ejemplo en un método para mejorar la integridad de la barrera. Este resultado mantiene también los efectos sinergísticos de la presente combinación de ácidos grasos y oligosacáridos indigeribles. La figura 1 muestra los efectos en función del tiempo y de la dosis (10 \muM y 100 \muM) de varios ácidos grasos (ácido palmítico, DHA, GLA, y AA) sobre la integridad de la barrera basal (TER). La figura 1 muestra que los LC-PUFA AA, DHA, y GLA, mejoran la integridad de la barrera epitelial como refleja la resistencia incrementada (TER). Estos resultados son indicativos del uso ventajoso de EPA, DHA, GLA y ARA, en particular ARA, en la composición según la presente invención y del uso en un método según la presente invención, es decir, en un método para mejorar la integridad de la barrera. Estos resultados mantienen además los efectos sinergísticos de la presente combinación de ácidos grasos y oligosacáridos indigeribles.
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TABLA 1
101
Ejemplo 2 Efecto de los LC-PUFA sobre la alteración de la barrera mediada por IL-4
Las monocapas (MC) de líneas celulares epiteliales intestinales T84 (ATCC, EEUU) fueron cultivadas en filtros transwell (Coming, Costar BV, Países Bajos) permitiendo la toma de muestras de la mucosa y la membrana serosa y la estimulación de células epiteliales intestinales humanas. Dos semanas después de la confluencia las monocapas fueron incubadas en presencia de IL-4 (2 ng/ml, compartimiento serosal, Sigma, EEUU) con o sin ácidos grasos poliinsaturados ARA, DHA, GLA, EPA, o ácido palmítico de control (10 \muM o 100 \mul, compartimiento mucosal, Sigma, St. Louis, EEUU). Las células fueron preincubadas con ARA, DHA, EPA, o ácido palmítico durante 48 horas antes de la incubación con IL-4. La coincubación de PUFA y ácido palmetico con IL-4 fue prolongada durante otras 48 horas; mientras que el medio de cultivo y aditivos fueron cambiados cada 24 horas. La función de la barrera epitelial fue determinada por medición de la resistencia transepitelial (TER) y de la permeabilidad tal como se describe en el ejemplo 1. La evaluación estadística fue realizada como se describe en el ejemplo 1.
Los resultados del efecto de ARA, DHA, EPA y del ácido palmítico (100 \muM) sobre la alteración de la barrera mediada por IL-4 están indicados en la tabla 2. La tabla 2 muestra que los LC-PUFA ARA, DHA y EPA inhiben el flujo incrementado producido por la IL-4. Al contrario, el ácido palmético produce un efecto perjudicial y una alteración de la barrera reducida en comparación con el control. Estos resultados son indicativos del uso ventajoso de ARA, DHA, y EPA en formulaciones de nutrición clínica e infantil para prevenir o reducir la alteración de la barrera mediada por IL-4, por ejemplo como ocurre con una alergia a la leche de vaca o alimentaria. Este resultado mantiene también los efectos sinergisticos de la presente combinación de ácidos grasos y oligosacáridos indigeribles.
La figura 2 provee efectos protectores en función del tiempo y de la dosis (10 \muM y 100 \muM) de varios FA (ácido palmítico, DHA, GLA, y AA) sobre la alteración de la barrera mediada por IL-4 (Flujo). La figura 2 muestra que ARA, DHA y GLA protegen contra la alteración de la barrera mediada por IL-4 como refleja el flujo de dextrano 4kD reducido. Estos resultados son indicativos del uso ventajoso de ARA, DHA y GLA en formulaciones de nutrición clínica e infantil para prevenir o reducir la alteración de la barrera mediada por IL-4, por ejemplo como ocurre con una alergia alimentaria o a la leche de vaca. Este resultado mantiene también los efectos sinergisticos de la presente combinación de ácidos grasos y oligosacáridos indigeribles.
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TABLA 2
102
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Ejemplo 3 Efecto de oligosacáridos sobre la producción de acetato
Se obtuvieron microorganismos de heces frescas de bebés alimentados con biberones. El material fecal fresco de bebés entre 1 a 4 meses de edad fue reunido y dispuesto en un medio conservante durante 2 horas. Como sustrato se usó o bien prebióticos (TOS; mezcla de TOS/inulina (HP) en una proporción de 9/1 (p/p); inulina; mezcla de oligofructosa (OS)/inulina en una proporción de 1/1 (p/p), o ninguno (blanco). Los transgalactooligosacáridos (TOS) fueron obtenidos de Vivinal GOS, Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Países Bajos y comprenden en forma de oligosacáridos indigeribles: el 33% en peso de disacáridos, el 39% en peso de trisacáridos, el 18% en peso de tetrasacaridos, el 7% en peso de pentasacaridos y el 3% en peso de hexa-, hepta-, octasacaridos. Ingredientes de alimentación activa de inulina (HP) Orafti, Tienen, Bélgica, es decir Raftiline HP®, con un DP de 23. Medios: medio McBain & MacFarlane: agua con peptona tamponada 3.0 g/l, extracto de levadura 2.5 g/l. mucina (bordes de cepillo) 0.8 g/l, triptona 3.0 g/l, L-cisteína-HCl 0.4 g/l, sales de bilis 0.05 g/l, K_{2}HPO_{4}.3H_{2}O 2.6 g/l, NaHCO_{3} 0.2 g/l, NaCl 4.5 g/l, MgSO_{4}.7H_{2}O 0.5 g/l, CaCl_{2} 0.228 g/l, FeSO_{4}.7H_{2}O 0.005 g/l. Se llenan botellas Scott de 500 ml con el medio y se esterilizan durante 15 minutos a 121ºC. Medio tamponado: K_{2}HPO_{4}.3H_{2}O 2.6 g/l, NaHCO_{3} 0.2 g/l, NaCl 4.5 MgSO_{4}.7H_{2}O, 0.5 CaCl_{2} 0.228 g/l, FeSO_{4}.7H_{2}O 0.005 g/l. Ajuste a pH 6.3 \pm 0.1 con K_{2}HPO_{4} o NaHCO_{3}. Se llenan botellas Scott de 500 ml con el medio y se esterilizan durante 15 minutos a 121ºC.
Medio conservante: Peptona tamponada 20.0 g/l L-cisteína-HCl 0.5 tioglicolato de sodio 0.5 g/l, comprimido de resazurina 1 por litro, ajuste a pH 6.7 \pm 0.1 con 1 M de NaOH o HCl. Hervido en microondas. Las botellas de suero fueron llenadas con 25 ml de medio y esterilizadas durante 15 minutos a 121ºC.
Las muestras fecales frescas fueron mezcladas con un medio conservante y almacenadas durante varias horas a 4ºC. La solución de heces conservada fue centrifugada a 13,000 r.p.m. durante 15 minutos, el sobrenadante fue eliminado y las heces mezcladas con un medio McBain & Mac Farlane en una proporción de peso de 1:5. De esta suspensión fecal 3 ml fueron combinados con 85 mg de glucosa o con prebióticos o sin adición (blanco) en una botella y mezclados minuciosamente. Una muestra t=0 fue retirada (0.5 ml). 2.5 ml de la suspensión resultante fueron dispuestos en un tubo de diálisis en una botella de 60 ml llenada con 60 ml del medio tamponado. La botella fue cerrada correctamente e incubada a 37ºC. Las muestras fueron tomadas del tubo de diálisis (0.2 ml) o del tampón de diálisis (1.0 ml) con una jeringa hipodérmica después de 3, 24, y 48 horas y dispuestas inmediatamente en hielo para detener la fermentación. El experimento fue realizado usando las muestras siguientes:
1) 85 mg de TOS
2) 85 mg de inulina
3) 85 mg de TOS/inulina en una proporción de 9/1 (p/p) y
4) 85 mg de OS/inulina en una proporción de 1/1 (p/p).
Los SCFA (acetato, propionato, butirato) fueron cuantificados usando un cromatógrafo de gases Varian 3800 (GC) (Varian Inc., Walnut Creek, E.E.U.U.) equipado con un detector de ionización de llamas. 0.5 \mul de la muestra fue inyectado a 80ºC en la columna (Stabilwax, 15 X 0.53 mm, espesor de película 1.00 \muM, Restek Co., E.E.U.U.) usando helio como gas de soporte (20.7 kPa (3.0 psi)). Después de la inyección de la muestra, el horno fue calentado a 160ºC a una velocidad de 16ºC/min, seguido de un calentamiento a 220ºC a una velocidad de 20ºC/min y mantenido finalmente a 220ºC durante 1.5 minutos. La temperatura del inyector y detector era de 200ºC. El ácido 2-etilbitírico fue usado como estándar interno.
La figura 3 representa el perfil de SCFA absoluto (figura 3A) y relativo (figura 3B) resultante de la fermentación de los distintos oligosacáridos. La figura 3A muestra que una mezcla de dos oligosacáridos diferentes (TOS/Inulina), donde los dos oligosacáridos diferentes presentan una homología en unidades de monosa inferior a 90 y una longitud de cadena diferente, produce una cantidad de SCFA significativa y sinergísticamente incrementada (particularmente de acetato) por gramo de fibra con respecto a los componentes individuales. La figura 3B muestra que la adición de una combinación de TOS/inulina favorece una proporción más elevada del acetato conveniente (B). La producción de acetato in vivo se traduce por la producción de mucosa mejorada por las células caliciformes y una medida del espesor de la capa de mucosa intestinal (ver ejemplo 4). Estos resultados son indicativos del uso ventajoso de la presente composición.
Ejemplo 4 Efectos de los SCFA sobre la producción de mucosa
Las monocapas de células T84 epiteliales intestinales (ATCC, EEUU), fueron cultivadas en placas de cultivo de tejido de 24 o 96 pocillos (Coming B.V.). Las T84 fueron incubadas con los ácidos grasos de cadena corta acetato, proprionato y butirato (SCFA, Merck, EEUU) durante 24 horas en un rango de concentración de 0.025-4.0 mM. Los sobrenadantes y/o células fueron recogidos y se determinó la expresión de MUC-2 (mucina). Una técnica Dot blot fue usada para determinar la expresión de MUC-2 en los cultivos de células, ya que las mucinas son glicoproteínas extremadamente grandes (de más de 500 kDa), lo que hace que éstas sean difíciles de manipular en técnicas de transferencia Western. El método fue confirmado usando suero preinmunológico (T84 teñidas negativas), células de control negativas CCD-18Co (ATCC, EEUU) y albúmina de suero bovino (BSA). Unas muestras de células fueron recogidas en Laemmli (tampón de aislamiento de proteínas) y se efectuó la determinación de proteínas usando un ensayo de microproteínas (BioRad, EEUU) según el protocolo de los fabricantes. Las muestras (0.3-0.7-1.0 \mug/2 \mul) fueron distribuidas en membranas de nitrocelulosa (Schleicher & Schuell, Alemania). Las membranas fueron bloqueadas en TBST/5% Protivar (Nutricia, Países Bajos) seguido de 1 hora de incubación con un anticuerpo anti-MUC-2 (donado amablemente por el Dr. Einerhand, Universidad Erasmus, Rotterdam, Países Bajos). Después del lavado, los grupos fueron incubados con cabra anti-conejo-HRP (Santacruz Biotechnology, EEUU) y se usó ECL para la detección de sustrato (Roche Diagnostics, Países Bajos). Una densitometría fue realizada usando el Lumi-Imager (Boehringer Mannheim B.V., Países Bajos) y la señal fue expresada en unidades luminosas (BLU). Las BLU fueron expresadas también con respecto a las incubaciones de control (% de BLU). Para comparar el efecto estimulador de los SCFA en la expresión de MUC-2 basal, los niveles de expresión de la MUC-2 fueron reducidos. La figura 4 muestra los efectos diferenciales de los SCFA (acetato, proprionato, butirato) sobre la expresión de MUC-2 en células epiteliales intestinales (MC T84) y cocultivos de célula epitelial-mesenquimal (CC T84). La figura 2 muestra también que el acetato es más potente en la estimulación de expresión de MUC-2 (producción de mucosa) en comparación con el propionato y butirato. Por lo tanto, la presente combinación de oligosacáridos (que se demostró que aumentaba la producción de acetato (ver ejemplo 3)) es particularmente útil para estimular la producción de mucosa y pueden ser usada ventajosamente en un método para estimular la integridad de la barrera.
Ejemplo 5 Fórmula de leche infantil I
Ingredientes (por litro), energía 672 kcal; proteínas 15 g; proporción Lactosuero: Caseína 60:40; Grasas 36 g; Carbohidratos 72 g; Vitamina A 750 RE; Carotidos naturales mezclados 400 UI; Vitamina D 10.6 mcg; Vitamina F 7.4 mg; Vitamina K 67.0 mcg; Vitamina B.sub.1 (tiamina) 1000 mcg; Vitamina B.sub.2 (riboflavina) 1500 mcg; Vitamina B.sub.6 (piridoxina) 600 mcg; Vitamina B.sub.12 (cianocobalmina) 2.0 mcg; Niacina 9.0 mcg; Ácido fólico 80 mcg; Ácido Pantoténico 3000 mcg; Biotina 90 mcg; Vitamina C (ácido ascórbico) 90 mg; Colina 100 mg; Inositol 33 mg; Calcio 460 mg; Fósforo 333 mg; Magnesio 64 mg; Hierro 8.0 mg; Zinc 6.0 mg; Manganeso 50 mcg; Cobre 560 mcg; Yodo 100 mcg; Sodio 160 mg; Potasio 650 mg; Cloruro 433 mg y Selenio 14 mcg; donde el contenido de grasas provisto incluye 3 gramos de aceite de pescado y 3 gramos de aceite de ácido araquidónico al 40% (DSM Food Specialties, Delft, Países Bajos); comprendiendo además 4 gramos de transgalactooligosacáridos Elix'or^{TM} (Borculo Domo Ingredients, Países Bajos) y 4 gramos de Raftiline^{TM} (Orafti Active Food Ingredients, Bélgica).
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la CEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.
Documentos de patente citados en la descripción
- EP 1272058 A [0003]
- EP 745001 A [0004]
- WO 0160378 A [0035]
Literatura no patentada citada en la descripción
- USAMI et al. Clinical Nutrition, 2001, vol. 20, no. 4. 351-359 [0005] [0008]
- KLEESSEN et al. Brit J. Nutr, 2003, vol. 89, 597-606 [0028]
- MESLIN et al. Brit. J. Nutr, 1993, vol. 69, 903-912 [0028]
- BARCELO et al. Gut, 2000, vol. 46, 218-224 [0033]

Claims (11)

1. Composición de fórmula infantil comprendiendo 7.5 a 12.5% en energía de proteína; 40 a 55% en energía de carbohidratos; y 35 a 50% en energía de grasas, donde dicha proteína comprende un elemento seleccionado del grupo consistente en una proteína de leche hidrolizada, una proteína vegetal y/o aminoácidos, y
a.
EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono no excede el 15% en peso del contenido de grasas totales; y
b.
al menos dos oligosacáridos diferentes (OL1 y OL2), donde los dos oligosacáridos diferentes presentan una homología en unidades de monosa inferior al 90%; y
c.
entre 1 y 500 mg de nucleósidos y/o nucleótidos por 100 gramos de fórmula seca.
2. Composición según la reivindicación 1, donde la proteína es una proteína de leche hidrolizada.
3. Composición según la reivindicación 2, donde la proteína es caseína hidrolizada y/o lactosuero hidrolizado.
4. Composición de fórmula infantil comprendiendo 7.5 a 12.5% en energía de proteína; 40 a 55% en energía de carbohidratos y 35 a 50% en energía de grasas, donde la proteína es aminoácidos y/o proteína vegetal y
a.
EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono no excede el 15% en peso del contenido de grasas totales; y
b.
al menos dos oligosacáridos diferentes (OL1 y OL2), donde los dos oligosacáridos diferentes presentan una homología en unidades de monosa inferior al 90%.
5. Composición según las reivindicaciones 1-4 comprendiendo un galactooligosacárido y un fructano seleccionado del grupo consistente en fructooligosacáridos, inulina y mezclas de éstos.
6. Composición según las reivindicaciones 1-5 donde al menos el 10% en peso del oligosacárido presenta un grado de polimerización (DP) de 2 a 5 y al menos el 5% en peso tiene un DP entre 10 y 60.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, comprendiendo también un oligosacárido ácido, preferiblemente un polímero de ácido urónico con un DP entre 2 y 60.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, dicha composición presentando un contenido calórico de 0.6 a 0.8 kcal/ml; una osmolalidad de 50 a 500 mOsm/kg; y una viscosidad inferior a 50 mPa.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para un uso en forma de medicamento.
10. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de una composición destinada a ser administrada a un bebé de entre 0 y 2 años.
11. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para un uso en un método para el tratamiento o la prevención de una alergia, particularmente el tratamiento o prevención de una alergia alimentaria, dicho método comprendiendo la administración a un mamífero de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
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