BRPI0718813A2 - Derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina, processos para a sua preparação, medicamentos contendo esses compostos e seu uso - Google Patents

Derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina, processos para a sua preparação, medicamentos contendo esses compostos e seu uso Download PDF

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BRPI0718813A2
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BRPI0718813-7A
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Heiner Glombik
Stefan Theis
Hubert Heuer
Hans-Ludwing Schaefer
Werner Kramer
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Sanofi Aventis Deutschland
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 1,1-DIÓXIDO DE 1,4-BENZOTIEPINA, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO, MEDICAMENTOS CONTENDO ESSES COMPOSTOS E SEU USO".
A presente invenção refere-se a derivados de 1,1-dióxido de 1,4- benzotiepina substituídos com radicais benzila e seus sais fisiologicamente compatíveis.
Já foram descritos derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina de estrutura similar (US 5.994.391).
O objetivo da invenção tem por base pôr outros compostos à disposição, que mostram um efeito hipolipidêmico.
A invenção refere-se, por conseguinte, ao composto da fórmula I
na qual representam
X O, NH, CH2 ou uma ligação;
R1 (CrC6)-alquila;
R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos ou- tros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Cr C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(Ci-C6)alquila]2, (CrC6)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquíla, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2VrfeniIa, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquíla, (CrC6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- (CrC6)-alquila, CONH2;
em que sempre pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado 0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-O-(CH2)m- fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquíla, (CrC6)-alquila, NH2, 10 NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)- alquila, CONH2;
R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-
alquila)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1, 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1, 2;
bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
Preferem-se compostos da fórmula I, na qual representam
X NH;
R1 (CrC6)-alquila;
R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos ou- tros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Cr C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (C1-C6)- 25 alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C6)- 30 alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- (CrC6)-alquila, CONH2;
em que sempre pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)- alquileno-S(0)p-R6 ou (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6 e um outro, possui -O- (CH2)m-fenila ou -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser subs- tituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)- 5 alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2;
R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-
alquila)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1, 2, 3, 4, 5, 6;
PO, 1,2;
bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
De modo particular, preferem-se os compostos da fórmula I, na qual representam X NH;
R1 (CrC6)-alquila;
R2 OH;
R2’ H;
R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos outros, H, Cl, 20 Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN1 S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Cr C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (C1-C6)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos 25 por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- (CrC6)-alquila, CONH2;
em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’,
R5, R5’ possui o significado S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-S(0)p- R6 ou (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6 e um outro, possui -0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- (C-i-C6)-alquila, CONH2;
R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-
alquila)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1, 2, 3, 4, 5, 6;
PO, 1,2;
bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
Além disso, preferem-se particularmente os compostos da fór- mula I, na qual representam
X NH;
R1 (CrC6)-alquila R2 0H;
R2’ H;
R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Cr 20 C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (C1-C6)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s), podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 25 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquíla, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- (C1-C6)-BlquiIa, CONH2;
em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado (CrC6)-alquileno-S(0)p-R6 e um outro, possui o significado -0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C-i-C6)-alquila, (C1- C6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-BlquiIa)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C-i-C6)-alquila, CONH2;
R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(Ci-C6)-alquila, Ni(CrC6)-
alquila)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1, 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1, 2;
bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
Além disso, preferem-se particularmente os compostos da fór- mula I, na qual representam X NH;
R1 (CrC6)-alquila;
R2 OH;
R2’ H;
R5’ (CrC6)-alquileno-0-S(0)2-R6;
R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos outros, H1 Cl,
Br, I, OH1 -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)- alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Cr C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (CrC6)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos 20 radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN1 OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- 25 (CrC6)-alquila, CONH2;
em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado -0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Cr C6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2- CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2;
R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-
alquila)2; η 2, 3, 4, 5, 6;
m 1, 2, 3, 4, 5, 6;
bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
Além disso, preferem-se compostos da fórmula I, na qual um, dois ou três dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possuem o signi- ficado OH.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical X é O.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical X é NH.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical X é CH2.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R1 é butila.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da
fórmula I, nos quais o radical R1 é etila.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R2 é OH.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R é pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5 ou R5’ é -O-benzila.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R3 é -O-benzila.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R4 é OH ou OSO2OH.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R4 é OH.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5 ou R5’ é CH2OSO2OH.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais pelo menos um dos radicais R5 ou R5’ é CH2OH ou CH2ObenziIa.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais pelo menos um dos radicais R5 ou R5’ é CH2OSO2OH.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais R5 é CH2OSO2OH.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais R5 é CH2OSO2OH e R5’ é H.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais R1 é etila e R5 é CH2OSO2OH.
Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da
fórmula I, nos quais a estrutura da fórmula I está presente tal como segue:
Se radicais ou substituintes podem ocorrer várias vezes nos compostos das fórmulas I, então eles todos, independentes uns dos outros, podem ter o significado indicado e ser iguais ou diferentes.
Os radicais alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno e
alquinileno nos radicais R1, R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ e R6 podem ser tanto em cadeia linear ou ramificada.
A invenção refere-se aos compostos da fórmula I, na forma de seus tautômeros, racematos, misturas racêmicas, misturas estereoisoméri- cas, aos estereoisômeros puros, misturas de diastereômeros, diastereôme- ros puros. A separação das misturas é efetuada, por exemplo, por método cromatográfico.
Devido a sua maior hidrossolubilidade em relação aos compos- tos de partida ou básicos, os sais farmaceuticamente compatíveis são parti- cularmente adequados para aplicações medicinais. Esses sais devem apre- sentar um ânion ou cátion farmaceuticamente compatível. Sais de adição de ácidos farmaceuticamente compatíveis adequados dos compostos de acordo 5 com a invenção, são sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, bem como áci- dos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isotiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico, metanossulfônico, succínico, p- 10 toluenossulfônico e tartárico. Sais básicos farmaceuticamente compatíveis adequados são sais de amônio, sais de metais alcalinos (tais como sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (tais como sais de mag- nésio e cálcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietano- lamina, Iisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion não farmaceuticamente compatível, tal co-
mo, por exemplo, trifluoracetato, pertencem igualmente ao contexto da in- venção, como produtos intermediários úteis para a preparação ou purifica- ção de sais farmaceuticamente compatíveis e/ou para o uso em aplicações não terapêuticas, por exemplo, in-vitro.
Os compostos de acordo com a invenção, também podem estar
presentes em várias formas polimorfas, por exemplo, como formas amorfas e polimorfas cristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos de acor- do com a invenção, pertencem ao contexto da invenção e são um outro as- pecto da invenção.
A seguir, todas as referências a "composto(s) de acordo com a
fórmula I" referem-se ao(s) composto(s) da fórmula I, tal como descrito aci- ma, bem como aos seus sais e solvatos, tal como descrito aqui.
Por um radical alquila entende-se uma cadeia de hidrocarboneto em cadeia linear ou ramificada com um a oito carbonos, tais como, por e- xemplo, metila, etila, iso-propila, terc-butila, hexila, heptila, octila. Os radicais alquila podem ser substituídos uma ou mais vezes, tal como descrito acima.
O(s) composto(s) da fórmula I também podem ser administrados em combinação com outras substâncias ativas.
A quantidade de um composto de acordo com a fórmula I, que é necessária, para obter o efeito biológico desejado, depende de uma série de fatores, por exemplo, do composto específico selecionado, do uso almejado, do tipo de administração e do estado clínico do paciente. Em geral, a dose diária está na faixa de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente, de 3 mg e 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, por exemplo, 3-10 mg/kg/dia. Uma do- se intravenosa pode encontrar-se, por exemplo, na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que pode ser adequadamente administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma por minuto. Soluções de infusão adequadas para es- se fim podem conter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a mg por mililitro. Doses únicas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g da substância ativa. Dessa maneira, as ampolas para injeções podem con- ter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg e formulações de doses únicas adminis- tráveis por via oral, tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, po- dem conter, por exemplo, de 1,0 a 1000 mg, tipicamente de 10 a 600 mg. Os próprios compostos de acordo com a fórmula I podem ser usados para a terapia dos estados mencionados acima, preferivelmente, contudo, com um veículo compatível eles estão presentes na forma de uma composição far- macêutica. O veículo deve ser naturalmente compatível no sentido tal, que ele seja compatível com os outros componentes da composição e não seja nocivo à saúde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é preferivelmente formulado com o composto como dose única, por exemplo, como comprimido, que pode conter de 0,05 % a 95 % em peso, da substância ativa. Outra substâncias farmaceuticamente ativas também po- dem estar presentes, inclusive outros compostos de acordo com a fórmula I. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem ser prepa- radas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essen- cialmente em que os componentes são misturados com veículos e/ou subs- tâncias auxiliares farmacologicamente compatíveis.
Composições farmacêuticas de acordo com a invenção, são a- quelas, que são adequadas para a administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublingual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramus- cular, intradérmica ou intravenosa), embora o modo de administração mais adequado em cada caso individual, dependa do tipo e gravidade do estado a ser tratado e do tipo do composto da fórmula I utilizado em cada caso. As 5 formulações drageadas e formulações drageadas de efeito prolongado tam- bém são incluídas no contexto da invenção. É dada preferência às formula- ções resistentes aos ácidos e ao suco gástrico. Revestimentos resistentes ao suco gástrico adequados compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e políme- 10 ros aniônicos de ácido metacrílico e éster metílico de ácido metacrílico.
Compostos farmacêuticos adequados para a administração oral podem estar presentes em unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas, cachets, comprimidos mastigáveis ou comprimidos, que em cada caso contêm uma determinada quantidade do composto de acordo com a 15 fórmula I; como pós ou granulados; como solução ou suspensão em um lí- quido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água- em-óleo. Essas composições, tal como já foi citado, podem ser preparadas de acordo com qualquer método farmacêutico adequado, que compreende um estágio, no qual a substância ativa e o veículo (que pode consistir em um 20 ou vários componentes adicionais) são postos em contato. Em geral, as composições são preparadas através de mistura uniforme e homogênea da substância ativa com um veículo líquido e/ou sólido finamente dividido, de- pois do que o produto, caso necessário, é moldado. Dessa maneira, por e- xemplo, é possível produzir um comprimido, em que um pó ou granulado do 25 composto é prensado ou moldado, eventualmente com um vários dos com- ponentes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidos prepa- rando o comprimido a partir do composto em forma de livre fluxo, tal como, por exemplo, de um pó ou granulado, eventualmente misturado com um a- gente de adesão, agente de deslizamento, diluente inerte e/ou um (vários) 30 agentes tenso-atívos/de dispersão, em uma máquina adequada. Comprimi- dos moldados podem ser produzidos através da moldação do composto pul- verulento, umedecido com um diluente líquido inerte em uma máquina ade- quada.
Composições farmacêuticas, que são adequadas para uma ad- ministração peroral (sublingual), compreendem comprimidos mastigáveis, que contêm um composto de acordo com a fórmula I com um aromatizante, 5 comumente sacarose e goma arábica ou traganto e pastilhas, que compre- endem o composto em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sa- carose e goma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para a administração parenteral compreendem preferivelmente preparações aquosas estéreis de 10 um composto de acordo com a fórmula I, que são preferivelmente isotônicas com o sangue do receptor previsto. Essas preparações são administradas preferivelmente por via intravenosa, embora a administração também possa ser efetuada por via subcutânea, intramuscular ou intradérmica como inje- ção. Essas preparações podem ser preferivelmente preparadas, em que o 15 composto é misturado com água e a solução obtida é esterilizada e tornada isotônica com o sangue. Composições injetáveis de acordo com a invenção, contêm geralmente de 0,1 a 5 % em peso, do composto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para a administração retal estão preferivelmente presentes como supositórios de dose única. Es- ses podem ser preparados, em que um composto de acordo com a fórmula I é misturado com um ou vários veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau e a mistura formada é moldada.
Composições farmacêuticas adequadas para a aplicação tópica na pele, estão preferivelmente presentes como pomada, creme, loção, pas- ta, spray, aerossol ou óleo.
Como veículos podem ser utilizados vaselina, lanolina, polietile- noglicóis, álcoois e combinações de duas ou várias dessas substâncias. Em geral, a substância ativa está presente em uma concentração de 0,1 a 15 % em peso, da composição, por exemplo, de 0,5 a 2 %.
Uma administração transdérmica também é possível. Composi-
ções farmacêuticas adequadas para aplicações transdérmicas podem estar presentes como emplastros, que são adequados para um estreito contato a longo prazo com a epiderme do paciente. Tais emplastros contêm adequa- damente a substância ativa em uma solução aquosa eventualmente tampo- nada, dissolvida e/ou dispersa em um agente de adesão ou dispersa em um polímero. Uma concentração adequada da substância ativa importa em cer- 5 ca de 1 % a 35 %, preferivelmente cerca de 3 % a 15 %. Como uma possibi- lidade particular, a substância ativa, tal como descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), pode ser liberada através de eletrotransporte ou iontoforese.
Como outras substâncias ativas para os preparados de combi- nação são adequados:
como antidiabéticos, que são mencionados na lista vermelha 2006, capítulo 12 (Roten Liste); todos os produtos para emagrecer/redutores de apetite, que são mencionados na lista vermelha (Roten Liste) 2006, capí- tulo 1; todos os redutores de lipídeos, que são mencionados na lista verme- 15 Iha 2006, capítulo 58. Eles podem ser combinados com o composto da fór- mula I de acordo com a invenção, especialmente para melhorar o efeito si- nergístico. A administração da combinação de substância ativa ode ser efe- tuada ou através da administração separada das substâncias ativas ao paci- ente ou na forma de preparados de combinações, nos quais várias substân- 20 cias ativas estão presentes em uma preparação farmacêutica. A maioria das substâncias ativas mencionadas a seguir são publicadas na USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos compreendem insulina e derivados de insulina, tais como, por exemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou HMR 1964 ou 25 Levermir® (insulin detemir) ou aqueles, tais como são descritos na WO 2005005477 (Novo Nordisk), insulinas de ação rápida (vide US 6.221.633), insulinas inaláveis, tal como, por exemplo, Exubera® ou insulinas orais, tal como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1, tais como, por exemplo, Exenatide, Liraglutide ou aque- 30 Ies que foram publicados na WO 98/08871, W02005027978, W02006037811, W02006037810 da Novo Nordisk A/S, na WO 01/04156 da Zealand ou na WO 00/34331 da Beaufour-lpsen, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), bem como substâncias ativas hipoglicêmicas de efeito oral.
As substâncias ativas hipoglicêmicas de efeito oral compreen- dem preferivelmente sulfoniluréias,
biguanidas,
meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, inibidores de glucosidase,
substâncias inibidoras da glicogenofosforilase,
antagonistas de glucagon, ativadores da glicocinase, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, moduladores do transportador de glicose-4 (GLUT4),
inibidores da amidotransferase de glutamina-frutose-6-fosfato
(GFAT)1
agonistas de GLP-1, abridores do canal de potássio, tais como, por exemplo, aqueles, que foram publicados na WO 97/26265 e WO 99/03861 da Novo Nordisk A/S ou aqueles, que são descritos na W02006045799 (SoIvay)1
inibidores da dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV), sensibilizadores de insulina,
inibidores de enzimas hepáticas, que participam da estimulação da gliconeogênese e/ou glicogenólise,
moduladores da absorção de glicose, do transporte de glicose e
da reabsorção de glicose,
substâncias inibidoras de Ιΐβ-HSDI, inibidores da proteína-tirosina-fosfatase-1B (PTP1B), moduladores do transportador de glicose dependente de sódio 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), compostos modificadores do metabolismo lipídico, tais como substâncias ativas antihiperlipidêmicas e substâncias ativas antili- pidêmicas, compostos, que reduzem a ingestão de nutrientes, compostos, que aumentam a termogênese, moduladores de PPAR e RXR e
substâncias ativas, que agem sobre o canal de potássio depen- dente de ATP das células beta.
Em uma forma de concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de HMGCoA- redutase, tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, ator- vastatina, cerivastatina, rosuvastatina, L-659699.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da
fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da reabsorção de colesterol, tal como, por exemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM- VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech, W0200504292, W02005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005021497,
WO 2005021495) ou com compostos, tais como são descritos na W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), ou W02005044256 ou W02005062824 (Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452 (As- traZeneca AB), e W02006017257 (Phenomix) ou W02005033100 (Lipideon Biotechnology AG).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da
fórmula I é administrado em combinação com Vytorin®, uma combinação sólida de ezetimibe com simvastatina.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de
ezetimibe com fenofibrato.
Em uma outra forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ISIS-301012, um oligonu- cleotídeo antisentido, o qual está em condição, de regular o gene da apoli- poproteína B.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da
fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR gama, tal como, por exemplo, rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazon).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Competact®, uma combinação sólida de cloridrato de pioglitazon com cloridrato de metformina.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da
fórmula I é administrado em combinação com Duetact®, uma combinação sólida de cloridrato de pioglitazon com glimepirid.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Avandamet®, uma combinação sólida de maleato de rosiglitazon com cloridrato de metformina.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas de PPAR alfa, tais como, por exemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF- 10945.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da
fórmula I é administrado em combinação com um agonista misto PPAR al- fa/gama, tal como, por exemplo, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E- 3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 ou tal como descrito na PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 ou em J.P.Berger e colabora- dores, TRENDS em Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista PPAR delta, tal como, por exemplo, GW-501516.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com metaglidases ou com MBX-2044 ou outros agonistas/antagonistas PPAR gama parciais.
Em uma outra forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ativador da proteina cinase ativada com AMP (AMPK), tal como, por exemplo, A-769662 ou com aqueles compostos, tais como são descritos na US 20050038068.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um fibrato, tal como, por e- xemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de MTP, tal como, por exemplo, implitapide, BMS-201038, R-103757 ou com aqueles, tais co- mo descritos na W02005085226, W02005121091, W2006010423.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de CETP, tal co- mo, por exemplo, Torcetrapib ou JTT-705 ou com aqueles, tais como são descritos na W02006002342, W02006010422, W02006012093.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da
fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido galênico (vide, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WO 00/61568), tal como, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles, tais como são descritos na DE 10 2005 033099.1 e DE 10 2005 03100.9.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da
fórmula I é administrado em combinação com um absorvedor de ácido galê- nico polímero, tal como, por exemplo, colestiramina, colesevelam.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um indutor do receptor LDL (vide a US 6.342.512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou a- queles, tais como descritos na W02005097738.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com Omacor® (ácidos graxos de ômega-3); éster etílico altamente concentrado do ácido eicosapentaênico e do ácido docosa- hexaenóico).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ACAT, tal co- mo, por exemplo, avasimibe ou SMP-797.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antioxidante, tal como, por exemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio. Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma vitamina, tal como, por exemplo, vitamina B6 ou vitamina B12.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador de Iipoproteina- lipase, tal como, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ATP-citrato- liase, tal como, por exemplo, SB-204990.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da
fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de esqualeno sin- tetase, tal como, por exemplo, BMS-188494 ou tal como descrito na W02005077907.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista de Iipoprotei- na, tal como, por exemplo, gemcabene (CI-1027).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do GPR109A (a- gonista do receptor HM74A), tal como, por exemplo, ácido nicotínico ou "ex- 20 tended release niacin" em combinação com MK-0524A ou aqueles compos- tos, tais como são descritos na W02006045565, W02006045564, W02006069242.
Em uma outra forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do GPR116, tais como são descritos, por exemplo, na W02006067531, W02006067532.
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da lipase, tal co- mo, por exemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).
Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com insulina.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com uma sulfoniluréia, tal como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirid.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com uma substância que reforça a secreção de insulina, tal como, por exemplo, KCP-265 (W020030976064).
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad-
ministrado em combinação com agonistas do receptor insulinotrópico de- pendente de glicose (GDIR), tal como, por exemplo, APD-668.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com uma biguanida, tal como, por exemplo, met- formina.
Em uma outra forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma meglitinida, tal como, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- 15 ministrado em combinação com uma tiazolidinodiona, tal como, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou com os compostos publicados na WO 97/41097 pelo Dr. Reddy’s Research Foundation, especi- almente 5-[[4-[(3,4-di-hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil]- 2,4-tiazilidinodiona.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad-
ministrado em combinação com um inibidor de α-glicosidase, tal como, por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com uma substância ativa, que atua sobre o ca- nal de potássio dependente de ATP das células beta, tal como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com mais do que um dos compostos menciona- dos acima, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformi- 30 na, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e Iovasta- tina e assim por diante. Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com uma substância inibidora da glicogenofosfo- rilase, tal como, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aquela, tal como descrita na W02003084922, W02004007455, W02005073229-31, W02005067932.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com um antagonista do receptor glucagon, tal como, por exemplo, A-77077 ou NNC-25-2504 ou tal como descrito na W02004100875, W02005065680.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad-
ministrado em combinação com ativadores da glicocinase, tal como, por e- xemplo, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 ou a- queles, tais como são descritos, por exemplo, na W02004072031, W02004072066, W02005080360, W02005044801, W02006016194, W02006058923.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com um inibidor da gliconeogênese, tal como, por exemplo, FR-225654.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase (FB- Pase), tal como, por exemplo, CS-917 (MB-06322) ou MB-07803 ou aqueles, tais como são descritos na W02006023515.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com moduladores do transportador de glicose-4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee e colaboradores: Arz- neim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com inibidores da amidotransferase de glutami- na-frutose-6-fosfato (GFAT), tal como são descritos, por exemplo, na W02004101528.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com inibidores da dipeptidilpeptidase-IV (DPP- 10
15
20
25
30
IV), tal como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893 ou tal como são descritos na W02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901, W02005012312, W02005/012308, W02006039325, W02006058064, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005,
PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com Januvia®, uma combinação sólida de fosfato de sitagliptina com cloridrato de metformina.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com substâncias inibidoras da 11-beta- hidroxiesteroid-desidrogenase-1 (Ιΐβ-HSDI), tal como, por exemplo, BVT- 2733, JNJ-25918646, INCB-13739 ou aqueles, tais como são descritos, por exemplo, na W0200190090-94, W0200343999, W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779,
W02004103980, W02004112784, W02003065983,
W02003104208, W02004106294, W02004011410,
W02004041264, WQ2004037251, WQ2004056744,
W02004113310, W02003104207, W02004033427, W02004058730,
W02004065351, WQ2004089367, WQ2004089380, W02004089470-71,
W02005016877,
W02006012173,
W02006051662,
W02006050908,
W02005097759, W02006017542, W02006048750, W02006024627,
W02006010546,
W02006034804,
W02006049952,
W02006040329,
W02004089896,
W02006012227,
W02006040329,
W02006048331,
W02006066109.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com inibidores da proteína-tirosina-fosfatase-1B (PTP1B), tais como são descritos, por exemplo, na W0200119830-31, W0200117516, W02004506446, W02005012295, W02005116003, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/01294 ou DE 10 2004 060542.4. Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com moduladores do transportador de glicose 1 ou 2 dependente de sódio (SGLT1 SGLT2), tais como, por exemplo, KGA- 2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 e SAR 7226 ou tais como são descritos, 5 por exemplo, na W02004007517, W0200452903, W0200452902, PCT/EP2005/005959, W02005085237, JP2004359630, W02005121161, W02006018150, W02006035796, W02006062224, W02006058597 ou por A. L. Handlon em Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com moduladores de GPR40.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com moduladores do GPR11b, tais como são descritos, por exemplo, na W02004041274.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com moduladores do GPR119, tais como são descritos, por exemplo, na W02005061489(PSN-6324808).
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com inibidores da Iipase sensível ao hormônio (HSL), tal como descrito, por exemplo, na W02005073199.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad-
ministrado em combinação com substâncias inibidoras a acetil-CoA carboxi- Iase (ACC), tais como, por exemplo, aquelas descritas na W0199946262, W0200372197, W02003072197, W02005044814, W02005108370, JP2006131559.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad-
ministrado em combinação com um inibidor da fosfoenolpiruvatocarboxicina- se (PEPCK), tal como, por exemplo, aqueles, como são descritos na W02004074288.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 beta (GSK-3 beta), tai como descrito, por exemplo, US2005222220, W02005085230, PCT/EP2005/005346, W02003078403, W02004022544, W02003106410, W02005058908, US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836, W02004106343, ΕΡ1460075, W02004014910, W02003076442, W02005087727 ou W02004046117.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com um inibidor da proteína cinase C beta (PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com um antagonista do receptor endotelina-A, tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad-
ministrado em combinação com inibidores de "Ι-kappaB cinase" (inibidores de IKK), tais como são descritos, por exemplo, na W02001000610 W02001030774, W0200404022553, W02005097129.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com moduladores do receptor glicocorticóide, tais como são descritos, por exemplo, na W02005090336.
Em uma outra forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores CAT (vide "Cocaine- amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. e colaboradores.: Hormone and Me- tabolic Research (2001), 33(9), 554-558);
antagonistas de NPY, tais como, por exemplo, cloridrato de {4- [(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amida de ácido nafta- len-1-sulfônico (CGP 71683A);
antagonistas do receptor NPY 5, tais como L-152804, S-2367 ou
como são descritos, por exemplo, na W02006001318;
peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, tais como, por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina de soro humano através de Cys34) ou CJC-1643 (derivado ο PYY3-36, o qual se conjuga in vivo à albumina de soro) ou aqueles, tais como são descritos na W02005080424;
antagonistas de CB1R (receptor canabinóide 1) (tais como, por exemplo, rimonabant, SR14778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 ou sais dos mesmos ou aqueles, tais como são descritos, por exemplo, na EP 0656354, WO 00/15609, W02001/64632, W02001/64633, W02001/64634, W002/076949, W02005080345, W02005080328, W02005080343, 5 W02005075450, W02005080357, W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887, W02003027069, US6,509,367, W0200132663, W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145, W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120, W02004029204, W02004035566, 10 W02004058249, W02004058255, W02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794, W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453, W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870, W0200500974, W02004111033-34, 15 W0200411038-39, W02005016286, W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456, W02005063761-62, W02005061509, W02005077897, W02006047516, W02006060461, W02006067428, W02006067443);
agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-
oxoetil]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-carboxílico; (WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles, tais como são descritos na W02005060985, W02005009950, W02004087159, W02004078717, W02004078716, 25 W02004024720, US20050124652, W02005051391, W02004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, W02004005324, W02004037797, W02005042516, W02005040109, W02005030797, US20040224901, W0200501921, W0200509184, W02005000339, EP1460069, 30 W02005047253, W02005047251, EP1538159, W02004072076, W02004072077 ou W02006021655-57;
antagonistas do receptor orexina (por exemplo, cloridrato de 1- (2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-ureia (SB-334867-A) ou aque- les, tais como são descritos na W0200196302, W0200185693, W02004085403, W02005075458 ou W02006067224);
agonistas do receptor histamina H3 (por exemplo, 3-ciclohexil-1- (4,4-dimetil-1,4,6,7-tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona sal de ácido oxálico (WO 00/63208) ou aqueles, tais como são descritos na W020064884, W02005082893);
antagonistas de CRF (por exemplo, 2-metil-9-(2,4,6-trimetil- fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (WO 00/66585);
antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina);
agonistas de urocortina;
agonistas do beta-3 adrenorreceptor, tais como, por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-
6-iloxi)-etilamino]-etanol (WO 01/83451) ou Solabegron (GW-427353) ou N- 5984 (KRP-204) ou aqueles, tais como são descritos na JP2006111553;
agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócitos); antagonistas do receptor MCH (hormônio concentrador de melamina) (tais como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T- 226296, T-71, GW-803430 ou aqueles compostos, tais como são descritos, 20 por exemplo, na W02003/15769, W02005085200, W02005019240, W02004011438, W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898, W02005070925, W02004039780, W02003033476, W02002006245, W02002089729, W02002002744, W02003004027, FR2868780, W02006010446, W02006038680, W02006044293, 25 W02006044174);
agonistas de CCK-A (tais como, por exemplo, ácido {2-[4-(4- cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil- indol-1 -il}-acético sal de ácido trífluoracético (WO 99/15525) ou SR-146131 (WO 0244150) ou SSR-125180) ou aqueles, tais como são descritos na W02005116034;
inibidores da reabsorção de serotonina (por exemplo, desfenflu-
ramina); compostos de serotonina e noradrenérgicos misturados (por e- xemplo WO 00/71549);
agonistas do receptor 5-HT2C (tais como, por exemplo, cloridra- to de Iorcaserina (APD-356) ou BVT-933 ou aqueles, tais como são descritos na W0200077010, W020077001-02, W02005019180, W02003064423, W0200242304 ou W02005082859);
antagonistas do receptor 5-HT6, tais como são descritos, por exemplo, na W02005058858;
agonistas do receptor bombesina (agonistas de BRS-3);
antagonistas do receptor galanina;
hormônio do crescimento (por exemplo, hormônio do crescimen- to humano ou AOD-9604);
compostos liberadores do hormônio do crescimento (éster terc- butílico de ácido 6-benziloxi-1-(2-di-isopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-di- hidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico WO 01/85695));
antagonistas do receptor Growth Hormone Secretagogue (anta- gonistas de Ghrelin), tais como, por exemplo, A-778193 ou aqueles, tais co- mo são descritos na W020050303734;
agonistas de TRH (vide, por exemplo, EP 0.462.884);
2- ou 3-moduladores de proteína desacopladora;
agonistas de Ieptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
agonistas de DA (bromocriptina, doprexina);
inibidores das diacilglicerol O-aciltransferases DGATs), tais co- mo, por exemplo, BAY-74-4113 ou tal como descrito, por exemplo, na US2004/0224997, W02004094618, W0200058491, W02005044250, W02005072740, JP2005206492, W02005013907, W02006004200, W02006019020, W02006064189;
inibidores da síntese do ácido graxo (FAS), tal como, por exem- plo, C75 ou aqueles, como são descritos na W02004005277; oxintomodulina;
oleoil-estrona
ou agonistas do receptor do hormônio da tireóide (thyroid hor- mone receptor agonists), tais como, por exemplo, KB-2115 ou aqueles, tais como são descritos na W020058279, W0200171692, W02001194293, W02003084915, W02004018421, W02005092316.
Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é tro- dusquemina.
Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é um modulador da enzima SIRT1, de um membro da família da enzima sirtuina humana.
Em uma forma de concretização da invenção, a outra substância ativa é uma leptina; vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é de- xanfetamina ou anfetamina.
Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é fen- fluramina ou dexfenfluramina.
Ainda em uma forma de concretização, a outra substância ativa
é sibutramina.
Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é ma- zindol ou fentermina.
Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é um derivado de difenilazetidinona, tal como descrito, por exemplo, na US 6.992.067 ou US 7.205.290.
Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é ad- ministrado em combinação com matérias fibrosas, preferivelmente matérias fibrosas insolúveis (vide, por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; e colabo- 30 radores, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, AD- VANCES IN THERAPY (2001 set - out), 18(5), 230-6). Caromax é um produ- to contendo carob da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main)). A combinação com Caromax® pode ser efetuada em uma preparação ou através de administra- ção separada de compostos da fórmula I e Caromax®. Nesse caso, o Caro- max® também pode ser administrado na forma de alimentos, tais como, por exemplo, em assados ou barras de cereais.
Entende-se, que cada combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção, com um ou vários dos compostos mencionados a- cima e eventualmente com uma ou várias das substâncias farmacologica- mente eficazes, será considerada como sendo incluída na proteção da pre- sente invenção. H-CH,; CH1XM,
L.Y-674
LY-51Q929
'NH
JTT-501
iixr
v
CS-011 Rivoglitazorve
Cl, Cl
K-111
cr oh
KRP-101
O
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Sf—N
GW-501516 Cl
F F
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«=Ν JTT-705
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SB-S<MS*3
O
Cl-1027
.OM
CM1 CHj
HO. ,aO
FRS258900 O ■"Η
N
BMS-477118
O
-V N S
BVT-2733
Cf
CHIR-78S
A-761 cr ^ oh
ΚΒ-2115
KCP-26S Trodusquemina χ HCI
Solabegron
L-152804
\^ο·
x HCi
Cloridrato de Iorcaserina
MH,
MB-06322
N-5884 Os exemplos mostrados a seguir servem para ilustrar a inven- ção, sem, contudo, limitá-la.
Tabela 1:
exemplo R1 R2,R2’ R3,R3’ R4,R4’ R5.R5’ X 1 Et OH, H OBn, H OH, H CH2OH, H NH 2 n-Bu OH, H OBn, H OH, H CH2OH, H NH 3 Et OH, H OBn, H OH, H CH2OBn1 H NH 4 Et OH, H OBn, H OH, H CH2OSO2OH, H NH 5 Et OH, H OBn1 H OSO2OH, H CH2OSO2OH, H NH 6 n-Bu OH, H OBn, H OH1 H CH2OSO2OH, H NH Et = etila, Bu = n-butila, Bn = benzila.
A eficácia dos compostos foi testada tal como segue:
Preparação e procedimento do teste IBAT in vitro:
1. Clonagem de um vetor de expressão para o IBAT humano O cDNA (complementary deoxyribonucleic acid) do IBAT huma- no foi clonado por métodos padrão de biologia molecular, tal como descrito, por exemplo, em Molecular Cloning: A Laboratory Manual de Joseph Sam- brook e David Russell e introduzidos no vetor pcDNAI da Invitrogen. A se- quenciação seguinte do enxerto revelou identidade completa com as bases 5 599 a 1645 da seqüência de bases descrita por P.A. Dawson e depositada no banco de dados de seqüência do banco de genes (número de acesso do banco de genes: U10417). As bases 599 a 1645 correspondem à região co- dificadora completa do IBAT humano.
2. Preparação de uma linha de células recombinantes com ex- pressão constitutiva do IBAT humano
O vetor de expressão para o IBAT humano foi introduzido por meio de transfecção estável em células CHO (chinese hamster ovary). Para selecionar clones de células individuais, 400 pg/ml de geneticina foram adi- cionados ao meio de cultura da célula (meio HarrTs F12 suplementado com 15 10 % de soro de vitela fetal, 100 unidades/ml de penicilina, 100 unidades/ml de estreptomicina). A funcionalidade dos clones individuais resultantes da seleção foi testada através da atividade de absorção para ácido taurocólico ([3Hl-TCA) marcado radioativamente. Aquele clone de célula com a máxima atividade de absorção, a seguir, denominada CHO-hIBAT, foi selecionado 20 para os outros testes e, além disso, cultivado na presença de 400 pg/ml de geneticina.
3. Medição do efeito inibidor do composto de acordo com a in- venção, sobre a absorção dependente de IBAT de ácido taurocólico em célu- las
Células CHO-hIBAT foram semeadas em uma concentração de
40.000 células por cavidade, em placas de 96 cavidades revestidas com po- Ii-D-Iisina em meio de cultura celular e cultivadas por 24 horas. Depois, as células foram lavadas uma vez com tampão de ensaio de transporte livre de sódio (140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de 30 cloreto de magnésio, 1 mM de cloreto de cálcio, 10 mM de HEPES/tris, pH 7,5) e em seguida, estas são incubadas ou com tampão de ensaio de trans- porte livre de sódio como controle negativo ou com tampão de ensaio de transporte contendo sódio (140 mM de cloreto de sódio, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de magnésio, 1 mM de cloreto de cálcio, 10 mM de HEPES/tris, pH 7,5) como controle positivo à temperatura ambiente por 30 minutos. Ao mesmo tempo, as cavidades do teste também foram incuba- 5 das na presença do composto a ser testado em diferente concentração à temperatura ambiente por 30 minutos em tampão de ensaio de transporte contendo sódio. As substâncias do teste foram correspondentemente diluí- das em tampão de ensaio de transporte (40 μΙ/cavidade) partindo de uma solução padrão de 10 mM em dimetilsulfóxido. Em seguida, o teste foi inicia- 10 do através da adição de 10 μΙ/cavidade de uma mistura de ácido taurocólico marcado radioativamente ([3HJ-TCA) e ácido taurocólico não-marcado. A concentração final do ácido taurocólico no teste era de 10 μΜ. Após um pe- ríodo de incubação de 60 minutos à temperatura ambiente, a reação foi in- terrompida pela adição de 100 μΙ/cavidade de tampão de ensaio de transpor- 15 te livre de sódio (4°C) e cada cavidade foi lavada três vezes com tampão de ensaio de transporte livre de sódio. Por fim, acrescentaram-se 100 μΙ de lí- quido de cintilação a cada cavidade e a radioatividade absorvida nas células determinada em um leitor MicroBeta Scintillation Microplata da Wallac.
O efeito inibidor semimáximo do composto do teste (valor IC50, concentração inibidora 50) foi determinado da seguinte maneira:
1. Determinação do valor para 0 % de inibição. Este é o valor de medição na ausência de substância, medido em tampão de ensaio de trans- porte contendo sódio.
2. Determinação do valor para 100 % de inibição. Este é o valor de medição na ausência de substância, medido em tampão de ensaio de
transporte livre de sódio.
3. Cálculo dos valores inibidores percentuais daquelas medi- ções, que foram efetuadas na presença de diferentes concentrações do composto a ser testado. Destas foi possível determinar, então, aquela con-
centração do composto, que reduz a absorção do ácido taurocólico em 50 % (valor IC50).
Tabela 2: Atividade biológica exemplo IC-50 (IBAT humano) μΜ 1 0,0044 2 0,0069 3 0,0035 4 0,0024 5 0,0020 6 0,0107 Dos dados da medição pode ser lido que os compostos, de a- cordo com a invenção da fórmula I, são bem adequados para o tratamento da hiperlipidemia.
O uso dos compostos da fórmula I para o tratamento ou preven- ção de outras doenças, também é concebível. Tais doenças são, por exem- plo:
1. - distúrbios do metabolismo do ácido graxo e distúrbios do apro-
veitamento da glicose
- distúrbios, nos quais a resistência à insulina está envolvida.
2. Diabetes mellitus, especialmente diabetes do tipo 2, inclusive a
prevenção das seqüelas associadas ao mesmo.
- Aspectos particulares nesse contexto são
- hiperglicemia,
- aumento da resistência à insulina,
- aumento da tolerância à glicose,
- proteção das células beta pancreáticas
- prevenção de doenças macro- e microvasculares
3. Dislipidemias e suas conseqüências, tais como, por exemplo,
aterosclerose, doença cardíaca coronariana, doenças cérebro-vasculares e outras, especialmente (contudo não limitadas a essas), que são caracteriza- das por um ou vários dos seguinte fatores:
- altas concentrações de triglicérides plasmáticos, altas concen- trações de triglicérides plasmáticos pós-prandiais,
- baixa concentração de colesterol HDL
- baixas concentrações de lipoproteína ApoA
- altas concentrações de colesterol LDL - pequenas partículas de colesterol LDL densas - altas concentrações de lipoproteína ApoB
- índice de desnaturação (por exemplo, proporção de 18:1 / 18:0n-9, 16:1 / 16:0n-7 ou 18:1 n-9 + 16:1n-7 /16:0 de ácidos graxos).
4. Várias outras condições, que podem estar associadas à síndro- me metabólica ou síndrome X, tais como
- aumento do volume do ventre
- dislipidemia (por exemplo, hipertrigliceridemia e/ou baixo HDL)
- resistência à insulina
- hipercoagulabilidade
- hiperuricemia
- microalbuminemia
- tromboses, estados hipercoaguláveis e protrombóticos (arteri- ais e venosas)
- hipertensão
- insuficiência cardíaca, por exemplo (contudo, não limitada à mesma), após infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva ou cardio- miopatia.
5. Distúrbios hepáticos e condições associadas aos mesmos
- fígado gordo
- esteatose hepática
- hepatite não-induzida por álcool
- esteatohepatite não-induzida por álcool (NASH)
- hepatite induzida por álcool
- esteatose hepática aguda
- esteatose hepática induzida por gravidez
- hepatite induzida por medicamentos
- doenças por acúmulo de ferro
- fibrose hepática
- cirrose hepática
- hepatoma
- hepatite viral. 6. Doenças e condições da pele ou aquelas, que estão associadas aos ácidos graxos poli-insaturados
- eczema
- acne
- seborreia
- formação ou prevenção de quelóides
- outras doenças associadas à composição do ácido graxo da membrana da mucosa.
7. Hipertrigliceridemia primária ou hipertrigliceridemia secundária após
- reticulohistiocitose familiar
- deficiência de lipoproteína-lipase
- hiperlipoproteinemias
- deficiência de apolipoproteína (por exemplo, deficiência de A- poCII ou ApoE).
8. Doenças ou condições, que estão associadas à proliferação ce- lular neoplásica
- tumores benignos ou malignos
- câncer
- neoplasias
- metástases
- carcinogênese.
9. Doenças ou condições, que estão associadas com doenças ou condições neurológicas, psiquiátricas ou imunes.
10. Outras doenças ou condições, nas quais podem participar, por exemplo, reações inflamatórias ou diferenciação celular, são:
- ateroscleroses, tais como, por exemplo, (contudo, não limitadas às mesmas), esclerose coronariana inclusive angina do peito ou infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquêmico
e ataques isquêmicos transitórios (transient ischemic attack, TIA)
- doença oclusiva periférica
- restenose vascular ou reoclusão - doenças intestinais inflamatórias crônicas, tais como, por e- xemplo, Morbus Crohn e colite ulcerosa
- pancreatite
- sinusite
- outras condições inflamatórias
- retinopatia, retinopatia isquêmica
- tumores de células adiposas
carcinomas lipomatosos, tais como, por exemplo, Iipossarcomas
tumores sólidos e neoplasmas, tais como, por exemplo (contu-
do, não limitados aos mesmos), carcinomas do trato gastrointestinal, do fí- gado, das vias biliares e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas do pulmão, dos rins e das vias urinárias derivadas, do trato genital, carcino- mas de próstata e outros
- doenças mieloproliferativas agudas e crônicas e Iinfomas
- angiogênese
- doenças neurodegenerativas
- doença de Alzheimer
- esclerose múltipla
doença de Parkinson
- dermatoses eritemato-escamosa, tal como, por exemplo, psorí-
ase
- acne vulgar
- outras doenças da pele e condições dermatológicas, que são moduladas pelo PPAR
- eczemas e neurodermite
- dermatite, tal como, por exemplo, dermatite seborreica ou der-
matite solar
- queratite e queratoses, tais como, por exemplo, queratoses seborreicas, queratoses senis queratoses actínicas, queratoses induzidas
pela Iuz ou queratoses foliculares
- quelóides e profilaxia de quelóides
- verrugas inclusive condilomas ou Condylomata acuminata - infecções com o papilomavirus humano (HPV), tais como, por exemplo, papilomas venéreos, verrugas causadas por virus, tais como, por exemplo, Molluscum contagiosum, Ieucoplasia
- dermatoses papulosas, tal como, por exemplo, líquen plano
- câncer de pele, tal como, por exemplo, carcinomas de célula basal, me- Ianomas ou Iinfomas de células T cutâneas
- tumores epidérmicos benignos localizados, tais como, por exemplo, quera- toderma, nevos epidérmicos
- frieiras
- hipertensão arterial
- síndrome X
- síndrome dos ovários policísticos (polycystic ovary syndrome,
PCOS)
- asma
- fibrose cistica
- osteoartrite
Iupus eritematoso (LE) ou doenças reumáticas inflamatórias, tal como, por exemplo, artrite vasculite
caquexia
gota
isquemia/síndrome de reperfusão
insuficiência pulmonar aguda (acute respiratory distress syn- drome, ARDS)
- doenças e infecções virais
- Iipodistrofia e condições lipodistróficas, também em efeitos me- dicamentosos colaterais (por exemplo, após a ingestão de medicamentos para o tratamento de HIV ou tumores)
- miopatias e miopatias lipídicas (tal como deficiência de carni- tinpalmitoiltransferase-l- ou -II).
A seguir, a preparação de alguns exemplos é detalhadamente descrita, os compostos da fórmula I restantes foram obtidos de maneira aná- Ioga:
10
Exemplo 1
O1 ,O
Síntese do composto 2: AcO
NaN,
15,0 g (32,7 mmols) de brometo 1 (Eur. J. Med. Chem. (1996) 31, 557-574) são dissolvidos em 250 ml de dimetilformamida. Após adicionar
7,5 g de azida de sódio, agita-se à temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação é extraída com água e acetato de etila, a fase orgânica ainda é lavada duas vezes com solução de cloreto de sódio saturada, filtrada sobre pouco sílica-gel e concentrada. O resíduo é purificado com cromato- grafia instantânea (n-heptano/acetato de etila) e obtêm-se 11,1 g (81 % de rendimento) de azida 2 como óleo incolor, que solidifica em repouso prolon- gado. DC (n-heptano/acetato de etila 2:1). Rf = 0,4. C19H23N3O8 (421,41). MS (M+H)+ = 422,3.
Síntese alternativa do composto 2 através do cloreto de qlicosila 1,5 g de cloreto de 2,4,6-tri-0-acetil-3-0-benzil-alfa-D- glicopiranosila (J. Org. Chem. (1997), 62(9) 2832-46) são reagidos de manei- ra análoga à síntese de brometo de glicosila. A temperatura da reação deve ser aumentada, nesse caso, para 60°C. Obtêm-se 1,3 g (86 %) de azida 2.
5 Síntese do composto 3:
8,8 g (20,9 mmols) de azida 2 são dissolvidos em 100 ml de clo- reto de metileno e 2 ml de trietilamina. Após adicionar 300 mg de paládio sobre carvão ativo a 10 %, é hidrogenado por 1 hora com 0,4 mPa (4 bar) de pressão de hidrogênio. O catalisador é separado através de pouco sílica-gel 10 e o sílica-gel é pós-lavado com acetato de etila. A solução é concentrada até o início da cristalização. Ao todo, são obtidos 6,9 g (sólido cristalino 3 (83 % de rendimento). DC (acetato de etila). Rf = 0,2. C-IgH2SNO8 (395,41). MS (M+H)+ = 396,3.
Síntese do exemplo 1: 900 mg de trifosgênio são dissolvidos em 10 ml de cloreto de metileno. Nessa solução, acrescenta-se por gotejamento, dentro de 20 minu- tos, uma solução de 3,0 g (7,6 mmols) de amina 3 e 3 ml de N-etilmorfolina em 20 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Depois, agita-se 5 ainda por uma hora e a seguir, goteja-se lentamente uma solução de 3,0 g (7,0 mmols) de anilina 4 (US 5.994.391), dissolvidos em 20 ml de cloreto de metileno. Depois de mais 30 minutos, a reação está concluída (controle DC). Lava-se duas vezes com solução de cloreto de sódio saturada, filtra-se so- bre sílica-gel e concentra-se e obtêm-se 7 g de produto bruto 5. Este é dis- 10 solvido em 50 ml de metanol e adicionado a 2 ml de solução de metanolato de sódio/metanol 1 M. Após 30 minutos, a solução de reação é neutralizada com 4 ml de solução de HCI/metanol 0,5 M e concentrada. O resíduo é puri- ficado com cromatografia instantânea. Rendimento: 4,72 g (83 %) do exem- plo 1 como sólido incolor. DC (cloreto de metileno/metanol/amoníaco con- 15 centrado 30/5/1). Rf = 0,7. C38HsiN3O9S (725.91). MS (M + H)+ = 726.38. Exemplo 2 O exemplo 2 é preparado partindo de aminas 3 e da di-n- butilanilina (US 5.994.391) com trifosgênio, de maneira análoga à síntese do exemplo 1 e com 90 % de rendimento obtêm-se o exemplo 2 como sólido incolor. DC (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1). Rf = 0,75. C40H55N3O9S (753.96). MS (M + H)+ = 754,38.
Exemplo 3
Síntese do elemento de composição 9 di-benzil-qlicos-1-amina: TES/BF3OEt2
6
7
N
Pd/C, M2
NH,
I2
8
9
1,36 g (3,55 mmols) de derivado de benzilideno 6 (Tetrahedron Letters (1999), 40(3), 547-549) são dissolvidos em 35 ml de cloreto de meti- leno e 7 ml de trietilsilano (ABCR). Após adicionar 1 ml de eterato de trifluo- reto de boro, deixa-se reagir à temperatura ambiente por 30 minutos. A se- 5 guir, a solução é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, fil- trada sobre pouco sílica-gel e concentrada. O resíduo é purificado com cro- matografia instantânea (n-heptano/acetato de etila) e são obtidos 1,13 g (83 % de rendimento) de azida 7 como óleo incolor, que solidifica em repouso prolongado. DC (n-heptano/acetato de etila 1:1). Rf = 0.4. C20H23N3O5 10 (385,42). MS (IVKNH4)+ = 403,21.
Síntese do composto 8:
1,12 g (2,9 mmols) de diol 7 são dissolvidos em 15 ml de piridina e 15 ml de anidrido de ácido acético. A solução é aquecida a 50°C por 2 ho- ras e depois concentrada no alto vácuo. O resíduo é purificado com croma- 15 tografia instantânea (n-heptano/acetato de etila) e são obtidos 1,2 g (88% de rendimento) de azida 8 como sólido incolor. DC (n-heptano/acetato de etila 2:1). Rf = 0,5. C24H27N3O7 (469,50). MS (M+NH4)+ = 487,21.
Síntese do composto 9:
1,2 g (2,55 mmols) de azida 8 são dissolvidos em 30 ml de clore- to de metileno e 1 ml de trietilamina. Após adicionar 35 mg de paládio sobre carvão ativo a 10 %, é hidrogenado por 1 hora com 4 bar de pressão de hi- drogênio. O catalisador é separado através de pouco sílica-gel, o sílica-gel é pós-lavado com acetato de etila e concentrado. O resíduo é purificado com cromatografia instantânea (n-heptano/acetato de etila) e são obtidos 1,07 g 5 (95 % de rendimento) de derivado de glicose-1-amina 8 como óleo incolor. DC (acetato de etila). Rf = 0,2. C24H29NO7 (443,50). MS (M+H)+ = 444,32. Exemplo 3
O exemplo 3 é preparado partindo de aminas 9 e da anilina 4 (US 5.994.391) com trifosgênio de maneira análoga à síntese do exemplo 1 e com 80 % de rendimento obtém-se o exemplo 3 como sólido incolor. DC (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 100/7/1). Rf = 0,5. C45H57N3O9S (816,03). MS (M + H)+ = 816,48.
Exemplo 4 e 5
50,0 g (68,9 mmols) do exemplo 1 são dissolvidos em 500 ml de piridina e após adicionar 17 g de complexo de piridina-trióxido de enxofre, agita-se a 60°C por 30 minutos. Após a adição de 400 ml de metanol, con- centra-se no evaporador rotativo. O resíduo é evaporado mais uma vez com 300 ml de metanol e depois purificado com cromatografia instantânea. Ren- dimento: 38,4 g (68 %) de exemplo 4 como sal de amônio. DC (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1). Rf = 0,4. CasH5IN3O12S2 x NH3 (823,00). MS (M + H)+ = 804,21.
Como subproduto obtêm-se 4,0 g (7 %) de dissulfato do exemplo 5 como sal de amônio duplo. DC (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1). Rf = 0,1. C38HsiN3O15S3 x 2NH3 (920,09). MS (M + H)+ = 886,45.
Este dissulfato também pode ser obtido como produto principal, quando se utilizada a quantidade dupla do complexo de trióxido de enxofre. Outros sais preparados do exemplo 4.
Preparação do sal de potássio
8,3 g do exemplo 4 (sal de amônio) dissolvidos em 150 ml de metanol são vigorosamente agitados junto com 200 g de Amberlit IR 120 carregado com potássio, à temperatura ambiente por uma hora. A seguir, a resina trocadora de íons é separada e lavada 2 vezes com metanol. O sol- vente é concentrado e são obtidos 9 g de produto bruto. Este é dissolvido em 40 ml de metanol e diluído com 150 ml de etanol. 4,5 g de sal de potás- sio do exemplo 4 cristalizam durante a noite à temperatura ambiente com um ponto de fusão de 220°C (com decomposição). Através de lento crescimento de cristal a partir de uma solução de 2,5 g de sal de potássio do exemplo 4 em 50 ml de metanol e 100 ml de etanol (durante 2 dias), obtêm-se cristais simples com auxílio dos quais, foi possível confirmar a estrutura e estereo- química do exemplo 4 por uma estrutura de raios X dos cristais simples. Preparação do sal de zinco 1,1 g do exemplo 4 (sal de amônio) são dissolvidos em 11 ml de
água (solução límpida amarelada) e adicionados a uma solução de 120 mg de cloreto de zinco em 13 ml de água. O precipitado espontaneamente pre- cipitado ainda é agitado à temperatura ambiente por 2 horas e depois aspi- rado. Obtém-se sal de zinco cristalino (977 mg 88 %) do exemplo 4.
Preparação do sal de cálcio
De maneira análoga à preparação do sal de zinco obtém-se, a- pós a adição de uma solução de 85 mg de cloreto de cálcio em 13 ml de á- gua, um precipitado volumoso do sal de cálcio, o qual é dificilmente aspirável e é hidroscópico (937 mg, 85 %).
Preparação do sal de magnésio
De maneira análoga à preparação do sal de zinco obtém-se, a- pós a adição de uma solução de 72 mg de cloreto de magnésio em 11 mg de água, um precipitado incolor do sal de magnésio, o qual é hidroscópico (977 mg, 89 %).
Exemplo 6
O exemplo 6 é preparado partindo de 105 mg do exemplo 2 de maneira análoga à síntese descrita para o exemplo 4 e obtêm-se 67 mg (65 %) de sal de amônio do exemplo 6. DC (DC (cloreto de metile- no/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1). Rf= 0,45. C40H55N3O12S2 x NH3 (851,06). MS (M + H)+ = 834,43.

Claims (41)

1. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 51</formula> em que representam X O, NH1 CH2 ou uma ligação; R1 (CrC6)-alquila; R2, R2\ R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos ou- tros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH1 CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (Ci-C6)-alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Cr C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (C1-C6)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que 0 anel fenila pode sér substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- (Ci-C6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado 0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-O-(CH2)m- fenila, em que 0 anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-ÍCrC^-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)- alquila, CONH2; R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((C^-C6)- alquila)2; η 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; PO, 1,2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que nesta representam X O, NH1 CH2 ou uma ligação; R1 (CrC6)-alquila; R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos ou- tros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(0)p-R6, COOH, COO(CrC6)-alquila, CONH2, CONH(Cr C6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (CrC6)-alquila, (C2-Ce)-alquenila, (C2-Ce)- alquinila, 0-(CrCe)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, - (CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C-i-C6)-alquila, (C-i-C6)-alquila, NH2, NH(C-i-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado 0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-ÍC-i-CeJ-alquila, (C-i-C6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, Ni(C1-C6)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; PO, 1,2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que nesta representam X NH; R1 (CrC6)-alquila; R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos ou- tros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(0)p-R6, COOH, C00(CrC6)-alquila, CONH2, C0NH(Cr C6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, - (CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(C-i-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-íCrC^-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado 0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-O-(CH2)m- fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(C-i-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)- alquila, CONH2; R6 H, OH1 (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; P 0, 1, 2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
4. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizados pelo fato de que nesta representam X NH; R1 (C-i-C6)-alquila; R2 OH; R2’ H; R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(0)p-R6, (Ci-C6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Cr C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(Ci-C6)alquila]2, (C1-C6)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- (CrC6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado -0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)- alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; P 0, 1, 2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que nesta representam X NH; R1 (CrC6-alquila; R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, C 00(Cr C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (C1-C6)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- (CrC6)-alquila, CONH2; R5, R5’ independentes uns dos outros, H, (CH2)-OH, CF3, S(O)p- R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-S(0)p-R6, (CrCe)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONH(CrCe)alquila, CON[(Cr Ce)alquila]2l (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-Ce)-alquinila, O-(C1-C6)- alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) po- dem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser subs- tituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)- alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado -0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-O-(CH2)m- fenila, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)- alquila, CONH2; R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; P 0, 1, 2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
6. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato de que nesta representam X NH; R1 (CrC6)-alquila; R2 OH; R2’ H; R3, R3’, R4, R4\ R5, R5’ independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Cr C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrCe)alquila]2, (CrCe)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-O-(CH2)rTrfeniIa, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrCe)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- (CrCe)-alquila, CONH2; R5, R5’ independentes uns dos outros, H1 (CH2)-OH1 CF3l S(O)p- R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(Cr C6)alquila]2, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-Ce)-alquinila, O-(CrCe)- alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) po- dem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, o-(CH2)m-fenila, -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser subs- tituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(CrCe)- alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2l SO2-CH3l COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado -0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fe- nila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((Cr C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; R6 H1 OH1 (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrCe)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; pO, 1,2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
7. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizados pelo fato de que nesta representam X NH; R1 (CrC6)-alquila; R2 OH; R2’ H; R3, R3’, R4, R4’ independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno- S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Ci-C6)alquila, CO- NH2, CONH(Ci-C6)alquila, CON[(Ci-C6)alquila]2, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)- alquenila, (C2-Ce)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, -(CH2)-O-(CH2)m- fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)- alquila, CONH2; R5, R5’ independentes uns dos outros, Η, H, (CH2)-OH, CF3, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0- S(0)p-R6, COOH1 COO(CrC6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrCe)alquila]2, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O- (CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogê- nio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O- fenila, 0-(CH2)m-fenila, -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I1 OH1 CF3l NO2l CN1 OCF3l O- (CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2l SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4\ R5, R5’ possui o significado -0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I1 OH1 CF3l NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)- alquila, N((CrC6)-alquila)2l SO2-CH3l COOH1 COO-(CrC6)-alquila, CONH2; e em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-S(0)p-R6 ou (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6; R6 H, OH1 (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; P 0,1,2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
8. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que nesta representam X NH; R1 (CrC6)-alquila; R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos ou- tros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Cr Ce)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (CrC6)- alquila, (C2-C6^alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- (CrC6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4\ R5, R5’ possui o significado S(0)p-R6, O-S(0)p-R6, (CrC6)- alquileno-S(0)p-R6 ou (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6 e um outro, possui o significado -0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)- alquila)2, SO2-CH3, COOH, C00-(CrC6)-alquila, CONH2; R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; PO, 1,2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
9. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 8, caracterizados pelo fato de que nesta representam X NH; R1 (CrC6)-alquila; R2 OH; R2’ H; R3, R3', R4, R4\ R5, R5' independentes uns dos outros H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (CrC6)- alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Cr C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (CrC6)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-O-(CH2)fTrfeniIa, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO- (CrC6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-S(0)p-R6 ou (Cr C6)-alquileno-0-S(0)p-R6 e um outro possui o significado -0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (Cr C6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; PO, 1,2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
10. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizados pelo fato de que nesta representam X NH; X NH; R1 (CrC6)-alquila; R2 OH; R2’ H; R3, R3\ R4, R4', R5, R5' independentes uns dos outros H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(Cr C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (C1-C6)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, NKCrCeO-alquilak, SO2-CH3, COOH, COO- (CrC^-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3\ R4, R4’, R5, R5’ possui o significado (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6 e um outro possui o significado -0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((C-i-C6)-alquila)2, SO2-CH3, CO- OH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NHÍCrC^-alquila, N((CrC6)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; P 0,1,2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 e 5 a 10, caracterizados pelo fato de que nesta representam X NH; R1 (CrC6)-alquila; R2 OH; R2’ H; R5’ (CrC6)-alquileno-0-S(0)2-R6; R3, R3', R4, R4', R5, R5' independentes uns dos outros H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, 0-S(0)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-0-S(0)p-R6, COOH, COO(C-\- C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (C1-C6)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C-i-C6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, - (CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C-i-C6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, NUCrCfO-alquilak, SO2-CH3, COOH, COO- (C-i-C6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado -0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Cr C6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(C-i-C6)-alquila, N((C-i-C6)-alquila)2, SO2- CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NHÍCrQO-alquila, N((CrC6)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; P 0,1,2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
12. Compostos da fórmula <formula>formula see original document page 62</formula> bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
13. Compostos da fórmula <formula>formula see original document page 63</formula>
14. Compostos de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracte- rizados pelo fato de que o sal farmaceuticamente compatível é um sal de amônio.
15. Compostos de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracte- rizados pelo fato de que o sal farmaceuticamente compatível é um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso.
16. Compostos de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracte- rizados pelo fato de que o sal farmaceuticamente compatível é um sal de potássio.
17. Compostos de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracte- rizados pelo fato de que o sal farmaceuticamente compatível é um sal de zinco.
18. Compostos de acordo com a fórmula I, de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 17, para a aplicação como medicamento.
19. Medicamento contendo os compostos da fórmula I, como definidos em uma ou várias das reivindicações 1 a 17.
20. Medicamento contendo os compostos da fórmula I, como definidos em uma ou várias das reivindicações 1 a 17, e pelo menos uma outra substância ativa.
21. Medicamento, de acordo com a reivindicação 20, caracteri- zado pelo fato de conter como outra substância ativa um ou vários compos- tos, que normalizam o metabolismo dos lipídeos.
22. Medicamento, de acordo com a reivindicação 21, caracteri- zado pelo fato de conter como outra substância ativa um ou mais antidiabéti- cos, substâncias ativas hipoglicêmicas, inibidores da HMGCoA-redutase, inibidores da reabsorção do colesterol, agonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gama, agonistas de PPAR delta, fi- bratos, inibidores de MTP, inibidores de reabsorção do ácido galênico, inibi- dores de MTP, inibidores de ETP, adsorvedores de ácido galênico políme- ros, indutores do receptor LDL, inibidores de ACAT, antioxidantes, inibidores de lipoproteína-lipase, inibidores de ATP-citrato-liase, inibidores da sintetase do esqualeno, antagonistas de lipoproteína, agonistas do receptor HM74A, inibidores da lipase, insulinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, tiazo- lidinodionas, inibidores de α-glicosidase, substâncias ativas que atuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta, inibidores da fos- forilase do glicogênio, antagonistas do receptor glucagon, ativadores da gli- cocinase, inibidores da gliconeogênese, inibidores da frutose-1,6-bifosfatase, moduladores do transportador de glicose-4, inibidores da glutamina-frutose- 6-fosfato-amidotransferase, inibidores da dipeptidilpeptidase-IV, substâncias inibidoras da 11-beta-hidroxiesteróide-desidrogenase-1, inibidores da proteí- na-tirosina-fosfatase-1B, moduladores do transportador de glicose 1 ou 2 dependente de sódio, moduladores de GPR40, inibidores da lipase sensível ao hormônio, substâncias inibidoras da acetil-CoA-carboxilase, inibidores da fosfoenolpiruvatocarboxi cinase, inibidores da glicogênio sintase cinase-3, inibidores da proteína cinase C beta, antagonistas do receptor endotelina-A, inibidores da I kappaB cinase, moduladores do receptor glicocorticóide, ago- nistas de CART, agonistas de NPY1 agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF1 agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de β3, antagonistas do receptor CB1, agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócitos), agonistas de CCK1 inibidores da reabsorção de serotonina, compostos de serotonina e noradrenérgicos misturados, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônios do crescimento, compostos liberadores do hormônio do crescimento, agonistas de TRH, 2- ou 3-moduladores de proteína desacopladores, derivados de difenilazetidinona, agonistas de Iepti- na, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores da lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonistas de TR-β ou anfe- taminas.
23. Medicamento, de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de conter como outra substância ativa um ou mais inibidores de HMGCoA-redutase do grupo simvastatina, fluvastatina, pravastatina, Io- vastatina, atorvastatina, cerivastatina e rosuvastatina.
24. Medicamento, de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de conter como outra substância ativa ezetimibe ou um com- posto da fórmula A A<formula>formula see original document page 65</formula> ou seus sais ou hidratos.
25. Medicamento, de acordo com uma das reivindicações 18, 19, 20 20, 21, 22, 23 ou 24, caracterizado pelo fato de conter como outra substân- cia auxiliar, um ou mais sais de metais.
26. Compostos da fórmula I, de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 17, para a aplicação como medicamento para o tratamen- to de distúrbios do metabolismo dos lipídeos.
27. Processo para a produção de um medicamento contendo os compostos da fórmula I, como definidos em uma ou várias das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é misturada com um veículo farmaceuticamente adequado e essa mistura é levada para a forma adequada para a administração.
28. Uso dos compostos da fórmula I, como definido em uma ou várias das reivindicações 1 a 17, para a produção de um medicamento para o tratamento de hiperlipidemia.
29. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em uma ou várias das reivindicações 1 a 17, para a produção de um medicamento para reduzir o nível de colesterol no soro.
30. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em uma ou várias das reivindicações 1 a 17, para a produção de um medicamento para o tratamento de sintomas arterioescleróticos.
31. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em uma ou várias das reivindicações 1 a 17, para a produção de um medicamento para o tratamento de resistência à insulina.
32. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em uma ou várias das reivindicações 1 a 17, para a produção de um medicamento para o tratamento de diabetes.
33. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em uma ou várias das reivindicações 1 a 17, para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças do sistema nervoso central.
34. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em uma ou várias das reivindicações 1 a 17, para a produção dé um medicamento para o tratamento de esquizofrenia.
35. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em uma ou várias das reivindicações 1 a 17, para a produção de um medicamento para o tratamento de Alzheimer.
36. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 67</formula> na qual representam X O, NH1 CH2 ou uma ligação; R1 (C-i-C6)-alquila; R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos ou- tros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(0)p-R6, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONH(Cr C6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, 0-(CrC6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, - (CH2XrfeniIa, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrCe)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado 0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-O-(CH2)m- fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)- alquila, CONH2; R6 H, OH, (CrC6)-alquíla, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; PO, 1,2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
37. Compostos de acordo com a fórmula I, de acordo com a rei- vindicação 36, caracterizados pelo fato de que nesta representam X NH; R1 (CrC6)-alquila; R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos ou- tros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN1 S(0)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(0)p-R6, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONH(Cr C6)alquila, CONKCrC^alquila^, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, 0-(C-i-C6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, - (CH2)n-fenila, O-fenila, 0-(CH2)m-fenila, -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (C-i-C6)-alquila, NH2, NH(C-i-C6)-alquila, N((C-i-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado 0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-O-(CH2)m- fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)- alquila, CONH2; R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)- alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; P 0, 1, 2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
38. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, caracterizados pelo fato de que nesta representam X NH; R1 (CrC6)-alquila; R2 OH; R2’ Η; R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(0)p-R6, (CrC6)-alquileno-S(0)p- R6, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(Cr C6)alquila]2, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(CrC6)- alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) po- dem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, o-(CH2)m-fenila, -(CH2)-0-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser subs- tituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(CrC6)- alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado -0-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-0-(CH2)-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquíla, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)- alquila, N((CrC6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; R6 H, OH, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1, 2, 3, 4, 5, 6; P 0, 1,2; bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
39. Compostos da fórmula I, como definidos em uma ou várias das reivindicações 36 a 38, para a aplicação como medicamento.
40. Medicamento contendo compostos da fórmula I, de acordo com uma ou várias das reivindicações 36 a 38.
41. Medicamento contendo compostos da fórmula I, como defi- nidos em uma ou várias das reivindicações 36 a 38, e pelo menos uma outra substância ativa.
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