CN101535326A - 新的被苄基取代的1，4-苯并硫杂-1，1-二氧化物衍生物、其制备方法、含有所述化合物的药物以及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其生理学上可接受的盐。这些化合物适合例如用作降血脂药。

Description

新的被苄基取代的1，4-苯并硫杂-1，1-二氧化物衍生物、其制备方法、含有所述化合物的药物以及其用途
本发明涉及被苄基取代的1，4-苯并硫杂
Figure A200780042439D00222
-1，1-二氧化物衍生物及其生理学上可耐受的盐。
以前已经描述了具有类似结构的1，4-苯并硫杂
Figure A200780042439D00223
-1，1-二氧化物衍生物(US 5,994,391)。
本发明基于如下目的：提供显示出降血脂作用的其它化合物。
因此，本发明涉及式I化合物及其可药用盐，
Figure A200780042439D00224
其中含义为：
X O、NH、CH2或价键；
R1 (C1-C6)-烷基；
R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6 H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n 2、3、4、5、6；
m 1、2、3、4、5、6；
p 0、1、2。
优选如下定义的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X NH；
R1 (C1-C6)-烷基；
R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6或(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6，且另一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6 H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n 2、3、4、5、6；
m 1、2、3、4、5、6；
p 0、1、2。
特别优选如下定义的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X NH；
R1 (C1-C6)-烷基；
R2 OH；
R2′ H；
R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：(S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6或(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6，且另一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6 H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n 2、3、4、5、6；
m 1、2、3、4、5、6；
p 0、1、2。
还特别优选如下定义的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X NH；
R1 (C1-C6)-烷基；
R2 OH；
R2′ H；
R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6，且另一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6 H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n 2、3、4、5、6；
m 1、2、3、4、5、6；
p 0、1、2。
还特别优选如下定义的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X NH；
R1 (C1-C6)-烷基；
R2 OH；
R2′ H；
R5′ (C1-C6)-亚烷基-O-S(O)2-R6；
R3、R3′、R4、R4′、R5彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6 H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n 2、3、4、5、6；
m 1、2、3、4、5、6。
还优选其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中有一个、两个或三个是OH的式I化合物。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团X是O的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团X是NH的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团X是CH2的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团R1是丁基的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团R1是乙基的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团R2是OH的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5或R5′中至少一个是-O-苄基的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团R3是-O-苄基的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团R4是OH或OSO2OH的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团R4是OH的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5或R5′中至少一个是CH2OSO2OH的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团R5或R5′中至少一个是CH2OH或CH2O苄基的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中基团R5或R5′中至少一个是CH2OSO2OH的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中R5是CH2OSO2OH的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中R5是CH2OSO2OH和R5′是H的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中R1是乙基和R5是CH2OSO2OH的那些。
在一项实施方案中优选的式I化合物是其中式I结构如下所示的那些：
如果基团或取代基在式I化合物中可以出现一次以上，则它们可以均彼此独立地具有所示的含义并且可以是相同或不同的。
基团R1、R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′和R6中的烷基、链烯基、炔基、亚烷基、亚链烯基和亚炔基基团可以是直链或支链的。
本发明涉及它们的互变异构体、外消旋物、外消旋混合物、立体异构体混合物、纯的立体异构体、非对映异构体混合物、纯的非对映异构体形式的式I化合物。混合物通过例如色谱方法进行分离。
由于水溶性高于起始或基础化合物，可药用盐特别适于医药应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐为无机酸盐和有机酸盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适宜的可药用碱盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
作为用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗应用、例如体外应用的有用中间体的具有不可药用阴离子的盐、例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围。
本发明的化合物也可以以不同的多形态形式存在，例如以无定形和结晶性多形态形式存在。本发明的化合物的所有多形态形式均属于本发明的范围，并且是本发明的另一方面。
下文对“式I化合物”的所有称谓均是指如本文所述的式I化合物以及如本文所述的它们的盐和溶剂化物。
烷基基团指具有最多8个碳原子的直链或支链烃链，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基。烷基基团可以如上文所述被取代一次或一次以上。
式I化合物还可以与其它活性成分组合施用。
为了达到所需生物学作用而需要的本发明化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，可以合适地以10ng至100ng/千克/分钟输注施用。适于这些目的的输液可以含有例如0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。单个剂量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿剂可以含有例如1mg至100mg，可以口服施用的单剂量制剂、例如片剂或胶囊剂可以含有例如1.0至1000mg，通常10至600mg。对于上述病症的治疗，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，但是它们优选是含可接受载体的药物组合物形式。当然载体必须是可接受的，这意味着它与组合物的其它成分是相容的并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体二者，优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以含有0.05％至95％重量的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以用已知的制药方法之一制备，所述方法主要包括将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠道外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，虽然在每种情况下最适宜的施用方式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于口服施用的药物制剂可以是独立的单位形式，例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂(suckable tablets)或片剂，其中每个单位形式含有确定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适宜的药学方法制备，所述方法包括使活性成分与载体(其可以含有一种或多种另外的成分)相接触的步骤。一般而言，组合物可以通过以下方法制备：将活性成分与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合，如果必要的话，之后使产品成形。因此，例如，片剂可以通过将化合物、酌情与一种或多种另外的成分一起的粉末或颗粒进行压制或模制来制备。压制片可以通过在适宜的机器中将酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物进行压片来制备。模制片可以通过在适宜的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物模制来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物以及矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的可吮吸片剂，和含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适于胃肠道外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但是也可以通过皮下、肌内或皮内注射来施用。这些制剂优选可通过将化合物与水混合以及使得到的溶液灭菌并与血液等张来制备。本发明的可注射用组合物一般含有0.1至5％重量的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些组合物可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并将所得混合物成形来制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油形式。可使用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的组合。活性成分的浓度一般为组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮施用也是可能的。适于透皮应用的药物组合物可以是适宜与患者表皮长期紧密接触的单个贴剂形式。该类贴剂适宜地含有活性成分，所述活性成分处于酌情被缓冲的水溶液中、溶解于和/或分散于胶粘剂中或分散于聚合物中。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。特别有可能使活性成分通过电转运或离子导入法来释放，如例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。
适于组合产品的其它活性成分有：
Rote Liste 2006(第12章)中所提及的所有抗糖尿病药；Rote Liste 2006(第1章)中提及的所有减重物质/食欲抑制剂；Rote Liste 2006(第58章)中所提及的所有降脂类物质。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别用于作用的协同增强。活性化合物组合可以通过分别将活性成分施用于患者或者以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来施用。下文所列活性成分中的大多数在USAN的USP词典和国际药物名称(International Drug Names)、US药典、Rockville 2001中有公开。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如
Figure A200780042439D0032092738QIETU
(参见www.lantus.com)或HMR 1964或
Figure A200780042439D0032092747QIETU
(地特胰岛素)或WO2005005477(诺和诺德(Novo Nordisk)公司)中所述的那些、速效胰岛素(参见US6,221,633)、可吸入胰岛素如
Figure A200780042439D0032092756QIETU
或口服胰岛素如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯(Generex)生物技术公司)，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(exenatide)、liraglutide(利拉格鲁肽)或下述文献中所述的那些：诺和诺德(Novo Nordisk A/S)公司的WO98/08871、WO2005027978、WO2006037811或WO2006037810，西兰(Zealand)公司的WO 01/04156，博福-益普生(Beaufour-Ipsen)公司的WO 00/34331，乙酸普兰林肽(Symlin；安琳(Amylin)药品公司)，以及还有口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括：
磺脲类，
双胍类，
氯茴苯酸类(meglitinide)，
氧杂二氮杂环戊烷二酮类，
噻唑烷二酮类，
糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡糖激酶激活剂，
果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂，
葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，
GLP-1激动剂，
钾通道开放剂，例如诺和诺德(Novo Nordisk A/S)公司的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些，或者WO2006045799(索尔维(Solvay)公司)中公开的那些，
二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase IV)(DPP-IV)抑制剂，
胰岛素敏化剂，
在刺激葡糖异生和/或糖原分解中有牵连的肝酶的抑制剂，
葡萄糖摄取调节剂、葡萄糖转换调节剂和葡萄糖再吸收调节剂，
11β-HSD1抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，
钠依赖性葡糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂，
改变脂类代谢的化合物，例如具有抗高血脂活性成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，
减少食物摄取的化合物，
增加热产生的化合物，
PPAR和RXR调节剂，和
作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂组合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷固醇/菜油甾醇抗坏血酸基磷酸酯；富比士医学科技(Forbes Medi-Tech)公司，WO2005042692、WO2005005453)、MD-0727(微生物(Microbia)公司，WO2005021497、WO2005021495)或在下述文献中所述的化合物：WO2002066464(日本味之素株式会社(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.))、WO2005044256或WO2005062824(默克公司(Merck & Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康(AstraZeneca AB)公司)以及WO2006017257(费诺米克斯(Phenomix)公司)或WO2005033100(利匹德恩生物技术公司(Lipideon Biotechnology AG))。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与VytorinTM(依泽替米贝与辛伐他汀的固定联合)组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与依泽替米贝与非诺贝特的固定联合组合施用。
在本发明的另一项实施方案中，式I化合物与非诺贝特与罗苏伐他汀的固定联合组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ISIS-301012——一种能够调节载脂蛋白B基因的反义寡核苷酸——组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂组合施用，例如罗西格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与CompetactTM(盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍的固定联合)组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与duetactTM(盐酸吡格列酮与格列美脲的固定联合)组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与
Figure A200780042439D0034093004QIETU
(马来酸罗西格列酮与盐酸二甲双胍的固定联合)组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101、DRF-10945。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂组合施用，例如那威他唑(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847或下述文献中所述的那些：PCT/US00/11833、PCT/US 00/11490、DE10142734.4中或在J.P.Berger等人，TRENDS in Pharmacological Sciences28(5)，244-251，2005。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARδ激动剂组合施用，例如GW-501516。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与metaglidasen(美他达先)或者与MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂组合施用。
在本发明的另一项实施方案中，式I化合物与AMP-激活性蛋白激酶(AMPK)激活剂组合施用，例如A-769662或US 20050038068中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)组合施用，例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂组合施用，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或WO2005085226、WO2005121091、WO2006010423中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂组合施用，例如托彻普(torcetrapib)或JTT-705或WO2006002342、WO2006010422、WO2006012093中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)组合施用，例如HMR 1741或DE 10 2005 033099.1和DE 10 2005 033100.9中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与多聚胆汁酸吸收剂(polymeric bile acid adsorbent)组合施用，例如考来烯胺或考来维仑。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)组合施用，例如HMR1171、HMR1586或WO2005097738中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与
Figure A200780042439D00351
(ω-3脂肪酸；高浓缩的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用，例如阿伐麦布或SMP-797。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合施用，例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与维生素组合施用，例如维生素B6或维生素B12。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶调节剂组合施用，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂组合施用，例如SB-204990。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与鲨烯合酶抑制剂组合施用，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用，例如gemcabene(吉卡滨)(CI-1027)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与GPR109A激动剂(HM74A受体激动剂)组合施用，例如烟酸或延长释放的尼克酸联合MK-0524A或下述WO2006045565、WO2006045564、WO2006069242中所述的那些化合物。
在本发明的另一项实施方案中，式I化合物与GPR116激动剂组合施用，例如WO2006067531、WO2006067532中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂组合施用，例如奥利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与磺脲类组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一项实施方案中，式I化合物与增加胰岛素分泌的物质组合施用，例如KCP-265(WO2003097064)。
在一项实施方案中，式I化合物与葡萄糖依赖性促胰岛素受体(GDIR)激动剂组合施用，例如APD-668。
在另一项实施方案中，式I化合物与双胍类组合施用，例如二甲双胍。
在另一项实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类(meglitinide)组合施用，例如瑞格列奈或那格列奈。
在一项实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类组合施用，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗西格列酮或瑞迪博士研究基金会(Dr.Reddy′sResearch Foundation)在WO 97/41097中所述的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一项实施方案中，式I化合物与α-糖苷酶抑制剂组合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一项实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一项实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺脲和二甲双胍、磺脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺脲。胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂组合施用，例如PSN-357或FR-258900或下述文献中所述的那些：WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932。
在一项实施方案中，式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂组合施用，例如A-770077、NNC-25-2504或者例如WO2004100875或WO2005065680中的那些。
在一项实施方案中，式I化合物与葡糖激酶激活剂组合施用，例如LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或例如WO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923中所述的那些。
在一项实施方案中，式I化合物与葡糖异生抑制剂、例如FR-225654组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与果糖-1，6-二磷酸酶(FBP酶)抑制剂组合施用，例如CS-917(MB-06322)或MB-07803或WO2006023515中所述的那些。
在一项实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂、例如KST-48(D.-O.Lee等人：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、例如WO2004101528中所述的那些组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂组合施用，例如维达列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙可列汀(saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X、KRP-104、DP-893或下述文献中所述的那些：WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4。
在一项实施方案中，式I化合物与JanuviaTM(磷酸西他列汀(sitagliptin)与盐酸二甲双胍的固定联合)组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂组合施用，例如BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739或者例如下述文献中所述的那些：WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109。
在一项实施方案中，式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些：WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294或DE 10 2004 060542.4。
在一项实施方案中，式I化合物与钠依赖性葡糖转运蛋白1或2(SGLT1、SGLT2)调节剂组合施用，例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268和SAR 7226或例如下述文献中所述的那些：WO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597或A.L.Handlon，Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540。
在一项实施方案中，式I化合物与GPR40调节剂组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与GPR119b调节剂、例如WO2004041274中所述的那些组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与GPR119调节剂、例如WO2005061489中所述的那些(PSN-632408)组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制剂、例如WO2005073199中所述的那些组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂组合施用，例如WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559中所述的那些。
在一项实施方案中，式I化合物与烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂组合施用，例如WO2004074288中所述的那些。
在一项实施方案中，式I化合物与糖原合酶激酶3β(GSK-3β)抑制剂组合施用，例如US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的那些。
在一项实施方案中，式I化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂、例如鲁伯斯塔(ruboxistaurin)组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与内皮素A受体拮抗剂、例如avosentan(阿沃西坦)(SPP-301)组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与“I-κB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)组合施用，例如WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的那些。
在一项实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂、例如WO2005090336中所述的那些组合施用。
在另一项实施方案中，式I化合物与如下物质组合施用：
CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺-调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influencesenergy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)，Asakawa，A.等人：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；
NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A)；
NPY-5受体拮抗剂、例如L-152804、S-2367或例如WO2006001318中所述的那些；
肽YY3-36(PYY3-36)或类似的化合物，例如CJC-1682(经Cys34与人血清白蛋白结合的PYY3-36)、CJC-1643(PYY3-36衍生物，其在体内与血清白蛋白结合)或者WO2005080424中所述的那些；
CB1R(大麻素受体1)拮抗剂(例如利莫那班、SR147778、SLV-319、AVE-1625、MK-0364或其盐，或者例如下述文献中所述的那些：EP0656354、WO00/15609、WO2001/64632、WO2001/64633、WO2001/64634、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443)；
MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或下述文献中所述的那些：WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077或WO2006021655-57；
增食欲素(orexin)受体拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或例如下述文献中所述的那些：WO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458或WO2006067224)；
组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208)或者WO200064884、WO2005082893中所述的那些)；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))；
尿皮质素(urocortin)激动剂；
β3肾上腺素受体激动剂，例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))；或Solabegron(GW-427353)或N-5984(KRP-204)或JP2006111553中所述的那些；
MSH(促黑素细胞激素)激动剂；
MCH(黑色素聚集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或者下述文献中所述的那些化合物：WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174)；
CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR-125180)或者WO2005116034中所述的那些)；
血清素重摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)；
混合型血清素能-和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
5-HT2C受体激动剂(例如盐酸氯卡色林(lorcaserin)(APD-356)、BVT-933或下述文献中所述的那些：WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859)；
5-HT6受体拮抗剂，例如WO2005058858中所述的那些；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；
甘丙肽(galanin)受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基-乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；
生长激素促分泌素受体拮抗剂(生长素释放肽拮抗剂)例如A-778193或WO2005030734中所述的那些；
TRH激动剂(参见例如EP0462884)；
解偶联蛋白2或3调节剂；
瘦蛋白(leptin)激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.“用作治疗肥胖的潜在途径的瘦蛋白激动剂”(Leptin agonists as a potential approach to treatment ofobesity).Drugs of Future(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(溴隐亭或Doprexin(都扑瑞新))；
脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)；
二酰甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如BAY-74-4113或下述文献中所述的那些：US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189；
脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如C75或WO2004005277中所述的那些；
泌酸调节素；
油酰基-雌酮；或者
甲状腺激素受体激动剂，例如KB-2115或下述文献中所述的那些：WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316。
在一项实施方案中，另外的活性成分是酒石酸伐仑克林(varenicline)，一种α4-β2烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂。
在一项实施方案中，另外的活性成分是trodusquemine(曲斯奎敏)。
在一项实施方案中，另外的活性成分是SIRT1酶调节剂——人sirtuin酶家族的一员。
在一项实施方案中，另外的活性成分是瘦蛋白；参见例如“瘦蛋白治疗用途展望”(Perspectives in therapeutic use of leptin)，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion onPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一项实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一项实施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一项实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在一项实施方案中，另外的活性成分是吗吲哚或芬特明。
在一项实施方案中，另外的活性成分是二苯基氮杂环丁酮衍生物，例如如US 6,992,067或US 7,205,290中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与湿胀剂、优选不溶性湿胀剂(参见例如角豆/
Figure A200780042439D00441
(Zunft H J；等，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)；Caromax是一种由诺维专用营养和食品成分有限公司(Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH)，Industiepark 
Figure A200780042439D0044093501QIETU
65926Frankfurt/Main提供的含角豆的产品)组合施用。可能在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和
Figure A200780042439D00442
来实现与
Figure A200780042439D00443
组合。
Figure A200780042439D00444
在本文中也可以以食物产品形式施用，例如以焙烤产品或穆兹利棒形式施用。
可以理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种适宜组合将被视为包括在本发明的范围内。
Figure A200780042439D00451
Figure A200780042439D00481
Figure A200780042439D00491
Figure A200780042439D00501
Figure A200780042439D00511
下文详细描述的实施例用于解释本发明，然而不限制本发明。
表1：
Figure A200780042439D00512
 
实施例 R1 R2，R2′ R3，R3′ R4，R4′ R5，R5′ X
1 Et OH，H OBn，H OH，H CH2OH，H NH
2 n-Bu OH，H OBn，H OH，H CH2OH，H NH
3 Et OH，H OBn，H OH，H CH2OBn，H NH
4 Et OH，H OBn，H OH，H CH2OSO2OH，H        NH
5 Et OH，H OBn，H OSO2OH，H CH2OSO2OH，H        NH
6 n-Bu OH，H OBn，H OH，H CH2OSO2OH，H        NH
Et＝乙基，Bu＝正丁基，Bn＝苄基
如下测定了所述化合物的活性。
体外IBAT抑制分析的制备和操作：
1.人IBAT的表达载体的克隆
通过分子生物学的标准方法、例如Joseph Sambrook和David Russell的实验室手册《分子克隆》(Molecular Cloning)中所描述的方法克隆了人IBAT的cDNA(互补脱氧核糖核酸)，并将其引入来自英杰(Invitrogen)公司的pcDNA1载体中。随后对插入片段进行测序，显示了与人IBAT的碱基序列的碱基599至1645的完全同一性，人IBAT由P.A.Dawson描述并保存在GenBank序列数据库中(GenBank登录号：U10417)。碱基599至1645对应于人IBAT的完全编码区。
2.组成型表达人IBAT的重组细胞系的制备
通过稳定转染将人IBAT的表达载体引入CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中。为了选择单细胞克隆，将400μg/ml遗传霉素加入细胞培养介质(Ham’sF12介质，补充有10％胎牛血清、100个单位/ml的青霉素、100个单位/ml的链霉素)中。通过它们对放射性标记的牛磺胆酸([3H]-TCA)的吸收活性对由选择产生的单细胞克隆的功能性进行分析。选择对[3H]-TCA而言具有最高吸收活性的细胞克隆(下文称为CHO-hIBAT)进行进一步分析和在400μg/ml遗传霉素的存在下进行培养。
3.本发明化合物对牛磺胆酸在细胞中的IBAT-依赖性吸收的抑制作用的测定
将CHO-hIBAT细胞以40000个细胞/孔的浓度接种在聚-D-赖氨酸涂布的96-孔板的细胞培养基中并培养24小时。然后将细胞用不含血清的转运分析缓冲液(140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化镁、1mM氯化钙、10mM HEPES/Tris，pH 7.5)洗涤一次，随后用作为阴性对照的不含钠的转运分析缓冲液或者用作为阳性对照的含有钠的转运分析缓冲液(140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化镁、1mM氯化钙、10mMHEPES/Tris，pH 7.5)于室温培养30分钟。同时，将分析孔也在各种浓度的所研究化合物的存在下在含有钠的转运分析缓冲液中于室温培养30分钟。以10mM在二甲基亚砜中的储备液开始，将受试物质适当地稀释在转运分析缓冲液(40μl/孔)中。然后通过加入10μl/孔的放射性标记的牛磺胆酸([3H]-TCA)和未标记的牛磺胆酸的混合物开始分析。在该分析中牛磺胆酸的最终浓度为10μM。在于室温培养60分钟后，通过加入100μl/孔不含钠的转运分析缓冲液(4℃)终止反应，各孔用不含钠的转运分析缓冲液洗涤三次。最后，向各孔中加入100μl闪烁液，在来自华莱士(Wallac)公司的MicroBeta闪烁微量板读数器上确定细胞中所吸收的放射活性。
在如下分析中确定受试化合物的半数最大抑制效应(IC50值，抑制浓度50)：
1.0％抑制的值的确定。这是在没有物质的存在下在含有钠的转运分析缓冲液中进行的测定。
2.100％抑制的值的确定。这是在没有物质的存在下在不含钠的转运分析缓冲液中进行的测定。
3.在各种浓度的所研究化合物的存在下进行的那些测定的抑制百分数的计算。然后能够由此发现化合物50％降低牛磺胆酸吸收的浓度(IC50值)。
表2：生物学活性
 
实施例 IC-50(人IBAT)μM
1 0.0044
2 0.0069
3 0.0035
4 0.0024
5 0.0020
6 0.0107
由所测定的数据可以断定，本发明的式I化合物非常适合用于治疗高脂血。
同样可以想到式I化合物用于治疗或预防其它疾病的用途。这类疾病的实例有：
1.-脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍
-其中涉及抗胰岛素性的障碍
2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括预防与其相关的后遗症。
在该情形中，具体的方面有
-高血糖，
-抗胰岛素性的改善，
-葡萄糖耐量的改善，
-胰腺β细胞的保护
-大血管和微血管障碍的预防
3.血脂异常及其后遗症例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管障碍等，尤其是以下列因素中的一种或多种为特征的那些(但不局限于此)：
-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度，
-低HDL胆固醇浓度
-低apoA脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-小密度LDL胆固醇颗粒
-高apoB脂蛋白浓度
-脱饱和指数(例如比例为18:1/18:0n-9、16:1/16:0n-7或18:1n-9+16:1n-7/16:0的脂肪酸)
4.各种其它可以与代谢综合征或X综合征相关的病症，例如：
-腹围增加
-血脂异常(例如高甘油三酯血症和/或低HDL)
-抗胰岛素性
-高凝固性
-高尿酸血症
-微量白蛋白血症
-血栓形成、高凝固性和前血栓形成阶段(动脉和静脉)
-高血压
-心力衰竭，例如(但不局限于)心肌梗死、高血压性心脏病或心肌病后的心力衰竭
5.肝脏紊乱和与之相关的病症
-脂肪肝
-肝脏脂肪变性
-非酒精性肝炎
-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
-酒精性肝炎
-急性脂肪肝
-妊娠脂肪肝
-药物诱发性肝炎
-铁超负荷性障碍
-肝纤维化
-肝硬化
-肝细胞瘤
-病毒性肝炎
6.皮肤紊乱和病症以及与多元不饱和脂肪酸有关的那些
-湿疹
-痤疮
-银屑病
-瘢痕疙瘩形成或预防
-其它与粘膜脂肪酸组成相关的疾病
7.原发性高甘油三酯血症或下述疾病后的继发性高甘油三酯血症
-家族性组织细胞性网状细胞增多
-脂蛋白脂酶缺乏
-血脂蛋白过多
-载脂蛋白缺乏(例如apoCII或apoE缺乏)
8.与瘤形成性细胞增殖有关的疾病或病症
-良性或恶性肿瘤
-癌
-瘤形成
-转移灶
-癌发生
9.与神经学、精神病学或免疫学紊乱或病症有关的疾病或病症
10.其中可能例如涉及炎性反应或细胞分化的其它障碍或病症有：
-动脉粥样硬化，例如(但不局限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗死、卒中、缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)
-外周闭塞性疾病
-血管再狭窄或再阻塞
-慢性炎性肠病，例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-窦炎
-其它炎性状态
-视网膜病、缺血性视网膜病
-脂肪细胞肿瘤
-脂肪细胞癌，例如脂肉瘤
-实体瘤和赘生物，例如(但不局限于)胃肠道癌、肝癌、胆管癌和胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等
-急性和慢性骨髓增生性障碍和淋巴瘤
-血管生成
-神经变性障碍
-阿尔茨海默病
-多发性硬化症
-帕金森病
-红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病
-寻常痤疮
-由PPAR调节的其它皮肤障碍和皮肤学病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如脂溢性皮炎或日光性皮炎
-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导的角化病(photo-induced keratoses)或毛囊角化病
-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防
-疣，包括湿疣或尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染例如性病乳头瘤(venereal papillomata)，病毒性疣例如传染性软疣、粘膜白斑病
-丘疹性皮炎，例如扁平苔癣
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤
-局限性良性表皮肿瘤，例如皮肤角化病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-囊性纤维化
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿性障碍，例如类风湿性关节炎
-脉管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风
-缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
-病毒疾病和感染
-脂肪营养不良和脂肪营养不良状态，还用于治疗药物副作用(例如使用治疗HIV或肿瘤的药物后的副作用)
-肌病和脂质肌病(lipid myopathies)(例如肉碱棕榈酰基转移酶I或II缺陷)
下文详细描述了一些实施例的制备；类似地获得其它式I化合物：
实验部分：
实施例1
Figure A200780042439D00581
化合物2的合成：
Figure A200780042439D00582
将15.0g(32.7mmol)溴化物1(Eur.J.Med.Chem，(1996)31，557-574)溶于250ml二甲基甲酰胺中。加入7.5g叠氮化钠，然后于室温搅拌1小时。将反应溶液用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，经少量硅胶过滤，浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(正庚烷/乙酸乙酯)，得到11.1g(81％产率)叠氮化物2，为无色的油，其长时间静置后固化。TLC(正庚烷/乙酸乙酯2:1)，Rf＝0.4，C19H23N3O8(421.41)MS(M+H)+＝422.3。
经由葡萄糖基氯供选地合成化合物2
类似于葡萄糖基溴的合成，使1.5g 2，4，6-三-O-乙酰基-3-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基氯(J.Org.Chem(1997)，62(9)2832-46)反应。在该情况下反应温度必须升高至60℃。获得1.3g(86％)叠氮化物2。
化合物3的合成
Figure A200780042439D00592
将8.8g(20.9mmol)叠氮化物2溶于100ml二氯甲烷和2ml三乙胺中。加入300mg10％钯/活性碳，然后在4巴氢气压力下氢化1小时。经少量硅胶除去催化剂，将硅胶用乙酸乙酯洗涤。将溶液浓缩直至开始结晶。总共获得6.9g结晶固体3(83％产率)。TLC(乙酸乙酯)，Rf＝0.2，C19H25NO8(395.41)，MS(M+H)+＝396.3。
实施例1的合成
Figure A200780042439D00601
将900mg三光气溶于10ml二氯甲烷中。历经20分钟于室温向溶液中滴加3.0g(7.6mmol)胺3和3ml N-乙基吗啉在20ml二氯甲烷中的溶液。然后搅拌1小时，接着缓慢滴加3.0g(7.0mmol)苯胺4(US5,994,391)溶于20ml二氯甲烷中的溶液。另外30分钟后反应完全(TLC检测)。用饱和氯化钠溶液洗涤两次，经硅胶过滤，浓缩，得到7g粗产物5。将其溶于50ml甲醇中，加入2ml 1M甲醇钠/甲醇溶液。30分钟后，将反应溶液用4ml 0.5MHCL/甲醇溶液中和，浓缩。将残余物经快速色谱法纯化。产率4.72g(93％)实施例1，为无色固体。TLC(二氯甲烷/甲醇/浓氨水30/5/1)，Rf＝0.7，C38H51N3O9S(725.91)，MS(M+H)+＝726.38。
实施例2
类似于实施例1的合成，由胺3和二正丁基苯胺(US 5.994.391)与三光气开始制备实施例2，以90％产率获得实施例2，为无色固体。TLC(二氯甲烷/甲醇/浓氨水30/5/1)，Rf＝0.75，C40H55N3O9S(753.96)，MS(M+H)+＝754.38。
实施例3
Figure A200780042439D00612
二苄基葡萄糖-1-胺结构单元9的合成：
Figure A200780042439D00621
将1.36g(3.55mmol)亚苄基衍生物6(Terahedron Letters(1999)，40(3)，547-549)溶于35ml二氯甲烷和7ml三乙基甲硅烷(ABCR)中。加入1ml醚合三氟化硼后，使反应于室温进行30分钟。然后将溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经少量硅胶过滤和浓缩.将残余物经快速色谱法纯化(正庚烷/乙酸乙酯)，得到1.13g(83％产率)叠氮化物7，为无色的油，其长时间静置后固化。TLC(正庚烷/乙酸乙酯1:1)，Rf＝0.4，C20H23N3O5(385.42)，MS(M+NH4)+＝403.21。
化合物8的合成：
将1.12g(2.9mmol)二元醇7溶于15ml吡啶和15ml乙酸酐中。将溶液于50℃加热2小时，然后在高真空下浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(正庚烷/乙酸乙酯)，得到1.2g(88％产率)叠氮化物8，为无色的油。TLC(正庚烷/乙酸乙酯2:1)，Rf＝0.5，C24H27N3O7(469.50)，MS(M+NH4)+＝487.21。
化合物9的合成：
将1.2g(2.55mmol)叠氮化物8溶于30ml二氯甲烷和1ml三乙胺中。加入35mg 10％钯/活性碳，然后在4巴氢气压力下氢化1小时。经少量硅胶除去催化剂，将硅胶用乙酸乙酯洗涤，浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(正庚烷/乙酸乙酯)，得到1.07g(95％产率)葡萄糖-1-胺衍生物8，为无色的油。TLC(乙酸乙酯)，Rf＝0.2，C24H29NO7(443.50)，MS(M+H)+＝444.32。
实施例3
Figure A200780042439D00631
类似于实施例1的合成，由胺9和苯胺4(US5.994.391)与三光气开始制备实施例3，以80％产率获得实施例3，为无色固体。TLC(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100/7/1)，Rf＝0.5，C45H57N3O9S(816.03)，MS(M+H)+＝816.48。
实施例4和5
Figure A200780042439D00632
将50.0g(68.9mmol)实施例1溶于500ml吡啶中，加入17g吡啶-三氧化硫复合物后，于60℃搅拌30分钟。加入400ml甲醇后，在旋转蒸发仪中浓缩。将残余物再次用300ml甲醇蒸发，然后经快速色谱法纯化。产率38.4g(68％)实施例4，为铵盐。TLC(二氯甲烷/甲醇/浓氨水30/5/1)，Rf＝0.4，C38H51N3O12S2×NH3(823.00)，MS(M+H)+＝804.21。
作为副产物，获得4.0g(7％)二硫酸盐实施例5，为二铵盐。TLC(二氯甲烷/甲醇/浓氨水30/5/1)，Rf＝0.1，C38H51N3O15S3×2NH3(920.09)，MS(M+H)+＝886.45.
如果使用两倍量的三氧化硫复合物的话，该二硫酸盐还可以作为主要产物获得。
另外制备的实施例4的盐
钾盐的制备
将溶于150ml甲醇中的8.3g实施例4(铵盐)与200g负载钾的AmberlitIR120一起于室温剧烈搅拌1小时。然后分离出离子交换树脂，用甲醇洗涤两次。蒸发溶剂，获得9g粗产物。将其溶于40ml甲醇中，用150ml乙醇洗涤。将4.5g熔点为220℃(有降解)的实施例4的钾盐于室温结晶过夜。通过将2.5g实施例4的钾盐在50ml甲醇和100ml乙醇中的溶液缓慢生长结晶(历经2天)，获得单晶，借助于它能够通过单晶X-射线结构确认实施例4的结构和立体化学。
锌盐的制备
将1.1g实施例4(铵盐)溶于11ml水中(微黄色澄清溶液)，与120mg氯化锌在13ml水中的溶液混合。将自发析出的沉淀于室温搅拌另外2小时，抽滤。获得实施例4的锌盐结晶(977mg，88％)。
钙盐的制备
类似于锌盐的制备，在加入85mg氯化钙在13ml水中的溶液后获得大量钙盐沉淀，该沉淀显示难以抽滤，它是吸湿性的(937mg，85％)。
镁盐的制备
类似于锌盐的制备，在加入72mg氯化镁在11ml水中的溶液后获得无色的镁盐沉淀，该镁盐是吸湿性的(977mg，89％)。
实施例6
实施例6类似于针对实施例4所描述的合成以105mg实施例2为原料来制备，获得67mg(65％)实施例6的铵盐。TLC(二氯甲烷/甲醇/浓氨水30/5/1)。Rf＝0.45。C40H55N3O12S2×NH3(851.06)。MS(M+H)+＝834.43。

Claims (41)

1.式I化合物及其可药用盐，
其中含义为：
X  O、NH、CH2或价键；
R  1(C1-C6)-烷基；
R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
2.如权利要求1所要求的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X  O、NH、CH2或价键；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
3.权利要求1或2所要求的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X  NH；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
4.权利要求2或3所要求的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X  NH；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2  OH；
R2′ H；
R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
5.权利要求1所要求的式I化合物或其可药用盐，其中含义为：
X  NH；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R5、R5′彼此独立地是H、-(CH2)-OH、CF3、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
6.权利要求5所要求的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X  NH；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2  OH；
R2′ H；
R3、R3′、R4、R4′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R5、R5′彼此独立地是H、-(CH2)-OH、CF3、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
7.权利要求5或6所要求的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X  NH；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2  OH；
R2′ H；
R3、R3′、R4、R4′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R5、R5′彼此独立地是H、-(CH2)-OH、CF3、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
且其中基团R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6或(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
8.权利要求1所要求的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X  NH；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6或(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6，且另一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
9.权利要求8所要求的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X  NH；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2  OH；
R2′ H；
R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：(S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6或(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6，且另一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
10.权利要求8或9所要求的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X  NH；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2  OH；
R2′ H；
R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6，且另一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
11.权利要求1和5-10中一项或多项所要求的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X  NH；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2  OH；
R2′ H；
R5′ (C1-C6)-亚烷基-O-S(O)2-R6；
R3、R3′、R4、R4′、R5彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、O-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-O-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6。
12.下式的化合物及其可药用盐，
Figure A200780042439C00141
Figure A200780042439C00151
或
Figure A200780042439C00152
13.下式的化合物及其可药用盐，
或
Figure A200780042439C00154
14.权利要求12或13所要求的化合物，其中可药用盐是铵盐。
15.权利要求12或13所要求的化合物，其中可药用盐是碱金属或碱土金属盐。
16.权利要求12或13所要求的化合物，其中可药用盐是钾盐。
17.权利要求12或13所要求的化合物，其中可药用盐是锌盐。
18.用作药物的权利要求1-17中一项或多项所要求的式I化合物。
19.药物，包含权利要求1-17中一项或多项所要求的式I化合物。
20.药物，包含权利要求1-17中一项或多项所要求的式I化合物和至少一种其它活性成分。
21.权利要求20所要求的药物，其包含一种或多种使脂类代谢正常化的化合物作为其它活性成分。
22.权利要求21所要求的药物，其包含一种或多种如下物质作为其它活性成分：抗糖尿病药、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、MTP抑制剂、CETP抑制剂、多聚胆汁酸吸收剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂酶抑制剂、ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、HM74A受体激动剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素、磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、葡糖激酶激活剂、葡糖异生抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂、葡萄糖转运蛋白4调节剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、11-β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、钠依赖性葡糖转运蛋白1或2调节剂、GPR40调节剂、激素敏感性脂肪酶抑制剂、乙酰-CoA羧化酶抑制剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、糖原合酶激酶3β抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、内皮素A受体拮抗剂、I-κB激酶抑制剂、糖皮质激素受体调节剂、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、增食欲素激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、尿皮质素激动剂、β3激动剂、CB1受体拮抗剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、血清素重摄取抑制剂、混合型血清素能-和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、二苯基氮杂环丁酮衍生物、瘦蛋白激动剂、DA激动剂(溴隐亭、都扑瑞新)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺类。
23.权利要求22所要求的药物，包含来自辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和罗苏伐他汀的一种或多种HMGCoA还原酶抑制剂作为活性成分。
24.权利要求22所要求的药物，包含依泽替米贝或式A化合物或其盐或水合物作为活性成分
25.权利要求18、19、20、21、22、23或24任一项所要求的药物，包含一种或多种金属盐作为另外的赋形剂。
26.权利要求1-17中一项或多项所要求的式I化合物，用作用于治疗脂质代谢紊乱的药物。
27.制备包含权利要求1-17中一项或多项所要求的式I化合物的药物的方法，该方法包括将活性成分与药学上适用的载体混合和将该混合物转化为适于施用的形式。
28.权利要求1-17中一项或多项所要求的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗高脂血。
29.权利要求1-17中一项或多项所要求的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于降低血清胆固醇水平。
30.权利要求1-17中一项或多项所要求的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗动脉硬化表现。
31.权利要求1-17中一项或多项所要求的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗抗胰岛素性。
32.权利要求1-17中一项或多项所要求的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病。
33.权利要求1-17中一项或多项所要求的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗CNS紊乱。
34.权利要求1-17中一项或多项所要求的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗精神分裂症。
35.权利要求1-17中一项或多项所要求的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病。
36.式I化合物及其可药用盐，
Figure A200780042439C00181
其中含义为：
X  O、NH、CH2或价键；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
37.权利要求36所要求的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X  NH；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
38.权利要求36或37所要求的式I化合物及其可药用盐，其中含义为：
X  NH；
R1  (C1-C6)-烷基；
R2  OH；
R2′ H；
R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′彼此独立地是H、Cl、Br、I、OH、-(CH2)-OH、CF3、NO2、N3、CN、S(O)p-R6、(C1-C6)-亚烷基-S(O)p-R6、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或者全部氢可以被氟代替；
苯基、-(CH2)-苯基、-(CH2)n-苯基、O-苯基、O-(CH2)m-苯基、-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中基团R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′中总是至少有一个具有如下含义：-O-(CH2)m-苯基或-(CH2)-O-(CH2)m-苯基，其中苯基环可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R6  H、OH、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；
n  2、3、4、5、6；
m  1、2、3、4、5、6；
p  0、1、2。
39.用作药物的权利要求36-38中一项或多项所要求的式I化合物。
40.药物，包含权利要求36-38中一项或多项所要求的式I化合物。
41.药物，包含权利要求36-38中一项或多项所要求的式I化合物和至少一种其它活性成分。
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