PT2084172E - Novos derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina substituídos com resíduos benzilo, processo para a sua preparação, produtos farmacêuticos contendo estes compostos e sua utilização - Google Patents

Novos derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina substituídos com resíduos benzilo, processo para a sua preparação, produtos farmacêuticos contendo estes compostos e sua utilização Download PDF

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Hubert Heuer
Wendelin Frick
Hans-Ludwig Schaefer
Werner Kramer
Heiner Glombik
Stefan Theis
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Sanofi Aventis Deutschland
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Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE 1,1-DIÓXIDO DE 1,4-BENZOTIEPINA SUBSTITUÍDOS COM RESÍDUOS BENZILO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, PRODUTOS FARMACÊUTICOS CONTENDO ESTES COMPOSTOS E SUA UTILIZAÇÃO" A invenção refere-se a derivados de 1,1-dióxido de 1.4- benzotiepina substituídos com resíduos benzilo e aos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Foram já descritos derivados de 1,1-dióxido de 1.4- benzotiepina de estrutura semelhante (documentos US 5994391, US2004/087648A1 e WO 03/018024A). A invenção teve por base o objectivo de disponibilizar outros compostos que revelam um efeito hipolipidémico.
A invenção refere-se, por conseguinte, aos compostos da fórmula I
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0 0 Λ >t
lc bem como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se a compostos da fórmula I, na forma dos seus tautómeros, racematos, misturas racémicas , misturas de estereoisómeros, estereoisómeros puros, misturas de diastereóisomeros, diastereoisómeros puros. A separação das misturas efectua-se, por exemplo, por via cromatográfica.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente adequados para aplicações médicas devido à sua hidrossolubilidade mais elevada face aos compostos de partida ou de base. Estes sais têm de apresentar um anião ou catião 2 farmaceuticamente aceitável. São sais de adição ácida dos compostos de acordo com a invenção, farmaceuticamente aceitáveis, adequados, os sais de ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, bromidrico, fosfórico, metafosfórico, nitrico e sulfúrico, bem como de ácidos orgânicos tais como, p. ex., ácido acético, benzenossulfónico, benzóico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanossulfónico, succinico, p-toluenossulfónico e tartárico. São sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados, os sais de amónio, sais de metais alcalinos (tais como sais de sódio e de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (tais como sais de magnésio e de cálcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol), dietanolamina, lisina ou etilenodiamina.
Os sais com um anião farmaceuticamente inaceitável tais como, por exemplo, o trifluoroacetato, estão igualmente incluídos no âmbito da invenção como produtos intermédios úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para a utilização em aplicações não terapêuticas, por exemplo, in vitro.
Os compostos de acordo com a invenção também podem estar presentes em diversas formas polimórficas, p. ex., como formas polimórficas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimórficas dos compostos de acordo com a invenção estão incluídas no âmbito da invenção e são um aspecto adicional da invenção.
Subsequentemente todas as menções a "composto(s) de acordo com a fórmula I" referem-se a composto (s) da fórmula I tal como descrito anteriormente, bem como aos seus sais e solvatos tal como aqui descrito. 3
Por um resíduo alquilo entende-se uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada, com um a oito carbonos, tal como, p. ex., metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hexilo, heptilo, octilo. Os resíduos alquilo podem estar mono ou polissubstituídos tal como descrito acima. 0(s) composto(s) da fórmula I também podem ser administrados em combinação com substâncias activas adicionais. A quantidade de um composto de acordo com a fórmula I que é necessária para alcançar o efeito biológico desejado depende de uma série de factores, p. ex., do composto específico seleccionado, da utilização prevista, do tipo da administração e do estado clínico do doente. De um modo geral, a dose diária situa-se na gama entre 0,3 mg e 100 mg (tipicamente entre 3 mg e 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, p. ex., 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode situar-se, p. ex., na gama entre 0,3 mg e 1,0 mg/kg, que pode ser administrada convenientemente na forma de perfusão intravenosa de 10 ng a 100 ng por quilograma por minuto. As soluções para perfusão intravenosa adequadas para estas finalidades podem conter, p. ex., entre 0,1 ng e 10 mg, tipicamente entre 1 ng e 10 mg por mililitro. As doses individuais podem conter, p. ex., entre 1 mg e 10 g da substância activa. Deste modo, as ampolas para injecções podem conter, por exemplo, entre 1 mg e 100 mg e as formulações em dose individual administráveis por via oral tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, entre 1,0 e 1000 mg, tipicamente entre 10 e 600 mg. Os compostos de acordo com a fórmula I podem ser utilizados, eles próprios, como composto para a terapia dos estados mencionados acima, estes estão contudo, de um modo preferido, presentes na 4 forma de uma composição farmacêutica com um veiculo aceitável. 0 veículo tem naturalmente de ser aceitável, no sentido de ser compatível com os outros componentes da composição e de não ser nocivo para a saúde do doente. 0 veículo pode ser uma substância sólida ou um líquido, ou ambos, e é formulado com o composto, de um modo preferido, como dose individual, por exemplo como comprimido, que pode conter entre 0,05% e 95% em peso da substância activa. Podem estar igualmente presentes substâncias farmaceuticamente activas adicionais, incluindo outros compostos de acordo com a fórmula I. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparadas segundo um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem, no essencial, na mistura dos componentes com veículos e/ou substâncias auxiliares farmacologicamente aceitáveis. São composições farmacêuticas de acordo com a invenção as que são adequadas para a administração por via oral, rectal, tópica, perorai (p. ex. sublingual) e parentérica (p. ex. subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), embora o modo de administração mais adequado dependa, em cada caso individual, do tipo e gravidade do estado a tratar e do tipo do composto, de acordo com a fórmula I, respectivamente utilizado. Estão também incluídas no âmbito da invenção as formulações revestidas e formulações de libertação retardada revestidas. São preferidas as formulações resistentes aos ácidos e ao suco gástrico. Os revestimentos resistentes ao suco gástrico adequados compreendem acetatoftalato de celulose, acetatoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniónicos de ácido metacrílico e éster metílico do ácido metacrílico.
Os compostos farmacêuticos adequados para a administração por via oral podem estar presentes em unidades separadas tais 5 como, por exemplo, cápsulas, pílulas, comprimidos para chupar ou comprimidos, que contêm respectivamente uma determinada quantidade do composto de acordo com a fórmula I; como pós ou granulados; como solução ou suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Tal como já foi referido, estas composições podem ser preparadas segundo qualquer método farmacêutico adequado, que inclua um passo, no qual a substância activa e o veículo (que pode consistir num ou vários componentes adicionais) são colocados em contacto. De um modo geral, as composições são preparadas por mistura uniforme e homogénea da substância activa com um veículo líquido e/ou sólido finamente distribuído, após o que, se necessário, o produto é moldado. Assim, por exemplo, pode-se preparar um comprimido prensando ou moldando um pó ou granulado do composto, eventualmente com um ou vários componentes adicionais. Os comprimidos prensados podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, do composto na forma livremente fluida tal como, por exemplo, um pó ou um granulado, eventualmente misturado com aglutinante, antiaderente, diluente inerte e/ou um (vários) agentes tensioactivos/dispersantes. Os comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem, numa máquina adequada, do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte.
As composições farmacêuticas que são adequadas para uma administração perorai (sublingual) compreendem comprimidos para chupar, que contêm um composto de acordo com a fórmula I com um aromatizante, habitualmente sacarose e goma-arábica ou tragacanto, e pastilhas, que compreendem o composto numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma-arábica.
As composições farmacêuticas adequadas para a administração parentérica compreendem, de um modo preferido, preparações 6 aquosas esterilizadas de um composto de acordo com a fórmula I, que são, de um modo preferido, isotónicas com o sangue do receptor previsto. Estas preparações são administradas, de um modo preferido, por via intravenosa, embora a administração também possa ser efectuada na forma de injecção por via subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparações podem ser preparadas, de um modo preferido, misturando o composto com água, esterilizando a solução obtida e tornando-a isotónica com o sangue. As composições de acordo com a invenção injectáveis contêm, de um modo geral, entre 0,1 e 5% em peso do composto activo.
As composições farmacêuticas adequadas para a administração por via rectal estão presentes, de um modo preferido, como supositórios em dose individual. Estes podem ser preparados misturando um composto de acordo com a fórmula I com um ou vários veiculos sólidos convencionais, por exemplo manteiga de cacau, e moldando a mistura originada.
As composições farmacêuticas adequadas para a aplicação tópica sobre a pele estão presentes, de um modo preferido, na forma de unguento, creme, loção, pasta, spray, aerossol ou óleo. Os veiculos passiveis de ser utilizados são a vaselina, lanolina, polietilenoglicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias. A substância activa encontra-se, de um modo geral, numa concentração entre 0,1 e 15% em peso da composição, por exemplo entre 0,5 e 2%. É também possivel uma administração transdérmica. As composições farmacêuticas adequadas para as aplicações transdérmicas podem estar presentes na forma de emplastros individuais, que são adequados para um contacto intimo 7 prolongado com a epiderme do doente. Tais emplastros contêm convenientemente a substância activa numa solução aquosa, eventualmente tamponada, dissolvida e/ou dispersa num agente adesivo ou dispersa num polímero. Uma concentração de substância activa adequada perfaz aproximadamente entre 1% e 35%, de um modo preferido aproximadamente entre 3% e 15%. Uma possibilidade particular é a libertação da substância activa por electrotransporte ou iontoforese tal como descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
As substâncias activas adicionais adequadas para os produtos de combinação são:
Todos os agentes antidiabéticos que estão mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 12; todos os agentes redutores de peso /supressores de apetite, que estão mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 1; todos os redutores lipídicos que estão mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 58. Estes podem ser combinados com o composto da fórmula I de acordo com a invenção, em particular para a melhoria sinérgica no seu efeito. A administração da combinação das substâncias activas pode ocorrer por toma separada das substâncias activas pelo doente ou na forma de preparados de combinação, onde estão presentes várias substâncias activas numa preparação farmacêutica. A maioria das substâncias activas expostas em seguida está divulgada no USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Os agentes antidiabéticos compreendem a insulina e derivados de insulina tais como, p. ex., Lantus® (ver www.lantus.com) ou HMR 1964 ou Levemir® (insulina detemir) ou aqueles descritos no documento W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de acção rápida (ver documento US 6221633), insulinas inaláveis tais como, p. ex., a Exubera® ou insulinas orais tais como, p. ex., IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), derivados do GLP-1 tais como, p. ex., exenatida, liraglutida ou os que foram divulgados nos documentos WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810 pela Novo
Nordisk A/S, no documento WO 01/04156 pela Zealand ou no documento WO 00/34331 pela Beaufour-Ipsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals ), bem como substâncias activas hipoglicémicas eficazes por via oral.
As substâncias activas hipoglicémicas eficazes por via oral incluem, de um modo preferido, sulfonilureias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, inibidores da glucosidase, inibidores da glicogénio fosforilase, antagonistas da glucagon, activadores da glucocinase, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, moduladores do transportador de glucose 4 (GLUT4), inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), agonistas do GLP-1, agentes de abertura do canal de potássio tais como, p. ex., aqueles divulgados nos documentos wo 97/26265 e WO 99/03861 pela Novo Nordisk A/S, ou os que estão descritos no documento WO2006045799 (Solvay), inibidores da dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV), 9 sensibilizadores de insulina, inibidores de enzimas hepáticas, que estão envolvidos na estimulação da gluconeogénese e/ou glicogenólise moduladores da absorção de glucose, do transporte de glucose e da reabsorção da glucose, inibidores da ΙΙβ-HSDl, inibidores da proteina tirosina fosfatase 1B (PTP1B), moduladores do transportador de glucose dependente de sódio, 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2) , compostos que alteram o metabolismo lipídico tais como substâncias activas anti-hiperlipidémicas e substâncias activas anti-lipidémicas, compostos que reduzem a ingestão de alimentos compostos que aumentam a termogénese, moduladores do PPAR e do RXR e substâncias activas que actuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da HMGCoA redutase tal como a simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, L-659699 .
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ressorção de colesterol tal como, p. ex., ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, documentos WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., documentos W02005021497, W02005021495) ou com compostos como os descritos nos documentos W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) ou W02005044256 ou W02005062824 (Merck 10 & Co.) ou W02005061451 e W02005061452 (AstraZeneca AB) e WO2006017257 (Phenomix) ou WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG) .
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Vytorin™, uma combinação fixa de ezetimiba com simvastatina.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação fixa de ezetimiba com fenofibrato.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação fixa de fenofibrato com rosuvastatina.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ISIS-301012, um oligonucleótido antissentido, o qual tem a capacidade de regular o gene da apolipoproteina B.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do PPAR gama tal como, p. ex., rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazona). 11
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Competact™, uma combinação fixa de cloridrato de pioglitazona com cloridrato de metformina.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Duetact™, uma combinação fixa de cloridrato de pioglitazona com glimepirida.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Avandamet®, uma combinação fixa de maleato de rosiglitazona com cloridrato de metformina.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas do PPAR alfa tais como, p. ex., GW9578, GW-590735, K-lll, LY-674, KRP-101, DRF-10945.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista misto dos PPAR alfa/gama tal como, p. ex., naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ou como descrito nos documentos PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 ou em J. P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do ppar delta tal como, p. ex., GW-501516. 12
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com metaglidases ou com MBX-2044 ou outros agonistas/antagonistas parciais do PPAR gama.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um activador da cinase de proteínas activada pelo AMP (AMPK) tal como, p. ex. A-769662 ou aqueles compostos descritos no documento US20050038068.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um fibrato tal como, p. ex., fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da MTP tal como, p. ex., implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos nos documentos W02005085226, W02005121091, W02006010423.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da CETP tal como, p. ex., torcetrapiba ou JTT-705 ou aqueles descritos nos documentos W02006002342, W02006010422, W02006012093.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ressorção do ácido biliar (ver, p. ex., documentos US 6245744, US 6221897 ou WOOO/61568) tal como, p. ex., HMR 1741 ou aqueles descritos nos documentos DE 102005033099.1 e DE 102005033100.9. 13
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um adsorvente polimérico de ácido biliar tal como, p. ex., colestiramina ou colesevelam.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um indutor do receptor LDL (ver documento US 6342512) tal como, p. ex., HMR1171, HMR1586, ou aqueles descritos no documento WO2005097738.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Omacor® (ácidos gordos ómega-3; ésteres etílicos altamente concentrados do ácido eicosapentaenóico e do ácido docosa-hexaenóico).
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da ACAT tal como, p. ex., avasimibe ou SMP-797.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antioxidante tal como, p. ex., OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selénio.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma vitamina tal como, p. ex., vitamina B6 ou vitamina B12.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador da lipoproteina lipase tal como, p. ex., ibrolipim (NO-1886). 14
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da ATP citrato liase tal como, p. ex., SB-204990.
Numa forma de realização da invenção, 0 composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da esqualeno sintetase tal como, p. ex., BMS- 188494 ou como descrito no documento W02005077907. Numa forma de realização da invenção, 0 composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista da lipoproteina (a) tal como, p. ex., gemcabeno (CI-1027) .
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do GPR109A (agonista do receptor HM74A) tal como, p. ex., ácido nicotinico ou "niacina de libertação prolongada" em associação com MK-0524A ou aqueles compostos descritos nos documentos WO2006045565, W02006045564, W02006069242.
Numa outra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do GPR116 como os descritos, p. ex., nos documentos WO2006067531, WO2006067532 .
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da lipase tal como, p. ex., orlistato ou cetilistato (ATL-962).
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com insulina. 15
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma sulfonilureia tal como, p. ex., tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma substância intensificadora da secreção de insulina tal como, p. ex., KCP-265 (documento W02003097064).
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas do receptor insulinotrópico dependente de glucose (GDIR) tal como, p. ex., APD-668.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma biguanida tal como, p. ex., metformina.
Ainda numa outra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma meglitinida tal como, p. ex., repaglinida ou nateglinida.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma tiazolidinadiona tal como, p. ex., troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou com os compostos divulgados no documento WO 97/41097 pela Dr. Reddy's Research Foundation, em particular 5 —[[4 —[(3,4—di— hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona. 16
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da α-glicosidase tal como, p. ex., miglitol ou acarbose.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma substância activa que actua sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta tal como, p. ex., tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com mais de um dos compostos mencionados anteriormente, p. ex., em combinação com uma sulfonilureia e metformina, uma sulfonilureia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfonilureia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da glicogénio fosforilase tal como, p. ex., PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles descritos nos documentos W02003084922, W02004007455, W02005073229-31, W02005067932.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com antagonistas do receptor de glucagon tais como, p. ex., A-770077 ou NNC-25-2504 ou como descrito nos documentos W02004100875, WO2005065680.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com activadores da glicocinase tal como, p. ex., LY-2121260 (documento W02004063179), PSN-105, 17 PSN-110, GKA-50 ou aqueles descritos, p. ex., nos documentos W02004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, W02006016194, W02006058923.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da gluconeogénese tal como, p. ex., FR-225654.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase) tal como, p. ex., CS-917 (MB-06322) ou MB-07803 ou aqueles descritos no documento W02006023515.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador de glucose 4 (GLUT4) tal como, p. ex., KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato-amido transferase (GFAT) como os descritos, p. ex., no documento W02004101528.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV) tal como, p. ex., vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), saxagliptina ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893 ou como os descritos nos documentos W02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901, W02005012312, W02005/012308, WO2006039325, W02006058064, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, 18 PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 102005012874.2 ou DE 102005012873.4.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Januvia™, uma combinação fixa de fosfato de sitagliptina com cloridrato de metformina.
Numa forma de realização , o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da 11-beta- hidroxiesteróide desidrogenase 1 (ΙΙβ-HSDl) tal como, p. ex., BVT-2733, JNJ -25918646, INCB-13739 ou aqueles descritos, p. ex., nos documentos W0200190090-94, WO200343999, WO2004112782, W0200344000, W0200344009, WO2004112779, W02004113310, W02004103980, WO2004112784, WO2003065983, W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410, W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744, W02004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, W02004089470-71, W02004089896, W02005016877, WO2005097759, W02006010546, W02006012227, W02006012173, WO2006017542, W02006034804, W02006040329, W02006051662, WO2006048750, W02006049952, W02006048331, W02006050908, WO2006024627, W02006040329, W02006066109. Numa forma de realização , o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da proteina-tirosina- fosfatase 1B (PTPlB) como os descritos, p. ex., nos documentos W0200119830-31, WO200117516, WO2004506446, W02005012295, W02005116003 PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/01294 ou DE 102004060542.4. 19
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador de glucose dependente de sódio, 1 ou 2, (SGLT1, SGLT2) tal como, p. ex., KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 e SAR 7226 ou como os descritos, p. ex., nos documentos W02004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, W02005121161, W02006018150, W02006035796, WO2006062224, W02006058597 ou por A. L. Handlon em Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do GPR40.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do GPRll9b como os descritos, p. ex., no documento W02004041274.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do GPR119 como os descritos, p. ex., no documento W02005061489 (PSN-632408).
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da lipase sensível a hormonas (HSL) tal como descrito, p. ex., no documento WO2005073199.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da acetil-CoA carboxilase (ACC) como, p. ex., aqueles descritos nos documentos W0199946262 WO200372197, W02003072197, WO2005044814, W02005108370, JP2006131559. 20
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da fosfoenolpiruvatocarboxicinase (PEPCK) como, p. ex., os descritos no documento W02004074288.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da glicogénio sintase cinase 3 beta (GSK-3 beta) tal como descrito, p. ex., nos documentos US2005222220, WO2005085230, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, W02003106410, r WO2005058908, US2005038023, W02005009997, US2005026984, r W02005000836, W02004106343, EP1460075, W02004014910, W02003076442, W02005087727, W02004046117 . Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da de proteína cinase C beta (PKC beta) tal como , p. ex., ruboxistaurina. Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista do receptor da endotelina A tal como, p. ex., avosentano (SPP- 301) • Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da "I- kapaB cinase" (inibidores IKK) como os descritos , p. ex. , nos documentos W02001000610, W02001030774, W02004022553, W02005097129.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor de glucocorticóides como os descritos, p. ex., no documento W02005090336. 21
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores CART (ver "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558); antagonistas do NPY tal como, p. ex., cloridrato de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclo-hexilmetil}-amida do ácido naftaleno-l-sulfónico (CGP 71683A); antagonistas do receptor do NPY-5 tal como L-152804, S-2367 ou como os descritos, p. ex., no documento W02006001318; péptido YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos tal como, p. ex., CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina do soro humano através da Cys34) ou CJC-1643 (derivado do PYY3-36, que se conjuga in vivo à albumina do soro) ou aqueles descritos no documento W02005080424; antagonistas do CB1R (receptor canabinóide 1) (tal como, p. ex., rimonabanto, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 ou sais destes descritos, p. W02001/64632, W02005080345, WO2005080357, W02003040107, WO200132663, W02004058145, W02004013120, W02004058255, US20040214855, W02004096 794, ex., nos documentos EP 0656354, ou como aqueles WO00/15609, WO 02/076949, WO2005075450, W0200302776, US650936 7, W02004048317, WO2004058744, W02004058249, US20040214837, W02004096763, WO2001/64633, W02005080328, W0200170700, W02003007887, W02003086288, W02003084930, W02004029204, W02004058727, US20040214856, W02005000809, W02001/64634, W02005080343, WO2003026647-48, W02003027069, W02003087037, W02003084943, WO2004035566, W02004069838 WO2004096209, W02004099157, 22 W02004108728 US20040266845, W02004110453, W02005000820, US20050009870, W0200411038-39, W02005016286, US20050054679, W02005027837, W02005061509, W02005077897, WO2006067428, WO2006067443); W02004000817, WO200500974, WO2004111033-34, W02005007111, W02005007628, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2006047516, W02006060461, agonistas da MC4 (p. ex. [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida do ácido 1-amino-l,2,3,4-tetra-hidro- naftaleno-2-carboxilico; (documento WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR- -785, PT-141 ou aqueles descritos nos documentos WO2005060985 , W02005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, W02005051391, WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, W02004005324, WO2004037797, WO2005042516, W02005040109, W02005030 797, US20040224901, W0200501921, W0200509184, W02005000339, EP1460069, W02005047253, W02005047251, EP1538159, W02004072076, W02004072077, W02006021655-57; antagonistas do receptor de orexina (p. ex. cloridrato de 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-ureia (SB-334867-A) ou aqueles descritos, p. ex., nos documentos WO200196302, WO200185693, W02004085403, W02005075458, WO200606 7224); agonistas do receptor da histamina H3 (p. ex. 3-ciclo-hexil-l-(4,4-dimetil-l,4,6,7-tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)- propan-l-ona sal do ácido oxálico (documento WO 00/163208) ou aqueles descritos nos documentos W0200064884, W02005082893); 23 antagonistas do CRF (p. ex. [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (documento WO 00/66585)) ; antagonistas do CRF BP (p. ex. urocortina); agonistas de urocortina; agonistas do adrenoceptor beta-3 tal como, p. ex., cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol (documento WO 01/83451) ou solabegron (GW-427353) ou N-5984 (KRP-204) ou aqueles descritos no documento JP2006111553; agonistas da MSH (hormona estimuladora de melanócitos); antagonistas do receptor da melanina) (tal como, p. ex., ATC-0175, T-226296, T-71, descritos nos W02005019240, W02004072025, W02003033476, W02003004027, W02006044293 documentos W02004011438, W02005070898, W02002006245, FR2868780, W02006044174); MCH (hormona concentradora de NBI-845, A-761, A-665798, A-798, GW-803430 ou aqueles compostos WO2003/15769, W02005085200, W02004012648, W02005070925, W02002089729, W02006010446, W02003015769, W02004039780, W02002002744, W02006038680, agonistas da CCK-A (tal como, p. ex., {ácido 2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclo-hexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-l-il}-acético, sal do ácido trifluoroacético (documento WO 99/15525) ou SR-146131 (documento WO 0244150) ou SSR-125180) ou aqueles descritos no documento W02005116034; inibidores da recaptação de serotonina (p. ex. dexfenfluramina); 24 compostos mistos serotoninérgicos e noradrenérgicos (p. ex. documento WO 00/71549); agonistas do receptor da 5-HT, p. ex. 1-(3-etilbenzofuran-7-il)-piperazina, sal do ácido oxálico (documento WO 01/09111); agonistas do receptor 5-HT2C (tal como p. ex. cloridrato de lorcaserin (APD-356) ou BVT-933 ou aqueles descritos nos documentos W0200077010, W020077001-02, W02005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005082859) ; antagonistas do receptor 5-HT6 como os descritos, p. ex., no documento WO2005058858; agonistas do receptor de bombesina (agonistas BRS-3); antagonistas do receptor de galanina; hormona de crescimento (p. ex. hormona humana de crescimento ou AOD-9604); compostos libertadores de hormona de crescimento (éster terc-butilico do ácido 6-benziloxi-l-(2- diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)); antagonistas de secretagogos da hormona de crescimento (antagonistas de grelina) tal como, p. ex., A-778193 ou aqueles descritos no documento WO2005030734; agonistas da TRH (ver p. ex. o documento EP 0462884); 25 moduladores da proteína desacopladora 2 ou 3 ; agonistas da leptina (ver, p. ex., Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881); agonistas da DA (bromocriptina, doprexina); inibidores da lipase/amilase (p. ex. documento wo 00/40569); inibidores das diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) tal como, p. ex., BAY-74-4113 ou tal como descrito, p. ex., nos documentos US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491, W02005044250, W02005072740, JP2005206492, W02005013907, W02006004200, W02006019020, W02006064189; inibidores da sintase de ácidos gordos (FAS) tal como, p. ex., C75 ou aqueles descritos no documento W02004005277; oxintomodulina; oleoil-estrona ou agonistas do receptor de hormonas da tiróide tal como, p. ex.: KB-2115 ou aqueles descritos nos documentos WO20058279, WO200172692, WO200194293, W02003084915 W02004018421, W02005092316 .
Numa forma de realização, a substância activa adicional é o tartarato de vareniclina, um agonista parcial do receptor nicotínico da acetilcolina alfa 4-beta 2. 26
Numa forma de realização, a substância activa adicional é a trodusquemina.
Numa forma de realização, a substância activa adicional é um modulador da enzima SIRTl, um membro da família das enzimas sirtuínas humanas.
Numa forma de realização da invenção, a substância activa adicional é a leptina; ver, p. ex., "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Numa forma de realização, a substância activa adicional é dexanfetamina ou anfetamina.
Numa forma de realização, a substância activa adicional é fenfluramina ou dexfenfluramina.
Ainda numa outra forma de realização, a substância activa adicional é sibutramina.
Numa forma de realização, a substância activa adicional é mazindol ou fentermina.
Numa forma de realização, a substância activa adicional é um derivado de difenilazetidinona tal como descrito, p. ex., no documento US 6992067 ou US 7205290.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com fibras alimentares, de um modo preferido fibras alimentares insolúveis (ver, p. ex., alfarroba/ 27
Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)). O Caromax é um produto que contém alfarroba da firma Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main). A combinação com Caromax® pode efectuar-se numa preparação ou por toma separada de compostos da fórmula I e Caromax®. O Caromax® também pode ser administrado, neste caso, na forma de alimentos tal como, p. ex., em produtos de pastelaria ou barras de cereais.
Depreende-se que qualquer combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com um ou vários dos compostos mencionados anteriormente e, opcionalmente, uma ou várias substâncias farmacologicamente activas adicionais, é considerada como incluida no âmbito de protecção da presente invenção.
28
GW-501516
29
30
31
OH
KCP-265 32
Trodusquemina 33
Solabegron Cloridrato de lorcaserin
Os exemplos apresentados em seguida servem para explicar a invenção sem contudo limitar a mesma. 34
Tabela 1:
Ex. RI R2, R2' R3, R3' R4, R4' R5, R5' X 4 Et OH, H OBn, H OH, H CH20S020H, H NH 5 Et OH, H OBn, H 0S020H, h CH20S020H, H NH 6 n-Bu OH, H OBn, H OH, H ch2oso2oh, H NH
Et = etilo, Bu = n-butilo, Bn = benzilo A eficácia dos compostos foi testada como em seguida:
Preparativos e realização do teste de inibição do IBAT in vitro: 1. Clonagem de um vector de expressão para o IBAT humano 0 ADNc (ácido desoxirribonucleico complementar) do IBAT humano foi clonado através de métodos padrão da biologia molecular tal como descrito, p. ex., em Molecular Cloning: A Laboratory Manual de Joseph Sambrook e David Russell, e introduzido no vector pADNcl da firma Invitrogen. A sequenciação subsequente do inserto revelou uma identidade completa com as 35 bases 599 a 1645 da sequência de bases para o IBAT humano descrita por P. A. Dawson e depositada no banco de dados de sequências GenBank (número de acesso ao GenBank: U10417) . As bases 599 a 1645 correspondem à região codificadora completa do IBAT humano. 2. Preparação de uma linha celular recombinante com expressão constitutiva do IBAT humano 0 vector de expressão para o IBAT humano foi introduzido em células CHO (ovário de hamster chinês) por meio de transfecção estável. Para seleccionar clones de células individuais adicionou-se 400 pg/mL de geneticina ao meio de cultura celular (meio de Ham F12 suplementado com 10% de soro fetal bovino, 100 unidades/mL de penicilina, 100 unidades/mL de estreptomicina). A funcionalidade dos clones de uma única célula resultantes da selecção foi testada através da sua actividade de absorção para o ácido taurocólico marcado radioactivamente ([3H]-TCA). O clone celular com a actividade de absorção mais elevada para o [3H]-TCA, em seguida designado por CHO-hIBAT, foi seleccionado para os testes adicionais e novamente cultivado na presença de 400 pg/mL de geneticina. 3. Medição do efeito inibidor do composto de acordo com a invenção sobre a absorção de ácido taurocólico dependente do IBAT em células
As células CHO-hIBAT foram semeadas em meio de cultura celular, numa concentração de 40000 células por poço, em placas de 96 poços revestidas com poli-D-lisina e cultivadas durante 36 24 h. As células foram depois lavadas uma vez com tampão de ensaio e transporte desprovido de sódio (cloreto de colina 140 mM, cloreto de potássio 2 mM, cloreto de magnésio 1 mM, cloreto de cálcio 1 mM, HEPES/Tris 10 mM, pH 7,5) e subsequentemente incubadas, durante 30 min à temperatura ambiente, com tampão de ensaio e transporte desprovido de sódio como controlo negativo ou com tampão de ensaio e transporte provido de sódio (cloreto de sódio 140 mM, cloreto de potássio 2 mM, cloreto de magnésio 1 mM, cloreto de cálcio 1 mM, HEPES/Tris 10 mM, pH 7,5) como controlo positivo. Os poços teste foram também simultaneamente incubados, durante 30 min à temperatura ambiente, em tampão de ensaio e transporte provido de sódio na presença do composto a ser estudado em diferentes concentrações. As substâncias teste foram adequadamente diluidas em tampão de ensaio e transporte (40 pL/poço) partindo de uma solução-mãe 10 mM em sulfóxido de dimetilo. O teste foi subsequentemente iniciado por adição de 10 pL/poço de uma mistura de ácido taurocólico marcado radioactivamente ([3H]-TCA) e ácido taurocólico não marcado. A concentração final do ácido taurocólico no teste situou-se em 10 pM. Após um tempo de incubação de 60 min à temperatura ambiente, travou-se a reacção por adição de 100 pL/poço de tampão de ensaio e transporte desprovido de sódio (4 °C) e lavou-se cada poço três vezes com tampão de ensaio e transporte desprovido de sódio. Para finalizar, adicionou-se 100 pL de liquido de cintilação a cada poço e determinou-se a radioactividade absorvida nas células num leitor MicroBeta Scintillation Microplate da firma Wallac. O efeito inibidor semi-máximo do composto teste (valor IC50, concentração inibitória 50) foi determinado do seguinte modo: 37 1. Estabelecimento do valor de 0% de inibição. Isto é o valor medido na ausência de substância, medido em tampão de ensaio e transporte provido de sódio. 2. Estabelecimento do valor de 100% de inibição. Isto é o valor medido na ausência de substância, medido em tampão de ensaio e transporte desprovido de sódio. 3. Cálculo dos valores de inibição percentuais das medições que foram realizadas na presença de diferentes concentrações do composto a ser estudado. A partir dai foi então possível determinar a concentração do composto que reduz a absorção do ácido taurocólico em 50% (valor IC50).
Tabela 2: Actividade biológica
Ex. IC-50 (IBAT humano) μΜ 4 0,0024 5 0,0020 6 0,0107 A partir dos dados medidos é possível inferir que os compostos da fórmula I de acordo com a invenção se adequam bem para o tratamento de hiperlipidemia. A utilização dos compostos da fórmula I para o tratamento ou prevenção de outras doenças é igualmente concebível. Tais doenças são por exemplo: 38 1. - distúrbios do metabolismo dos ácidos gordos e distúrbios no aproveitamento da glucose distúrbios onde a resistência à insulina desempenha um papel 2. Diabetes mellitus, em particular diabetes do tipo 2 incluindo a prevenção das sequelas associadas a esta.
Aspectos particulares neste contexto são: hiperglicemia, melhoria da resistência à insulina, melhoria da tolerância à glucose, protecção das células β do pâncreas prevenção de doenças macro e microvasculares 3. Dislipidemias e suas consequências tal como, por exemplo, aterosclerose, doença cardíaca coronária, doenças cerebrovasculares etc, em particular (mas não no sentido restritivo) as que são caracterizadas por um ou vários dos seguintes factores: elevadas concentrações de triglicéridos no plasma, elevadas concentrações pós-prandiais de triglicéridos no plasma
baixa concentração de colesterol HDL
baixas concentrações de lipoproteína ApoA
elevadas concentrações de colesterol LDL
pequenas partículas densas de colesterol LDL
elevadas concentrações de lipoproteína ApoB índice de dessaturação (p. ex. relação 18:1/18:On-9, 16:1/16:0 n-7 ou 18:1 n-9 + 16:1 n-7/16:0 ácidos gordos) 39 4. Vários outros estados que podem estar relacionados com a síndrome metabólica ou com a síndrome X tal como: aumento do perímetro abdominal dislipidemia (p. ex. hipertrigliceremia e/ou baixo HDL) resistência à insulina hipercoagulabilidade hiperuricemia microalbuminemia tromboses, estados de hipercoagulabilidade e protrombóticos (arteriais e venosos) hipertensão insuficiência cardíaca, por exemplo (mas não no sentido restritivo), após enfarte do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva ou cardiomiopatia 5. Distúrbios hepáticos e estados relacionados com estes fígado gordo esteatose hepática hepatite não alcoílica esteato-hepatite não alcoólica (NASH) hepatite alcoólica fígado gordo agudo fígado gordo da gravidez hepatite induzida por produtos farmacêuticos transtornos de sobrecarga de ferro fibrose hepática cirrose hepática hepatoma hepatite virai 40 6. Doenças e estados da pele ou tais que estejam relacionados com ácidos gordos poliinsaturados eczema acne psoríase formação ou prevenção de quelóides outras doenças relacionados com a composição em ácidos gordos da membrana das mucosas 7. Hipertrigliceridemia primária ou hipertrigliceridemias secundárias após reticulo-histiocitose familiar deficiência lipase de lipoproteinas hiperlipoproteinemias deficiência em apolipoproteina (p. ex. deficiência em ApoCII OU ApoE) 8. Doenças ou estados relacionadas com a proliferação celular neoplásica tumores benignos ou malignos cancro neoplasias metástases carcinogénese 9. Doenças ou estados relacionadas com distúrbios ou estados neurológicos, psiquiátricos ou imunológicos 41 10. Outras doenças ou estados onde podem estar envolvidas, por exemplo, reacções inflamatórias ou a diferenciação celular são: aterosclerose tal como por exemplo (mas não no sentido restritivo) esclerose coronária incluindo angina de peito ou enfarte cardíaco, apoplexia, apoplexia isquémica e ataques isquémicos transitórios (AIT) doença oclusiva periférica restenose vascular ou reoclusão doenças inflamatórias crónicas do intestino tal como, por exemplo, a doença de Crohn e colite ulcerosa pancreatite sinusite outros estados inflamatórios retinopatia, retinopatia isquémica tumores de células adiposas carcinomas lipomatosos tal como por exemplo lipossarcomas tumores sólidos e neoplasias tal como, por exemplo (mas não no sentido restritivo), carcinomas do tracto gastrointestinal, do fígado, das vias biliares e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas do pulmão, do rim e das vias urinárias, do tracto genital, carcinomas da próstata etc. doenças mieloproliferativas agudas e crónicas e linfomas angiogénese doenças neurodegenerativas doença de Alzheimer esclerose múltipla doença de Parkinson dermatoses eritemato-escamosas tal como, por exemplo, psoríase acne vulgar 42 outras doenças de pele e estados dermatológicas que são modulados pelo PPAR eczemas e neurodermite dermatite tal como por exemplo dermatite seborreica ou fotodermatite ceratite e ceratoses tal como, por exemplo, ceratoses seborreicas, ceratoses senis, ceratose actínica, ceratoses fotoinduzidas ou ceratose folicular quelóides e profilaxia de quelóides verrugas, incluindo condilomas ou condiloma acuminado infecções com o vírus do papiloma humano (HPV) tal como por exemplo papilomas venéreos, verrugas virais tal como por exemplo molusco contagioso, leucoplaquia dermatoses papulosas tal como, por exemplo, líquen plano cancro de pele tal como, por exemplo, carcinoma das células
basais, melanoma ou linfoma cutâneo de células T tumores benignos epidérmicos localizados tal como, por exemplo, ceratoderma, nevo epidérmico pérnios hipertensão
síndrome X síndrome dos ovários policísticos (SOPC) asma fibrose cística osteoartrite lúpus eritematoso (LE) ou doenças inflamatórias reumáticas tal como por exemplo artrite reumatóide vasculite definhamento (caquexia) gota síndrome de isquemia/reperfusão 43 pulmão de choque (síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA)) doenças e infecções virais lipodistrofia e estados lipodistróficos, também no caso de efeitos secundários de produtos farmacêuticos (p. ex. após ingestão de medicamentos para o tratamento de HIV ou tumores) miopatias e miopatias lipidicas (tal como a deficiência em carnitina palmitoil transferase I ou II)
Em seguida descreve-se detalhadamente a preparação de alguns exemplos, os restantes compostos da fórmula I foram obtidos de forma análoga:
Parte experimental:
Exemplo 1
44 Síntese do composto 2:
AcO
Br
NaN3
AcO
2 1
Dissolve-se 15,0 g (32,7 mmole) de brometo 1 (Eur. j. Med. Chem, (1996) 31, 557-574) em 250 mL de dimetilformamida. Após adição de 7,5 g de azida de sódio agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Extrai-se a solução reaccional com água e acetato de etilo, lava-se a fase orgânica mais duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, filtra-se através de um pouco de sílica gel e concentra-se. Purifica-se o resíduo com cromatografia instantânea (n-heptano/acetato de etilo) e obtém-se 11,1 g (81% de rendimento) de azida 2 como óleo incolor, que solidifica após repouso prolongado. CCD (n-heptano/acetato de etilo 2:1). Rf = 0,4. CigH^NsOs (421,41). MS (M+H)+ = 422, 3. Síntese alternativa do composto 2 por via do cloreto de glucosilo
AcO Arn
2 45
Transforma-se 1,5 g de cloreto de 2,4,6-tri-0-acetil-3-0-benzil-alfa-D-glucopiranosilo (J. Org. Chem (1997), 62(9) 2832- 46) de forma análoga à síntese do brometo de glucosilo. A temperatura reaccional tem de ser elevada, neste caso, até aos 60 °C. Obtém-se 1,3 g (86%) de azida 2. Síntese do composto 3:
AcO
3
Dissolve-se 8,8 g (20,9 mmole) da azida 2 em 100 mL de cloreto de metileno e 2 mL de trietilamina. Após adição de 300 mg de paládio a 10% sobre carvão activo, submete-se à hidrogenação durante 1 hora a 4 bar de pressão de hidrogénio. Separa-se o catalisador através de um pouco de sílica gel e lava-se posteriormente a sílica gel com acetato de etilo.
Concentra-se a solução até que se inicie a cristalização. Obtém-se, no total, 6,9 g de substância sólida cristalina 3 (83% de rendimento). CCD (acetato de etilo). Rf = 0,2. C19H25NO8 (395,41). MS (M+H)+ = 396,3. 46 Síntese do exemplo 1:
Dissolve-se 900 mg de trifosgénio em 10 mL de cloreto de metileno. A esta solução junta-se, gota a gota, num intervalo de 20 minutos, uma solução de 3,0 g (7,6 mmole) de amina 3 e 3 mL de N-etilmorfolina em 20 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Agita-se em seguida mais 1 hora e junta-se depois lentamente, gota a gota, uma solução de 3,0 g (7,0 mmole) de anilina 4 (documento US 5994391) dissolvida em 20 mL de cloreto de metileno. Após 30 minutos adicionais, termina-se a reacção (controlo por CCD). Lava-se duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, filtra-se através de sílica gel, concentra-se e obtém-se 7 g de produto bruto 5. Dissolve-se este em 50 mL de metanol e mistura-se com 2 mL de solução 1 M de etanolato de sódio/metanol. Após 30 minutos, neutraliza-se a solução reaccional com 4 mL de solução 0,5 M de HCL/metanol e concentra- 47 se. Purifica-se o resíduo com cromatografia instantânea. Rendimento 4,72 g (93%) do Ex. 1 como substância sólida incolor. CCD (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1). Rf = 0,7. C38H51N3O9S (725,91). MS (M+H)+ = 726,38.
Exemplo 4 e 5
Dissolve-se 50,0 g (68,9 mmole) do exemplo 1 em 500 mL de piridina e agita-se durante 30 minutos a 60 °C, após adição de 17 g de complexo piridina-trióxido de enxofre. Após adição de 400 mL de metanol, concentra-se no evaporador rotativo. O resíduo é novamente evaporado com 300 mL de metanol e depois purificado com cromatografia instantânea. Rendimento 38,4 g (68%) do Ex. 4 como sal de amónio. CCD (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1). Rf = 0,4. C38H51N3O12S2 x NH3 (823,00). MS (M+H)+ = 804,21.
Como produto secundário obtém-se 4,0 g (7%) de dissulfato do exemplo 5 na forma de sal duplo de amónio. CCD (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1). Rf = 0,1.
Csb^NsOisSs x 2NH3 (920, 09). MS (M+H)+ = 886,45. 48
Este dissulfato também pode ser obtido como produto principal, se se utilizar o dobro da quantidade em complexo de trióxido de enxofre.
Outros sais do exemplo 4 preparados.
Preparação do sal de potássio
Agita-se vigorosamente, durante uma hora à temperatura ambiente, 8,3 g de Ex. 4 (sal de amónio) dissolvidos em 150 mL de metanol em conjunto com 200 g de Amberlit IR 120 carregada com potássio. Separa-se depois a resina de permuta iónica e lava-se 2 vezes com metanol. Concentra-se o solvente e obtém-se 9 g de produto bruto. Dissolve-se este em 40 mL de metanol e dilui-se com 150 mL de etanol. Durante a noite à temperatura ambiente cristalizam 4,5 g de sal de potássio do Ex. 4 com um ponto de fusão de 220 °C (sob decomposição) . Através do crescimento lento de cristais a partir de uma solução de 2,5 g de sal de potássio do Ex. 4 em 50 mL de metanol e 100 mL de etanol (ao longo de 2 dias), obtém-se monocristais cujo auxilio permitiu confirmar a estrutura e estereoquimica do Ex. 4 através de uma estrutura de raios X de monocristais.
Preparação do sal de zinco
Dissolve-se 1,1 g do Ex. 4 (sal de amónio) em 11 mL de água (solução limpida amarelada) e mistura-se com uma solução de 120 mg de cloreto de zinco em 13 mL de água. Agita-se o precipitado espontaneamente formado mais 2 horas à temperatura ambiente e 49 depois filtra-se por sucção. Obtém-se sal de zinco cristalino (977 mg, 88%) do Ex. 4.
Preparação do sal de cálcio
Analogamente à preparação do sal de zinco, após adição de uma solução de 85 mg de cloreto de cálcio em 13 mL de água obtém-se um precipitado volumoso do sal de cálcio, que é dificil de filtrar por sucção e é hidroscópico (937 mg, 85%) .
Preparação do sal de magnésio
Analogamente à preparação do sal de zinco, após adição de uma solução de 72 mg de cloreto de magnésio em 11 mL de água, obtém-se um precipitado incolor do sal de magnésio, que é hidroscópico (977 mg, 89%). 50
Exemplo 6 0 0 \' '/
0 exemplo 6 é preparado a partir de 105 mg do exemplo 2 de forma análoga à síntese descrita para o exemplo 4 e obtém-se 67 mg (65%) de sal de amónio do exemplo 6. CCD (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1). Rf = 0,45. C40H55N3O12S2 X NH3 (851,06). MS (M + H)+ = 834, 43.
Lisboa, 3 de Fevereiro de 2011 51

Claims (23)

  1. 1
  2. 2. Compostos de fórmula
    bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por o sal farmaceuticamente aceitável ser um sal de amónio.
  4. 4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por o sal farmaceuticamente aceitável ser um sal alcalino ou alcalino-terroso.
  5. 5. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por o sal farmaceuticamente aceitável ser um sal de potássio. 2
  6. 6. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por o sal farmaceuticamente aceitável ser um sal de zinco.
  7. 7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 ou 2 para utilização como produto farmacêutico.
  8. 8. Produto farmacêutico compreendendo compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 ou 2.
  9. 9. Produto farmacêutico compreendendo compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 ou 2 e, pelo menos, uma substância activa adicional.
  10. 10. Produto farmacêutico como reivindicado na reivindicação 9, o qual compreende como substância activa adicional, um ou vários compostos que normalizam o metabolismo lipidico.
  11. 11. Produto farmacêutico, como reivindicado na reivindicação 9, o qual compreende como substância activa adicional, um ou vários inibidores da HMGCoA redutase do grupo simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina e rosuvastatina.
  12. 12. Produto farmacêutico, como reivindicado na reivindicação 9, o qual compreende como substância activa adicional, ezetimibe ou um composto da fórmula A 3
    ou seus sais ou hidratos.
  13. 13. Produto farmacêutico, como reivindicado em qualquer das reivindicações 8, 9, 10, 11 ou 12, o qual compreende como substância activa adicional, um ou vários sais metálicos.
  14. 14. Composto como reivindicado em uma ou mais das reivindicações 1 ou 2 para utilização como um medicamento para o tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico.
  15. 15. Processo para a preparação de um produto farmacêutico compreendendo os compostos como reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 ou 2, o qual compreende a mistura da substância activa com um veículo farmaceuticamente aceitável e converter esta mistura numa forma adequada para a administração.
  16. 16. Utilização dos compostos como reivindicadas em uma ou mais das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de um medicamento para o tratamento de hiperlipidemia.
  17. 17. Utilização dos compostos como reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de um medicamento para baixar o nível de colesterol sérico. 4
  18. 18. Utilização dos compostos como reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de um medicamento para o tratamento de manifestações arterioscleróticas.
  19. 19. Utilização dos compostos como reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de um medicamento para o tratamento de resistência à insulina.
  20. 20. Utilização dos compostos como reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes.
  21. 21. Utilização dos compostos como reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do SNC.
  22. 22. Utilização dos compostos como reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de um medicamento para o tratamento de esquizofrenia.
  23. 23. Utilização dos compostos como reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de um medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer. Lisboa, 3 de Fevereiro de 2011 5
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