BRPI0718813B1 - compostos derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina, medicamento que os compreendem e seus usos - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE 1,1-DIÓXIDO DE 1,4-BENZOTIEPINA, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO, MEDICAMENTOS CONTENDO ESSES COMPOSTOS E SEU USO. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, bem como aos seus sais fisiologicamente compatíveis. Os compostos prestam-se, por exemplo, como hipolipodêmicos.

Description

[0001]A presente invenção refere-se a derivados de 1,1-dióxidode 1,4-benzotiepina substituídos com radicais benzila e seus sais fisiologicamente compatíveis.

[0002]Já foram descritos derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina de estrutura similar (US 5.994.391).

[0003]O objetivo da invenção tem por base pôr outros compostosà disposição, que mostram um efeito hipolipidêmico.

[0004]A invenção refere-se, por conseguinte, ao composto dafórmula I

na qual representam

[0005]X O, NH, CH2 ou uma ligação;

[0006]R1 (C1-C6)-alquila;

[0007]R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dosoutros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O- S(O)p-R6, (C1-C6)-alquileno-S(O)p-R6, (C1-C6)-alquileno-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1- C6)alquila]2, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1- C6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, - (CH2)n-fenila, O-fenila, O-(CH2)m-fenila, -(CH2)-O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1- C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

[0008]em que sempre pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3,R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado O-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-O- (CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

[0009]R6 H, OH, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2;

[00010] n 2, 3, 4, 5, 6;

[00011] m 1, 2, 3, 4, 5, 6;

[00012] p 0, 1, 2;

[00013] bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.

[00014] Preferem-se compostos da fórmula I, na qual representam X NH;

[00015] R1 (C1-C6)-alquila;

[00016]R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O- S(O)p-R6, (C1-C6)-alquileno-S(O)p-R6, (C1-C6)-alquileno-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1- C6)alquila]2, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1- C6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, - (CH2)n-fenila, O-fenila, O-(CH2)m-fenila, -(CH2)-O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1- C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

[00017] em que sempre pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1- C6)-alquileno-S(O)p-R6 ou (C1-C6)-alquileno-O-S(O)p-R6 e um outro, possui -O-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)- alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

[00018] R6 H, OH, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1- C6)-alquila)2;

[00019] n 2, 3, 4, 5, 6;

[00020] m 1, 2, 3, 4, 5, 6;

[00021] p 0, 1, 2;

[00022] bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.

[00023] De modo particular, preferem-se os compostos da fórmula I, na qual representam

[00024]X NH;

[00025]R1 (C1-C6)-alquila;

[00026]R2 OH;

[00027]R2’ H;

[00028]R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1- C6)-alquileno-S(O)p-R6,(C1-C6)-alquileno-O-S(O)p-R6, COOH,COO(C1-C6)alquila,CONH2,CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1-C6)alquila]2, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1- C6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, - (CH2)n-fenila, O-fenila, O-(CH2)m-fenila, -(CH2)-O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1- C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

[00029] em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)- alquileno-S(O)p-R6 ou (C1-C6)-alquileno-O-S(O)p-R6 e um outro, possui -O-(CH2)m-fenila ou -(CH2)-O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)- alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

[00030] R6 H, OH, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1- C6)-alquila)2;

[00031] n 2, 3, 4, 5, 6;

[00032] m 1, 2, 3, 4, 5, 6;

[00033] p 0, 1, 2;

[00034] bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.

[00035] Além disso, preferem-se particularmente os compostos da fórmula I, na qual representam

[00036]X NH;

[00037]R1 (C1-C6)-alquila

[00038]R2 OH;

[00039]R2’ H;

[00040]R3, R3’,R4,R4’, R5, R5’ independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1- C6)-alquileno-S(O)p-R6,(C1-C6)-alquileno-O-S(O)p-R6, COOH,COO(C1-C6)alquila,CONH2,CONH(C1-C6)alquila,CON[(C1- C6)alquila]2, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1- C6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, - (CH2)n-fenila, O-fenila, O-(CH2)m-fenila, -(CH2)-O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1- C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

[00041] em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’,R5,R5’ possui o significado (C1-C6)-alquileno-S(O)p-R6 e um outro, possui o significado -O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1- C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

[00042] R6 H, OH, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1- C6)-alquila)2;

[00043] n 2, 3, 4, 5, 6;

[00044] m 1, 2, 3, 4, 5, 6;

[00045] p 0, 1, 2;

[00046] bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.

[00047] Além disso, preferem-se particularmente os compostos da fórmula I, na qual representam

[00048]X NH;

[00049]R1 (C1-C6)-alquila;

[00050]R2 OH;

[00051]R2’ H;

[00052]R5’ (C1-C6)-alquileno-O-S(O)2-R6;

[00053]R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1- C6)-alquileno-S(O)p-R6,(C1-C6)-alquileno-O-S(O)p-R6,COOH, COO(C1-C6)alquila,CONH2,CONH(C1-C6)alquila,CON[(C1- C6)alquila]2, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1- C6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, - (CH2)n-fenila, O-fenila, O-(CH2)m-fenila, -(CH2)-O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1- C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

[00054] em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ possui o significado -O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

[00055] R6 H, OH, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1- C6)-alquila)2;

[00056] n 2, 3, 4, 5, 6;

[00057] m 1, 2, 3, 4, 5, 6;

[00058] bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis.

[00059] Além disso, preferem-se compostos da fórmula I, na qual um, dois ou três dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’,R5, R5’ possuem o significado OH.

[00060]Emuma formadeconcretização,preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical X é O.

[00061]Emuma formadeconcretização,preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical X é NH.

[00062]Emuma formadeconcretização,preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical X é CH2.

[00063]Emuma formadeconcretização,preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R1 é butila.

[00064] Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R1 é etila.

[00065]Emumaformade concretização,preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R2 é OH.

[00066]Emumaformade concretização,preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R é pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5 ou R5’ é -O-benzila.

[00067]Emumaformade concretização,preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R3 é -O-benzila.

[00068]Emumaformade concretização,preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R4 é OH ou OSO2OH.

[00069]Emumaformade concretização,preferem-se compostos da fórmula I, nos quais o radical R4 é OH.

[00070]Emumaformade concretização,preferem-se compostos da fórmula I, nos quais pelo menos um dos radicais R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5 ou R5’ é CH2OSO2OH.

[00071] Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais pelo menos um dos radicais R5 ou R5’ é CH2OH ou CH2Obenzila.

[00072] Em uma forma de concretização, preferem-se compostos da fórmula I, nos quais pelo menos um dos radicais R5 ou R5’ é CH2OSO2OH.

[00073]Emumaformade concretização, preferem-se compostosda fórmula I, nos quais R5 é CH2OSO2OH.

[00074]Emumaformade concretização, preferem-se compostosda fórmula I, nos quais R5 é CH2OSO2OH e R5’ é H.

[00075]Emumaformade concretização, preferem-se compostosda fórmula I, nos quais R1 é etila e R5 é CH2OSO2OH.

[00076]Emumaformade concretização,preferem-se compostosda fórmula I, nos quais a estrutura da fórmula I está presente tal comosegue:

[00077] Se radicais ou substituintes podem ocorrer várias vezes nos compostos das fórmulas I, então eles todos, independentes uns dos outros, podem ter o significado indicado e ser iguais ou diferentes.

[00078] Os radicais alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno e alquinileno nos radicais R1, R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ e R6 podem ser tanto em cadeia linear ou ramificada.

[00079] A invenção refere-se aos compostos da fórmula I, na forma de seus tautômeros, racematos, misturas racêmicas, misturas estereoisoméricas, aos estereoisômeros puros, misturas de diastereômeros, diastereômeros puros. A separação das misturas é efetuada, por exemplo, por método cromatográfico.

[00080] Devido a sua maior hidrossolubilidade em relação aos compostos de partida ou básicos, os sais farmaceuticamente compatíveis são particularmente adequados para aplicações medicinais. Esses sais devem apresentar um ânion ou cátion farmaceuticamente compatível. Sais de adição de ácidos farmaceuticamente compatíveis adequados dos compostos de acordo com a invenção, são sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, bem como ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isotiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico, metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartárico. Sais básicos farmaceuticamente compatíveis adequados são sais de amônio, sais de metais alcalinos (tais como sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (tais como sais de magnésio e cálcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina ou etilenodiamina.

[00081] Sais com um ânion não farmaceuticamente compatível, tal como, por exemplo, trifluoracetato, pertencem igualmente ao contexto da invenção, como produtos intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente compatíveis e/ou para o uso em aplicações não terapêuticas, por exemplo, in-vitro.

[00082] Os compostos de acordo com a invenção, também podem estar presentes em várias formas polimorfas, por exemplo, como formas amorfas e polimorfas cristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos de acordo com a invenção, pertencem ao contexto da invenção e são um outro aspecto da invenção.

[00083] A seguir, todas as referências a "composto(s) de acordo com a fórmula I" referem-se ao(s) composto(s) da fórmula I, tal como descrito acima, bem como aos seus sais e solvatos, tal como descrito aqui.

[00084] Por um radical alquila entende-se uma cadeia de hidrocarboneto em cadeia linear ou ramificada com um a oito carbonos, tais como, por exemplo, metila, etila, iso-propila, terc-butila, hexila, heptila, octila. Os radicais alquila podem ser substituídos uma ou mais vezes, tal como descrito acima.

[00085] O(s) composto(s) da fórmula I também podem ser administrados em combinação com outras substâncias ativas.

[00086] A quantidade de um composto de acordo com a fórmula I, que é necessária, para obter o efeito biológico desejado, depende de uma série de fatores, por exemplo, do composto específico selecionado, do uso almejado, do tipo de administração e do estado clínico do paciente. Em geral, a dose diária está na faixa de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente, de 3 mg e 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, por exemplo, 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode encontrar-se, por exemplo, na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que pode ser adequadamente administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma por minuto. Soluções de infusão adequadas para esse fim podem conter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Doses únicas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g da substância ativa. Dessa maneira, as ampolas para injeções podem conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg e formulações de doses únicas administráveis por via oral, tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 1,0 a 1000 mg, tipicamente de 10 a 600 mg. Os próprios compostos de acordo com a fórmula I podem ser usados para a terapia dos estados mencionados acima, preferivelmente, contudo, com um veículo compatível eles estão presentes na forma de uma composição farmacêutica. O veículo deve ser naturalmente compatível no sentido tal, que ele seja compatível com os outros componentes da composição e não seja nocivo à saúde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é preferivelmente formulado com o composto como dose única, por exemplo, como comprimido, que pode conter de 0,05 % a 95 % em peso, da substância ativa. Outra substâncias farmaceuticamente ativas também podem estar presentes, inclusive outros compostos de acordo com a fórmula I. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem ser preparadas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essencialmente em que os componentes são misturados com veículos e/ou substâncias auxiliares farmacologicamente compatíveis.

[00087] Composições farmacêuticas de acordo com a invenção, são aquelas, que são adequadas para a administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublingual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), embora o modo de administração mais adequado em cada caso individual, dependa do tipo e gravidade do estado a ser tratado e do tipo do composto da fórmula I utilizado em cada caso. As formulações drageadas e formulações drageadas de efeito prolongado também são incluídas no contexto da invenção.É dada preferência às formulações resistentes aos ácidos e ao suco gástrico.Revestimentos resistentes ao suco gástrico adequados compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacrílico e éster metílico de ácido metacrílico.

[00088] Compostos farmacêuticos adequados para a administração oral podem estar presentes em unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas, cachets, comprimidos mastigáveis ou comprimidos, que em cada caso contêm uma determinada quantidade do composto de acordo com a fórmula I; como pós ou granulados; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Essas composições, tal como já foi citado, podem ser preparadas de acordo com qualquer método farmacêutico adequado, que compreende um estágio, no qual a substância ativa e o veículo (que pode consistir em um ou vários componentes adicionais) são postos em contato. Em geral, as composições são preparadas através de mistura uniforme e homogênea da substância ativa com um veículo líquido e/ou sólido finamente dividido, depois do que o produto, caso necessário, é moldado. Dessa maneira, por exemplo, é possível produzir um comprimido, em que um pó ou granulado do composto é prensado ou moldado, eventualmente com um vários dos componentes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidos preparando o comprimido a partir do composto em forma de livre fluxo, tal como, por exemplo, de um pó ou granulado, eventualmente misturado com um agente de adesão, agente de deslizamento, diluente inerte e/ou um (vários) agentes tenso-ativos/de dispersão, em uma máquina adequada. Comprimidos moldados podem ser produzidos através da moldação do composto pulverulento, umedecido com um diluente líquido inerte em uma máquina adequada.

[00089] Composições farmacêuticas, que são adequadas para uma administração peroral (sublingual), compreendem comprimidos mastigáveis, que contêm um composto de acordo com a fórmula I com um aromatizante, comumente sacarose e goma arábica ou traganto e pastilhas, que compreendem o composto em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma arábica.

[00090] Composições farmacêuticasadequadaspara a administração parenteral compreendem preferivelmente preparações aquosas estéreis de um composto de acordo com a fórmula I, que são preferivelmente isotônicas com o sangue do receptor previsto. Essas preparações são administradas preferivelmente por via intravenosa, embora a administração também possa ser efetuada por via subcutânea, intramuscular ou intradérmica como injeção. Essas preparações podem ser preferivelmente preparadas, em que o composto é misturado com água e a solução obtida é esterilizada e tornada isotônica com o sangue. Composições injetáveis de acordo com a invenção, contêm geralmente de 0,1 a 5 % em peso, do composto ativo.

[00091] Composições farmacêuticas adequadas para a administração retal estão preferivelmente presentes como supositórios de dose única. Esses podem ser preparados, em que um composto de acordo com a fórmula I é misturado com um ou vários veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau e a mistura formada é moldada.

[00092] Composições farmacêuticas adequadas para a aplicação tópica na pele, estão preferivelmente presentes como pomada, creme, loção, pasta, spray, aerossol ou óleo.

[00093] Como veículos podem ser utilizados vaselina, lanolina, polietilenoglicóis, álcoois e combinações de duas ou várias dessas substâncias. Em geral, a substância ativa está presente em uma concentração de 0,1 a 15 % em peso, da composição, por exemplo, de 0,5 a 2 %.

[00094] Uma administração transdérmica também é possível. Composições farmacêuticas adequadas para aplicações transdérmicas podem estar presentes como emplastros, que são adequados para um estreito contato a longo prazo com a epiderme do paciente. Tais emplastros contêm adequadamente a substância ativa em uma solução aquosa eventualmente tamponada, dissolvida e/ou dispersa em um agente de adesão ou dispersa em um polímero.Uma concentração adequada da substância ativa importa em cerca de 1 % a 35 %, preferivelmente cerca de 3 % a 15 %. Como uma possibilidade particular, a substância ativa, tal como descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), pode ser liberada através de eletrotransporte ou iontoforese.

[00095] Como outras substâncias ativas para os preparados de combinação são adequados: como antidiabéticos, que são mencionados na lista vermelha 2006, capítulo 12 (Roten Liste); todos os produtos para emagrecer/redutores de apetite, que são mencionados na lista vermelha (Roten Liste) 2006, capítulo 1; todos os redutores de lipídeos, que são mencionados na lista vermelha 2006, capítulo 58. Eles podem ser combinados com o composto da fórmula I de acordo com a invenção, especialmente para melhorar o efeito sinergístico. A administração da combinação de substância ativa ode ser efetuada ou através da administração separada das substâncias ativas ao paciente ou na forma de preparados de combinações, nos quais várias substâncias ativas estão presentes em uma preparação farmacêutica. A maioria das substâncias ativas mencionadas a seguir são publicadas na USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

[00096] Antidiabéticos compreendem insulina e derivados de insulina, tais como, por exemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou HMR 1964 ou Levermir® (insulin detemir) ou aqueles, tais como são descritos na WO 2005005477 (Novo Nordisk), insulinas de ação rápida (vide US 6.221.633), insulinas inaláveis, tal como, por exemplo, Exubera® ou insulinas orais, tal como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1, tais como, por exemplo, Exenatide, Liraglutide ou aqueles que foram publicados na WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810 da Novo Nordisk A/S, na WO 01/04156 da Zealand ou na WO 00/34331 da Beaufour-Ipsen, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), bem como substâncias ativas hipoglicêmicas de efeito oral.

[00097]As substânciasativas hipoglicêmicas de efeito oral compreendem preferivelmente sulfoniluréias,

[00098]biguanidas,

[00099]meglitinidas,

[000100] oxadiazolidinodionas,

[000101] tiazolidinodionas,

[000102] inibidores de glucosidase,

[000103] substâncias inibidoras da glicogenofosforilase,

[000104]antagonistas de glucagon,

[000105]ativadores da glicocinase,

[000106] inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase,

[000107] moduladores do transportador de glicose-4 (GLUT4),

[000108] inibidores da amidotransferase de glutamina-frutose-6- fosfato (GFAT),

[000109] agonistas de GLP-1, abridores do canal de potássio, tais como, por exemplo, aqueles, que foram publicados na WO 97/26265 e WO 99/03861 da Novo Nordisk A/S ou aqueles, que são descritos na WO2006045799 (Solvay),

[000110] inibidores da dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV),

[000111] sensibilizadores de insulina,

[000112] inibidores de enzimas hepáticas, que participam da estimulação da gliconeogênese e/ou glicogenólise,

[000113] moduladores da absorção de glicose, do transporte de glicose e da reabsorção de glicose,

[000114] substâncias inibidoras de 11p-HSD1,

[000115] inibidores da proteína-tirosina-fosfatase-1B (PTP1B),

[000116] moduladores do transportador de glicose dependente de sódio 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), compostos modificadores do metabolismo lipídico, tais como substâncias ativas antihiperlipidêmicas e substâncias ativas antilipidêmicas,

[000117] compostos, que reduzem a ingestão de nutrientes,

[000118] compostos, que aumentam a termogênese,

[000119] moduladores de PPAR e RXR e

[000120] substâncias ativas, que agem sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta.

[000121] Em uma forma de concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de HMGCoA-redutase, tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, L- 659699.

[000122] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da reabsorção de colesterol, tal como, por exemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech, WO200504292, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005021497, WO 2005021495) ou com compostos, tais como são descritos na WO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), ou WO2005044256 ou WO2005062824 (Merck & Co.) ou WO2005061451 e WO2005061452 (AstraZeneca AB), e WO2006017257 (Phenomix) ou WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG).

[000123] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Vytorin®, uma combinação sólida de ezetimibe com simvastatina.

[000124] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de ezetimibe com fenofibrato.

[000125] Em uma outra forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ISIS- 301012, um oligonucleotídeo antisentido, o qual está em condição, de regular o gene da apolipoproteína B.

[000126] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR gama, tal como, por exemplo, rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazon).

[000127] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Competact®, uma combinação sólida de cloridrato de pioglitazon com cloridrato de metformina.

[000128] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Duetact®, uma combinação sólida de cloridrato de pioglitazon com glimepirid.

[000129] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Avandamet®, uma combinação sólida de maleato de rosiglitazon com cloridrato de metformina.

[000130] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas de PPAR alfa, tais como, por exemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945.

[000131] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista misto PPAR alfa/gama, tal como, por exemplo, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 ou tal como descrito na PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 ou em J.P.Berger e colaboradores, TRENDS em Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.

[000132] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista PPAR delta, tal como, por exemplo, GW-501516.

[000133] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com metaglidases ou com MBX-2044 ou outros agonistas/antagonistas PPAR gama parciais.

[000134] Em uma outra forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ativador da proteina cinase ativada com AMP (AMPK), tal como, por exemplo, A-769662 ou com aqueles compostos, tais como são descritos na US 20050038068.

[000135] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um fibrato, tal como, por exemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.

[000136] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de MTP, tal como, por exemplo, implitapide, BMS-201038, R-103757 ou com aqueles, tais como descritos na WO2005085226, WO2005121091, W2006010423.

[000137] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de CETP, tal como, por exemplo, Torcetrapib ou JTT-705 ou com aqueles, tais como são descritos na WO2006002342,WO2006010422, WO2006012093.

[000138] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido galênico (vide, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WO 00/61568), tal como, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles, tais como são descritos na DE 10 2005 033099.1 e DE 10 2005 03100.9.

[000139] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um absorvedor de ácido galênico polímero, tal como, por exemplo, colestiramina, colesevelam.

[000140] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um indutor do receptor LDL (vide a US 6.342.512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles, tais como descritos na WO2005097738.

[000141] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Omacor® (ácidos graxos de ômega- 3); éster etílico altamente concentrado do ácido eicosapentaênico e do ácido docosahexaenóico).

[000142] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ACAT, tal como, por exemplo, avasimibe ou SMP-797.

[000143] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antioxidante, tal como, por exemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, p-caroteno ou selênio.

[000144] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma vitamina, tal como, por exemplo, vitamina B6 ou vitamina B12.

[000145] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador de lipoproteína-lipase, tal como, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).

[000146] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ATP- citrato-liase, tal como, por exemplo, SB-204990.

[000147] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase, tal como, por exemplo, BMS-188494 ou tal como descrito na WO2005077907.

[000148] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista de lipoproteína, tal como, por exemplo, gemcabene (CI-1027).

[000149] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do GPR109A (agonista do receptor HM74A), tal como, por exemplo, ácido nicotínico ou "extended release niacin" em combinação com MK- 0524A ou aqueles compostos, tais como são descritos na WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242.

[000150] Em uma outra forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do GPR116, tais como são descritos, por exemplo, na WO2006067531, WO2006067532.

[000151] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da lipase, tal como, por exemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).

[000152] Em uma forma de concretização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com insulina.

[000153] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma sulfoniluréia, tal como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirid.

[000154] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma substância que reforça a secreção de insulina, tal como, por exemplo, KCP-265 (WO20030976064).

[000155] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas do receptor insulinotrópico dependente de glicose (GDIR), tal como, por exemplo, APD-668.

[000156] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma biguanida, tal como, por exemplo, metformina.

[000157] Em uma outra forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma meglitinida, tal como, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.

[000158] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma tiazolidinodiona, tal como, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou com os compostos publicados na WO 97/41097 pelo Dr. Reddy’s Research Foundation,especialmente5-[[4-[(3,4-di-hidro-3-metil-4-oxo-2- quinazolinilmetoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazilidinodiona.

[000159] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de a-glicosidase, tal como, por exemplo, miglitol ou acarbose.

[000160] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma substância ativa, que atua sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta, tal como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.

[000161] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com mais do que um dos compostos mencionados acima, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina e assim por diante.

[000162] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma substância inibidora da glicogenofosforilase, tal como, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aquela, tal como descrita na WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932.

[000163] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista do receptor glucagon, tal como, por exemplo, A-77077 ou NNC-25-2504 ou tal como descrito na WO2004100875, WO2005065680.

[000164] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ativadores da glicocinase, tal como, por exemplo, LY-2121260(WO2004063179),PSN-105,PSN-110, GKA-50 ou aqueles, tais como são descritos, por exemplo, na WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923.

[000165] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da gliconeogênese, tal como, por exemplo, FR-225654.

[000166] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da frutose-1,6- bisfosfatase (FBPase), tal como, por exemplo, CS-917 (MB-06322) ou MB-07803 ou aqueles, tais como são descritos na WO2006023515.

[000167] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador de glicose-4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee e colaboradores: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).

[000168] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da amidotransferase de glutamina-frutose-6-fosfato (GFAT), tal como são descritos, por exemplo, na WO2004101528.

[000169] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV), tal como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104,DP-893 ou tal como são descritos na WO2003074500, WO2003106456,WO200450658,WO2005058901,WO2005012312, WO2005/012308,WO2006039325,WO2006058064, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4.

[000170] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Januvia®, uma combinação sólida de fosfato de sitagliptina com cloridrato de metformina.

[000171] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com substâncias inibidoras da 11-beta- hidroxiesteroid-desidrogenase-1 (11p-HSD1), tal como, por exemplo, BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739 ou aqueles, tais como são descritos, por exemplo, na WO200190090-94,WO200343999, WO2004112782,WO200344000,WO200344009,WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71,WO2004089896,WO2005016877, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109.

[000172] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da proteína-tirosina- fosfatase-1B (PTP1B), tais como são descritos, por exemplo, na WO200119830-31, WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003,PCT/EP2005/005311,PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/01294 ou DE 10 2004 060542.4.

[000173] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador de glicose 1 ou 2 dependente de sódio (SGLT1 SGLT2), tais como, por exemplo, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 e SAR 7226 ou tais como são descritos, por exemplo, na WO2004007517, WO200452903,WO200452902,PCT/EP2005/005959, WO2005085237,JP2004359630,WO2005121161,WO2006018150, WO2006035796,WO2006062224,WO2006058597 ou por A. L. Handlon em Expert Opin.Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.

[000174] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de GPR40.

[000175] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do GPR11b, tais como são descritos, por exemplo, na WO2004041274.

[000176] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do GPR119, tais como são descritos, por exemplo, na WO2005061489(PSN-6324808).

[000177] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da lipase sensível ao hormônio (HSL), tal como descrito, por exemplo, na WO2005073199.

[000178] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com substâncias inibidoras a acetil-CoA carboxilase (ACC), tais como, por exemplo, aquelas descritas na WO199946262,WO200372197,WO2003072197,WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559.

[000179] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da fosfoenolpiruvatocarboxicinase (PEPCK), tal como, por exemplo, aqueles, como são descritos na WO2004074288.

[000180] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 beta (GSK-3 beta), tai como descrito, por exemplo, US2005222220,WO2005085230,PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023,WO2005009997,US2005026984,WO2005000836, WO2004106343,EP1460075,WO2004014910,WO2003076442, WO2005087727 ou WO2004046117.

[000181] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da proteina cinase C beta (PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.

[000182] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista do receptor endotelina-A, tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).

[000183] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de "I-kappaB cinase" (inibidores de IKK), tais como são descritos, por exemplo, na WO2001000610WO2001030774,WO200404022553, WO2005097129.

[000184] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor glicocorticóide, tais como são descritos, por exemplo, na WO2005090336.

[000185] Em uma outra forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores CAT (vide "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. e colaboradores.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554558);

[000186] antagonistas de NPY, tais como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amidade ácido naftalen-1-sulfônico (CGP 71683A);

[000187] antagonistas do receptor NPY 5, tais como L-152804, S- 2367 ou como são descritos, por exemplo, na WO2006001318;

[000188] peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, tais como, por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina de soro humano através de Cys34) ou CJC-1643 (derivado o PYY3-36, o qual se conjuga in vivo à albumina de soro) ou aqueles, tais como são descritos na WO2005080424;

[000189] antagonistas de CB1R (receptor canabinóide 1) (tais como, por exemplo, rimonabant, SR14778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 ou sais dos mesmos ou aqueles, tais como são descritos, por exemplo, na EP 0656354, WO 00/15609,WO2001/64632,WO2001/64633, WO2001/64634,WO02/076949,WO2005080345,WO2005080328, WO2005080343,WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48,WO200302776,WO2003040107, WO2003007887,WO2003027069,US6,509,367,WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974,WO2004111033-34,WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111, WO2005007628, US20050054679, WO2005027837,WO2005028456,WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006047516, WO2006060461, WO2006067428, WO2006067443);

[000190] agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3- oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2- oxoetil]amida de ácido1-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2- carboxílico; (WO 01/91752)) ou LB53280,LB53279,LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles, tais como são descritos na WO2005060985,WO2005009950,WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391,WO2004112793,WOUS20050222014, US20050176728,US20050164914,US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901, WO200501921,WO200509184,WO2005000339,EP1460069, WO2005047253,WO2005047251,EP1538159,WO2004072076, WO2004072077 ou WO2006021655-57;

[000191] antagonistas do receptor orexina (por exemplo, cloridrato de 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-ureia (SB-334867-A) ou aqueles, tais como são descritos na WO200196302, WO200185693,WO2004085403,WO2005075458ou WO2006067224);

[000192] agonistas do receptor histamina H3 (por exemplo, 3- ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)- propan-1-ona sal de ácido oxálico (WO 00/63208) ou aqueles, tais como são descritos na WO20064884, WO2005082893);

[000193] antagonistas de CRF (por exemplo, 2-metil-9-(2,4,6-trimetil- fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (WO 00/66585);

[000194] antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina);

[000195] agonistas de urocortina;

[000196] agonistas do beta-3 adrenorreceptor, tais como, por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3- dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol(WO 01/83451) ou Solabegron (GW-427353) ou N-5984 (KRP-204) ou aqueles, tais como são descritos na JP2006111553;

[000197] agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócitos);

[000198] antagonistas do receptor MCH (hormônio concentrador de melamina) (tais como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou aqueles compostos, tais como são descritos, por exemplo, na WO2003/15769, WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744,WO2003004027,FR2868780,WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174);

[000199] agonistas de CCK-A (tais como, por exemplo, ácido {2-[4- (4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7- dimetil-indol-1-il}-acético sal de ácido trifluoracético (WO 99/15525) ou SR-146131 (WO 0244150) ou SSR-125180) ou aqueles, tais como são descritos na WO2005116034;

[000200]inibidores da reabsorção de serotonina (por exemplo, desfenfluramina);

[000201]compostos de serotonina e noradrenérgicos misturados (por exemplo WO 00/71549);

[000202] agonistas do receptor 5-HT2C (tais como, por exemplo, cloridrato de lorcaserina (APD-356) ou BVT-933 ou aqueles, tais como são descritos na WO200077010, WO20077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304 ou WO2005082859);

[000203] antagonistas do receptor 5-HT6, tais como são descritos, por exemplo, na WO2005058858;

[000204] agonistas do receptor bombesina (agonistas de BRS-3);

[000205] antagonistas do receptor galanina;

[000206] hormônio do crescimento (por exemplo, hormônio do crescimento humano ou AOD-9604);

[000207] compostos liberadores do hormônio do crescimento (éster terc-butílico de ácido 6-benziloxi-1-(2-di-isopropilamino-etilcarbamoil)- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico WO 01/85695));

[000208] antagonistas do receptor Growth Hormone Secretagogue (antagonistas de Ghrelin), tais como, por exemplo, A-778193 ou aqueles, tais como são descritos na WO20050303734;

[000209] agonistas de TRH (vide, por exemplo, EP 0.462.884);

[000210]2- ou 3-moduladores de proteína desacopladora;

[000211] agonistas de leptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);

[000212] agonistas de DA (bromocriptina, doprexina);

[000213] inibidores das diacilglicerol O-aciltransferases DGATs), tais como, por exemplo, BAY-74-4113 ou tal como descrito, por exemplo, naUS2004/0224997,WO2004094618,WO200058491, WO2005044250,WO2005072740,JP2005206492,WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189;

[000214] inibidores da síntese do ácido graxo (FAS), tal como, por exemplo, C75 ou aqueles, como são descritos na WO2004005277;

[000215] oxintomodulina;

[000216] oleoil-estrona

[000217] ou agonistas do receptor do hormônio da tireóide (thyroid hormone receptor agonists), tais como, por exemplo, KB-2115 ou aqueles, tais como são descritos na WO20058279, WO200171692, WO2001194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316.

[000218] Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é trodusquemina.

[000219] Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é um modulador da enzima SIRT1, de um membro da família da enzima sirtuina humana.

[000220] Em uma forma de concretização da invenção, a outra substância ativa é uma leptina; vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

[000221] Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é dexanfetamina ou anfetamina.

[000222] Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é fenfluramina ou dexfenfluramina.

[000223] Ainda em uma forma de concretização, a outra substância ativa é sibutramina.

[000224] Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é mazindol ou fentermina.

[000225] Em uma forma de concretização, a outra substância ativa é um derivado de difenilazetidinona, tal como descrito, por exemplo, na US 6.992.067 ou US 7.205.290.

[000226] Em uma forma de concretização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com matérias fibrosas, preferivelmente matérias fibrosas insolúveis (vide, por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; e colaboradores, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 set - out), 18(5), 230-6). Caromax é um produto contendo carob da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)).A combinação com Caromax® pode ser efetuada em uma preparação ou através de administração separada de compostos da fórmula I e Caromax®. Nesse caso, o Caromax® também pode ser administrado na forma de alimentos, tais como, por exemplo, em assados ou barras de cereais.

[000227] Entende-se, que cada combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção, com um ou vários dos compostos mencionados acima e eventualmente com uma ou várias das substâncias farmacologicamente eficazes, será considerada como sendo incluída na proteção da presente invenção.

[000228] Os exemplos mostrados a seguir servem para ilustrar a invenção, sem, contudo, limitá-la.Tabela 1:

[000229] A eficácia dos compostos foi testada tal como segue:

[000230] Preparação e procedimento do teste IBAT in vitro: 1.Clonagem de um vetor de expressão para o IBAT humano

[000231] O cDNA (complementary deoxyribonucleic acid) do IBAT humano foi clonado por métodos padrão de biologia molecular, tal como descrito, por exemplo, em Molecular Cloning: A Laboratory Manual de Joseph Sambrook e David Russell e introduzidos no vetor pcDNA1 da Invitrogen. A sequenciação seguinte do enxerto revelou identidade completa com as bases 599 a 1645 da seqüência de bases descrita por P.A. Dawson e depositada no banco de dados de sequência do banco de genes (número de acesso do banco de genes: U10417). As bases 599 a 1645 correspondem à região codificadora completa do IBAT humano. 2.Preparação de uma linha de células recombinantes com expressão constitutiva do IBAT humano

[000232] O vetor de expressão para o IBAT humano foi introduzido por meio de transfecção estável em células CHO (chinese hamster ovary). Para selecionar clones de células individuais, 400 pg/ml de geneticina foram adicionados ao meio de cultura da célula (meio Ham’s F12 suplementado com 10 % de soro de vitela fetal, 100 unidades/ml de penicilina, 100 unidades/ml de estreptomicina). A funcionalidade dos clones individuais resultantes da seleção foi testada através da atividade de absorção para ácido taurocólico ([3H]- TCA) marcado radioativamente. Aquele clone de célula com a máxima atividade de absorção, a seguir, denominada CHO-hlBAT, foi selecionado para os outros testes e, além disso, cultivado na presença de 400 pg/ml de geneticina. 3.Medição do efeito inibidor do composto de acordo com a invenção, sobre a absorção dependente de IBAT de ácido taurocólico em células

[000233] Células CHO-hIBAT foram semeadas em uma concentração de 40.000 células por cavidade, em placas de 96 cavidades revestidas com poli-D-lisina em meio de cultura celular e cultivadas por 24 horas. Depois, as células foram lavadas uma vez com tampão de ensaio de transporte livre de sódio (140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de magnésio, 1 mM de cloreto de cálcio, 10 mM de HEPES/tris, pH 7,5) e em seguida, estas são incubadas ou com tampão de ensaio de transporte livre de sódio como controle negativo ou com tampão de ensaio de transporte contendo sódio (140 mM de cloreto de sódio, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de magnésio, 1 mM de cloreto de cálcio, 10 mM de HEPES/tris, pH 7,5) como controle positivo à temperatura ambiente por 30 minutos. Ao mesmo tempo, as cavidades do teste também foram incubadas na presença do composto a ser testado em diferente concentração à temperatura ambiente por 30 minutos em tampão de ensaio de transporte contendo sódio. As substâncias do teste foram correspondentemente diluídas em tampão de ensaio de transporte (40 pl/cavidade) partindo de uma solução padrão de 10 mM em dimetilsulfóxido. Em seguida, o teste foi iniciado através da adição de 10 pl/cavidade de uma mistura de ácido taurocólico marcado radioativamente ([3H]-TCA) e ácido taurocólico não-marcado. A concentração final do ácido taurocólico no teste era de 10 pM. Após um período de incubação de 60 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de 100 pl/cavidade de tampão de ensaio de transporte livre de sódio (4oC) e cada cavidade foi lavada três vezes com tampão de ensaio de transporte livre de sódio. Por fim, acrescentaram-se 100 pl de líquido de cintilação a cada cavidade e a radioatividade absorvida nas células determinada em um leitor MicroBeta Scintillation Microplata da Wallac.

[000234] O efeito inibidor semimáximo do composto do teste (valor IC50, concentração inibidora 50) foi determinado da seguinte maneira: 1.Determinação do valor para 0 % de inibição. Este é o valor de medição na ausência de substância, medido em tampão de ensaio de transporte contendo sódio. 2.Determinação do valor para 100 % de inibição. Este é o valor de medição na ausência de substância, medido em tampão de ensaio de transporte livre de sódio. 3.Cálculo dos valores inibidores percentuais daquelas medições, que foram efetuadas na presença de diferentes concentrações do composto a ser testado. Destas foi possível determinar, então, aquela concentração do composto, que reduz a absorção do ácido taurocólico em 50 % (valor IC50).Tabela 2: Atividade biológica

[000235] Dos dados da medição pode ser lido que os compostos, de acordo com a invenção da fórmula I, são bem adequados para o tratamento da hiperlipidemia.

[000236] O uso dos compostos da fórmula I para o tratamento ou prevenção de outras doenças, também é concebível. Tais doenças são, por exemplo: 1.- distúrbios do metabolismo do ácido graxo e distúrbios do aproveitamento da glicose - distúrbios, nos quais a resistência à insulina está envolvida. 2.Diabetes mellitus, especialmente diabetes do tipo 2, inclusive a prevenção das sequelas associadas ao mesmo. -Aspectos particulares nesse contexto são -hiperglicemia, -aumento da resistência à insulina, -aumento da tolerância à glicose, -proteção das células beta pancreáticas -prevenção de doenças macro- e microvasculares 3.Dislipidemias e suas consequências, tais como, por exemplo, aterosclerose, doença cardíaca coronariana, doenças cérebro-vasculares e outras, especialmente (contudo não limitadas a essas), que são caracterizadas por um ou vários dos seguinte fatores: -altas concentrações de triglicérides plasmáticos, altas concentrações de triglicérides plasmáticos pós-prandiais, -baixa concentração de colesterol HDL -baixas concentrações de lipoproteína ApoA -altas concentrações de colesterol LDL -pequenas partículas de colesterol LDL densas -altas concentrações de lipoproteína ApoB -índice de desnaturação (por exemplo, proporção de 18:1 / 18:0n-9, 16:1 / 16:0n-7 ou 18:1n-9 + 16:1n-7 / 16:0 de ácidos graxos). 4.Várias outras condições, que podem estar associadas à síndrome metabólica ou síndrome X, tais como -aumento do volume do ventre -dislipidemia (por exemplo, hipertrigliceridemia e/ou baixo HDL) -resistência à insulina -hipercoagulabilidade -hiperuricemia -microalbuminemia -tromboses, estados hipercoaguláveis e protrombóticos (arteriais e venosas) -hipertensão -insuficiência cardíaca, por exemplo (contudo, não limitada à mesma), após infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva ou cardiomiopatia. 5.Distúrbios hepáticos e condições associadas aos mesmos -fígado gordo -esteatose hepática -hepatite não-induzida por álcool -esteatohepatite não-induzida por álcool (NASH) -hepatite induzida por álcool -esteatose hepática aguda -esteatose hepática induzida por gravidez -hepatite induzida por medicamentos -doenças por acúmulo de ferro -fibrose hepática -cirrose hepática -hepatoma -hepatite viral. 6.Doenças e condições da pele ou aquelas, que estão associadas aos ácidos graxos poli-insaturados -eczema -acne -seborreia -formação ou prevenção de quelóides -outras doenças associadas à composição do ácido graxo da membrana da mucosa. 7.Hipertrigliceridemia primária ou hipertrigliceridemia secundária após -reticulohistiocitose familiar -deficiência de lipoproteína-lipase -hiperlipoproteinemias -deficiência de apolipoproteína (por exemplo, deficiência de ApoCII ou ApoE). -.Doenças ou condições, que estão associadas à proliferação celular neoplásica -tumores benignos ou malignos -câncer -neoplasias -metástases -carcinogênese. 9.Doenças ou condições, que estão associadas com doenças ou condições neurológicas, psiquiátricas ou imunes. 10. Outras doenças ou condições, nas quais podem participar, por exemplo, reações inflamatórias ou diferenciação celular, são: -ateroscleroses, tais como, por exemplo, (contudo, não limitadas às mesmas), esclerose coronariana inclusive angina do peito ou infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquêmico e ataques isquêmicos transitórios (transient ischemic attack, TIA) -doença oclusiva periférica -restenose vascular ou reoclusão -doenças intestinais inflamatórias crônicas, tais como, por exemplo, Morbus Crohn e colite ulcerosa -pancreatite -sinusite -outras condições inflamatórias -retinopatia, retinopatia isquêmica -tumores de células adiposas carcinomas lipomatosos, tais como, por exemplo, lipossarcomas -ttumores sólidos e neoplasmas, tais como, por exemplo (contudo, não limitados aos mesmos), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, das vias biliares e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas do pulmão, dos rins e das vias urinárias derivadas, do trato genital, carcinomas de próstata e outros -doenças mieloproliferativas agudas e crônicas e linfomas -angiogênese -doenças neurodegenerativas -doença de Alzheimer -esclerose múltipla doença de Parkinson -dermatoses eritemato-escamosa, tal como, por exemplo, psoríase -acne vulgar -outras doenças da pele e condições dermatológicas, que são moduladas pelo PPAR -eczemas e neurodermite -dermatite, tal como, por exemplo, dermatite seborreica ou dermatite solar -queratite e queratoses, tais como, por exemplo, queratoses seborreicas, queratoses senis queratoses actínicas, queratoses induzidas pela luz ou queratoses foliculares -quelóides e profilaxia de quelóides -verrugas inclusive condilomas ou Condylomata acuminata -infecções com o papilomavirus humano (HPV), tais como, por exemplo, papilomas venéreos, verrugas causadas por virus, tais como, por exemplo, Molluscum contagiosum, leucoplasia -dermatoses papulosas, tal como, por exemplo, líquen plano -câncer de pele, tal como, por exemplo, carcinomas de célula basal, melanomas ou linfomas de células T cutâneas -tumores epidérmicos benignos localizados, tais como, por exemplo, queratoderma, nevos epidérmicos -frieiras -hipertensão arterial -síndrome X -síndrome dos ovários policísticos (polycystic ovary syndrome, PCOS) -asma -fibrose cistica -osteoartrite lupus eritematoso (LE) ou doenças reumáticas inflamatórias, tal como, por exemplo, artrite vasculite caquexia gota isquemia/síndrome de reperfusão insuficiência pulmonar aguda (acute respiratory distress syndrome, ARDS) -doenças e infecções virais -lipodistrofia e condições lipodistróficas, também em efeitos medicamentosos colaterais (por exemplo, após a ingestão de medicamentos para o tratamento de HIV ou tumores) -miopatias e miopatias lipídicas (tal como deficiência de carnitinpalmitoiltransferase-I- ou -II).

[000237] A seguir, a preparação de alguns exemplos é detalhadamente descrita, os compostos da fórmula I restantes foram obtidos de maneira análoga:Exemplo 1

Síntese do composto 2:

[000238]15,0 g (32,7 mmols) de brometo 1 (Eur. J. Med. Chem. (1996) 31, 557-574) são dissolvidos em 250 ml de dimetilformamida. Após adicionar 7,5 g de azida de sódio, agita-se à temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação é extraída com água e acetato de etila, a fase orgânica ainda é lavada duas vezes com solução de cloreto de sódio saturada, filtrada sobre pouco sílica-gel e concentrada. O resíduo é purificado com cromatografia instantânea (n- heptano/acetato de etila) e obtêm-se 11,1 g (81 % de rendimento) de azida 2 como óleo incolor, que solidifica em repouso prolongado. DC (n-heptano/acetato de etila 2:1). Rf = 0,4. C19H23N3O8 (421,41). MS (M+H)+ = 422,3.Síntese alternativa do composto 2 através do cloreto de glicosila

[000239]1,5 g de cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-O-benzil-alfa-D- glicopiranosila (J. Org. Chem. (1997), 62(9) 2832-46) são reagidos de maneira análoga à síntese de brometo de glicosila. A temperatura da reação deve ser aumentada, nesse caso, para 60oC. Obtêm-se 1,3 g (86 %) de azida 2.Síntese do composto 3:

[000240]8,8 g (20,9 mmols) de azida 2 são dissolvidos em 100 ml decloreto de metileno e 2 ml de trietilamina. Após adicionar 300 mg de paládio sobre carvão ativo a 10 %, é hidrogenado por 1 hora com 0,4 mPa (4 bar) de pressão de hidrogênio. O catalisador é separado através de pouco sílica-gel e o sílica-gel é pós-lavado com acetato de etila. A solução é concentrada até o início da cristalização. Ao todo, são obtidos 6,9 g (sólido cristalino 3 (83 % de rendimento). DC (acetato de etila). Rf = 0,2. C19H25NO8 (395,41). MS (M+H)+ = 396,3.Síntese do exemplo 1:

[000241] 900 mg de trifosgênio são dissolvidos em 10 ml de cloreto de metileno. Nessa solução, acrescenta-se por gotejamento, dentro de 20 minutos, uma solução de 3,0 g (7,6 mmols) de amina 3 e 3 ml de N- etilmorfolina em 20 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Depois, agita-se ainda por uma hora e a seguir, goteja-se lentamente uma solução de 3,0 g (7,0 mmols) de anilina 4 (US 5.994.391), dissolvidos em 20 ml de cloreto de metileno. Depois de mais 30 minutos, a reação está concluída (controle DC).Lava-se duas vezes com solução de cloreto de sódio saturada, filtra-se sobre sílica-gel e concentra-se e obtêm-se 7 g de produto bruto 5.Este é dissolvido em 50 ml de metanol concentrada. O resíduo é purificado com cromatografia instantânea. Rendimento: 4,72 g (83 %) do exemplo 1 como sólido incolor. DC (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1). Rf = 0,7. C38H51N3O9S (725.91). MS (M + H)+ = 726.38.Exemplo 2

[000242] O exemplo 2 é preparado partindo de aminas 3 e da di-n- butilanilina (US 5.994.391) com trifosgênio, de maneira análoga à síntese do exemplo 1 e com 90 % de rendimento obtêm-se o exemplo 2 como sólido incolor. DC (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1). Rf = 0,75. C40H55N3O9S (753.96). MS (M + H)+ = 754,38.Exemplo 3

Síntese do elemento de composição 9 di-benzil-glicos-1-amina:

[000243]1,36 g (3,55 mmols) de derivado de benzilideno 6(Tetrahedron Letters (1999), 40(3), 547-549) são dissolvidos em 35 ml de cloreto de metileno e 7 ml de trietilsilano (ABCR). Após adicionar 1 ml de eterato de trifluoreto de boro, deixa-se reagir à temperatura ambiente por 30 minutos.A seguir, a solução é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, filtrada sobre pouco sílica-gel e concentrada. O resíduo é purificado com cromatografia instantânea (n- heptano/acetato de etila) e são obtidos 1,13 g (83 % de rendimento) de azida 7 como óleo incolor, que solidifica em repouso prolongado. DC (n-heptano/acetato de etila 1:1).Rf = 0.4. C20H23N3O5 (385,42). MS (M+NH4)+ = 403,21.

Síntese do composto 8:

[000244]1,12 g (2,9 mmols) de diol 7 são dissolvidos em 15 ml de piridina e 15 ml de anidrido de ácido acético. A solução é aquecida a 50oC por 2 horas e depois concentrada no alto vácuo. O resíduo é purificado com cromatografia instantânea (n-heptano/acetato de etila) e são obtidos 1,2 g (88% de rendimento) de azida 8 como sólido incolor. DC (n-heptano/acetato de etila 2:1). Rf =0,5.C24H27N3O7(469,50). MS (M+NH4)+ = 487,21.

Síntese do composto 9:

[000245]1,2 g (2,55 mmols) de azida 8 são dissolvidos em 30 ml decloreto de metileno e 1 ml de trietilamina. Após adicionar 35 mg de paládio sobre carvão ativo a 10 %, é hidrogenado por 1 hora com 4 bar de pressão de hidrogênio. O catalisador é separado através de pouco sílica-gel, o sílica-gel é pós-lavado com acetato de etila e concentrado. O resíduo é purificado com cromatografia instantânea (n- heptano/acetato de etila) e são obtidos 1,07 g (95 % de rendimento) de derivado de glicose-1-amina 8 como óleo incolor. DC (acetato de etila). Rf = 0,2. C24H29NO7 (443,50). MS (M+H)+ = 444,32.Exemplo 3

[000246] O exemplo 3 é preparado partindo de aminas 9 e da anilina 4 (US 5.994.391) com trifosgênio de maneira análoga à síntese do exemplo 1 e com 80 % de rendimento obtém-se o exemplo 3 como sólido incolor. DC (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 100/7/1). Rf = 0,5. C45H57N3O9S (816,03). MS (M + H)+ = 816,48.Exemplo 4 e 5

[000247]50,0 g (68,9 mmols) do exemplo 1 são dissolvidos em 500 ml de piridina e após adicionar 17 g de complexo de piridina-trióxido de enxofre, agita-se a 60oC por 30 minutos. Após a adição de 400 ml de metanol, concentra-se no evaporador rotativo. O resíduo é evaporado mais uma vez com 300 ml de metanol e depois purificado com cromatografia instantânea. Rendimento: 38,4 g (68 %) de exemplo 4 como sal de amônio. DC (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1). Rf = 0,4. C38H51N3O12S2 x NH3 (823,00). MS (M + H)+ = 804,21.

[000248] Como subproduto obtêm-se 4,0 g (7 %) de dissulfato do exemplo 5 como sal de amônio duplo. DC (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1).Rf=0,1. C38H51N3O15S3 x 2NH3 (920,09). MS (M + H)+ = 886,45.

[000249] Este dissulfato também pode ser obtido como produto principal, quando se utilizada a quantidade dupla do complexo de trióxido de enxofre.

[000250] Outros sais preparados do exemplo 4.

Preparação do sal de potássio

[000251]8,3 g do exemplo 4 (sal de amônio) dissolvidos em 150 ml de metanol são vigorosamente agitados junto com 200 g de Amberlit IR 120 carregado com potássio, à temperatura ambiente por uma hora. A seguir, a resina trocadora de íons é separada e lavada 2 vezes com metanol. O solvente é concentrado e são obtidos 9 g de produto bruto. Este é dissolvido em 40 ml de metanol e diluído com 150 ml de etanol. 4,5 g de sal de potássio do exemplo 4 cristalizam durante a noite à temperatura ambiente com um ponto de fusão de 220oC (com decomposição). Através de lento crescimento de cristal a partir de uma solução de 2,5 g de sal de potássio do exemplo 4 em 50 ml de metanol e 100 ml de etanol (durante 2 dias), obtêm-se cristais simples com auxílio dos quais, foi possível confirmar a estrutura e estereoquímica do exemplo 4 por uma estrutura de raios X dos cristais simples.

Preparação do sal de zinco

[000252]1,1 g do exemplo 4 (sal de amônio) são dissolvidos em 11 ml de água (solução límpida amarelada) e adicionados a uma solução de 120 mg de cloreto de zinco em 13 ml de água. O precipitado espontaneamente precipitado ainda é agitado à temperatura ambiente por 2 horas e depois aspirado. Obtém-se sal de zinco cristalino (977 mg 88 %) do exemplo 4.

Preparação do sal de cálcio

[000253] De maneira análoga à preparação do sal de zinco obtém- se, após a adição de uma solução de 85 mg de cloreto de cálcio em 13 ml de água, um precipitado volumoso do sal de cálcio, o qual é dificilmente aspirável e é hidroscópico (937 mg, 85 %).

Preparação do sal de magnésio

[000254] De maneira análoga à preparação do sal de zinco obtém- se, após a adição de uma solução de 72 mg de cloreto de magnésio em 11 mg de água, um precipitado incolor do sal de magnésio, o qual é hidroscópico (977 mg, 89 %).Exemplo 6

[000255] O exemplo 6 é preparado partindo de 105 mg do exemplo 2 de maneira análoga à síntese descrita para o exemplo 4 e obtêm-se 67 mg (65 %) de sal de amônio do exemplo 6. DC (DC (cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado 30/5/1).Rf =0,45. C40H55N3O12S2 x NH3 (851,06). MS (M + H)+ = 834,43.

Claims (15)

1.Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I

em que X é NH; R1 é (C1-C6)-alquila; R2 é OH; R2’ é H; R3,R3’,R4,R4’,R5,R5’ são, independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O- S(O)p-R6, (C1-C6)-alquileno-S(O)p-R6, (C1-C6)-alquileno-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1- C6)alquila]2, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1- C6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, O-(CH2)m-fenila, -(CH2)-O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)- alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; em que sempre pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ apresenta o significado de (C1-C6)-alquileno-O-S(O)p-R6 e outro apresenta o significado de -O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; R6 é H, OH, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila ou N((C1-C6)-alquila)2; n 2, 3, 4, 5 ou 6; m 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; p 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2.Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: X é NH; R1 é (C1-C6)-alquila; R2 é OH; R2’ é H; R3,R3’,R4,R4’,R5,R5’ são, independentes uns dos outros, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O- S(O)p-R6, (C1-C6)-alquileno-S(O)p-R6, (C1-C6)-alquileno-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)-alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1- C6)alquila]2, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1- C6)-alquila, em que nos radicais alquila um, vários ou todos os hidrogênio(s) podem ser substituídos por flúor; fenila, -(CH2)-fenila, -(CH2)n-fenila, O-fenila, O-(CH2)m-fenila, -(CH2)-O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)- alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; em que pelo menos um dos radicais R3, R3’, R4, R4’, R5, R5’ apresenta o significado de O-(CH2)m-fenila, em que o anel fenila pode ser substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; R6 é H, OH, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila ou N((C1-C6)-alquila)2; n 2, 3, 4, 5 ou 6; m 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3.Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4.Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5.Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de amônio.

6.Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso.

7.Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de potássio.

8.Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de zinco.

9.Medicamento caracterizado pelo fato de que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1.

10.Medicamento de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um ingrediente ativo adicional, em que o referido pelo menos um ingrediente ativo adicional é um composto que normaliza o metabolismo lipídico.

11.Medicamento de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um ingrediente ativo adicional, em que o referido pelo menos um ingrediente ativo adicional é selecionado do grupo que compreende um ou mais antidiabéticos, ingredientes ativos hipoglicêmicos, inibidores da HMGCoA redutase, inibidores da absorção de colesterol, agonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gama, agonistas de PPAR delta, fibratos, inibidores de MTP, inibidores de absorção de ácidos biliares, inibidores de MTP, inibidores de CETP, adsorventes poliméricos de ácidos biliares, indutores de receptores de LDL, inibidores de ACAT, antioxidantes, inibidores de lipoproteínas lipase, inibidores da ATP-citrato liase, inibidores da esqualeno sintetase, antagonistas da lipoproteína (a), agonistas do receptor HM74A, inibidores da lipase, insulinas, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinedionas, inibidores da a-glucosidase, ingredientes ativos que atuam no canal de potássio dependente de ATP das células beta, inibidores da glicogênio fosforilase, antagonistas dos receptores de glucagon, ativadores da glucocinase, inibidores da gliconeogênese, inibidores da frutose-1,6- bisfosfatase, moduladores do transportador de glicose 4, inibidores da glutamina-frutose-6-fosfatoamidotransferase,inibidoresda dipeptidilpeptidase IV, inibidores da 11-beta-hidroxiestóide desidrogenase 1, inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B, moduladores do transportador de glicose dependente de sódio 1 ou 2, moduladores do GPR40, inibidores da lipase sensível ao hormônio, inibidores da acetil-CoA carboxilase, inibidores da fosfoenolpiruvato carboxiquinase, inibidores da glicogênio sintase quinase-3 beta, inibidores da proteína cinase C beta, antagonistas dos receptores da endotelina-A, inibidores da I kappaB cinase, moduladores do receptor glicocorticóide, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de BP, agonistas da urocortina, p3- agonistas, antagonistas do receptor CB 1, agonistas do MSH (hormônio estimulador de melanócitos), agonistas do CCK, inibidores da reabilitação de serotonina, compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos misturados, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônios de crescimento, compostos liberadores de hormônio de crescimento, agonistas de TRH, agonistas de TRH, desacopladores moduladores de proteínas 2 ou 3, derivados de difenilazetidinona, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, D), inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonistas de TR-p ou anfetaminas.

12.Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para tratamento de hiperlipidemia.

13.Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para diminuir o nível de colesterol sérico.

14.Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para tratamento de arteriosclerose.

15.Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para tratamento da Síndrome X.