PT1672987E - Aumento da integridade da barreira intestinal - Google Patents

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PT1672987E PT04748674T PT04748674T PT1672987E PT 1672987 E PT1672987 E PT 1672987E PT 04748674 T PT04748674 T PT 04748674T PT 04748674 T PT04748674 T PT 04748674T PT 1672987 E PT1672987 E PT 1672987E
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Linette Eustachia Maria Willemsen
Marleen Antoinette Koetsier
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Description

MffilfO DA INTEGRIDADE DA BARREIRA INTESTINAL
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um método para aumentar a integridade da barreira intestinal e a uma composição adequada para ser utilizada no dito método.
Normalmente, o epitélio gastrointestinal funciona como uma barreira selectiva que permite a absorção de nutrientes, electrólitos e água e que impede a exposição a antigénios dietéticos e microbianos, incluindo os alergénios alimentares. O epitélio gastrointestinal limita a passagem dos antigénios à circulação sistémica, estes podem provocar reacções inflamatórias, por exemplo, reacções alérgicas. Como a incidência de alergias, particularmente alergias alimentares, estão a aumentar, muitos grupos de investigadores procuram curas (preventivas) para estes alimentos. O Pedido de Patente europeia EP1272058 descreve uma composição que contém oligossacarídeos indigeríveis para aumentar a oclusão da junção para reduzir a permeabilidade intestinal e para reduzir as reacções alérgicas. A composição pode compreender LC-PUFAs (ácidos gordos poli-insarurados de cadeia longa). O Pedido de Patente europeia EP 745001 descreve uma combinação de oligossacarídeos indigeríveis com ácidos gordos n-3 e n-6 para o tratamento da colite ulcerosa.
Usami et al (Clinicai Nutrition 2001, 20(4): 351-359) descrevem o efeito do ácido eicosapentaenóico (EPA) na permeabilidade da oclusão da junção nas monocamadas das células intestinais. Estes, descobriram que o EPA aumenta a permeabilidade, indicando que o EPA não é adequado para aumentar a integridade da barreira intestinal.
As formulações da técnica anterior não são optimamente adequadas para aumentar a integridade da barreira.
RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção provê uma combinação de ácidos gordos poli-insarurados de cadeia longa seleccionados (LC-PUFAs) com os oligossacarideos seleccionados. A combinação de LC-PUFAs com os oligossacarideos da presente invenção aumenta eficazmente a integridade da barreira, aumentando sinergicamente a permeabilidade intestinal e a produção de muco, e é particularmente adequada para melhorar a integridade da barreira nas crianças humanas.
Surpreendentemente, foi descoberto que os LC-PUFAs seleccionados reduzem eficazmente a permeabilidade paracelular epitelial. Contrariamente ao descrito por Usami et al (Clinicai Nutrition 2001, 20(4): 351-359), os inventores da presente descobriram que os ácidos gordos poli-insarurados C18 e C20; em particular o ácido eicosapentaenóico (EPA), o ácido docosahexaenóico (DHA) e o ácido araquidónico (ARA), são capazes de reduzir eficazmente a permeabilidade da junção oclusiva intestinal.
Além dos LC-PUFAs a composição da presente invenção contém oligossacarideos. Os oligossacarideos seleccionados aumentam a integridade da barreira estimulando a produção do muco, o que resulta num aumento da espessura da camada de muco. Pensamos que este efeito é provocado pelos efeitos dos distintos oligossacarideos na produção de ácidos gordos de cadeia curta 2 (SCFA) . Portanto, quando é administrada via entérica a um mamífero, a combinação dos LC-PUFA da presente invenção e os oligossacarídeos indigeríveis aumentam sinergicamente a integridade da barreira e/ou reduzem sinergicamente a permeabilidade intestinal reduzindo simultaneamente a permeabilidade da junção oclusiva e a estimulação da produção de muco.
Noutro aspecto, a composição da presente invenção aumenta a qualidade da camada do muco intestinal. A camada do muco compreende mucinas. As mucinas são glicoproteínas com massa molecular elevada que são sintetizadas e segregadas por células caliciformes. Estas formam uma camada na superfície da mucosa que se parece ao gel, aumentando assim a integridade da barreira. A camada do muco compreende diferentes tipos de mucinas, por exemplo, mucinas ácidas, mucinas neutras e mucinas sulfonadas. Pensamos que uma heterogeneidade aumentada da camada do muco aumenta a funcionalidade da barreira. A composição da presente invenção preferencialmente compreende pelo menos dois oligossacarídeos diferentes, os quais influenciam a arquitectura da mucosa e vantajosamente influenciam a heterogeneidade da mucina na camada de muco, directamente, ou mudando a flora intestinal. Pensamos que cada oligossacarídeo seleccionado diferente tem um efeito diferente na quantidade e na qualidade do muco. Deste modo, dois oligossacarídeos diferentes são capazes também de estimular a qualidade do muco como o reflectido pelo grau de sulfatação através da sua estimulação sinérgica da produção de SCFA. Surpreendentemente, os inventores da presente descobriram que uma mistura de dois oligossacarídeos diferentes de acordo com a presente invenção estimula sinergicamente a produção do acetato. Também foi descoberto pelos inventores da presente que a produção do muco depende da produção do acetato. A composição da presente invenção é ainda melhorada, provendo preferencialmente um oligossacarideo de cadeia longa ou de cadeia curta. A administração de diferentes comprimentos de cadeia resulta na estimulação da produção do muco em diferentes partes do ileon e do cólon. Os oligossacarideos de cadeia curta (normalmente com um grau de polimerização (DP) de 2, 3, 4 ou 5) estimulam a produção da mucina no cólon proximal e/ou no ileon distai, enquanto que pensamos que os oligossacarideos com comprimentos maiores de cadeia (preferencialmente com um grau de polimerização (DP) de mais de 5 até 60) estimulam a produção da mucina nas partes mais distais do cólon.
Podem ainda ser obtidos outros melhoramentos provendo pelo menos dois oligossacarideos diferentes, oligossacarideos de cadeia curta ou de cadeia longa. Todas estas formas preferidas de realizar a invenção contribuem adicionalmente a uma melhoria da integridade da barreira ao longo do ileon ou do cólon.
Além de que, surpreendentemente foi descoberto que o EPA, o DHA e o ARA são capazes de reduzir os efeitos nocivos da interleuquina 4 (IL-4) na permeabilidade intestinal. A IL-4 é uma citoquina que em certos pacientes é segregada em grandes quantidades pelas células T das mucosas e induz à permeabilidade intestinal. Assim, a presente invenção também provê um método para o tratamento e/ou prevenção de doenças em que a concentração da IL-4 intestinal é aumentada, como por exemplo alergias, particularmente na dermatite atópica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição nutricional que compreende: a) EPA, DHA e ARA, em que o teor do ácido gordo poli-insaturado de cadeia longa com 20 e 22 átomos de carbono não excede 15% em peso do teor total de gordura; e 4 b) pelo menos dois oligossacarídeos diferentes, em que os dois oligossacarideos diferentes nas unidades de monose têm uma homologia inferiora a 90%.
Esta composição pode vantajosamente ser utilizada num método para estimular a integridade da barreira intestinal, compreendendo o dito método a administração da dita composição a um mamífero. Ácidos gordos poli-insarurados
Surpreendentemente, os inventores da presente descobriram que o ácido eicosapentaenóico (EPA, n-3), o ácido docosahexaenóico (DHA, n-3) e o ácido araquidónico (ARA, n-β) reduzem eficazmente a permeabilidade da junção oclusiva intestinal. Assim, a composição da presente invenção que é especialmente adequada para aumentar a integridade da barreira intestinal, compreende EPA, DHA e ARA.
Os inventores da presente inveção descobriram que uma concentração inferior de LC-PUFAs era eficaz na redução da permeabilidade da junção oclusiva (ver exemplos vs. Usami et al) . Portanto, o teor de LC-PUFA com 20 e 22 átomos de carbono na composição da presente invenção, preferencialmente não excede 15% em peso do teor total de gordura, preferencialmente não excede 10% em peso, ainda mais preferencialmente não excede 5% em peso do teor total de gordura. Preferencialmente, a composição da presente invenção compreende pelo menos 0,1% em peso, preferencialmente pelo menos 0,25% em peso, mais preferencialmente pelo menos 0,5% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 0,75% em peso de LC-P|UFA com 20 e 22 átomos de carbono do teor total de gordura. Pela mesma razão, o teor de EPA preferencialmente não excede 1% em peso, mas i preferencialmente pelo menos 0,05% em peso, mais preferencialmente pelo menos 0,1% em peso da gordura total. O teor de DHA preferencialmente não excede 5% em peso, mais preferencialmente não excede 1% em peso, mas é pelo menos 0,1% em peso da gordura total. Como foi descoberto que o ARA é especialmente eficaz na redução da permeabilidade da junção oclusiva, a composição da presente invenção compreende quantidades relativamente altas, preferencialmente pelo menos 0,1% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 0,25% em peso, da maneira mais preferível pelo menos 0,5% em peso da gordura total. O teor de ARA preferencialmente não excede 5% em peso, mais preferencialmente não excede 1% em peso da gordura total. Na composição entérica que contém ARA da presente invenção, EPA e DHA são vantajosamente adicionados para equilibrar a acção de ARA, por exemplo para reduzir a potencial acção pro-inflamatória dos metabólitos de ARA. Os metabolitos excessivos de ARA podem provocar uma inflamação. Portanto, a composição da presente invenção preferencialmente compreende ARA, EPA e DHA, em que o rácio de peso ARA/DHA preferencialmente é superior a 0,25, preferencialmente é superior a 0,5, ainda mais preferencialmente é superior a 1. Preferencialmente o rácio é inferior a 25. O rácio de peso ARA/EPA preferencialmente está entre 1 e 100, mais preferencialmente entre 5 e 20. A composição da presente invenção preferencialmente compreende entre 5 e 75% em peso de ácidos gordos poli-insarurados tendo como base a gordura total, preferencialmente entre 10 e 50% em peso.
Se a composição da presente invenção for utilizada como fórmula para crianças (por exemplo, um método para alimentar uma criança, compreendendo o dito método a administração da composição da presente invenção a uma criança), o teor de LC-PUFA, especificamente o LC-PUFA com 20 e 22 átomos de carbono, preferencialmente não excede 3% em peso do teor total de gordura, como é desejável para imitar o leite humano tão exactamente quanto possível. Pela mesma razão, o teor de LC-PUFA omega-3 preferencialmente não excede 1% em peso do teor total de gordura; o teor de LC-PUFA omega-6 preferencialmente não excede 6 2% em peso do teor total de gordura; o teor de ARA. (omega-6) preferencialmente é inferior a 1% em peso do teor total de gordura; e/ou o rácio de peso EPA/DHA é preferencialmente 1 ou inferior a este, mais preferencialmente inferior a 0,5. 0 LC-PUFA com 20 e 22 átomos de carbono podem ser providos como ácidos gordos livres, na forma de triglicerideos, na forma de fosfolipidios, ou como uma mistura de um ou mais dos anteriormente referidos. A composição da presente invenção preferencialmente compreende a forma de fosfolipidios, pelo menos um de ARA e de DHA. A composição nutricional da presente invenção preferencialmente também provê o ácido gordo omega-9 (n-9) (preferencialmente ácido oleico, 18:1), para prover uma nutrição suficiente. Preferencialmente a composição da presente invenção provê pelo menos 15% em peso de ácido gordo n-9 tendo como base o peso dos ácidos gordos totais, mais preferencialmente pelo menos 25% em peso. 0 teor dos ácidos gordos n-9 é preferencialmente inferior a 80% em peso.
Oligossacarideos
Os oligossacarideos adequados de acordo com a invenção são sacarideos que têm um grau de polimerização (DP) de pelo menos 2 unidades de monose, os quais não são ou só são digeridos parcialmente no intestino pela acção de ácidos ou enzimas digestivas existentes no tracto digestivo superior humano (intestino delgado e estômago), mas os quais são fermentados pela flora intestinal humana. A designação unidades de monose refere-se às unidades que têm uma estrutura de anel fechado, preferencialmente hexose, por exemplo, nas formas piranose ou furanose. 0 grau de polimerização do oligossacarideo é habitualmente inferior a 60 unidades de monose, preferencialmente inferior a 40, ainda mais preferencialmente inferior a 20. 7 A composição da presente invenção compreende pelo menos dois oligossacarideos diferentes, em que os oligossacarideos têm uma homologia nas unidades de monose inferior a aproximadamente 90%, preferencialmente inferior a 50%, ainda mais preferencialmente inferior a 25%, ainda mais preferencialmente inferior a 5%. A designação como é utilizada na presente invenção é o cumulativo da percentagem das mesmas unidades de monose nos diferentes oligossacarideos. Por exemplo, o oligossacarideo 1 (OL1) tem a estrutura fruc-fruct-glu-gal, e portanto compreende 50% de fruc; 25% de gal e 25% de glu. O oligos sacar ideo 2 (OL2) tem a estrutura fruc-fruc-glu, e portanto compreende 66% de fruc, 33% de glu. Os diferentes oligossacarideos têm portanto uma homologia de 75% (50% de fruc + 25% de glu).
Numa forma preferida de realizar a invenção, a composição presente compreende galacto-oligossacarideos e pelo menos um oligossacarideo seleccionado do grupo composto por fruto-oligossacarídeos e inulina.
Cada um dos oligossacarideos presentes preferencialmente compreende pelo menos 66%, mais preferencialmente pelo menos 90% de unidades de monose seleccionadas do grupo composto por manose, arabinose, frutose, fucose, ramnose, galactose, a β-D-galactopiranose, ribose, glicose, xilose, ácido urónico e derivados destes calculadas sobre o número total de unidades de monose nelas contidas.
De acordo com outra forma de realizar a invenção, pelo menos um dos oligossacarideos da composição presente é seleccionado do grupo composto por fructanos, fruto-oligossacarideos, galacto-oligossacarideos de dextrinas indigeriveis (incluídos os transgalactooligossacarideos), xilooligossacarideos, arabinooligossacarideos, glucooligossacarideos, manooligossacarideos, fucooligossacarideos, oligossacarideos acídicos (ver abaixo, por exemplo, oligossacarídeos do ácido urónico como por exemplo o hidrolizado de pectina) e as suas misturas. Preferencialmente, a composição da presente invenção compreende pelo menos um, preferencialmente pelo menos dois, dos oligossacarídeos seleccionados do grupo composto pelos fruto-oligossacarídeos ou a inulina, pelos galacto-oligossacarídeos e hidrolizado de pectina.
Para uma boa quantidade e qualidade de muco, a composição da presente invenção preferencialmente compreende pelo menos um oligossacarídeo, o qual pelo menos compreende como unidade de monose 66% de galactose ou frutose. Numa forma preferida de realizar a invenção, a composição compreende pelo menos um oligossacarídeo que compreende como unidade de monose pelo menos 66% de galactose e pelo menos um oligossacarídeo que como unidade de monose compreende pelo menos 66% de frutose. Numa forma de realização especialmente preferida, a composição da presente invenção compreende galacto-oligossacarídeos e um oligossacarídeo seleccionado do grupo composto por fruto-oligossacarídeos e inulina. Os fruto-oligossacarídeos estimulam a produção de sulfomucina no cólon distai de ratazanas associadas à flora humana (Kleessem et al, (2003) Brit. J. Nutr. 89:597-606) e os galacto-oligossacarídeos estimulam a produção de mucina ácida (Meslin et al, Brit. J. Nutr. (1993); 69: 903-912)).
Para aumentar ainda mais a espessura da camada de muco por toda a área do cólon, pelo menos 10% em peso dos oligossacarídeos da composição da presente invenção têm um DP de 2 a 5 (isto é, 2, 3, 4 e/ou 5) e pelo menos 5% em peso têm um DP de 10 a 60. Preferencialmente pelo menos 50% em peso, mais preferencialmente pelo menos 75% em peso dos oligossacarídeos têm um DP de 2 a 9 (isto é, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; e/ou 9), porque pensamos que trabalham por todo o íleon e partes proximais e médias do cólon e porque a percentagem do peso de oligossacarídeos que tem de ser incorporada à composição para obter o efeito desejado é reduzida.
Preferencialmente os rácios de peso são:
a. (oligossacarideos com DP 2 a 5) : (oligossacarideos com DP 6.7.8 e/ou 9) .> 1; e
b. (oligos sacar ideos com DP 10 a 60): (oligos sacar ideos com DP 6.7.8 e/ou 9) s» 1 os dois são maiores que 1.
Preferencialmente os dois rácios de peso são maiores que 2, ainda mais preferencialmente maiores que 5.
Para melhorar ainda mais a espessura e a qualidade da camada de muco por toda a área do cólon, preferencialmente cada um de pelo menos dois oligossacarideos diferentes estão providos em diferentes comprimentos de cadeia, preferencialmente pelo menos 10% em peso de cada oligossacarideo com base no peso total do respectivo oligossacarideo tem um DP de 2 a 5 (isto é, 2, 3, 4 e/ou 5) e pelo menos 5% em peso tem um DP entre 10 e 60. Preferencialmente pelo menos 50% em peso, mais preferencialmente pelo menos 75% em peso do oligossacarideo tendo como base o peso total de esses oligos sacar ideos têm um DP entre 2 e 10, porque pensamos que estes trabalham por todo o íleon e partes proximais e médias do cólon.
Oligossacarideos acidicos
Para aumentar ainda mais a integridade da barreira, a composição da presente invenção preferencialmente inclui oligossacarideos acidicos com um DP entre 2 e 60. A designação oligossacarideo ácido refere-se aos oligossacarideos que compreendem pelo menos um grupo acidico seleccionado do grupo composto por: o ácido N- acetilneuramínico, o ácido N-glicoloilneuramínico, o ácido carboxilico livre ou esterificado, o grupo do ácido sulfúrico e 10 o grupo do ácido fosfórico. 0 oligossacarideo acidico compreende preferencialmente unidades de ácido urónico (isto é, polímero do ácido urónico), mais preferencialmente unidades de ácido galacturónico. 0 oligossacarideo ácido pode ser um hidrato de carbono homogénio ou heterogéneio.
Exemplos adequados são os hidrolizados de pectina e/ou o alginato. No tracto intestinal, os polímeros do ácido urónico são hidrolizados em monómeros do ácido urónico, os quais estimulam a produção do acetato intestinal, o qual por seu lado estimula a secreção do muco intestinal (Barcelo et al., Gut 2000, 46:218-224).
Preferencialmente, o oligossacarideo ácido tem a estrutura I como abaixo indicada, em que a hexose terminal (esquerda) preferencialmente compreende uma ligação dupla. As unidades de hexose que não sejam a(s) unidade(s) de hexose terminal(ais) são preferencialmente unidades de ácido urónico, ainda mais preferencialmente unidades de ácido galacturónico. Nestas unidades os grupos do ácido carboxílico podem ser livres ou esterifiçados (parcialmente), e preferencialmente pelo menos 10% está metilado (ver abaixo).
Estrutura I: Oligossacarideo do ácido polimérico
em que: R é preferencialmente seleccionado do grupo composto por hidrogénio, hidróxi ou grupo ácido, preferencialmente hidróxi; e pelo menos um é seleccionado do grupo composto por R2, R3, R4 e R5 representa o ácido N-acetilneuraminico, o ácido N-glicoloilneuramínico, o ácido carboxilico livre ou esterifiçado, o grupo do ácido sulfúrico e o grupo do ácido fosfórico, e representando o restante de R2, R3, R4 e Rs hidróxi e/ou hidrogénio. Preferencialmente, um é seleccionado do grupo composto por R2, R3/ R4 e R5 representa o ácido N- acetilneuraminico, o ácido N-glicoloilneuramínico, o ácido carboxilico livre ou esterificado, o grupo do ácido sulfúrico ou grupo do ácido fosfórico, e representando o restante hidróxi e/ou hidrogénio. Ainda mais preferencialmente, um é seleccionado do grupo composto por R2, R3, R4 e R5 representa o ácido carboxilico livre ou esterificado e representando o restante de R2/ R3/ R4 e R5 hidróxi e/ou hidrogénio; e n é um número inteiro e refere-se ao número de unidades de hexose (ver também grau de polimerização, abaixo), as quais podem ser qualquer unidade de hexose. Adequadamente, n é um número inteiro entre 1 e 5000. Preferencialmente, a(s) unidade(s) de hexose é(são) uma unidade de ácido urónico.
Mais preferencialmente, R2 e R3 representam hidróxi, R4 representa hidrogénio, R5 representa ácido carboxilico, n é qualquer número entre 1 e 250, preferencialmente entre 1 e 10 e a unidade de hexose é o ácido galacturónico. A detecção, a medição e a análise dos oligossacarideos ácidos preferidos como são utilizados no método da presente invenção são dados no Pedido de Patente anterior dos Titulares relativa a oligossacarideos ácidos, isto é, WO 0/160378.
Para o aumento da estimulação da espessura da camada do muco por toda a área do cólon, a composição da presente invenção preferencialmente compreende pelo menos 10% em peso de 12 oligossacarídeos ácidos com um DP de 2 a 5 (isto é 2, 3, 4 e/ou 5) e pelo menos 5% em peso de oligossacarídeos ácidos com um DP entre 10 e 60; estando a dita % em peso baseada no peso total dos oligossacarídeos.
Os oligossacarídeos ácidos utilizados na invenção são preferencialmente preparados a partir da pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, hidratos de carbono bacterianos, sialoglicanos, fucoidan, fucooligossacarídeos ou carragenina, mais preferencialmente a partir da pectina e/ou alginato.
Teor de oligossacarídeo
Quando está numa forma líquida pronta a subministrar, a composição da presente invenção preferencialmente compreende entre 0,1 e 100 gramas de oligossacarídeo indígerível por litro, mais preferencialmente entre 0,5 e 50 gramas por litro ainda mais preferencialmente entre 1 e 25 gramas por litro. Um teor demasiado elevado de oligossacarídeos pode provocar incomodidade devido à fermentação excessiva, enquanto que um teor muito baixo pode resultar numa camada de muco insuficiente. O rácio do peso de pelo menos dois oligossacarídeos diferentes está preferencialmente entre 1 e 10, mais preferencialmente entre 1 e 5. Estes rãcios de peso estimulam optimamente a produção de diferentes tipos de mucina em lugares diferentes no intestino. O oligossacarídeo está preferencialmente incluído na composição presente de acordo com a invenção numa quantidade que excede 0,1% em peso, que preferencialmente excede 0,2% em peso, mais preferencialmente que excede 0,5% em peso, e ainda mais preferencialmente que excede 1% em peso tendo como base o peso total da composição em seco. A composição da presente invenção tem preferencialmente um teor de oligossacarídeo inferior a 20% em peso, mais preferencialmente inferior a 10% em peso, ainda mais preferencialmente inferior a 5% em peso. A adição de nucleótidos e/ou nucleosidas à presente invenção aumenta ainda mais a função da barreira mucosa do intestino, especialmente porque inibe e/ou reduz a incidência da translocação bacteriana e diminui a lesão intestinal. Assim, a composição da presente invenção preferencialmente também compreende entre 1 e 500 mg. de nucleosidas e/ou nucleótidos por 100 gramas da fórmula seca, ainda mais preferencialmente entre 5 e 100 mg. &plicagío A composição da presente invenção pode ser vantajosamente utilizada num método para aumentar a integridade da barreira nos mamíferos, especificamente nos humanos. A composição da presente invenção pode ser ainda vantajosamente utilizada num método para o tratamento ou prevenção de doenças associadas com a integridade de barreira reduzida, compreendendo o dito método a administração a um mamífero da composição presente.
Preferencialmente a composição da presente invenção é administrada oralmente.
Para os doentes e para as crianças, a composição da presente invenção é preferencialmente combinada com nutrição completa, incluindo proteínas, hidratos de carbono e gorduras. A composição da presente invenção é vantajosamente administrada a crianças com idades compreendidas entre os 0 e 2 anos. A composição pode ser administrada a pacientes que sofrem de perturbações da integridade de barreira e a pacientes saudáveis. A composição da presente invenção é vantajosamente utilizada num método para prover os requisitos nutricionais de um bebé prematuro (um bebé nascido antes das 37 semanas de gestação). A composição da presente invenção pode também ser vantajosamente utilizada num método para o tratamento e/ou para a prevenção do dano intestinal mediante a administração da composição presente antes ou depois de um tratamento médico que possa provocar dano intestinal. Este tratamento médico pode por exemplo ser o tratamento de cirurgia ou de medicina entérica (por exemplo, antibiótico, analgésico, NSAID, agentes quimioterapêuticos, etc.). A composição da presente invenção pode ainda ser vantajosamente utilizada para tratar ou prevenir doenças em que a ruptura da barreira intestinal subjacente ao desenvolvimento do curso da doença, por exemplo, num método para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias crónicas, em particular a doença inflamatória do intestino (IBD), o sindrome do intestino irritável (IBS), a doença celíaca, pancreatite, hepatite, artrite ou diabetes. Deste modo, a invenção pode ser utilizada num método para subministrar nutrição a pacientes que foram submetidos ou que vão ser submetidos a cirurgia abdominal e pacientes que experimentam disfunção pós-operatória do intestino e/ou pacientes mal nutridos.
Noutra forma de realizar a invenção, a composição presente é vantajosamente administrada a pacientes que sofrem do sindrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e/ou ou a pacientes que estão infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), por exemplo, num método para o tratamento da AIDS e/ou infecção por HIV. Dito método compreende a administração oral da composição da presente invenção, preferencialmente combinada com nutrientes seleccionados do grupo composto por hidratos de carbono, proteínas e gorduras.
Adicionalmente, a invenção pode também ser utilizada para tratar ou prevenir complicações resultantes da integridade da barreira reduzida, particularmente num método para o tratamento e/ou prevenção de diarreia, em particular diarreia nas crianças. 15
Devido à incidência reduzida na diarreia nas crianças, a composição da presente invenção pode também ser vantajosamente utilizada para reduzir o eritema das fraldas. A administração da composição da presente invenção reduz a passagem de antigénios dietéticos e microbianos, particularmente alergénios alimentares, desde o lúmen intestinal até à circulação mucosal ou sistémica, e portanto pode ser vantajosamente utilizada num método para o tratamento ou prevenção de alergias e/ou reacções alérgicas, particularmente num método para o tratamento ou prevenção de alergias alimentares, por exemplo, reacções alérgicas resultantes da ingestão de um produto alimentar.
Foi ainda descoberto pelos presentes inventores que EPA, D HA e/ou ARA. são capazes de reduzir os efeitos da IL-4 na permeabilidade intestinal. Portanto, um aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento e/ou prevenção de doenças em que a concentração da IL-4 intestinal está aumentada (por exemplo, doenças alérgicas), compreendendo o dito método a administração de um LC-PUFA preferencialmente seleccionado do grupo composto por EPA, DHA e ARA, preferencialmente combinada com os oligossacarideos seleccionados da presente invenção. Assim, a composição da presente invenção pode também ser vantajosamente utilizada num método para o tratamento da dermatite atópica.
Dado que a função de barreira dos recém-nascidos não está totalmente desenvolvida, a composição da presente invenção pode ser vantajosamente administrada a crianças pequenas, isto é a bebés com idades compreendidas entre 0 e 6 meses. A composição pode ser administrada a crianças na forma de uma fórmula infantil sem leite humano ou misturada com leite humano. Portanto, a presente invenção provê também uma alimentação de fórmula que compreende leite humano e a composição presente. As composições que incluem leite humano e a composição presente são especialmente adequadas para alimentar bebés prematuros. A composição da presente invenção é preferencialmente provida numa embalagem na forma de pó ou numa embalagem com a fórmula pronta a ser subministrada. Para impedir a deterioração do produto, o tamanho da embalagem da fórmula pronta a ser subministrada preferencialmente, por exemplo não excederá os 500 ml; e o tamanho da embalagem da composição da presente invenção em pó preferencialmente não excederá as 250 administrações. O tamanho da embalagem adequada para a composição em o pó é 2.000 gramas ou menos, preferencialmente 1.000 gramas ou menos.
As embalagens destes produtos estão providas com etiquetas que explicita ou implicitamente explicam ao consumidor como utilizar o dito produto de acordo com um ou mais dos objectivos acima ou abaixo indicados, que estão abrangidos pela a presente invenção. Estas etiquetas podem por exemplo fazer referência ao presente método para prevenir reacções alérgicas a alergénios alimentares com a inclusão de expressões como "sensibilidade alimentar reduzida", "aumento da tolerância intestinal", "tolerância alimentar aumentada" ou expressões similares. Igualmente, pode ser feita referência ao método da presente invenção para tratar e/ou prevenir alergias com a incorporação de terminologia equivalente a "resistência aumentada" ou "sensibilidade reduzida". Fórmulas
Foi descoberto que a composição da presente invenção pode ser vantajosamente aplicada a alimentos, como por exemplo alimentos para bebés e alimentos clínicos. Este alimento preferencialmente compreende lipídios, proteínas e hidratos de carbono e é preferencialmente administrado na forma líquida. A designação "alimento líquido" como é utilizada na presente invenção inclui alimentos secos (por exemplo, pó), os quais estão acompanhados 17 de instruções para misturar a dita mistura de alimento seco com um liquido adequado (por exemplo, água).
Portanto, a presente invenção refere-se também a uma composição nutricional que preferencialmente compreende entre 5 e 50 en% de lipídios, entre 5 e 50 en% de proteínas, entre 15 e 90 en% de hidratos de carbono e a combinação de oligossacarídeos da presente invenção e Lc-PUFAs. Preferencialmente, a composição nutricional da presente invenção contém entre 10 e 30 en% de lipídios, entre 7,5 e 40 en% de proteínas e entre 25 e 75 en% de hidratos de carbono (en% é a abreviatura para a percentagem da energia e representa a quantidade relativa com que cada constituinte contribui para o valor calórico total da preparação).
Preferencialmente é utilizada uma combinação de lipídios vegetais e pelo menos um óleo seleccionado do grupo composto por óleo de peixe e óleo vegetal omega-3, de algas ou bacteriano.
As proteínas utilizadas na preparação nutricional são preferencialmente seleccionadas do grupo de proteínas animais não humanas (como por exemplo proteína láctea, proteína de carne e proteínas de ovo), proteínas vegetais (como por exemplo proteína de soja, proteína de trigo, proteína de arroz, e proteína de ervilha), aminoácidos livres e misturas destas. A fonte de nitrogénio derivado do leite de vaca, em particular, proteínas da proteína do leite de vaca, como por exemplo a caseína e as proteínas do soro do leite são especialmente preferidas. À fórmula nutricional pode ser adicionada uma fonte de hidratos de carbono digerível. Preferencialmente, esta provê aproximadamente entre 40% a aproximadamente 80% da energia da composição nutricional. Pode ser utilizada qualquer (fonte de) hidratos de carbono adequada, por exemplo, sacarose, lactose, glicose, frutose, sólidos de xarope de milho, e malto-dextrinas, e misturas destas. A composição da presente invenção é preferencialmente utilizada como fórmula para crianças e contém preferencialmente de 7,5 a 12,5% de energia de proteína; de 40 a 55% de energia de hidratos de carbono; e de 35 a 50% de energia de gordura. Como a composição da presente invenção é utilizada adequadamente para reduzir a reacção alérgica numa criança, a proteína da fórmula para crianças é preferencialmente seleccionada do grupo composto por proteína láctea hidrolizada (por exemplo, caseína hidrolizada ou proteína de soro de leite hidrolizado) , proteína vegetal e/ou aminoácidos. A utilização destas proteínas reduziu ainda mais as reacções alérgicas da criança.
As irregularidades nas fezes (por exemplo, fezes duras, volume de fezes insuficiente, diarreia) são um grande problema em muitos bebés e indivíduos que recebem alimentos líquidos. Foi descoberto que os problemas das fezes podem ser reduzidos através da administração dos oligossacarídeos existentes no alimento líquido que têm uma osmolalidade entre 50 e 500 mOsm/kg, mais preferencialmente entre 100 e 400 mOsm/kg.
Relativamente ao acima descrito, também é importante que o alimento líquido não tenha uma densidade calórica excessiva, mas que esta no entanto proveja as calorias suficientes para alimentar o indivíduo. Portanto, o alimento líquido tem preferencialmente uma densidade calórica entre 0,1 e 2,5 kcal/ml, ainda mais preferencialmente uma densidade calórica entre 0,5 e 1,5 kcal/ml, ainda mais preferencialmente entre 0,6 e 0,8 kcal/ml.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Efeito de LC-PUFA na integridade da barreira
As monocamadas (MC) de linhas celulares epiteliais intestinais T84 (American Type Culture Collection (ATTC), Manassas, U.S.A.) foram cultivadas em filtros Transwell (Corning, Costar BV, The Netherlands) permitindo a amostra da mucosa e do soro assim como a estimulação das células epiteliais intestinais humanas. Duas semanas após a confluência, as monocamadas foram incubadas no compartimento luminal com ácidos gordos poli-insarurados ARA (ácido araquidónico; ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico) , DHA (ácido cis-4,7,10,13,16,19 docosahexaenóico), EPA (ácido eicosapentaenóico) ou ácido palmitico de controlo (C 16:0) (Palma) (Sigma, St. Louis, U.S.A.). O último procedimento foi escolhido para imitar a rota da administração in vivo dos compostos dietéticos. As células foram incubadas com ARA, DHA, EPA, ou ácido palmitico durante 0, 24, 48 e 72 horas em concentrações diferentes (10 μΜ e 100 μΜ). Foram realizadas experiências para avaliar a integridade da barreira basal. A função da barreira epitelial foi determinada com a medição da resistência transepitelial (TER, O cm2) foi medida mediante metro de volt-ohm epitelial (EVOM; World Precision Instruments, Germany), e a permeabilidade para 4 kDa FITC-dextrano (marcador da permeabilidade paracelular, Sigma, U.S.A.). A resistência (a permeabilidade epitelial para 4 kDa FITC-dextrano foi determinada como o abaixo descrito. Antes dos fluxos de dextrano, o meio foi refrescado com meios de cultivo sem fenol vermelho durante uma hora, seguido da adição de 5 μΐ (armazenado 100 mg/ml) de 4 kDa FITC-dextrano no compartimento lumenal. Após 3 0 minutos de incubação, foram recolhidos 100 μΐ de amostra do compartimento seroso e o sinal fluorescente foi medido em comprimento de onda de excitação de 485 nm e de emissão 520 nm (FLUOstar Galaxy®, BMG Labtechnologies, U.S.A.) . Os fluxos de FITC-dextrano foram calculados como pmol de FITC-dextrano /cm2/h.
As análises estatísticas foram realizadas com a utilização de ANOVA (SPSS versão 10).
No quadro 1 são dados os resultados do efeito dos ácidos gordos (100 μΜ) na integridade da barreira espontânea após 72 horas de incubação. O quadro 1 mostra que os LC-PUFAs ARA, EPA e DHA reduzem o fluxo molecular e aumentam a resistência epitelial. Inversamente, as experiências de controlo mostram que o ácido palmitico tem efeitos contrários, isto é, compromete a integridade da barreira. Estes resultados são indicativos para a utilização vantajosa de EPA, DHA e ARA, e particularmente ARA na composição de acordo com a presente invenção e para ser utilizada num método de acordo com a presente invenção, por exemplo, num método para aumentar a integridade da barreira. Este resultado adicionalmente suporta os efeitos sinérgicos da combinação da presente invenção dos ácidos gordos e dos oligossacarideos indigeriveis. A figura 1 mostra os efeitos dependentes do tempo e da dose (ΙΟμΜ e ΙΟΟμΜ) de vários ácidos gordos (ácido palmitico, DHA, GLA, e AA) na integridade da barreira basal (TER). A figura 1 mostra que os LC-PUFAs AA, ADH, e AGL, aumentam a integridade da barreira epitelial como o reflectido pela resistência aumentada (TER). Estes resultados são indicativos para a utilização vantajosa de EPA, DHA, GLA e ARA, paricularmente ARA, na composição de acordo com a presente invenção e para ser utilizada num método de acordo com a presente invenção, isto é, num método para melhorar a integridade da barreira. Estes resultados adicionalmente suportam os efeitos sinérgicos da combinação da presente invenção dos ácidos gordos com os oligossacarideos indigeriveis.
Quadro 1
Inqrediente (LC-PUFA) Fluxo Resistência (TER) Controlo 79 1090 Ácido palmitico 161 831 DHA 72 1574 ARA 28 1816 EPA 65 1493
Exemplo 2 : Efeito do LC-PUFA na ruptura da barreira mediada por IL-4
As monocamadas (MC) de linhas celulares epiteliais intestinais T84 (ATCC, U.S.A.) foram cultivadas em filtros Transwell (Corning, Costar BV, The Netherlands) permitindo a amostra do muco e do soro assim como a estimulação das células epiteliais intestinais humanas. Duas semanas depois das confluência, as monocamadas foram incubadas na presença da IL-4 (2 ng/ml, compartimento seroso, Sigma, U.S.A.) com ou sem ácidos gordos poli-insarurados ARA, DHA, GLA, EPA ou ácido palmitico de controlo (10 μΜ ou 100 μΜ, compartimento mucoso, Sigma, St. Louis, U.S.A.). As células tinham sido pré-incubadas com ARA, DHA, EPA, ou ácido palmitico durante 48 horas antes da incubação de IL-4. A co-incubação de PUFAs e do ácido palmitico com IL-4 foi continuada durante outras 48 horas; enquanto que o meio de cultivo e os aditivos eram mudados de 24 em 24 horas. A função da barreira epitelial foi determinada mediante a medição da resistência transepitelial (TER) e a permeabilidade como o descrito no exemplo 1. A avaliação estatística foi realizada como a descrita no exemplo 1.
No quadro 2 são dados os resultados do efeito de ARA, DHA, EPA e do ácido palmitico (100 μΜ) na ruptura da barreira mediada por IL-4.
O quadro 2 mostra que os LC-PUFAs , DHA e EPA inibem o aumento do fluxo provocado pela IL-4. Contrariamente, e quando comparado com o controlo o ácido palmitico teve um efeito prejudicial e diminuiu a ruptura da barreira. Estes resultados são indicativos para a utilização vantajosa de ARA, DHA, e EPA nas formulações de nutrição clínica e nas formulações para crianças para prevenir ou reduzir a ruptura da barreira mediada por IL-4, por exemplo, como o que se dá com a alergia ao leite de vaca ou aos alimentos. Estes resultados adicionalmente suportam os efeitos sinérgicos da combinação da presente invenção de ácidos gordos com os oligossacarideos indigeríveis. A figura 2 dá os efeitos protectores dependentes do tempo e da dose (ΐΟμΜ e ΙΟΟμΜ) de vários ácidos gordos (ácido palmítico, DHA, GLA e AA) na destruição da barreira mediada pela IL-4 (fluxo) . A figura 2 mostra que o ARA, o DHA e o GLA protegem contra a ruptura da barreira mediada pela IL-4 como o reflectido pela diminuição do fluxo de 4kD dextrano. Estes resultados são indicativos para a utilização vantajosa do ARA, do DHA e do GLA nas formulações de nutrição clínica e nas formulações para crianças para prevenir ou reduzir a ruptura da barreira mediada pela IL-4, por exemplo, como o que se dá na alergia ao leite de vaca ou aos alimentos. Estes resultados adicionalmente apoiam os efeitos sinérgicos da combinação da presente invenção de ácidos gordos e oligossacarideos indigeríveis.
Quadro 2
Ingrediente (LC-PUFA) Fluxo de IL-4 TER de IL-4 Controlo 582 374 Ácido palmítico 777 321 DHA 271 547 ARA 278 636 EPA 228 539
Exemplo 3: Efeito dos oligossacarideos na produção do acetato
Os microrganismos foram obtidos das fezes frescas dos bebés alimentados a biberão. 0 material fecal fresco dos bebés com idades compreendidas entre 1 e 4 meses foi recolhido e colocado durante 2 horas num meio de conservação. Como substrato foram utilizados prebióticos (TOS; mistura de (HP) num rácio 9/1 (p/p); inulina; mistura de oligofructose (OS) linulina num rácio l/l (p/p), ou nenhum (branco). Os transgalacto-oligosacarrídeos (TOS) foram obtidos de Vivinal GOS, Borculo Domo Ingredients, Zwolle, The Netherlands e compreende como oligossacarideos indigeriveis: 33% em peso de dissacarideos, 39% em peso de trissacarídeos, 18% em peso de tetrassacarideos, 7% em peso de pentassacarideos e 3% em peso de hexa, hepta e octassacarideos. A inulina (HP) foi obtida de Orafti, Tienen, Belgium, isto é, Raftiline HP®, com uma média de DP de 23.
Meios: meio McBain & MacFarlane: 3,0g/l de água de tampão de peptona; 2,5 g/L de extracto de levedura. 0,8 g/L de mucina (bordas em escova ); 3,Og/1 de triptona; 0,4 g/L de L-cisteína-HCl; 0,05 g/L de sais da bílis; 2,6 g/L de K2HP04.3H20; 0,2 g/L de NaHC03, 4,5 g/L de Naci; 0,5 g/L de MgS04.7H20; 0,228 g/L de CaCl2, 0, 005 g/L de FeS04.7H20. Garrafas Scott de 500 ml foram cheias com o meio e foram esterilizadas a 121° C durante 15 minutos.
Meio tampão: 2,6 g/L de K2HP04.3H2, 0,2 g/L de NaHC03, 4,5 g/L de NaCl; 0,5 g/L de MgS04.7H20; 0,228 g/L de CaC12, 0,005 g/L de FeS04.7H20. O pH 6.3 ± 0.1 foi ajustado com K2HP04 ou NaHC03.
Garrafas Scott de 500 ml foram cheias com o meio e foram esterilizadas a 121°C durante 15 minutos.
Meio de conservação: 20,0 g/L de peptona tamponada; Sy5 g/L de L-cisteína-HCl; 0,5 g/L de tioglicolato de sódio; 1 pastilha de resazurina por litro, O pH 6.7 +0.1 foi ajustado com 1 M de NaOH ou HCl. Foram fervidos no microondas. As garrafas de soro foram cheias com 25 ml de meio e esterilizadas a 121 °C durante 15 minutos.
As amostras fecais frescas foram misturadas com o meio de conservação e guardadas a 4o C durante várias horas. A solução 24 conservada das fezes foi centrifugada a 13.000 rpm durante 15 minutos, o sobrenadante foi removido e as fezes foram misturadas com meio McBain & MacFarlane num rácio de peso de 1:5. Desta suspensão fecal 3 ml foram combinados com 85 mg de glicose ou prebiótico ou sem adição (branco) numa garrafa e foram bem misturados. Foi retirada uma amostra t=0 (0,5 ml). 2,5 ml da suspensão resultante foi posta num tubo de diálçise numa garrafa de 60 ml cheia com 6 0 ml do meio tampão. A garrafa foi bem fechada e incubada a 37C. Foram recolhidas amostras no tubo de diálise (0, 2 ml) ou no tampão de diálise (1,0 ml) com uma seringa hipodérmica passadas 3, 24, e 48 horas e estas imediatamente foram colocadas em gelo para parar a fermentação. A experiência foi realizada com a utilização das seguintes amostras:
1) 85 mg de TOS 2) 3 3 γϊι^ í H1U1 x íxã 3) 85 mg de TOS/inulina num rácio de 9/1 (p/p) e 4) 85 mg de OS/inulina num rácio de 1/1 (p/p).
Os SCFA (acetato, propionato, butirato) fram quantificados com a utilização de um cromatógrafo a gás Varian 3800 (GC) (Varian Inc., Walnut Creek, U.S.A.) equipado com um detector de ionização de chama. 0,5 μΐ da amostra fram injectados a 80° C na coluna (Stabilwax; 15 x 0,53 mm, espessura do filme 1,00 μπι, Restek Co., U.S.A.) com autilização do hélio como gás portador (3,0 psi) . Após a injecção da amostra, o forno foi aquecido a 160° C a uma velocidade de 16° C/lis, seguido de um aquecimento a 220" C a uma velocidade de 20" C/min e finalmente mantido a 220° C durante 1,5 minutos. A temperatura do injector e do detector foi 200°C. como Standard interno foi utilizado ácido 2-etilbitírico. A figura 3 representa o perfil absoluto de SCFA (figura 3A) e o perfil relativo de SCFA (figura 3B) resultantes da fermentação de diferentes oligossacarideos. A figura 3A mostra que uma 25 mistura de dois oligossacarídeos diferentes (TOS/inulina) , em que os dois oligossacarídeos diferentes têm uma homologia nas unidades de monose inferior a 90 e um comprimento de cadeia diferente resulta numa quantidade de LC-PUFA aumentada significativa e sinergicamente (em particular, acetato) por grama de fibra do que a dos componentes simples. A figura 3B mostra que a adição de uma combinação de TOS/inulina favoreceu uma proporção mais elevada do acetato benéfico (B) . A produção de acetato in vivo traduz-se na produção aumentada de muco mediante células caliciformes e uma medida para a espessura da camada do muco intestinal (ver o exemplo 4) . Estes resultados são indicativos para a utilização vantajosa da composição da presente invenção.
Exemplo 4: Efeitos do SCFA na produção de muco
As monacamadas das células T84 epiteliais intestinais (ATCC, U.S.A.) foram cultivadas em placas com 24 ou 96 poços de culturas de tecidos (Corning B.V.). T84 foram incubados com os ácidos gordos de cadeia curta acetato, proprionato e butirato, (SCFA, Merck, U.S.A.) durante 24 horas num intervalo de concentração de 0,025 a 4,0 mM. Os sobrenadantes e/ou células foram recolhidas e a expressão de MUC-2 (mucina) determinada. A técnica dot-blot foi utilizada para determinar nas culturas das células a expressão de MUC-2, como as mucinas são glicoproteínas extremamente grandes (mais de 500 kDa), o qual faz com que estas sejam difíceis de manipular nas técnicas de western blot. O método foi validado com a utilização de soro pré-imune (T84 tingido negativo), as células de controlo negativo CCD-I8C0 (ATCC, U.S.A.) e albumina de soro bovino (BSA). As amostras das células foram recolhidas em Laemmli (tampão de isolamento das proteínas) e a determinação das proteínas foi realizada com a utilização de um ensaio de micro-proteínas (Biorad, U.S.A.) de acordo com o protocolo dos fabricantes.
As amostras (0,3-0,7-1,0 /xg/2 μΐ) foram ponteadas nas membranas da nitrocelulose (Schleicher & Schuell, Germany). As membranas foram bloqueadas em 5% TBST/Protivar (Nutricia, The Netherlands) seguida de 1 hora de incubação com anticorpo anti MUC-2 (gentilmente doado pelo Dr. Einerhand, Erasmus University, Rotterdam, The Netherlands) . Após a lavagem, as manchas foram incubadas com HRP de cabra anti-coelho (Santacruz Biotechnology, U.S.A.) e para a detecção do substrato foi utilizado ECL (Roche Diagnostics, The Netherlands). A densitometria foi executada com a utilização do Lumi-Imager (Boehringer Mannheim B.V., The Netherlands) e o sinal foi expresso em unidades de iluminação (BLU). As BLU foram também expressas em relação às incubações de controlo (% de BLU). Para comparar o efeito estimulador do SCFA na expressão de MUC-2, níveis basais da expressão de MUC-2 foram deduzidos. A figura 4 mostra os efeitos diferenciais do SCFA (acetato, proprionato, butirato) na expressão de MUC-2 nas células intestinais epiteliais (MC T84) e nas co-culturas das células epiteliais mesenquimais (CC T84). A figura 2 também mostra que quando comparado com o propionato e o butirato o acetato é mais potente na estimulação da expressão de MUC-2 (produção de muco). Assim, a combinação da presente invenção de oligossacarideos (a qual foi mostrada para aumentar a produção de acetato (ver o exemplo 3)) é particularmente útil para estimular a produção de muco e pode ser vantajosamente utilizada num método para estimular a integridade da barreira.
Exemylo 5: Fórmula I láctea wara crianças
Ingredientes (por litro), energia 672 kcal; Proteína 15 g; Soro do leite: Rácio de caseína 60:40; Gordura 36 g; Hidratos de carbono 72 g; Vitamina A 750 RE; Carotídeos naturais misturados 400 IU; Vitamina D 10,6 mcg; Vitamina F 7,4 mg; Vitamina K 67,0 mcg; Vitamina B. sub. 1 (tiamina) 1000 mcg; Vitamina B. sub. 2 (riboflavina) 1500 mcg; Vitamina B. sub. 6 (piridoxina) 600 mcg; Vitamina B. sub 12 (cianocobalamina) 2,0 mcg; Niacina 9,0 mcg; Ácido fólico 80 mcg; Ácido pantoténico 3000 mcg; Biotina 90 mcg; 27
Vitamina C (ácido ascórbico) 90 mcg; Colina 100 mg; Inositol 33 mg; Cálcio 460 Mg; Fósforo 333 Mg; Magnésio 64 Mg; Ferro 8,0 Mg; Zinco 6,0 Mg; Manganês 50 mcg; Cobre 560 mcg; Iodo 100 mcg; Sódio 160 mg; Potássio 650 mg; Cloreto 433 mg e Selênio 14 mcg; em que o teor de gordura inclui 3 gramas de óleo de peixe e 3 gramas do Óleo do ácido araquidónico a 40% (DSM Food Specialties, Delft, The Netherlands); compreendendo ainda 4 gramas de transgalactooligossacarideos Elix'or™ (Borculo Domo Ingredients, The Netherlands) e 4 gramas de Raftiline™ (Orafti Active Food Ingredients, Belgium).
Lisboa, 30 de Agosto de 2007.

Claims (13)

1. Utilização de ácidos gordos poli-insaturados para a fabricação de uma composição para ser utilizada num método para estimular a integridade da barreira intestinal, caracterizada por o dito método compreender a administração a um mamífero de uma composição que compreende: a. ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosahexaenóico (DHA) e ácido araquidónico ARA em que o teor do ácido gordo poli-insaturado de cadeia longa com 20 e 22 átomos de carbono não excede 15% em peso do teor total de gordura; e b. pelo menos dois oligossacarídeos diferentes (OL1 e OL2), em que os dois oligossacarídeos diferentes têm uma homologia das unidades de monose inferior a 90%.
2. Composição nutricional caracterizada por esta compreender: a. EPA, DHA e ARA, em que o teor do ácido gordo poli-insaturado de cadeia longa com 20 e 22 átomos de carbono não excede 15% em peso do teor de gordura total, b. pelo menos dois oligossacarídeos diferentes (OL1 e OL2) , em que os dois oligossacarídeos diferentes têm uma homologia nas unidades de monose inferior a 90%, c. oligossacarídeos acídicos com um DP entre 2 e 60, em que os oligossacarídeos acídicos compreendem pelo menos um grupo acídico seleccionado do grupo composto pelo ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico livre ou esterificado, o grupo do ácido sulfúrico e o grupo do ácido fosfórico, e opcionalmente d. entre 1 e 500 mg de nucleosidas e/ou nucleótidos por 100 gramas de fórmula seca.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por esta compreender galactooligosacárido e um frutano seleccionados do grupo composto por os fruto-oligossacarídeos, a inulina e misturas destes.
4. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada por pelo menos 10% em peso do oligossacarideo ter um grau de polimerização (DP) entre 2 e 5 e pelo menos 5% em peso ter um DP entre 10 e 60.
5. Composição de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 2 a 4, caracterizada por esta adicionalmente compreender um oligossacarideo acídico, preferencialmente um polímero do ácido urónico com um DP entre 2 e 60.
6. Composição de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 2 a 5; caracterizada por esta compreender de 7,5 a 12,5% energia de proteína; de 40 a 55% energia de hidratos de carbono; e de 35 a 50% energia de gordura, em que a dita proteína compreende um elemento seleccionado do grupo composto por proteína láctea hidrolizada, proteína vegetal e/ou aminoácidos.
7. Composição de acordo com quaisquer ma das reivindicações de 2 a 6; caracterizada por a dita composição ter um teor calórico de 0,6 a 0,8 kcal/ml; uma osmolalidade de 50 a 500 mOsm/kg; e uma viscosidade inferior a 50 mPas.
8. Composição de acordo com quaisquer ma das reivindicações de 2 a 7, caracterizada por esta ser adequada para alimentar ma criança, em que: a. o teor do ácido gordo poli-insaturado de cadeia longa ser inferior a 3% em peso do teor da gordura total; 2 b. o ácido gordo poli-insaturado de cadeia longa omega-3 ser inferior a 1% em peso do teor total de gordura; c. o ácido gordo poli-insaturado de cadeia longa omega-6 ser inferior 2% em peso do teor total de gordura; d. o teor de ARA ser inferior a 1% em peso do teor total de gordura; e e. o rácio EPA/DHA ser 1 ou inferior a 1.
9. Composição de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 2 a 8, caracterizada por esta ser utilizada como medicamento
10. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2 a 8 caracterizada por ser utilizada na fabricação de ma composição para ser administrada a um bebé com idades compreendidas entre 0 e 2 anos.
11. Utilização de uma composição de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 2 a 8 na fabricação de um medicamento caracterizada por esta ser utilizada num método para o tratamento ou prevenção de alergias, compreendendo o dito método a administração a um mamifero da composição de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 2 a 8.
12. Utilização de ma composição de acordo com quaisquer ma das reivindicações de 2 a 8 na fabricação de um medicamento caracterizada por esta ser utilizada nm método para o tratamento ou prevenção de diarreia, compreendendo o dito método a administração a m mamifero da composição de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 2a 8.
13. Utilização de uma composição que compreende EPA, DMA e ARA, em que o teor de ácido gordo poli-insaturado de cadeia longa com 20 e 22 átomos de carbono não excede 15% em peso do teor de gordura total e pelo menos dois oligossacarideos diferentes (OL1 e OL2), caracterizada por os dois oligossacarideos diferentes terem uma homologia em unidades de monose inferior a 90%, para a produção duma composição para a. prover os requisitos nutricionais de um bebé prematuro: b. o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias crónicas, particularmente a doença inflamatória do intestino, a doença celiaca da doença do intestino irritável, pancreatite, hepatite, artrite ou diabetes; c. subministrar nutrição a pacientes que foram submetidos a cirurgia abdominal e pacientes que experimentam disfunção pós-operatória do intestino e/ou pacientes mal nutridos: d. a administração a pacientes que sofrem do síndrome de imunodeficiência adquirida e/ou pacientes que estão infectados com o virus da imunodeficiência humana; e. o tratamento ou o prevenção de complicações que resultam da integridade de barreira reduzida, em particular a prevenção de diarreia; f. o tratamento ou a prevenção de alergias; ou g. o tratamento e/ou a prevenção de doenças em que a concentração da IL-4 intestinal. está aumentada. Lisboa, 30 de Agosto de 2007.
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