KR20090082396A - 벤질 그룹으로 치환된 신규한 1,4-벤조티에핀-1,1-디옥사이드 유도체, 당해 화합물을 포함하는 약제의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

벤질 그룹으로 치환된 신규한 1,4-벤조티에핀-1,1-디옥사이드 유도체, 당해 화합물을 포함하는 약제의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 당해 화합물은, 예를 들면, 혈중지질 저하제(hypolipidemics)로서 적합하다.
화학식 I
Figure 112009029031941-PCT00027
상기 화학식 I에서,
X, R1, R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'는 본원에서 정의한 바와 같다.
벤질 라디칼에 의해 치환된 신규한 1,4-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 유도체, 혈중지질 저하제

Description

벤질 그룹으로 치환된 신규한 1,4-벤조티에핀-1,1-디옥사이드 유도체, 당해 화합물을 포함하는 약제의 제조방법 및 이의 용도{Novel 1,4-benzothiepin-1,1-dioxide derivatives which are substituted with benzyl groups, method for producing drugs containing said compounds and use thereof}
본 발명은 벤질 라디칼에 의해 치환된 1,4-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
유사한 구조의 1,4-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 유도체는 이미 기술된 바 있다[참조: 미국 특허 제5,994,391호].
본 발명은 혈중지질 저하 효과를 나타내는 추가의 화합물을 제공하고자 하는 목적에 근거한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112009029031941-PCT00001
상기 화학식 I에서,
X는 O, NH, CH2 또는 결합이고;
R1은 (C1-C6)-알킬이고;
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'는 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알 킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
여기서, 라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상은 항상 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
R6은 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
X가 NH이고;
R1이 (C1-C6)-알킬이고;
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'는 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6 또는 (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6을 의미하고, 나머지는 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
X가 NH이고;
R1이 (C1-C6)-알킬이고;
R2가 OH이고;
R2'가 H이고;
R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
라디칼 R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6 또는 (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6을 의미하고 나머지는 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
X가 NH이고;
R1이 (C1-C6)-알킬이고;
R2가 OH이고;
R2'가 H이고;
R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
라디칼 R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6을 의미하고 나머지가 -O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 추가로 특히 바람직하다.
X가 NH이고;
R1이 (C1-C6)-알킬이고;
R2가 OH이고;
R2'가 H이고;
R5'가 (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)2-R6이고;
R3, R3', R4, R4' 및 R5가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
라디칼 R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 -O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 추가로 특히 바람직하다.
라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 및 R5' 중 1개, 2개 또는 3개가 OH를 의미하는 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 X가 O인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 X가 NH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 X가 CH2인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R1이 부틸인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R1이 에틸인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R2가 OH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상의 라디칼이 -O-벤질인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R3이 -O-벤질인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R4가 OH 또는 OSO2OH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R4가 OH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 CH2OSO2OH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 CH2OH 또는 CH2O벤질인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 CH2OSO2OH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R5가 CH2OSO2OH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R5가 CH2OSO2OH이고 R5'가 H인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 에틸이고 R5가 CH2OSO2OH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 구조가 다음과 같이 제시되는 화합물이다:
Figure 112009029031941-PCT00002
라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 발생할 수 있는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 상기한 의미를 갖고 동일하거나 상이하다.
라디칼 R1, R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5' 및 R6에서의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 라디칼은 직쇄 또는 측쇄 일 수 있다.
본 발명은 호변이성체, 라세미체, 라세미 혼합물, 입체이성체의 혼합물, 순수한 입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물 또는 순수한 부분입체이성체의 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 혼합물은, 예를 들면, 크로마토그래피 방법에 의해 분리된다.
약제학적으로 허용되는 염은, 이들의 수용해도가 초기 또는 기본 화합물의 수용해도보다 크기 때문에, 의료 용도에 특히 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황 산과 같은 무기 산의 염 및, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기 산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속 염(예를 들면, 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속염(예를 들면, 마그네슘 염 및 칼슘 염), 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민이다.
예를 들면, 트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염도 마찬가지로 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 비치료학적 적용, 예를 들면, 시험관내 적용에서의 사용을 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 구성에 속한다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 다형태로서, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형태들도 본 발명의 구성에 속하며, 본 발명의 추가의 측면이다.
하기에서 "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물(들) 및 본원에 기술된 이의 염 및 용매화물을 나타낸다.
알킬 라디칼은 8개 이하의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸을 의미한다. 알킬 라디칼은 상기한 바와 같이 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 추가의 활성 성분과 병용하여 투여할 수도 있다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 본 발명의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택되는 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 방법 및 환자의 임상 상태에 따라 좌우된다. 1일 용량은 일반적으로 1일당 체중 1kg당 0.3 내지 100mg(전형적으로 3 내지 50mg), 예를 들면, 3 내지 10mg/kg/일이다. 정맥내 용량은, 예를 들면, 0.3 내지 1.0mg/kg일 수 있으며, 이는 1분당 1kg당 10 내지 100ng의 주입액으로서 적절하게 투여할 수 있다. 이러한 용도에 적합한 주입액은, 예를 들면, 1㎖당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 단일 용량은, 예를 들면, 활성 성분을 1mg 내지 10g 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은, 예를 들면, 1 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구 투여될 수 있는 단일 용량 제형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제는, 예를 들면, 1.0 내지 1000mg, 전형적으로는 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 상기한 상태의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 화합물 자체로서 사용할 수 있지만, 허용되는 담체와의 약제학적 조성물 형태가 바람직하다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 환자의 건강에 해롭지 않는다는 의미에서 허용 가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 다일 수 있으며, 바람직하게는 화합물과 단일 투여 형태, 예를 들면 활성 성분을 0.05 내지 95중량% 함유할 수 있는 정제로서 제형화할 수 있다. 화학식 I의 다른 화합물을 포함하는 기타 약제학적 활성 성분도 마찬가지로 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 성분들을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 본질적으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중의 하나로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구(oral), 직장, 국소, 구강(peroral)(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것이지만, 가장 적합한 투여 방법은 각각의 경우에 있어서 치료하고자 하는 상태의 성질과 중증도 및 각각의 경우 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 좌우된다. 제피 제형 및 제피 서방출 제형도 본 발명의 구성에 포함된다. 산- 및 위액-내성 제형이 바람직하다. 적합한 위액 내성 피막은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들면, 각각 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 캡슐제, 샤셰(cachet), 빨아먹는 정제 또는 정제와 같은 별도 단위의 형태로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 이러한 조성물은, 앞서 언급한 바와 같이, 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 적당한 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합한 다음, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조한다. 따라서, 예를 들면, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 경우에 따라 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 자유-유동성 형태의 화합물, 예를 들면, 분말 또는 과립을 경우에 따라 결합제, 활주제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표면 활성제/분산제(들)와 혼합하여 적당한 기 기 속에서 타정함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는, 분말 형태이며 불활성 액체 희석제로 습윤화된 화합물을 적당한 기기 속에서 성형하여 제조할 수 있다.
구강(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 풍미제, 통상적으로 수크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트 검을 함유하는 빨아먹는 정제 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로즈 및 아라비아 검과 같은 불활성 기재 중에 화합물을 포함하는 파스틸을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하며, 이는 바람직하게는 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이다. 이들 제제는 바람직하게는 정맥내 투여되지만, 피하, 근육내 또는 피내 주사에 의해 투여될 수도 있다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하여 생성된 용액을 멸균하고 혈액과 등장성이 되도록 함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5중량% 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일용량 좌제 형태이다. 이들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하여 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
피부의 국소 용도에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고제, 크림제, 로션제, 페이스트제, 스프레이제, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 성분중 두 가지 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 용도에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 상피와 장기간 밀착 접촉하기에 적합한 단일 팻치 형태일 수 있다. 이러한 팻치는 경우에 따라 완충시키거나 접착제에 용해 및/또는 분산시키거나 중합체에 분산시킨 수용액 중의 활성 성분을 함유하는 것이 적절하다. 적절한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 예를 들면, 문헌[참조; Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재된 있는 바와 같은 전기운반 또는 이온영동치료(iontophoresis)에 의해 활성 성분을 방출시키는 것도 특히 가능하다.
병용 생성물용으로 적합한 추가의 활성 성분은 다음과 같다:
문헌[참조; Rote Liste 2006, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병제; 문헌[참조; Rote Liste 2006, chapter 1]에 언급된 모든 체중 감소제/식욕 억제제; 문헌[참조; Rote Liste 2006, chapter 58]에 언급된 모든 지질 저하제. 이들은 특히 효과의 상승작용적 개선을 위해 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있다. 활성 성분 병용물은 환자에게 활성 성분을 개별적으로 투여함으로써 투여될 수 있거나, 다수의 활성 성분이 약제학적 제제 중에 존재하는 병용 생성물의 형태로 투여될 수 있다. 이하 언급되는 대부분의 활성 성분은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다.
항당뇨병제에는, 모든 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, Lantus®(www.lantus.com 참조) 또는 HMR 1964 또는 Levemir®(인슐린 디터머(detemir)) 또는 WO2005005477에 기재된 것들(Novo Nordisk A/S), 속효성 인슐린[참조: 미국 특허 제6,221,633호], 흡입성 인슐린, 예를 들면, Exubera® 또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105(Nobex) 또는 Oral-lynTM(Generex Biotechnology), GLP-1 유도체, 예를 들면, 에제나티드, 리라글루티드 또는 노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S)의 WO98/08871, WO2005027978, WO2006037811 또는 WO2006037810, 질랜드(Zealand)의 WO01/04156 또는 부포-입센(Beaufour-Ipsen)의 WO00/34331에 기재된 것들, 프람린티드 아세테이트(Symlin; Amylin Pharmaceuticals) 및 경구 유효성 혈당강하 활성 성분이 포함된다.
경구 유효성 혈당강하 활성 성분은 바람직하게는 다음을 포함한다:
설포닐우레아,
비구아니딘,
메글리티니드,
옥사디아졸리딘디온,
티아졸리딘디온,
글루코시다제 억제제,
글리코겐 포스포릴라제의 억제제
글루카곤 길항제,
글루코키나제 활성화제,
프럭토스-1,6-비스포스파타제의 억제제,
글루코스 수송체 4(GLUT4)의 조절제,
글루타민-프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제,
GLP-1 길항제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들면, 노보 노르디스크 에이/에스의 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 기재된 것 또는 WO2006045799(Solvay)에 기재된 것,
디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제,
인슐린 민감제,
당신생합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제,
글루코스 흡수, 글루코스 수송 및 글루코스 재흡수의 조절제,
11β-HSD1의 억제제,
단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제,
나트륨-의존성 글루코스 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제,
항고지혈 활성 성분 및 항지혈증 활성 성분과 같은 지질 대사를 변경시키는 화합물,
식품 섭취를 감소시키는 화합물,
열발생을 증가시키는 화합물,
PPAR 및 RXR 조절제 및
베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미베, 티퀘시드, 파마퀘시드, FM-VP4(시토스탄올/캅페스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727(Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) 또는 WO2002066464(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) 또는 WO2005044256 또는 WO2005062824(Merck & Co.) 또는 WO2005061451 및 WO2005061452(AstraZeneca AB) 및 WO2006017257(Phenomix) 또는 WO2005033100(Lipideon Biotechnology AG)에 기재된 것들과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티미베와 심바스타틴의 고정된 배합물인 VytorinTM과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티미베와 페노피브레이트의 고정된 배합물과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 페노피브레이트와 로수바스타틴의 고정된 배합물과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아포지단백질 B 유전자를 조절할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오타이드인 ISIS-301012와 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR감마 효능제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011(리보글리타존)과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피오글리타존 하이드로클로라이드와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고정된 배합물인 CompetactTM과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피오글리타존 하이드로클로라이드와 글리메피리드의 고정된 배합물인 duetactTM과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 로지글리타존 말레에이트와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고정된 배합물인 AvandametR과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 효능제, 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945와 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제, 예를 들면, 네베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 또는 PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 또는 문헌[참조: J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 기재된 것들과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 델타 효능제, 예를 들면, GW-501516과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044 또는 기타 부분적 PPAR 감마 효능제/길항제와 병용 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK)의 활성화제, 예를 들면, A-769662 또는 US 20050038068에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 베자피브레이트와 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423에 기재된 것들과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, 토르셉트라피브 또는 JTT-705 또는 WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093에 기재된 것들과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제[참조: 미국 특허 제6,245,744호, 제6,221,897호, 또는 WO00/61568], 예를 들면, HMR 1741 또는 DE 10 2005 033099.1 및 DE 10 2005 033100.9에 기재된 것들과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들면, 콜레스티라민 또는 콜레세벨람과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(미국 특허 제6,342,512호 참조), 예를 들면, HMR1171, HMR1586 또는 WO2005097738에 기재된 것들과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 Omacor®(omega-3 지방산; 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산의 고농축 에틸 에스테르)과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시미브 또는 SMP-797과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제, 예를 들면, OPC-14117, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카르텐 또는 셀레늄과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 조절제, 예를 들면, 이브롤리핌(NO-1886)과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예를 들면, SB-204990과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신테타제 억제제, 예를 들면, BMS-188494 또는 WO2005077907에 기재된 것들과 병용 투여된다
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들면, 겜카벤(CI-1027)과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR109A의 효능제(HM74A 수용체 효능제), 예를 들면, MK-0524A과 배합된 니코틴산 또는 연장 방출 니아신 또는 WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2006067531, WO2006067532에 기재된 GPR116의 효능제와 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 병용 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린 분비를 증진시키는 물질, 예를 들면, KCP-265(WO2003097064)와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코스-의존적 인슐린자극성(insulinotropic) 수용체(GDIR)의 효능제, 예를 들면, APD-668과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민과 병용 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들면, 레파글리니드 또는 나테글리니드과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 Dr. Reddy's Research Foundation의 WO 97/41097에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]-페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카보스와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기한 화합물들 중 하나 이상, 예를 들면, 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 예를 들면, PSN-357 또는 FR-258900 또는 WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 또는 WO2005067932에 기재된 것들과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, A-770077, NNC-25-2504 또는 WO2004100875 또는 WO2005065680에 기재된 것들과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코키나제의 활성화제, 예를 들면, LY-2121260(WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 또는, 예를 들면 WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923에 기재된 것들과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 당신생합성의 억제제, 예를 들면, FR-225654와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 프럭토스-1,6-비스포스파타제(FBPase)의 억제제, 예를 들면, CS-917(MB-06322) 또는 MB-07803 또는 WO2006023515에 기재된 것들과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코스 수송체 4(GLUT4)의 조절제, 예를 들면, KST-48[참조: D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)]와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2004101528에 기재된 바와 같은 글루타민-프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제, 예를 들면, 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 삭사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893 또는 WO2003074500, WO2003106456, WO200450658, WO2005058901, WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 또는 DE 10 2005 012873.4에 기재된 것들과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 시타글립틴 포스페이트와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고정된 배합물인 JanuviaTM과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1(11β-HSD1)의 억제제, 예를 들면, BVT-2733, JNJ-25918646, INCB- 13739 또는, 예를 들면, WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109에 기재된 것들과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO200119830-31, WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/01294 또는 DE 10 2004 060542.4에 기재된 바와 같은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨-의존적 글루코스 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 and SAR 7226 또는, 예를 들면, WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161, WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597 또는 문헌[참조: A. L. Handlon, Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 기재된 것들과 병용 투 여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR40의 조절제와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2004041274에 기재된 바와 같은 GPR119b의 조절제와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 WO2005061489에 기재된 바와 같은 GPR119의 조절제(PSN-632408)와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 WO2005073199에 기재된 바와 같은 호르몬-민감성 리파제(HSL)의 억제제와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)의 억제제, 예를 들면, WO199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559에 기재된 것들과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)의 억제제, 예를 들면, WO2004074288에 기재된 것들과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, US2005222220, WO2005085230, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727 또는 WO2004046117에 기재된 바와 같은 글리코겐 신타제 키나제 3 베타(GSK-3 베타)의 억제제와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 C 베타(PKC 베타)의 억제제, 예를 들면, 루복시스타우린과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린 A 수용체 길항제, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553 또는 WO2005097129에 기재된 바와 같은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제)와 병용 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2005090336에 기재된 것과 같은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제와 병용 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은
CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558];
NPY 길항제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A);
NPY-5 수용체 길항제, 예를 들면, L-152804, S-2367 또는, 예를 들면, WO2006001318에 기재된 것;
펩타이드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 유사체 화합물, 예를 들면, CJC-1682(Cys34를 통해 사람 혈청 알부민과 접합된 PYY3-36), CJC-1643(혈청 알부민에 생체내 접합된 PYY3-36의 유도체) 또는 WO2005080424에 기재된 것들;
CB1R(카나비노이드 수용체 1) 길항제(예를 들면, 리모나반트, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 또는 이의 염, 또는, 예를 들면, EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632, WO2001/64633, WO2001/64634, WO02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111, WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006047516, WO2006060461, WO2006067428, WO2006067443에 기재된 것들);
MC4 효능제(예: 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드; (WO 01/91752)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 또는 WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901, WO200501921, WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077 또는 WO2006021655-57에 기재된 것들;
오렉신 수용체 길항제(예를 들면, 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A) 또는, 예를 들면, WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458 또는 WO2006067224)에 기재된 것들);
히스타민 H3 수용체 효능제(예: 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(WO 00/63208) 또는 WO200064884, WO2005082893에 기재된 것들);
CRF 길항제(예: [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 00/66585));
CRF BP 길항제(예: 우로코틴);
우로코틴 효능제;
베타-3 아드레날린수용체(adrenoceptor)의 효능제, 예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(WO 01/83451); 또는 솔라베그론(GW-427353) 또는 N-5984(KRP-204) 또는 JP2006111553에 기재된 것들;
MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제;
MCH(멜라닌-농축 호르몬) 수용체 길항제(예를 들면, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 또는 WO2003/15769, WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174에 기재된 바와 같은 화합물);
CCK-A 효능제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로-헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 99/15525), SR-146131(WO 0244150) 또는 SSR-125180 또는 WO2005116034에 기재된 것들);
세로토닌 재흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민);
혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예: WO 00/71549);
5-HT 수용체 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(WO 01/09111);
5-HT2C 수용체 효능제(예를 들면, 로르카세린 하이드로클로라이드(APD-356), BVT-933 또는 WO200077010, WO20077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304 또는 WO2005082859에 기재된 것들);
예를 들면 WO2005058858에 기재된 5-HT6 수용체 길항제;
봄베신 수용체 효능제(BRS-3 효능제);
갈라닌 수용체 길항제;
성장 호르몬(예: 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);
성장 호르몬-방출 화합물(3급 부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필-아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(WO 01/85695));
성장 호르몬 분비촉진물질(secretagogue) 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면, A-778193 또는 WO2005030734에 기재된 것들;
TRH 효능제[참조: 예를 들면, EP 0 462 884];
비결합 단백질 2 또는 3 조절제;
렙틴 효능제[참조:, 예를 들면, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881];
DA 효능제(브로모크립틴 또는 도프렉신);
리파제/아밀라제 억제제(예를 들면 WO 00/40569);
디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 예를 들면, BAY-74-4113 또는, 예를 들면, US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491, WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189에 기재된 것들;
지방산 신타제(FAS)의 억제제, 예를 들면, C75 또는 WO2004005277에 기재된 것;
옥신토모둘린;
올레오일-에스트론
또는 갑상선 호르몬 수용체 효능제, 예를 들면, KB-2115 또는 WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421 또는 WO2005092316에 기재된 것들;
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 알파 4-베타 2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 부분적 효능제인 바레니클린 타르트레이트이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 트로두스퀘민이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 사람 시르투인 효소 계열의 구성원인SIRT1 효소의 조절제이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴[참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622]이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은, 예를 들면, 미국 특허 제6,992,067호 또는 제7,205,290호에 기재된 바와 같은 디페닐아제티디논 유도체이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 벌크제(bulking agent), 예를 들면, 불용성 벌크제[참조; Carob/Caromax®(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)]와 병용 투여된다. Caromax는 carob-함유 제품(제조원: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)이다. CaromaxR와의 병용은 화학식 I의 화합물과 CaromaxR를 하나의 제제로 또는 별도 투여함으로써 가능하다. 이와 관련하여, CaromaxR는 또한, 예를 들면, 베이커리 제품 또는 뮤즐리 바와 같은 식품 형태로 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물과 상기한 화합물 중의 하나 이상 및 임의로 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과의 모든 적합한 병용물이 본 발명에 의해 보호되는 범위내에 포함되는 것으로서 간주되는 것으로 인지될 것이다.
Figure 112009029031941-PCT00003
Figure 112009029031941-PCT00004
Figure 112009029031941-PCT00005
Figure 112009029031941-PCT00006
Figure 112009029031941-PCT00007
Figure 112009029031941-PCT00008
하기에 상세히 기술한 예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되지만, 본 발명을 제한하지 않는다.
Figure 112009029031941-PCT00009
화합물의 활성은 다음과 같이 분석하였다:
시험관내 IBAT 억제 분석을 위한 제제 및 과정
1. 사람 IBAT용 발현 벡터의 클로닝
사람 IBAT의 cDNA(상보적 데옥시리보핵산)을 문헌[참조: Molecular Cloning: A Laboratory Manual by Joseph Sambrook and David Russell]에 기술된 바와 같은 표준 분자생물학 방법에 의해 클로닝하고 pcDNA1(제조원: Invitrogen) 내로 도입시켰다. 후속적으로 삽입물을 서열분석한 결과, 문헌[참조: P.A. Dawson]에 기술되었고 GenBank 서열 데이타베이스(GenBank 수탁번호: U10417)에 기탁되어 있는 사람 IBAT의 염기 서열의 염기 599번 내지 1645번과 완전히 동일한 것으로 나타났다. 염기 599번 내지 1645번은 사람 IBAT의 완전한 암호화 영역에 상응한다.
2. 사람 IBAT이 구성적(constitutive)으로 발현되는 재조합 세포주의 제조
사람 IBAT에 대한 발현 벡터를 CHO(중국 햄스터 난소) 세포 내로 안정하게 형질감염시켜 도입시켰다. 단일 세포 클론을 선별하기 위해, 400㎍/ml 제네티신을 세포 배양 배지(10% 소태아 혈청, 100단위/ml 페니실린, 100단위/ml 스트렙토마이신이 보충된 햄(Ham's) F12 배지)에 부가하였다. 당해 선별로부터 수득된 단일 세포 클론의 작용성을 이의 방사능 표지된 타우로콜산([3H]-TCA)의 흡수 활성을 통해서 분석하였다. [3H]-TCA의 흡수 활성이 가장 높은 세포 클론(이하, CHO-hIBAT라고 언급됨)을 추가의 분석을 위해 선별하였고 400㎍/ml 제네티신의 존재하에 추가로 배양하였다.
3. 세포 내로의 타우로콜산의 IBAT-의존적 흡수에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성의 측정
CHO-hIBAT 세포를 세포 배양 배지 중의 폴리-D-라이신-피복된 96웰 플레이트 내에 웰당 40,000개 세포의 농도로 접종시키고 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 나트륨-비함유 수송 분석 완충액(140mM 콜린 클로라이드, 2mM 염화칼륨, 1mM 염화마그네슘, 1mM 염화칼슘, 10mM HEPES/Tris, pH 7.5)으로 1회 세척한 다음, 실온에서 30분 동안 음성 대조군으로서 나트륨-비함유 수송 분석 완충액 또는 양성 대조군으로서 나트륨-함유 수송 분석 완충액(140mM 염화나트륨, 2mM 염화칼륨, 1mM 염화마그네슘, 1mM 염화칼슘, 10mM HEPES/Tris, pH 7.5)과 함께 항온처리하였다. 동시에, 분석 웰을 또한, 실온에서 30분 동안 나트륨-함유 수송 분석 완충액 중에서 농도를 변화시키면서 조사하고자 하는 화합물의 존재하에 항온처리하였다. 시험 물질을 디메틸 설폭사이드 중의 10mM 원료 용액으로부터 출발하여 수송 분석 완충액에 적절히 희석시켰다(40㎕/웰). 이어서, 방사능 표지된 타우로콜산([3H]-TCA)과 비표지된 타우로콜산의 혼합물 10㎕/웰을 부가하여 분석을 개시하였다. 분석시 타우로콜산의 최종 농도는 10μM이였다. 실온에서 60분 동안 항온처리한 후, 100㎕/웰의 나트륨-비함유 수송 분석 완충액(4℃)을 부가하여 반응을 중단시키고, 각 웰을 나트륨-비함유 수송 분석 완충액으로 3회 세척하였다. 마지막으로, 신틸레이션액 100㎕을 각 웰에 부가하고, 세포 내로 흡수된 방사능을 마이크로베타 신틸렌이션 마이클로플레이트 판독기(Microbeta Scintillation Microplate Reader)(제조원: Walla)에서 측정하였다.
시험 화합물의 최대 억제 효과의 절반(IC50 값, 억제성 농도 50)을 다음 방식으로 측정하였다:
1. 0% 억제에 대한 값의 측정. 이것은 나트륨-함유 수송 분석 완충액 중에서 측정된, 물질 부재하의 측정치이다.
2. 100% 억제에 대한 값의 측정. 이것은 나트륨-비함유 수송 분석 완충액 중에서 측정된, 물질 부재하의 측정치이다.
3. 상기 측정치의 억제율(%)의 계산을 조사하고자 하는 화합물의 다양한 농도의 존재하에 수행하였다. 이어서, 이것으로부터 타우로콜산의 흡수를 50%까지 감소시키는 화합물의 농도(IC50 값)를 찾아낼 수 있었다.
Figure 112009029031941-PCT00010
측정된 데이타로부터 본 발명의 화학식 I의 화합물이 고지혈증의 치료에 매우 적합하다는 것이 도출될 수 있다.
추가의 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도도 마찬가지로 고려될 수 있다. 이러한 질환의 예는 다음과 같다:
1. -지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애
- 인슐린 내성이 관련된 장애
2. 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병(당뇨병과 관련된 후유증 예방 포함)
이와 관련된 특정 양태는
- 고혈당증,
- 인슐린 내성의 개선
- 내당성의 개선
- 췌장 β 세포의 보호
- 거대혈관 및 미세혈관 장애의 예방이다.
3. 이상지질혈증 및 이의 후유증, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 뇌혈관 장애 등, 특히 다음의 인자 중의 하나 이상을 특징으로 하는 것(그러나 이에 제한되는 것은 아님):
- 높은 혈장 트리글리세라이드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세라이드 농도,
- 낮은 HDL 콜레스테롤 농도
- 낮은 아포A 지단백질 농도
- 높은 LDL 콜레스테롤 농도
- 저밀도 LDL 콜레스테롤 입자
- 높은 아포B 지단백질 농도
- 불포화 지수(예: 비 18:1 / 18:0n-9, 16:1 / 16:0 n-7 또는 18:1n-9 + 16:1n-7 / 16:0 지방산)
4. 대사 증후군 또는 X 증후군과 관련될 수 있는 기타 각종 상태:
- 복부 둘레의 증가
- 이상지질혈증(예: 고지혈증 및/또는 낮은 HDL)
- 인슐린 내성
- 과응고성(hypercoagulability)
- 고요산혈증
- 미세알부민혈증
- 혈전, 과응고 또는 혈전촉진(prothrombotic) 상태(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만) 심근경색, 고혈압성 심장 질환 또는 심근병증 후의 심부전
5. 간 질환 및 이와 관련된 상태
- 지방간
- 간 지방증
- 비알코올성 간염
- 비알코올성 지방간염(NASH)
- 알코올성 간염
- 급성 지방간
- 임신성 지방간
- 약물 유도성 간염
- 철분 과부하 장애
- 간 섬유증
- 간 경화증
- 간암
- 바이러스 간염
6. 피부 장애 및 상태 및 다중불포화 지방산과 관련된 것들
- 습진
- 여드름
- 건선
- 켈로이드 흉터 형성 또는 예방
- 점막 지방산 조성과 관련된 기타 질환
7. 다음 질환 후의 1차 고중성지방혈증 또는 2차 고중성지방혈증
- 가족성 조직구세망증
- 지단백질 리파제 결핍증
- 고지방단백혈증
- 아포지단백질 결핍증(예: apoCII 또는 apoE 결핍증)
8. 신생물성 세포 증식과 관련된 질환 또는 상태
- 양성 또는 악성 종양
- 암
- 신생물
- 전이
- 암형성
9. 신경계, 정신 또는 면역 장애 또는 상태와 관련된 질환 또는 상태
10. 예를 들면 염증 반응 또는 세포 분화가 관여될 수 있는 기타 질환 또는 상태:
- 죽상동맥경화증, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만) 협심증 또는 심근경색을 포함하는 관상동맥 경화증, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈성 발작(TIA)
- 말초 폐색 질환
- 혈관 재협착 또는 재폐색
- 만성 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 결장염
- 췌장염
- 부비동염
- 기타 염증 상태
- 망막병증, 허혈성 망막병증
- 지방세포 종양
- 지방종성 암종, 예를 들면, 지방육종
- 고형 종양 및 신생물, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만) 위장관, 간, 담관 및 췌장의 암종, 내분비선 종양, 폐, 신장, 요로 및 생식기의 암종, 전립선 암종 등
- 급성 및 만성 골수증식성 장애 및 림프종
- 혈관신생
- 신경퇴행성 장애
- 알츠하이머 질환
- 다발성 경화증
- 파킨슨 질환
- 홍반성-비늘상 피부 질환(erythemato-squamous dermatoses), 예를 들면, 건선
- 보통여드름
- PPAR에 의해 조절되는 기타 피부 장애 및 피부학적 상태
- 습진 및 신경피부염
- 피부염, 예를 들면, 지루성 피부염 또는 광피부염
- 각막염 및 각화증, 예를 들면, 지루성 각화증, 노인성 각화증, 광선 각화증, 광-유도 각화증 또는 모낭 각화증
- 켈로이드 및 켈로이드 예방
- 콘딜로마 또는 첨형 콘딜로마를 포함하는 사마귀
- 사람 유두종 바이러스(HPV) 감염, 예를 들면, 성병 유두종, 바이러스성 사마귀, 예를 들면, 전염성 연속종, 백반
- 구진성 피부증, 예를 들면, 편평 태선
- 피부암, 예를 들면, 기저세포 암종, 흑색종 또는 피부성 T-세포 림프종
- 국부 양성 상피 종양, 예를 들면, 각피증, 표피 모반
- 동상
- 고혈압
- X증후군
- 다낭성 난소 증후군(PCOS)
- 천식
- 낭성 섬유증
- 골관절염
- 홍반성 루푸스(LE) 또는 염증성 류마티스 장애, 예를 들면, 류마티스 관절염
- 혈관염
- 소모(악액질)
- 통풍
- 허혈/재관류 증후군
- 급성 호흡곤란증후군(ARDS)
- 바이러스 질환 및 감염
- 지방이영양증 및 지방이영양 상태, 또한 약물 부작용(예를 들면, HIV 또는 종양 치료용 의약을 섭취한 후) 치료용
- 근육병증 및 지질 근육병증(예를 들면, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I 또는 II 결핍)
일부 화합물 예의 제조를 하기에서 상세히 기술하며, 화학식 I의 다른 화합물들은 유사하게 수득되었다.
실시예 1
Figure 112009029031941-PCT00011
화합물 2의 합성:
Figure 112009029031941-PCT00012
브로마이드(1)(참조: Eur. J. Med. Chem, (1996) 31, 557-574) 15.0g(32.7mmol)을 디메틸포름아미드 250ml에 용해시킨다. 나트륨 아지드 7.5g을 부가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물과 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 아지드(2) 11.1g(81% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 장시간 정치시켜 고형화시킨다. TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 2:1). Rf = 0.4. C19H23N3O8 (421.41). MS (M+H)+ = 422.3.
글루코실 클로라이드를 통한 화합물(2)의 대안적 합성
Figure 112009029031941-PCT00013
2,4,6-트리-O-아세틸-3-O-벤질-알파-D-글루코피라노실 클로라이드(참조: J. Org. Chem (1997), 62(9) 2832-46) 1.5g을 글루코실 브로마이드의 합성과 유사하게 반응시킨다. 이러한 경우에 반응 온도는 60℃까지 상승시켜야 한다. 아지드(2) 1.3g(86%)가 수득된다.
화합물(3)의 합성
Figure 112009029031941-PCT00014
아지드(2) 8.8g(20.9mmol)를 메틸렌 클로라이드 100ml 및 트리에틸아민 2ml에 용해시킨다. 10% 활성탄상 팔라듐 300mg을 부가한 다음, 1시간 동안 4 bar의 수소압하에 수소화시킨다. 촉매를 소량의 실리카 겔상에서 제거하고 실리카 겔을 에틸 아세테이트로 세척한다. 결정화가 시작될 때까지 용액을 농축시킨다. 전체로서, 결정질 고체(3) 6.9g이 수득된다(83% 수율). TLC(에틸 아세테이트). Rf = 0.2. C19H25NO8 (395.41). MS (M+H)+ = 396.3.
실시예 1의 합성:
Figure 112009029031941-PCT00015
트리포스겐 900mg을 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시킨다. 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 아민(3) 3.0g(7.6mmol)과 N-에틸모르폴린 3ml의 용액을 실온에서 20분에 걸쳐서 당해 용액에 부가한다. 이후, 1시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 20ml에 용해된 아닐린(4) 3.0g(7.0mmol)의 용액을 천천히 적가한다. 추가로 30분 후에 반응을 종결시킨다(TLC 검사). 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고 실리카 겔을 통해서 여과하고 농축시켜 조 생성물(5) 7g을 수득한다. 이를 메탄올 50ml에 용해시키고 1M 나트륨 메탄올레이트/메탄올 용액 2ml를 부가한다. 30분 후, 반응 용액을 0.5M HCL/메탄올 용액 4ml으로 중화시키고 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 무색 오일로서 실시예 1의 수율 4.72g(93%). TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/5/1). Rf = 0.7. C38H51N3O9S (725.91). MS (M + H)+ = 726.38.
실시예 2
Figure 112009029031941-PCT00016
실시예 2의 화합물을 아민(3) 및 디-n-부틸아닐린(참조: 미국 특허 제5,994,391호)으로부터 출발하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방식으로 트리포스겐으로 제조하고, 실시예 2의 화합물을 90% 수율로 무색 고체로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/5/1). Rf = 0.75. C40H55N3O9S (753.96). MS (M + H)+ = 754.38.
실시예 3
Figure 112009029031941-PCT00017
디벤질글루코스-1-아민 빌딩 블록(9)의 합성:
Figure 112009029031941-PCT00018
벤질리덴 유도체(6)[참조: Terahedron Letters (1999), 40(3), 547-549] 1.36g(3.55mmol)을 메틸렌 클로라이드 35ml 및 트리에틸실란(ABCR) 7ml에 용해시킨다. 삼불화 붕소 에테레이트 1ml를 부가한 후, 실온에서 30분 동안 반응이 일어나도록 한다. 이어서, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 아지드(7) 1.13g(83% 수율)을 수득하고, 이를 장시간 정치시켜 고형화시킨다. TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1). Rf = 0.4. C20H23N3O5 (385.42). MS (M+NH4)+ = 403.21.
화합물(8)의 합성:
디올(7) 1.12g(2.9mmol)을 피리딘 15ml 및 아세트산 무수물 15ml에 용해시킨 다. 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열시킨 다음, 고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 아지드(8) 1.2g(88% 수율)을 무색 오일로서 수득한다. TLC(n-헵탄/에틸 아세테이트 2:1). Rf = 0.5. C24H27N3O7 (469.50). MS (M+NH4)+ = 487.21.
화합물(9)의 합성:
아지드(8) 1.2g(2.55mmol)을 메틸렌 클로라이드 30ml 및 트리에틸아민 1ml에 용해시킨다. 10% 활성탄상 팔라듐 35mg을 부가한 다음, 1시간 동안 4bar의 수소압하에 수소화시킨다. 촉매를 소량의 실리카 겔상에서 제거하고, 실리카 겔을 에틸 아세테이트로 세척하고 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 글루코스-1-아민 유도체(8) 1.07g(95% 수율)을 무색 오일로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트). Rf = 0.2. C24H29NO7 (443.50). MS (M+H)+ = 444.32.
실시예 3
Figure 112009029031941-PCT00019
실시예 3의 화합물을 아민(9) 및 아닐린(4)(참조: 미국 특허 제5,994,391호)으로부터 출발하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방식으로 트리포스겐으로 제조하고, 실시예 3의 화합물을 80% 수율로 무색 고체로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 100/7/1). Rf = 0.5. C45H57N3O9S (816.03). MS (M + H)+ = 816.48.
실시예 4 및 5
Figure 112009029031941-PCT00020
실시예 1의 화합물 50.0g(68.9mmol)을 피리딘 500ml에 용해시키고, 피리딘-삼산화황 착체 17g을 부가하고, 60℃에서 30분 동안 교반한다. 메탄올 400ml을 부가한 다음, 회전 증발기에서 농축시킨다. 잔사를 메탄올 300ml으로 1회 이상 증발 시키고 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 암모늄 염으로서 실시예 4의 화합물의 수율 38.4g. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/5/1). Rf = 0.4. C38H51N3O12S2 x NH3 (823.00). MS (M + H)+ = 804.21.
부산물로서, 실시예 5의 디설페이트 4.0g(7%)을 디암모늄 염으로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/5/1). Rf = 0.1. C38H51N3O15S3 x 2NH3 (920.09). MS (M + H)+ = 886.45.
2배 양의 삼산화 황 착체가 사용되는 경우에, 이러한 디설페이트가 주 생성물로서 수득될 수도 있다.
추가로 제조된 실시예 4의 화합물의 염
칼륨 염의 제조
실시예 4의 화합물(암모늄 염) 8.3g을 칼륨-라덴 앰버리트 IR120 200g과 함께 메탄올 150ml에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 이어서, 이온 교환 수지를 분리시키고 메탄올로 2회 세척한다. 용매를 증발시키고 조 생성물 9g을 수득한다. 이를 메탄올 40ml에 용해시키고 에탄올 150ml로 희석시킨다. 융점이 220℃(분해)인 실시예 4의 칼륨 염 4.5g을 실온에서 밤새 결정화시킨다. 메탄올 50ml 및 에탄올 100ml 중의 실시예 4의 칼륨 염 2.5의 용액으로부터 천천히 결정 성장시킴으로써 단일 결정이 수득되며, 이를 보조로 하여 단일 결정 X-선 구 조에 의해 실시예 4의 화합물의 구조 및 입체 화학을 확인할 수 있었다.
아연 염의 제조
실시예 4의 화합물(암모늄 염) 1.1g을 물 11ml에 용해시키고(황색의 청정한 용액), 물 13ml 중의 염화아연 120mg의 용액과 혼합한다. 자발적으로 분리되는 침전물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고 흡인 여과한다. 실시예 4의 결정질 아연 염 (977mg 88%)이 수득된다.
칼슘 염의 제조
아연 염의 제조와 유사하게, 물 13ml 중의 염화칼슘 85mg의 용액을 부가한 후 칼슘 염의 다량의 침전물을 수득하며, 당해 침전물은 흡인 여과하기 어렵고 흡습성인 것으로 입증된다(937mg, 85%).
마그네슘 염의 제조
아연 염의 제조와 유사하게, 물 11ml 중의 염화마그네슘 72mg의 용액을 부가한 후, 마그네슘 염의 무색 침전물을 수득하고, 당해 마그네슘 염은 흡습성이다(977mg, 89%).
실시예 6
Figure 112009029031941-PCT00021
실시예 6의 화합물을 실시예 2의 화합물 105mg으로부터 출발하여 실시예 4에 대해 기술한 합성법과 유사하게 제조하고, 실시예 6의 암모늄 67mg(65%)을 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/5/1). Rf = 0.45. C40H55N3O12S2 x NH3 (851.06). MS (M + H)+ = 834.43.

Claims (41)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112009029031941-PCT00022
    상기 화학식 I에서,
    X는 O, NH, CH2 또는 결합이고;
    R1은 (C1-C6)-알킬이고;
    R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'는 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대 체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    여기서, 라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상은 항상 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6은 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 O, NH, CH2 또는 결합이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    여기서, 라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 NH이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    여기서, 라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    X가 NH이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2가 OH이고;
    R2'가 H이고;
    R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    라디칼 R3, R3', R4, R4' 및 R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 NH이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2, R2', R3, R3', R4 및 R4'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬 렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R5 및 R5'는 서로 독립적으로 H, -(CH2)-OH, CF3, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 -O- (CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    X가 NH이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2가 OH이고;
    R2'가 H이고;
    R3, R3', R4 및 R4'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1- C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R5 및 R5'가 서로 독립적으로 H, -(CH2)-OH, CF3, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    여기서, 라디칼 R3, R3', R4, R4', R5 및 R5' 중 하나 이상이 항상 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    X가 NH이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2가 OH이고;
    R2'가 H이고;
    R3, R3', R4 및 R4'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R5 및 R5'는 서로 독립적으로 H, -(CH2)-OH, CF3, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    여기서, 라디칼 R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    라디칼 R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6 또는 (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6이고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    X가 NH이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6 또는 (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6을 의미하고, 나머지는 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서,
    X가 NH이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2가 OH이고;
    R2'가 H이고;
    R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    라디칼 R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6 또는 (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6을 의미하고, 나머지는 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1- C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    X가 NH이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2가 OH이고;
    R2'가 H이고;
    R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    여기서, 라디칼 R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상이 항상 (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6이고, 나머지는 -O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항 또는 제5항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X가 NH이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2가 OH이고;
    R2'가 H이고;
    R5'가 (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)2-R6이고;
    R3, R3', R4, R4' 및 R5가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고,
    여기서, 라디칼 R3, R3', R4, R4', R5 및 R5' 중 하나 이상이 항상 -O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 화학식
    Figure 112009029031941-PCT00023
    의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 화학식
    Figure 112009029031941-PCT00024
    의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 암모늄 염인 화합물.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염인 화합물.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 칼륨 염인 화합물.
  17. 제12항 또는 제13항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 아연 염인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
  20. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함하는 약제.
  21. 제20항에 있어서, 추가 활성 성분으로서 지질 대사를 정상화시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  22. 제21항에 있어서, 추가 활성 성분으로서, 하나 이상의 항당뇨병제, 혈당강하 활성 성분, HMGCoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 감마 효능제, PPAR 알파 효능제, PPAR 알파/감마 효능제, PPAR 델타 효능제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, MTP 억제제, CETP 억제제, 중합체성 담즙산 흡수제, LDL 수용체 유도제, ACAT 억제제, 항산화제, 지단백질 리파제 억제제, ATP-시트레 이트 리아제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 지단백질(a) 길항제, HM74A 수용체 효능제, 리파제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 글루코키나제의 활성화제, 당신생합성의 억제제, 프럭토스-1,6-비스포스파타제의 억제제, 글루코스 수송체 4의 조절제, 글루타민-프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제의 억제제, 디펩티딜펩티다제 IV의 억제제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B의 억제제, 나트륨-의존성 글루코스 수송체 1 또는 2의 조절제, GPR40의 조절제, 호르몬-민감성 리파제의 억제제, 아세틸-CoA 카복실라제의 억제제, 포스포에놀피루베이트 카복시키나제의 억제제, 글리코겐 신타제 키나제-3 베타의 억제제, 단백질 키나제 C 베타의 억제제, 엔도텔린-A 수용체 길항제, I 카파B 키나제의 억제제, 글루코코르티코이드 수용체의 조절제, CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오렉신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 우로코틴 효능제, β3 효능제, CB1 수용체 길항제, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 화합물, TRH 효능제, 비결합 단백질 2 또는 3 조절제, 디페닐아제티디논 유도체, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-β효능제 또는 암페타민을 포함하는 약제.
  23. 제22항에 있어서, 추가 활성 성분으로서, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴 및 로수바스타틴의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 HMGCoA 리덱타제 억제제를 포함하는 약제.
  24. 제22항에 있어서, 추가 활성 성분으로서 에제티미베, 또는 화학식 A의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 포함하는 약제.
    Figure 112009029031941-PCT00025
  25. 제18항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 부형제로서 하나 이상의 염을 포함하는 약제.
  26. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 지질 대사 장애 치료용 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  27. 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제의 제조방법.
  28. 고지질혈증 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  29. 혈청 콜레스테롤 수준 저하용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  30. 동맥경화증 증상 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  31. 인슐린 내성 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  32. 당뇨병 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  33. CNS 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  34. 정신분열증 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  35. 알츠하이머병 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  36. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112009029031941-PCT00026
    상기 화학식 I에서,
    X는 O, NH, CH2 또는 결합이고;
    R1은 (C1-C6)-알킬이고;
    R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'는 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, COOH, COO(C1- C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    여기서, 라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 또는 R5' 중의 하나 이상은 항상 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6은 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  37. 제36항에 있어서,
    X가 NH이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    라디칼 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 및 R5' 중 하나 이상이 항상 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐을 의미하고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서,
    X가 NH이고;
    R1이 (C1-C6)-알킬이고;
    R2가 OH이고;
    R2'가 H이고;
    R3, R3', R4, R4', R5 및 R5'가 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, (C1-C6)-알킬렌-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬; 페닐, -(CH2)-페닐, -(CH2)n-페닐, O-페닐, O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 알킬 라디칼 내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬 )2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고
    여기서, 라디칼 R3, R3', R4, R4', R5 및 R5' 중 하나 이상이 항상 -O-(CH2)m-페닐 또는 -(CH2)-O-(CH2)m-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R6이 H, OH, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬 또는 N((C1-C6)-알킬)2이고;
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  39. 제36항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  40. 제36항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
  41. 제36항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 하나 이 상의 추가 활성 성분을 포함하는 약제.
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