ES2323988T3 - Mejora de la integridad de la barrera intestinal. - Google Patents
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Abstract
Composición de fórmula infantil comprendiendo 7.5 a 1 Composición de fórmula infantil comprendiendo 7.5 a 12.5% en energía de proteína; 40 a 55% en energía de carbohidratos; y 35 a 50% en energía de grasas, donde dicha proteína comprende un elemento seleccionado del grupo consistente en una proteína de leche hidrolizada, una proteína vegetal y/o aminoácidos, y a. EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono no excede el 15% en peso del contenido de grasas totales; y b. al menos dos oligosacáridos diferentes (OL1 y OL2), donde los dos oligosacáridos diferentes presentan una homología en unidades de monosa inferior al 90%; y c. entre 1 y 500 mg de nucleósidos y/o nucleótidos por 100 gramos de fórmula seca.
Description
Mejora de la integridad de la barrera
intestinal.
La presente invención se refiere a un método
para mejorar la integridad de la barrera intestinal y a una
composición adecuada para usar en dicho método.
El epitelio gastrointestinal funciona
normalmente como una barrera selectiva para permitir la absorción
de nutrientes, electrolitos y agua y prevenir la exposición a
antígenos dietéticos y microbianos, incluyendo alérgenos
alimentarios. El epitelio gastrointestinal limita el paso de
antígenos hacia la circulación sistémica, que puede ser la causa de
reacciones inflamatorias, por ejemplo reacciones alérgicas. Debido
al aumento de la incidencia de alergias, particularmente de
alergias a alimentos, muchos grupos de investigación investigan
curas (preventivas) para estas enfermedades.
EP1272058 describe una composición conteniendo
oligosacáridos indigeribles para mejorar las estructuras celulares
impermeables para reducir la permeabilidad intestinal y reducir la
reacción alérgica. La composición puede comprender
LC-PUFA (ácidos grasospoliinsaturados de cadena
larga).
EP 745001 describe una combinación de
oligosacáridos indigeribles y de ácidos grasos n-3
y n-6 para el tratamiento de la colitis
ulcerosa.
Usami et al (Clinical Nutrition 2001,
20(4): 351-359) describen el efecto del
ácido eicosapentaenóico (EPA) sobre la permeabilidad de las
estructuras celulares impermeables en las células monocapas
intestinales. Estos descubrieron que el EPA aumentaba la
permeabilidad, indicando que el EPA era inadecuado para mejorar la
integridad de la barrera intestinal.
Las formulaciones de la técnica anterior no son
óptimamente adecuadas para mejorar la integridad de la barrera.
La presente invención proporciona una
combinación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga
seleccionados (LC-PUFA) y oligosacáridos
seleccionados. La presente combinación de LC-PUFA y
oligosacáridos mejora eficazmente la integridad de la barrera,
mejorando de forma sinergística la permeabilidad intestinal y la
producción de mucosa, y es particularmente adecuada para mejorar la
integridad de la barrera en bebés humanos.
Se descubrió inesperadamente que los
LC-PUFA seleccionados reducían eficazmente la
permeabilidad paracelular epitelial. A diferencia de lo que Usami
et al (Clinical Nutrition 2001, 20(4):
351-359) han revelado, los presentes inventores
descubrieron que los ácidos grasos poliinsaturados C18 y C20,
particularmente de ácido eicosapentanóico (EPA), ácido
docosahexaenóico (DHA) y ácido araquidónico (ARA), son capaces de
reducir eficazmente la permeabilidad de las estructuras celulares
impermeables intestinales.
Además del LC-PUFA, la presente
composición contiene oligosacáridos. Los oligosacáridos
seleccionados mejoran la integridad de la barrera mediante la
estimulación de la producción de mucosa, que produce un mayor
espesor de la capa de mucosa. Se cree que este efecto es provocado
por los efectos de los distintos oligosacáridos en la producción de
ácido graso de cadena corta (SCFA). Por consiguiente, cuando se
administra completamente a un mamífero, la presente combinación de
LC-PUFA y oligosacáridos indigeribles mejoran
sinergísticamente la integridad de la barrera y/o reducen
sinergísticamente la permeabilidad intestinal mediante la reducción
simultánea de la permeabilidad de las estructuras celulares
impermeables y la estimulación de la producción de mucosa.
En otro aspecto, la presente composición mejora
la calidad de la capa de mucosa intestinal. La capa de mucosa
comprende mucinas. Las mucinas son glicoproteínas de elevada masa
molecular que son sintetizadas y segregadas por células
caliciformes. Estas forman una capa de tipo gel sobre la superficie
mucosal, mejorando así la integridad de la barrera. La capa de
mucosa comprende diferentes tipos de mucinas, por ejemplo mucinas
ácidas, neutras y sulfonadas. Se considera que una mayor
heterogeneidad de la capa de mucosa mejora la funcionalidad de la
barrera.
La presente composición comprende
preferiblemente al menos dos oligosacáridos diferentes, que
influyen en la arquitectura mucosal y de manera provechosa influyen
en la heterogeneidad de las mucinas en la capa de mucosa, ya sea
directamente o cambiando la flora intestinal. Se considera que cada
oligosacárido seleccionado tiene un efecto diferente sobre la
cantidad y la calidad de la mucosa. Además, los dos oligosacáridos
diferentes también son capaces de estimular la calidad de la mucosa
reflejada por el grado de sulfatación a través de su estimulación
sinergística de producción de SCFA. Los presentes inventores
descubrieron de modo sorprendente que una mezcla de dos
oligosacáridos diferentes según la presente invención estimula
sinergísticamente la producción de acetato. Los presentes inventores
descubrieron también que la producción de mucosa depende de la
producción de acetato.
\newpage
La presente composición es mejorada
preferiblemente mediante el suministro de ambos oligosacáridos de
cadenas larga y corta. La existencia de diferentes longitudes de
cadena produce la estimulación de la producción de mucosa en
distintas partes del íleon y del colon. Los oligosacáridos de cadena
corta (normalmente con un grado de polimerización (DP) de 2, 3, 4 ó
5) estimulan la producción de mucina en el colon proximal y/o íleon
distal, mientras que los oligosacáridos con longitudes de cadena
más largas (preferiblemente con un grado de polimerización (DP)
superior a 5 hasta 60) están destinados a estimular la producción
de mucinas en las partes más distales del colon.
Incluso otras mejoras pueden ser obtenidas a
través del suministro de al menos dos oligosacáridos diferentes,
ambos en forma de oligosacáridos de cadena corta y de cadena larga.
Estas formas de realización preferidas contribuyen todas a mejorar
también la integridad de la barrera en cualquier parte del íleon
y/o del colon.
Además, se descubrió de modo sorprendente que
los EPA, DHA y ARA eran capaces de reducir los efectos nocivos de
la interleuquina 4 (IL-4) sobre la permeabilidad
intestinal. La IL-4 es una citoquina segregada en
grandes cantidades por células T mucosales en ciertos pacientes e
induce la permeabilidad intestinal. Por ello, la presente invención
provee también un método para el tratamiento y/o la prevención de
enfermedades donde la concentración de IL-4
intestinal es incrementada, como una alergia, en particular una
dermatitis atópica.
La presente invención se refiere a una
composición de fórmula infantil comprendiendo 7.5 a 12.5% en
energía de proteína; 40 a 55% en energía de carbohidratos; y 35 a
50% en energía de grasa, donde dicha proteína comprende un elemento
seleccionado del grupo que incluye una proteína de leche
hidrolizada, una proteína vegetal y/o aminoácidos, y
- a.
- EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono no excede el 15% en peso del contenido de grasas totales; y
- b.
- al menos dos oligosacáridos diferentes (OL1 y OL2), donde los dos oligosacáridos diferentes tienen una homología en unidades de monosa inferior al 90%; y
- c.
- entre 1 y 500 mg de nucleósidos y/o de nucleótidos por 100 gramos de fórmula seca.
Esta composición puede ser usada de manera
provechosa en un método para estimular la integridad de la barrera
intestinal, dicho método comprendiendo la administración a un
mamífero de dicha composición.
Los presentes inventores descubrieron de modo
sorprendente que el ácido eicosapentanoico (EPA,
n-3), ácido docosahexaenoico (DHA,
n-3) y ácido araquidónico (ARA,
n-6) reducían eficazmente la permeabilidad de las
estructuras celulares impermeables intestinales. En consecuencia, la
presente composición, que es particularmente adecuada para mejorar
la integridad de la barrera intestinal, comprende EPA, DHA y
ARA.
Los presentes inventores descubrieron que una
concentración inferior de LC-PUFA era eficaz para
la reducción de la permeabilidad de las estructuras celulares
impermeables (ver los ejemplos vs. Usami et al). Por
consiguiente, el contenido de LC-PUFA con 20 y 22
átomos de carbono en la presente composición, no excede
preferiblemente el 15% en peso del contenido de grasas totales,
preferiblemente no excede el 10% en peso, incluso más
preferiblemente no excede el 5% en peso del contenido de grasas
totales. Preferiblemente la presente composición comprende al menos
0.1% en peso, preferiblemente al menos 0.25 en peso, más
preferiblemente al menos 0.5% en peso, incluso más preferiblemente
al menos 0.75% en peso de LC-PUFA con 20 y 22
átomos de carbono del contenido de grasas totales. Por la misma
razón, el contenido de EPA no excede preferiblemente el 5% en peso
de grasas totales, más preferiblemente no excede el 1% en peso,
pero preferiblemente es de al menos 0.05% en peso, más
preferiblemente de al menos 0.1% en peso de grasas totales. El
contenido de DHA preferiblemente no excede el 5% en peso, más
preferiblemente no excede el 1% en peso, pero es de al menos 0.1%
en peso de la grasas totales. Como se descubrió que el ARA era
particularmente eficaz para la reducción de la permeabilidad de las
estructuras celulares impermeables, la presente composición
comprende cantidades relativamente altas, preferiblemente de al
menos 0.1% en peso, incluso más preferiblemente de al menos 0.25%
en peso, de la forma más preferible al menos 0.5% en peso de grasas
totales. El contenido de ARA preferiblemente no excede el 5% en
peso, más preferiblemente no excede el 1% en peso de grasas totales.
Actualmente, al ARA conteniendo una composición enteral, se le
añade EPA y DHA de manera apropiada para equilibrar la acción del
ARA, por ejemplo reducir la acción proinflamatoria potencial de los
metabolitos de ARA. Unos metabolitos excesivos de ARA pueden causar
inflamación. Por lo tanto, la presente composición comprende
preferiblemente ARA, EPA y DHA, donde la proporción en peso de
ARA/DHA preferiblemente es superior a 0.25, preferiblemente
superior a 0.5, aún más preferiblemente superior a 1. La proporción
es preferiblemente inferior a 25. La proporción en peso de ARA/EPA
se sitúa preferiblemente entre 1 y 100, más preferiblemente entre 5
y 20.
La presente composición comprende
preferiblemente entre 5 y 75% en peso de ácidos grasos
poliinsaturados en base a las grasas totales, preferiblemente entre
10 y 50% en peso.
Si la presente composición es usada como una
fórmula infantil (por ejemplo un método para alimentar a un bebé,
dicho método comprendiendo la administración de la presente
composición a un bebé), el contenido de LC-PUFA,
particularmente los LC-PUFA con 20 y 22 átomos de
carbono, preferiblemente no excede el 3% en peso del contenido de
grasas totales tal como se desea para imitar la leche humana de la
forma más similar posible. Por la misma razón, el contenido de
LC-PUFA con omega-3 no excede
preferiblemente el 1% en peso del contenido de grasas totales; el
contenido LC-PUFA con omega-6 no
excede preferiblemente el 2% en peso del contenido de grasas
totales; el contenido de ARA (omega-6) es
preferiblemente inferior al 1% en peso del contenido de grasas
totales; y/o la proporción en peso de EPA/DHA es preferiblemente 1 o
inferior, más preferiblemente inferior a 0.5.
Los LC-PUFA con 20 y 22 átomos
de carbono pueden estar provistos en forma de ácidos grasos libres,
de triglicéridos, de fosfolípidos, o en forma de mezcla de uno o
más de los citados anteriormente. La presente composición comprende
preferiblemente al menos un ARA y DHA en forma de fosfolípidos.
La presente composición nutritiva provee también
preferiblemente ácidos grasos omega-9
(n-9) (preferiblemente ácido oleico, 18:1), para
proveer una nutrición suficiente. Preferiblemente la presente
composición provee al menos el 15% en peso de ácidos grasos
n-9 en base al peso de los ácidos grasos totales,
más preferiblemente al menos el 25% en peso. El contenido de ácidos
grasos n-9 es preferiblemente inferior al 80% en
peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los oligosacáridos adecuados según la invención
son sacáridos que tienen un grado de polimerización (DP) de al
menos 2 unidades de monosa, que no son digeridos o sólo
parcialmente en el intestino por la acción de ácidos o enzimas
digestivas presentes en el tracto digestivo superior humano
(intestino delgado y estómago), pero que son fermentables por la
flora intestinal humana. Las unidades de monosa se refieren a
unidades que tienen una estructura anular cerrada, preferiblemente
hexosa, por ejemplo las formas piranosa o furanosa. El grado de
polimerización del oligosacárido es normalmente inferior a 60
unidades de monosa, preferiblemente inferior a 40, incluso más
preferiblemente inferior a 20.
La presente composición comprende al menos dos
oligosacáridos diferentes, donde los oligosacáridos tienen una
homología en unidades de monosa inferior a aproximadamente el 90%,
preferiblemente inferior al 50%, aún más preferiblemente inferior
al 25%, aún más preferiblemente inferior al 5%. El término
"homología" como se usa en la presente invención es el
acumulativo del porcentaje de las mismas unidades de monosa en los
distintos oligosacáridos. Por ejemplo, un oligosacárido 1 (OL1)
presenta la estructura
fruc-fruct-glu-gal,
y comprende así el 50% de fruc, 25% de gal y 25% de Glu. El
oligosacárido 2 (OL2) presenta la estructura
fruc-fruc-glu, y comprende por lo
tanto 66% de fruc, 33% de glu. Los distintos oligosacáridos
presentan en consecuencia una homología del 75% (50% de fruc + 25%
de glu).
En una forma de realización preferida, la
presente composición comprende galactooligosacáridos y al menos uno
seleccionado del grupo que incluye fructooligosacáridos e
inulina.
Cada uno de los oligosacáridos presentes
comprende preferiblemente al menos el 66%, más preferiblemente al
menos el 90% de unidades de monosa seleccionadas del grupo que
incluye manosa, arabinosa, fructosa, fucosa, ramnosa, galactosa,
\beta-D-galactopiranosa, ribosa,
glucosa, xilosa, ácido urónico y derivados de éstos, calculados en
base al número total de unidades de monosa contenidas en éstos.
Según otra forma de realización al menos uno de
los oligosacáridos de la presente composición es seleccionado del
grupo que incluye fructanos, fructooligosacáridos,
galactooligosacáridos de dextrinas indigeribles (incluyendo
transgalactooligosacáridos), xilooligosacáridos,
arabinooligosacáridos, glucooligosacáridos, mananooligosacáridos,
fucooligosacáridos, oligosacáridos ácidos (ver más abajo, por
ejemplo oligosacáridos de ácido urónico como el hidrolizado de
pectina) y sus mezclas. Preferiblemente la presente composición
comprende al menos uno, preferiblemente al menos dos, de los
oligosacáridos seleccionados del grupo que incluye
fructooligosacáridos o inulina, galactooligosacáridos e hidrolizado
de pectina.
Para una buena cantidad y calidad de mucosa, la
presente composición comprende preferiblemente al menos un
oligosacárido, que comprende al menos un 66% de galatosa o de
fructosa en forma de unidad de monosa. En una forma de realización
preferida la composición comprende al menos un oligosacárido que
comprende al menos un 66% de galatosa en forma de unidad de monosa
y al menos un oligosacárido que comprende al menos un 66% de
fructosa en forma de unidad de monosa. En una forma de realización
particularmente preferida, la presente composición comprende un
galactooligosacárido y un oligosacárido seleccionado del grupo que
incluye fructooligosacáridos e inulina. Los fructooligosacáridos
estimulan la producción de sulfomucina en el colon distal de ratas
asociada a la flora humana (Kleessen et al, (2003) Brit J
Nutr 89:597-606) y los galactooligosacáridos
estimulan la producción de mucina ácida (Meslin et al, Brit.
J. Nutr (1993), 69, 903-912)).
Para mejorar también el espesor de la capa de
mucosa en toda la zona del colon, al menos el 10% en peso de los
oligosacáridos en la presente composición tiene un DP de 2 a 5 (es
decir de 2, 3, 4 y/o 5) y al menos el 5 en peso tiene un DP de 10 a
60. Preferiblemente al menos el 50% en peso, más preferiblemente al
menos el 75% en peso de los oligosacáridos tienen un DP de 2 a 9
(es decir de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, y/o 9), ya que se piensa que éstos
trabajan en todo el íleon y las partes proximal y mediana del colon
y porque el porcentaje en peso de oligosacáridos, que deben ser
incorporados a la composición para conseguir el efecto deseado, es
reducido.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preferiblemente las proporciones en peso:
- a.
- (oligosacáridos con DP de 2 a 5): (oligosacáridos con DP de 6, 7, 8 y/o 9)>1; y
- b.
- (oligosacáridos con DP de 10 a 60): (oligosacáridos con DP de 6, 7, 8 y/o 9) > 1 son los dos superiores a 1.
Preferiblemente ambas proporciones en peso son
superiores a 2, incluso más preferiblemente superiores a 5.
Para mejorar aún más el espesor y la calidad de
la capa de mucosa de toda la zona del colon, preferiblemente cada
uno de al menos dos oligosacáridos diferentes están provistos en
longitudes de cadena diferentes, preferiblemente al menos el 10% en
peso de cada oligosacárido en base al peso total del oligosacárido
respectivo tiene un DP de 2 a 5 (es decir de 2, 3, 4 y/o 5) y al
menos el 5% en peso tiene un DP entre 10 y 60. Preferiblemente al
menos el 50% en peso, más preferiblemente al menos el 75% en peso
del oligosacárido en base al peso total de estos oligosacáridos
tiene un DP entre 2 y 10, ya que se cree que trabajan en todo el
íleon y partes proximales y medianas del colon.
Para mejorar también la integridad de la
barrera, la presente composición incluye preferiblemente
oligosacáridos ácidos con un DP entre 2 y 60. El término
oligosacárido ácido se refiere a oligosacáridos comprendiendo al
menos un grupo ácido seleccionado del grupo que incluye ácido
N-acetilneuraminico, ácido
N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o
esterificado, grupo de ácido sulfúrico y grupo de ácido fosfórico.
El oligosacárido acídico comprende preferiblemente unidades de
ácido urónico (es decir polímero de ácido urónico), más
preferiblemente unidades de ácido galacturónico. El oligosacárido
ácido puede ser un carbohidrato homogéneo o heterogéneo. Unos
ejemplos adecuados son los hidrolizados de pectina y/o de alginato.
En el tracto intestinal, los polímeros de ácido urónico son
hidrolizados en monómeros de ácido urónico, que estimulan la
producción de acetato intestinal, que a su vez estimula la
secreción de mucosa intestinal (Barcelo et al., Gut 2000,
46:218-224). Preferiblemente el oligosacárido ácido
tiene la estructura I indicada más abajo, donde la hexosa terminal
(izquierda) comprende preferiblemente un doble enlace. Las unidades
de hexosa aparte de la(s) unidad(es) de hexosa
final(es) son preferiblemente unidades de ácido urónico,
incluso más preferiblemente unidades de ácido galacturónico. Los
grupos de ácido carboxílico en estas unidades pueden ser libres o
(parcialmente) esterificados, y preferiblemente al menos el 10% es
metilado (ver más abajo).
Estructura
I
Oligosacárido de ácido
polimérico
donde:
R es seleccionado preferiblemente del grupo que
incluye hidrógeno, grupo hidroxi o ácido, preferiblemente hidroxi;
y al menos uno seleccionado del grupo consistente en R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} representa ácido
N-acetilneuramínico, ácido
N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o
esterificado, un grupo de ácido sulfúrico y grupo de ácido
fosfórico, y el resto de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
representa hidroxi y/o hidrógeno. Preferiblemente es seleccionado
del grupo que incluye R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
representa ácido N-acetilneuramínico, ácido
N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o
esterificado, un grupo de ácido sulfúrico o grupo de ácido
fosfórico, y el resto representa hidroxi y/o hidrógeno. Aún más
preferiblemente un ácido seleccionado del grupo que incluye R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} representa ácido carboxílico libre o
esterificado y el resto de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
representa hidroxi y/o hidrógeno; y n es un número entero y se
refiere a un número de unidades de hexosa (ver también Grado de
Polimerización, más abajo), que puede ser cualquier unidad de
hexosa. De manera adecuada n es un número entero entre
1-5000. Preferiblemente la(s)
unidad(es) de hexosa es una unidad de ácido urónico. Más
preferiblemente R_{1}, R_{2} y R_{3} representan hidroxi,
R_{4} representa hidrógeno, R_{5} representa ácido carboxílico,
n es cualquier número entre 1 y 250, preferiblemente entre 1 y 10 y
la unidad de hexosa es ácido galacturónico.
La detección, medición y análisis de los
oligosacáridos de ácido preferidos como se usan en el presente
método se dan en la solicitud de patente anterior de los
solicitantes referentes a oligosacáridos ácidos, es decir WO
0/160378.
Para mejorar la estimulación del espesor de la
capa de mucosa en toda la zona del colon, la presente composición
comprende preferiblemente al menos un 10% en peso de oligosacáridos
ácido con un DP de 2 a 5 (es decir de 2, 3, 4 y/o 5) y al menos un
5% en peso de oligosacáridos ácido con un DP entre 10 y 60, dicho%
en peso basándose en el peso total de los oligosacáridos.
Los oligosacáridos ácidos usados en la invención
son obtenidos preferiblemente a partir de pectina, pectato,
alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano,
carbohidratos bacterianos, sialoglicanos, fucoidano,
fucooligosacáridos o carragenina, más preferiblemente de pectina
y/o alginato.
Cuando está en forma líquida lista para el
consumo, la presente composición comprende preferiblemente 0.1 a
100 gramos de oligosacáridos indigeribles por litro, más
preferiblemente entre 0.5 y 50 gramos por litro, incluso más
preferiblemente entre 1 y 25 gramos por litro. Un contenido
demasiado alto de oligosacáridos puede causar molestias debido a una
fermentación excesiva, mientras que un contenido muy bajo puede
producir una capa de mucosa insuficiente. La proporción en peso de
al menos dos oligosacáridos diferentes se encuentra preferiblemente
entre 1 y 10, más preferiblemente entre 1 y 5. Estas proporciones
en peso estimulan la producción de mucina de distintos tipos en
sitios diferentes en el intestino de manera óptima.
El oligosacárido se incluye preferiblemente en
la presente composición según la invención en una cantidad de más
del 0.1% en peso, preferiblemente más del 0.2% en peso, más
preferiblemente más del 0.5% en peso e incluso más preferiblemente
de más del 1% en peso en base al peso seco total de la composición.
La presente composición tiene preferiblemente un contenido de
oligosacáridos inferior al 20% en peso, más preferiblemente inferior
al 10% en peso, aún más preferiblemente inferior al 5% en peso.
La adición de nucleótidos y/o nucleósidos a la
presente composición mejora también la función de la barrera
mucosa, particularmente debido a que inhibe y/o o reduce la
incidencia de translocación bacteriana y reduce la lesión
intestinal. Por lo tanto, la presente composición también comprende
preferiblemente entre 1 y 500 mg de nucleósidos y/o nucleótidos por
100 gramos de fórmula seca, aún más preferiblemente entre 5 y 100
mg.
La presente composición puede ser usada de
manera ventajosa en un método para mejorar la integridad de la
barrera en mamíferos, particularmente en humanos. La presente
composición también puede ser utilizada de manera provechosa en un
método para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas a
la reducción de la integridad de la barrera, dicho método
comprendiendo la administración a un mamífero de la presente
composición. La presente composición preferiblemente es
administrada oralmente.
Para el enfermo y los bebés, la presente
composición preferiblemente se combina con una alimentación
completa, incluyendo proteínas, carbohidratos y grasas. La presente
composición es administrada de manera provechosa a bebés entre 0 y
2 años. La composición puede ser administrada a pacientes que
sufren de una integridad de barrera dañada y a pacientes sanos. La
presente composición es usada ventajosamente en un método para
cubrir las necesidades nutritivas de un bebé prematuro (un bebé
nacido antes de las 37 semanas de gestación).
La presente composición también puede ser usada
ventajosamente en un método para el tratamiento y/o la prevención
de los daños intestinales mediante la administración de la presente
composición al paciente antes o después de un tratamiento médico que
pueda provocar lesiones intestinales. Este tratamiento médico puede
ser por ejemplo un tratamiento quirúrgico o medico enteral (por
ejemplo, con antibióticos, analgésicos, NSAID, agentes
quimioterapéuticos etc).
La presente composición también puede ser usada
ventajosamente para tratar o prevenir enfermedades donde la
alteración de la barrera intestinal sea la causante del desarrollo
del curso de la enfermedad, por ejemplo en un método para el
tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias crónicas, en
particular enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), síndrome de
intestino irritable (IBS), enfermedad celíaca, pancreatitis,
hepatitis, artritis o diabetes. Además, la invención puede ser
usada en un método para proveer una alimentación a pacientes que
han sido sometidos o están siendo sometidos a una cirugía abdominal
y a pacientes que padezcan disfunciones postoperatorias del
intestino y/o a pacientes desnutridos.
En otra forma de realización de la invención la
presente composición es administrada ventajosamente a pacientes que
padecen el síndrome de deficiencia inmunológica adquirida (SIDA)
y/o a pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana
(VIH), por ejemplo en un método para el tratamiento del SIDA y/o de
infección por VIH. Dicho método comprende la administración oral de
la presente composición, preferiblemente combinada con nutrientes
seleccionados del grupo que incluye carbohidratos, proteínas y
grasas.
Además, la invención puede ser usada también
para tratar o prevenir complicaciones causadas por la reducción de
la integridad de la barrera, particularmente en un método para el
tratamiento y/o la prevención de la diarrea, en particular la
diarrea de bebés. Debido a la incidencia reducida de la diarrea de
bebés, la presente composición también puede ser usada
ventajosamente para reducir el sarpullido producido por los
pañales.
La administración de la presente composición
reduce el paso de antígenos dietéticos y microbianos,
particularmente alérgenos alimentarios, del lumen intestinal a la
circulación mucosal o sistémica, y por lo tanto puede ser usada
ventajosamente en un método para el tratamiento o la prevención de
una alergia y/o reacción alérgica, particularmente en un método para
el tratamiento o la prevención de una alergia alimentaria, por
ejemplo una reacción alérgica producida por la ingestión de
comida.
Los presentes inventores descubrieron también
que los EPA, DHA y/o ARA eran capaces de reducir los efectos de la
IL-4 sobre la permeabilidad intestinal. Por lo
tanto, un aspecto de la presente invención provee un método para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades en las que se
incremente la concentración intestinal de IL-4 (por
ejemplo de enfermedades alérgicas), dicho método comprendiendo la
administración de LC-PUFA seleccionados
preferiblemente del grupo que incluye EPA, DHA y ARA, combinados
preferiblemente con los presentes oligosacáridos seleccionados. Por
consiguiente, la presente composición también puede ser usada
ventajosamente en un método para el tratamiento de la dermatitis
atópica.
Como la función de barrera de los recién nacidos
no se ha desarrollado completamente, la presente composición puede
ser administrada ventajosamente a bebés, es decir a bebés entre 0 y
6 meses. La composición puede ser administrada al bebé en forma de
fórmula infantil sin leche humana o mezclada con leche humana. Así,
la presente invención provee también una fórmula alimenticia
comprendiendo leche humana y la presente composición. Las
composiciones incluyendo leche humana y la presente composición son
particularmente adecuadas para alimentar bebés prematuros.
La presente composición es provista
preferiblemente en forma de polvo envasado o de fórmula envasada
lista para el consumo. Para prevenir la deterioración del producto,
el tamaño del envase de la fórmula lista para el consumo
preferiblemente no excede de una porción, por ejemplo
preferiblemente no excede de 500 ml; y el tamaño del envase de la
presente composición en forma de polvo preferiblemente no excede de
250 porciones. Los tamaños de envase adecuados para el polvo son de
2000 gramos o menos, preferiblemente de 1000 gramos o menos.
Los productos envasados provistos con etiquetas
que indiquen explicita o implícitamente al consumidor el uso de
dicho producto según uno o más de los objetivos anteriores o
posteriores, están incluidos en la presente invención. Estas
etiquetas pueden por ejemplo hacer referencia al presente método
para la prevención de reacciones alérgicas a alérgenos alimentarios
incluyendo indicaciones tales como "sensibilidad alimentaria
reducida", "mejora la tolerabilidad intestinal",
"tolerancia alimentaria mejorada" o indicaciones similares. De
manera similar, la referencia al presente método para tratar y/o
prevenir una alergia puede ser realizada incorporando terminología
equivalente a "resistencia mejorada" o "sensibilidad
reducida".
Se descubrió que la presente composición puede
ser aplicada ventajosamente a alimentos, tales como alimentos para
bebés y alimentos clínicos. Estos alimentos comprenden
preferiblemente lípidos, proteínas y carbohidratos y son
administrados preferiblemente en forma líquida. El término
"alimento líquido" tal como se usa en la presente invención
incluye alimentos secos (por ejemplo polvos) que son acompañados
por instrucciones con respecto a la mezcla de dicha mezcla de
alimentos secos con un líquido adecuado (por ejemplo agua).
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a una composición nutritiva que comprende preferiblemente
entre 5 y 50% en energía de lípidos, entre 5 y 50% en energía de
proteínas, entre 15 y 90% en energía de carbohidratos y la presente
combinación de oligosacáridos y LC-PUFA.
Preferiblemente la presente composición nutritiva contiene
preferiblemente entre 10 y 30% en energía de lípidos, entre 7.5 y
40% en energía de proteínas y entre 25 y 75% en energía de
carbohidratos (% en energía es la abreviatura de porcentaje en
energía y representa la cantidad relativa que cada ingrediente
aporta al valor total calórico de la preparación).
Preferiblemente se usa una combinación de
lípidos vegetales y al menos un aceite seleccionado del grupo que
incluye aceite de pescado y aceite vegetal, de algas o bacteriano y
omega-3.
Las proteínas usadas en la preparación nutritiva
son seleccionadas preferiblemente del grupo de proteínas animales
no-humanas (tales como proteínas de leche,
proteínas cárnicas y proteínas de huevo), proteínas vegetales
(tales como proteínas de soja, proteínas de trigo, proteínas de
arroz, y proteínas de guisantes), aminoácidos libres y mezclas de
éstos. La fuente de nitrógeno proviene de la leche de vaca, en
particular se prefieren las proteínas de leche de vaca como la
caseína y el lactosuero.
Una fuente de carbohidratos digeribles puede ser
añadida a la fórmula nutritiva. Esta proporciona preferiblemente
del 40% al 80% aproximadamente de la energía de la composición
nutritiva. Se puede usar cualquier (fuente de) carbohidrato
adecuado, por ejemplo sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, sólidos
de jarabe de maíz, y maltodextrinas, y mezclas de éstos.
La presente composición es usada preferiblemente
en forma de fórmula infantil y contiene preferiblemente del 7.5 al
12.5% en energía de proteínas; 40 a 55% en energía de
carbohidratos; y 35 a 50% en energía de grasas. Como la presente
composición es usada de manera adecuada para reducir la reacción
alérgica en un bebé, la proteína de la fórmula infantil es
seleccionada preferiblemente del grupo consistente en proteínas de
leche hidrolizadas (por ejemplo caseína hidrolizada o proteína de
lactosuero hidrolizada), una proteína vegetal y/o aminoácidos. El
uso de estas proteínas reduce también las reacciones alérgicas del
bebé.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las irregularidades intestinales (por ejemplo
heces duras, volumen de heces insuficiente, diarrea) son un
problema importante en muchos bebés y sujetos enfermos que reciben
alimentos líquidos. Se descubrió que los problemas intestinales
pueden ser reducidos mediante la administración de los presentes
oligosacáridos en los alimentos líquidos con una osmolalidad entre
50 y 500 mOsm/kg, más preferiblemente entre 100 y 400 mOsm/kg.
Según lo anterior, también es importante que el
alimento líquido no tenga una densidad calórica excesiva pero que
siga proporcionando las calorías suficientes para alimentar al
sujeto. Por ello, los alimentos líquidos preferiblemente tienen una
densidad calórica entre 0.1 y 2.5 kcal/ml, incluso más
preferiblemente una densidad calórica entre 0.5 y
1.5 kcal/ml, más preferiblemente entre 0.6 y 0.8 kcal/ml.
1.5 kcal/ml, más preferiblemente entre 0.6 y 0.8 kcal/ml.
Se cultivaron monocapas (MC) de las líneas
celulares epiteliales intestinales T84 (American Type Culture
Collection, (ATTC) Manassas, EEUU) en filtros transwell (Coming,
Costar BV, Países Bajos) permitiendo la toma de muestras de la
mucosa y la membrana serosa y la estimulación de células
epiteliales intestinales humanas. Después de dos semanas de
confluencia las monocapas fueron incubadas en el compartimiento
luminal con ácidos grasos poliinsaturados ARA (ácido araquidónico;
ácido 5,8,11,14-eicosatetraenóico), DHA (ácido
cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenóico),
EPA (ácido eicosapentanóico) o ácido palmítico de control (C 16:0)
(Palm) (Sigma, St. Louis, EEUU). Este procedimiento fue elegido
para imitar la vía de administración in vivo de los
compuestos dietéticos. Las células fueron incubadas con ARA, DHA,
EPA, o ácido palmítico durante 0, 24, 48 y 72 horas en
concentraciones diferentes (10 \muM y 100 \muM). Los
experimentos fueron realizados para evaluar la integridad de la
barrera basal. La función de la barrera epitelial fue determinada
midiendo la resistencia transepitelial (TER, \Omega.cm^{2}) que
fue medida por un medidor de voltios/ohms epitelial (EVOM; World
Precision Instruments, Alemania) y permeabilidad para 4 kD FITC
dextrano (marcador de permeabilidad paracelular, Sigma, EEUU). La
resistencia (Permeabilidad epitelial para 4 kDa
FITC-dextrano) fue determinada como se indica a
continuación. Antes de los flujos de dextrano, el medio fue enfriado
con un medio de cultivo sin fenol rojo durante una hora seguido de
la adición de 5 \mul (provisión de 100 mg/ml) de 4 kDa
FITC-dextrano en el compartimiento lumenal. Después
de 30 minutos de incubación, 100 \mul de muestra fue recogida del
compartimiento serosal y la señal fluorescente fue medida en una
longitud de onda de excitación de 485 nm y una emisión de 520 nm
(FLUOstar Galaxy®, BMG Labtechnologies, EEUU). Los flujos de
FITC-dextrano fueron calculados como pmol
FITC-dextrano/cm^{2}/h. Los análisis estadísticos
fueron realizados usando el análisis ANOVA (SPSS versión 10).
Los resultados del efecto de los ácidos grasos
(100 \muM) sobre la integridad de barrera espontánea después de
72 horas de incubación vienen indicados en la tabla 1. La tabla 1
muestra que los LC-PUFA, ARA, EPA y DHA reducen el
flujo molecular y mejoran la resistencia epitelial. Por el
contrario los experimentos de control muestran que el ácido
palmítico tiene los efectos opuestos, es decir, que compromete la
integridad de la barrera. Estos resultados son indicativos del uso
ventajoso de EPA, DHA y ARA, y en particular de ARA en la
composición según la presente invención y del uso en un método según
la presente invención, por ejemplo en un método para mejorar la
integridad de la barrera. Este resultado mantiene también los
efectos sinergísticos de la presente combinación de ácidos grasos y
oligosacáridos indigeribles. La figura 1 muestra los efectos en
función del tiempo y de la dosis (10 \muM y 100 \muM) de varios
ácidos grasos (ácido palmítico, DHA, GLA, y AA) sobre la integridad
de la barrera basal (TER). La figura 1 muestra que los
LC-PUFA AA, DHA, y GLA, mejoran la integridad de la
barrera epitelial como refleja la resistencia incrementada (TER).
Estos resultados son indicativos del uso ventajoso de EPA, DHA, GLA
y ARA, en particular ARA, en la composición según la presente
invención y del uso en un método según la presente invención, es
decir, en un método para mejorar la integridad de la barrera. Estos
resultados mantienen además los efectos sinergísticos de la
presente combinación de ácidos grasos y oligosacáridos
indigeribles.
\vskip1.000000\baselineskip
Las monocapas (MC) de líneas celulares
epiteliales intestinales T84 (ATCC, EEUU) fueron cultivadas en
filtros transwell (Coming, Costar BV, Países Bajos) permitiendo la
toma de muestras de la mucosa y la membrana serosa y la
estimulación de células epiteliales intestinales humanas. Dos
semanas después de la confluencia las monocapas fueron incubadas en
presencia de IL-4 (2 ng/ml, compartimiento serosal,
Sigma, EEUU) con o sin ácidos grasos poliinsaturados ARA, DHA, GLA,
EPA, o ácido palmítico de control (10 \muM o 100 \mul,
compartimiento mucosal, Sigma, St. Louis, EEUU). Las células fueron
preincubadas con ARA, DHA, EPA, o ácido palmítico durante 48 horas
antes de la incubación con IL-4. La coincubación de
PUFA y ácido palmetico con IL-4 fue prolongada
durante otras 48 horas; mientras que el medio de cultivo y aditivos
fueron cambiados cada 24 horas. La función de la barrera epitelial
fue determinada por medición de la resistencia transepitelial (TER)
y de la permeabilidad tal como se describe en el ejemplo 1. La
evaluación estadística fue realizada como se describe en el ejemplo
1.
Los resultados del efecto de ARA, DHA, EPA y del
ácido palmítico (100 \muM) sobre la alteración de la barrera
mediada por IL-4 están indicados en la tabla 2. La
tabla 2 muestra que los LC-PUFA ARA, DHA y EPA
inhiben el flujo incrementado producido por la
IL-4. Al contrario, el ácido palmético produce un
efecto perjudicial y una alteración de la barrera reducida en
comparación con el control. Estos resultados son indicativos del
uso ventajoso de ARA, DHA, y EPA en formulaciones de nutrición
clínica e infantil para prevenir o reducir la alteración de la
barrera mediada por IL-4, por ejemplo como ocurre
con una alergia a la leche de vaca o alimentaria. Este resultado
mantiene también los efectos sinergisticos de la presente
combinación de ácidos grasos y oligosacáridos indigeribles.
La figura 2 provee efectos protectores en
función del tiempo y de la dosis (10 \muM y 100 \muM) de varios
FA (ácido palmítico, DHA, GLA, y AA) sobre la alteración de la
barrera mediada por IL-4 (Flujo). La figura 2
muestra que ARA, DHA y GLA protegen contra la alteración de la
barrera mediada por IL-4 como refleja el flujo de
dextrano 4kD reducido. Estos resultados son indicativos del uso
ventajoso de ARA, DHA y GLA en formulaciones de nutrición clínica e
infantil para prevenir o reducir la alteración de la barrera mediada
por IL-4, por ejemplo como ocurre con una alergia
alimentaria o a la leche de vaca. Este resultado mantiene también
los efectos sinergisticos de la presente combinación de ácidos
grasos y oligosacáridos indigeribles.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron microorganismos de heces frescas
de bebés alimentados con biberones. El material fecal fresco de
bebés entre 1 a 4 meses de edad fue reunido y dispuesto en un medio
conservante durante 2 horas. Como sustrato se usó o bien
prebióticos (TOS; mezcla de TOS/inulina (HP) en una proporción de
9/1 (p/p); inulina; mezcla de oligofructosa (OS)/inulina en una
proporción de 1/1 (p/p), o ninguno (blanco). Los
transgalactooligosacáridos (TOS) fueron obtenidos de Vivinal GOS,
Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Países Bajos y comprenden en
forma de oligosacáridos indigeribles: el 33% en peso de
disacáridos, el 39% en peso de trisacáridos, el 18% en peso de
tetrasacaridos, el 7% en peso de pentasacaridos y el 3% en peso de
hexa-, hepta-, octasacaridos. Ingredientes de alimentación activa
de inulina (HP) Orafti, Tienen, Bélgica, es decir Raftiline HP®,
con un DP de 23. Medios: medio McBain & MacFarlane: agua
con peptona tamponada 3.0 g/l, extracto de levadura 2.5 g/l. mucina
(bordes de cepillo) 0.8 g/l, triptona 3.0 g/l,
L-cisteína-HCl 0.4 g/l, sales de
bilis 0.05 g/l, K_{2}HPO_{4}.3H_{2}O 2.6 g/l, NaHCO_{3} 0.2
g/l, NaCl 4.5 g/l, MgSO_{4}.7H_{2}O 0.5 g/l, CaCl_{2} 0.228
g/l, FeSO_{4}.7H_{2}O 0.005 g/l. Se llenan botellas Scott de
500 ml con el medio y se esterilizan durante 15 minutos a 121ºC.
Medio tamponado: K_{2}HPO_{4}.3H_{2}O 2.6 g/l,
NaHCO_{3} 0.2 g/l, NaCl 4.5 MgSO_{4}.7H_{2}O, 0.5 CaCl_{2}
0.228 g/l, FeSO_{4}.7H_{2}O 0.005 g/l. Ajuste a pH 6.3 \pm
0.1 con K_{2}HPO_{4} o NaHCO_{3}. Se llenan botellas Scott de
500 ml con el medio y se esterilizan durante 15 minutos a
121ºC.
Medio conservante: Peptona tamponada 20.0
g/l L-cisteína-HCl 0.5 tioglicolato
de sodio 0.5 g/l, comprimido de resazurina 1 por litro, ajuste a pH
6.7 \pm 0.1 con 1 M de NaOH o HCl. Hervido en microondas. Las
botellas de suero fueron llenadas con 25 ml de medio y
esterilizadas durante 15 minutos a 121ºC.
Las muestras fecales frescas fueron mezcladas
con un medio conservante y almacenadas durante varias horas a 4ºC.
La solución de heces conservada fue centrifugada a 13,000 r.p.m.
durante 15 minutos, el sobrenadante fue eliminado y las heces
mezcladas con un medio McBain & Mac Farlane en una proporción
de peso de 1:5. De esta suspensión fecal 3 ml fueron combinados con
85 mg de glucosa o con prebióticos o sin adición (blanco) en una
botella y mezclados minuciosamente. Una muestra t=0 fue retirada
(0.5 ml). 2.5 ml de la suspensión resultante fueron dispuestos en
un tubo de diálisis en una botella de 60 ml llenada con 60 ml del
medio tamponado. La botella fue cerrada correctamente e incubada a
37ºC. Las muestras fueron tomadas del tubo de diálisis (0.2 ml) o
del tampón de diálisis (1.0 ml) con una jeringa hipodérmica después
de 3, 24, y 48 horas y dispuestas inmediatamente en hielo para
detener la fermentación. El experimento fue realizado usando las
muestras siguientes:
1) 85 mg de TOS
2) 85 mg de inulina
3) 85 mg de TOS/inulina en una proporción de 9/1
(p/p) y
4) 85 mg de OS/inulina en una proporción de 1/1
(p/p).
Los SCFA (acetato, propionato, butirato) fueron
cuantificados usando un cromatógrafo de gases Varian 3800 (GC)
(Varian Inc., Walnut Creek, E.E.U.U.) equipado con un detector de
ionización de llamas. 0.5 \mul de la muestra fue inyectado a 80ºC
en la columna (Stabilwax, 15 X 0.53 mm, espesor de película 1.00
\muM, Restek Co., E.E.U.U.) usando helio como gas de soporte (20.7
kPa (3.0 psi)). Después de la inyección de la muestra, el horno fue
calentado a 160ºC a una velocidad de 16ºC/min, seguido de un
calentamiento a 220ºC a una velocidad de 20ºC/min y mantenido
finalmente a 220ºC durante 1.5 minutos. La temperatura del inyector
y detector era de 200ºC. El ácido 2-etilbitírico fue
usado como estándar interno.
La figura 3 representa el perfil de SCFA
absoluto (figura 3A) y relativo (figura 3B) resultante de la
fermentación de los distintos oligosacáridos. La figura 3A muestra
que una mezcla de dos oligosacáridos diferentes (TOS/Inulina), donde
los dos oligosacáridos diferentes presentan una homología en
unidades de monosa inferior a 90 y una longitud de cadena
diferente, produce una cantidad de SCFA significativa y
sinergísticamente incrementada (particularmente de acetato) por
gramo de fibra con respecto a los componentes individuales. La
figura 3B muestra que la adición de una combinación de TOS/inulina
favorece una proporción más elevada del acetato conveniente (B). La
producción de acetato in vivo se traduce por la producción
de mucosa mejorada por las células caliciformes y una medida del
espesor de la capa de mucosa intestinal (ver ejemplo 4). Estos
resultados son indicativos del uso ventajoso de la presente
composición.
Las monocapas de células T84 epiteliales
intestinales (ATCC, EEUU), fueron cultivadas en placas de cultivo
de tejido de 24 o 96 pocillos (Coming B.V.). Las T84 fueron
incubadas con los ácidos grasos de cadena corta acetato,
proprionato y butirato (SCFA, Merck, EEUU) durante 24 horas en un
rango de concentración de 0.025-4.0 mM. Los
sobrenadantes y/o células fueron recogidos y se determinó la
expresión de MUC-2 (mucina). Una técnica Dot blot
fue usada para determinar la expresión de MUC-2 en
los cultivos de células, ya que las mucinas son glicoproteínas
extremadamente grandes (de más de 500 kDa), lo que hace que éstas
sean difíciles de manipular en técnicas de transferencia Western.
El método fue confirmado usando suero preinmunológico (T84 teñidas
negativas), células de control negativas CCD-18Co
(ATCC, EEUU) y albúmina de suero bovino (BSA). Unas muestras de
células fueron recogidas en Laemmli (tampón de aislamiento de
proteínas) y se efectuó la determinación de proteínas usando un
ensayo de microproteínas (BioRad, EEUU) según el protocolo de los
fabricantes. Las muestras
(0.3-0.7-1.0 \mug/2 \mul) fueron
distribuidas en membranas de nitrocelulosa (Schleicher &
Schuell, Alemania). Las membranas fueron bloqueadas en TBST/5%
Protivar (Nutricia, Países Bajos) seguido de 1 hora de incubación
con un anticuerpo anti-MUC-2
(donado amablemente por el Dr. Einerhand, Universidad Erasmus,
Rotterdam, Países Bajos). Después del lavado, los grupos fueron
incubados con cabra anti-conejo-HRP
(Santacruz Biotechnology, EEUU) y se usó ECL para la detección de
sustrato (Roche Diagnostics, Países Bajos). Una densitometría fue
realizada usando el Lumi-Imager (Boehringer Mannheim
B.V., Países Bajos) y la señal fue expresada en unidades luminosas
(BLU). Las BLU fueron expresadas también con respecto a las
incubaciones de control (% de BLU). Para comparar el efecto
estimulador de los SCFA en la expresión de MUC-2
basal, los niveles de expresión de la MUC-2 fueron
reducidos. La figura 4 muestra los efectos diferenciales de los
SCFA (acetato, proprionato, butirato) sobre la expresión de
MUC-2 en células epiteliales intestinales (MC T84) y
cocultivos de célula epitelial-mesenquimal (CC
T84). La figura 2 muestra también que el acetato es más potente en
la estimulación de expresión de MUC-2 (producción
de mucosa) en comparación con el propionato y butirato. Por lo
tanto, la presente combinación de oligosacáridos (que se demostró
que aumentaba la producción de acetato (ver ejemplo 3)) es
particularmente útil para estimular la producción de mucosa y
pueden ser usada ventajosamente en un método para estimular la
integridad de la barrera.
Ingredientes (por litro), energía 672 kcal;
proteínas 15 g; proporción Lactosuero: Caseína 60:40; Grasas 36 g;
Carbohidratos 72 g; Vitamina A 750 RE; Carotidos naturales
mezclados 400 UI; Vitamina D 10.6 mcg; Vitamina F 7.4 mg; Vitamina
K 67.0 mcg; Vitamina B.sub.1 (tiamina) 1000 mcg; Vitamina B.sub.2
(riboflavina) 1500 mcg; Vitamina B.sub.6 (piridoxina) 600 mcg;
Vitamina B.sub.12 (cianocobalmina) 2.0 mcg; Niacina 9.0 mcg; Ácido
fólico 80 mcg; Ácido Pantoténico 3000 mcg; Biotina 90 mcg; Vitamina
C (ácido ascórbico) 90 mg; Colina 100 mg; Inositol 33 mg; Calcio
460 mg; Fósforo 333 mg; Magnesio 64 mg; Hierro 8.0 mg; Zinc 6.0 mg;
Manganeso 50 mcg; Cobre 560 mcg; Yodo 100 mcg; Sodio 160 mg;
Potasio 650 mg; Cloruro 433 mg y Selenio 14 mcg; donde el contenido
de grasas provisto incluye 3 gramos de aceite de pescado y 3 gramos
de aceite de ácido araquidónico al 40% (DSM Food Specialties,
Delft, Países Bajos); comprendiendo además 4 gramos de
transgalactooligosacáridos Elix'or^{TM} (Borculo Domo Ingredients,
Países Bajos) y 4 gramos de Raftiline^{TM} (Orafti Active Food
Ingredients, Bélgica).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector. No forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la CEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
- EP 1272058 A [0003]
- EP 745001 A [0004]
- WO 0160378 A [0035]
- USAMI et al. Clinical Nutrition,
2001, vol. 20, no. 4. 351-359 [0005]
[0008]
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- MESLIN et al. Brit. J. Nutr,
1993, vol. 69, 903-912 [0028]
- BARCELO et al. Gut, 2000,
vol. 46, 218-224 [0033]
Claims (11)
1. Composición de fórmula infantil comprendiendo
7.5 a 12.5% en energía de proteína; 40 a 55% en energía de
carbohidratos; y 35 a 50% en energía de grasas, donde dicha
proteína comprende un elemento seleccionado del grupo consistente
en una proteína de leche hidrolizada, una proteína vegetal y/o
aminoácidos, y
- a.
- EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono no excede el 15% en peso del contenido de grasas totales; y
- b.
- al menos dos oligosacáridos diferentes (OL1 y OL2), donde los dos oligosacáridos diferentes presentan una homología en unidades de monosa inferior al 90%; y
- c.
- entre 1 y 500 mg de nucleósidos y/o nucleótidos por 100 gramos de fórmula seca.
2. Composición según la reivindicación 1, donde
la proteína es una proteína de leche hidrolizada.
3. Composición según la reivindicación 2, donde
la proteína es caseína hidrolizada y/o lactosuero hidrolizado.
4. Composición de fórmula infantil comprendiendo
7.5 a 12.5% en energía de proteína; 40 a 55% en energía de
carbohidratos y 35 a 50% en energía de grasas, donde la proteína es
aminoácidos y/o proteína vegetal y
- a.
- EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono no excede el 15% en peso del contenido de grasas totales; y
- b.
- al menos dos oligosacáridos diferentes (OL1 y OL2), donde los dos oligosacáridos diferentes presentan una homología en unidades de monosa inferior al 90%.
5. Composición según las reivindicaciones
1-4 comprendiendo un galactooligosacárido y un
fructano seleccionado del grupo consistente en
fructooligosacáridos, inulina y mezclas de éstos.
6. Composición según las reivindicaciones
1-5 donde al menos el 10% en peso del oligosacárido
presenta un grado de polimerización (DP) de 2 a 5 y al menos el 5%
en peso tiene un DP entre 10 y 60.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, comprendiendo también un
oligosacárido ácido, preferiblemente un polímero de ácido urónico
con un DP entre 2 y 60.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, dicha composición presentando
un contenido calórico de 0.6 a 0.8 kcal/ml; una osmolalidad de 50 a
500 mOsm/kg; y una viscosidad inferior a 50 mPa.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, para un uso en forma de
medicamento.
10. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1-8 para la producción de una
composición destinada a ser administrada a un bebé de entre 0 y 2
años.
11. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1-8 para la producción de un
medicamento para un uso en un método para el tratamiento o la
prevención de una alergia, particularmente el tratamiento o
prevención de una alergia alimentaria, dicho método comprendiendo
la administración a un mamífero de la composición según cualquiera
de las reivindicaciones 1-8.
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