NO342236B1 - Nye 1,4-benzotiepin-1,1-dioksidderivater som er substituert med benzylgrupper, fremgangsmåter for fremstilling av medikamenter inneholdende disse forbindelser, samt deres anvendelse - Google Patents

Abstract

Det beskrives forbindelser med formel (I) og fysiologisk akseptable salter derav. Disse forbindelser er egnet for eksempel som hypolipidemika.

Description

Beskrivelse

Oppfinnelsen angår 1,4-benzotiepin-1,1-dioksidderivater som er substituert med benzylrester, deres fremstilling, farmasøytika omfattende forbindelsene, samt deres anvendelse.

Oppfinnelsen angår 1,4-benzotiepin-1,1-dioksidderivater som er substituert med benzylrester, og fysiologisk godtakbare salter derav.

1,4-benzotiepin-1,1-dioksidderivater med tilsvarende struktur, er tidligere beskrevet, se for eksempel US 5994 391, US 2004/087648 A1 og WO 03/018024 A1.

Oppfinnelsen er basert på formålet å tilveiebringe ytterligere forbindelser som viser en hypolipidemisk effekt.

Foreliggende oppfinnelse angår derfor forbindelsene med formel I

Ib

Ic

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Oppfinnelsen angår forbindelser med formel I i form av deres tautomerer, racemater, rasemiske blandinger, blandinger av stereoisomerer, rene stereoisomerer, blandinger av diastereoisomerer, rene diastereoisomerer. Blandingene separeres for eksempel ved kromatografiske hjelpemidler.

Farmasøytiske akseptable salter er, fordi deres oppløselighet i vann er større enn den til initial- eller basiske forbindelser, spesielt egnet for medisinske anvendelser. Disse salter må ha et farmasøytisk akseptabelt anion eller kation. Egnede, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er salter av uorganiske syrer som salt-, hydrobrom-, fosfor-, metafosfor-, salpeter- og svovelsyre, og organiske syrer som for eksempel eddik-, benzensulfon-, benzo-, sitron-, etansulfon-, fumar-, glukon-, glykol-, isetion-, melke-, laktobion-, malein-, eple-, metansulfon-, rav-, p-toluensulfonog vinsyre. Egnede, farmasøytisk akseptable, basiske salter er ammoniumsalter, alkalimetallsalter (som natrium- og kaliumsalter), jordalkalimetallsalter (som magnesium- og kalsiumsalter), trometamol (2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol), dietanolamin, lysin eller etylendiamin.

Salter med et farmasøytisk uakseptabelt anion som for eksempel trifluoracetat, hører likeledes til omfanget av oppfinnelsen som nyttige mellomprodukter for fremstilling eller rensing av farmasøytisk akseptable salter og/eller for bruk i ikke-terapeutiske, for eksempel in vitro-anvendelser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også eksistere i forskjellige polymorfe former, for eksempel som amorfe og krystallinske, polymorfe former. Alle polymorfe former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ligger innenfor rammen av oppfinnelsen og er et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.

Alle referanser til "én eller flere forbindelser med formel I" angår heretter én eller flere forbindelser med formel I som beskrevet her, og salter og solvater derav som beskrevet her.

En alkylrest betyr en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med opp til åtte karbonatomer som metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, heksyl, heptyl eller oktyl. Alkylrestene kan være substituert én eller flere fanger enn det som er beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med formel I kan også administreres i kombinasjon med ytterligere aktive bestanddeler.

Mengden av en forbindelse med formel I som er nødvendig for å oppnå den ønskede, biologiske effekt, avhenger av et antall faktorer, som den spesifikke valgte forbindelse, den tilsiktede bruken, administreringsmodus og pasientens kliniske tilstand. Den daglige dose ligger generelt i området fra 0,3 til 100 mg (typisk fra 3 mg til 50 mg) per dag og per kg kroppsvekt, for eksempel 3-10 mg/kg/dag. En intravenøs dose kan for eksempel ligge i området fra 0,3 til 1,0 mg/kg, noe som hensiktsmessig kan administreres som infusjon av fra 10 til 100 ng per kg per min. Egnede infusjonsoppløsninger for disse formål kan omfatte for eksempel fra 0,1 ng til 10 mg, særlig fra 1 ng til 10 mg, per ml. Egnede doser kan omfatte for eksempel fra 1 mg til 10 g av den aktive bestanddel. Således kan ampuller for injeksjoner omfatte for eksempel fra 1 til 100 mg, og enkeltdoseformuleringer som kan administreres oralt, som for eksempel tabletter eller kapsler, kan omfatte for eksempel fra 1,0 til 1000 mg, og særlig fra 10 til 600 mg. For terapi av de ovenfor nevnte tilstander kan forbindelsene med formel I benyttes som forbindelsen per se, men fortrinnsvis skjer dette i form av et farmasøytisk preparat med en akseptabel bærer. Bæreren må selvfølgelig være akseptabel dit hen at den er kompatibel med de andre bestanddeler av preparatet og ikke er skadelig for pasientens helse. Bæreren kan være et faststoff eller en væske eller begge deler og formuleres fortrinnsvis med forbindelsen som en enkel dose, for eksempel som en tablett som kan inneholde fra 0,05 til 95 vekt% av den aktive bestanddel. Andre farmasøytisk aktive substanser kan likeledes være til stede, inkludert andre forbindelser med formel I. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en hvilken som helst av de kjente, farmasøytiske metoder som i det vesentlige består i blanding av bestanddelene med farmakologiske akseptable bærere og/eller eksipienser.

Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er de som er egnet for oral, rektal, topisk, peroral (for eksempel sublingual) og parenteral (for eksempel subkutan, intramuskulær, intradermal eller intravenøs) administrering, selv om den mest egnede administreringsmetode i hvert tilfelle avhenger av arten og alvoret av tilstanden som skal behandles og av arten av forbindelse med forbindelse I som benyttes i hvert tilfelle. Belagte formuleringer og belage formuleringer for langsom frigivning hører også til innenfor oppfinnelsens ramme. Foretrukket er syre- og magesaftresistente formuleringer. Egnede belegg som er resistente mot magesaft, omfatter celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat og anioniske polymerer av metakrylsyre og metylmetakrylat.

Egnede farmasøytiske forbindelser for oral administrering kan være i form av separate enheter som for eksempel kapsler, cashets, sugetabletter eller tabletter, hver av hvilke inneholder en definert mengde av forbindelsen med formel I; som pulver eller granuler; som oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske, eller som en oljei-vann- eller vann-i-olje-emulsjon. Disse preparater kan som allerede nevnt fremstilles ved en hvilken som helst egnet farmasøytisk metode som inkluderer et trinn der den aktive bestanddel og bæreren (som kan bestå av én eller flere ytterligere bestanddeler) bringes i kontakt. Preparatene fremstilles generelt ved enhetlig og homogen blanding av den aktive bestanddel med en væske og/eller finoppdelt fast bærer, hvor etter produktet formgis hvis nødvendig. For eksempel kan en tablett fremstilles ved komprimering eller støping av et pulver eller granuler av forbindelsen, der det er hensiktsmessig med én eller flere ytterligere bestanddeler. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved tablettering av forbindelsen i fritt-rislende form som for eksempel et pulver eller granuler, der det er hensiktsmessig, blandet med et bindemiddel, glidemiddel, en inert diluent og/eller ett eller flere overflateaktive/dispergerende midler i en egnet maskin. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping av forbindelsen som er i pulverform og fuktet med en inert, flytende diluent, i en egnet maskin.

Farmasøytiske preparater som er egnet for peroral (sublingual) administrering omfatter sugetabletter som inneholder en forbindelse med formel I med et smaksstoff, vanligvis sukrose og gummi arabicum eller tragakant, og pastiller som omfatter forbindelsen i en inert base som gelatin og glyserol eller sukrose og gummi arabicum.

Farmasøytiske preparater som er egnet for parenteral administrering omfatter fortrinnsvis steril, vandige preparater av en forbindelse med formel I, som fortrinnsvis er isotonisk med blodet hos den tilsiktede resipient. Disse preparater administreres fortrinnsvis intravenøst, selv om administreringen også kan skje ved subkutan, intramuskulær eller intradermal injeksjon. Disse preparater kan fortrinnsvis fremstilles ved å blande forbindelsen med vann og å gjøre den resulterende oppløsning steril og isotonisk med blod. Injiserbare preparater ifølge oppfinnelsen inneholder generelt fra 0,1 til 5 vekt% av den aktive forbindelse.

Farmasøytiske preparater som er egnet for rektal administrering, er fortrinnsvis i form av enkeltdosesuppositorier. Disse kan fremstilles ved blanding av en forbindelse med formel I med én eller flere konvensjonelle, faste bærere, for eksempel kakaosmør, og formgivning av den resulterende blanding.

Farmasøytiske preparater som er egnet for topisk bruk på huden foreligger fortrinnsvis i form av salver, kremer, lotion, pasta, spray, aerosol eller olje. Bærere som kan benyttes er petrolatum, lanolin, polyetylenglykoler, alkoholer og kombinasjoner av to eller flere av disse stoffer. Den aktive bestanddel er generelt til stede i en konsentrasjon fra rundt 0,1 til 15 vekt% av preparatet, for eksempel fra 0,5 til 2 %.

Transdermal administrering er også mulig. Farmasøytiske preparater som er egnet for transdermal bruk, kan foreligge i form av enkeltputer som er egnet for langtids nærkontakt med pasientens epidermis. Slike puter inneholder hensiktsmessig den aktive bestanddel i en vandig oppløsning som er bufret der dette er hensiktsmessig, oppløst og/eller dispergert i et adhesiv eller dispergert i en polymer. En egnet aktiv bestanddelskonsentrasjon er rundt 1 til 35 % og særlig rundt 3 til 15 %. En spesiell mulighet er at den aktive bestanddel frigis ved elektrotransport eller iontoforese som beskrevet for eksempel i Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Ytterligere aktive bestanddeler som er egnet for kombinasjonsprodukter er:

Alle antidiabetika som er nevnt i den røde liste 2006, kapittel 12; alle vektreduserende midler/appetittsuppressanter som er nevnt i den røde liste 2006, kapittel 1; alle lipidsenkende midler som er nevnt i den røde liste 2006, kapittel 58. De kan kombineres med forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I, særlig for å oppnå en synergistisk forbedring hva effekten angår. Den aktive bestanddelskombinasjon kan administreres enten ved separat administrering av den eller de aktive bestanddeler til pasienten eller i form av kombinasjonsprodukter hvori et antall aktive bestanddeler er til stede i et farmasøytisk preparat. De fleste aktive bestanddeler som er nevnt nedenfor er beskrevet i USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Antidiabetika inkluderer insulin og insulinderivater som for eksempel Lantus® (se www.lantus.com) eller HMR 1964 eller Levemir® (insulin detemir) eller de som er beskrevet i WO2005/005477 (Novo Nordisk), hurtigvirkende insuliner (se US

6 221 633), inhalerbare insuliner som for eksempel Exubera® eller orale insuliner som for eksempel IN-105 (Nobex) eller Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), GLP-1-derivater som for eksempel exenatid, liraglutid eller de som er beskrevet i WO98/08871, WO200/5027978, WO2006/037811 eller WO2006/037810 i navnet Novo Nordisk A/S, i WO01/04156 i navnet Zealand eller i WO00/34331 i navnet Beaufour-Ipsen, pramlintidacetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), og oralt effektive, hypoglykemisk aktive bestanddeler.

De oralt effektive, hypoglykemisk aktive bestanddeler inkluderer fortrinnsvis

sulfonylureaer,

biguanidiner,

meglitinider,

oksadiazolidindioner,

tiazolidindioner,

glukosidaseinhibitorer,

inhibitorer av glykogenfosforylase,

glukagonantagonister,

glukokinaseaktivatorer,

inhibitorer av fruktose-1,6-bisfosfatase,

modulatorer av glukosetransporter 4 (GLUT4),

inhibitorer av glutamin-fruktose-6-fosfatamidotransferase (GFAT),

GLP-1-agonister, kaliumkanalåpnere som for eksempel de som er beskrevet i WO 97/26265 og WO 99/03861 i navnet Novo Nordisk A/S, eller de som er beskrevet i WO2006/045799 (Solvay),

inhibitorer av dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV),

insulinsensitiserere,

inhibitorer av leverenzymer involvert i stimulering av glukoneogenese og/eller glykogenolyse,

modulatorer av glukoseopptak, av glukosetransport og av glukosereabsorpsjon, inhibitorer av 11ß-HSD1,

inhibitorer av proteintyrosinfosfatase 1B (PTP1B),

modulatorer av den natriumavhengige glukosetransportør 1 eller 2 (SGLT1, SGLT2), forbindelser som endrer lipidmetabolisme som antihyperlipidemiske, aktive bestanddeler og antilipidemiske, aktive ingredienser,

forbindelser som reduserer næringsinntak,

forbindelser som øker termogenese,

PPAR- og RXR-modulatorer og

aktive bestanddeler som virker på den ATP-avhengige kaliumkanal av β-celler.

I én utførelsesform blir forbindelsene med formel I administrert i kombinasjon med en HMGCoA-reduktaseinhibitor som simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin eller L-659699.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en kolesterolabsorpsjonsinhibitor som for eksempel ezetimib, tiquesid, pamaquesid, FM-VP4 (sitostanol/campesterolaskorbylfosfat; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) eller med forbindelser som beskrevet i WO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), eller WO2005044256 eller WO2005062824 (Merck & Co.) eller WO2005061451 og WO2005061452 (AstraZeneca AB) og WO2006017257 (Phenomix) eller WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG).

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med Vytorin™, en fast kombinasjon av ezetimib og simvastatin.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en fast kombinasjon av ezetimib med fenofibrat.

I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en fast kombinasjon av fenofibrat og rosuvastatin.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med ISIS-301012, et antisensoligonukleotid i stand til å regulere det egnede apolipoprotein B-gen.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en PPAR�-agonist som for eksempel rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazon).

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med Competact™, en fast kombinasjon av pioglitazonhydroklorid med metforminhydroklorid.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med duetactTM , en fast kombinasjon av pioglitazonhydroklorid med glimepirid.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med Avandamet®, en fast kombinasjon av rosiglitazonmaleat med metforminhydroklorid.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en PPAR-alfaagonist som for eksempel GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en blandet PPAR-alfa/gammaagonist som for eksempel naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, eller som beskrevet i PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 eller i J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en PPAR-�-agonist som for eksempel GW-501516.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med metaglidasen eller med MBX-2044 eller en annen partial PPAR-�-agonist/antagonist.

I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en aktivator av AMP-aktivert proteinkinase (AMPK) som for eksempel A-769662 eller forbindelser som beskrevet i US 2005/0038068.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med et fibrat som for eksempel fenofibrat, clofibrat eller bezafibrat.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en MTP-inhibitor som for eksempel implitapid, BMS-201038, R-103757 eller de som er beskrevet i WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en CETP-inhibitor som for eksempel torcetrapib eller JTT-705 eller de som er beskrevet i WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en gallesyreabsorpsjonsinhibitor (se for eksempel US 6245 744, US 6221 897 eller WO00/61568), som for eksempel HMR 1741 eller de som er beskrevet i DE 102005 033099.1 og DE 102005 033100.9.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en polymer gallesyreadsorbent som for eksempel cholestyramin eller colesevelam.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en LDL-reseptorinduserer (se US 6342 512) som for eksempel HMR1171, HMR1586 eller de som er beskrevet i WO2005097738.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med Omacor® (�-3-fettsyrer; høykonsentrerte etylestere av eikosapentaensyre og av dokosaheksaensyre).

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en ACAT-inhibitor som for eksempel avasimib eller SMP-797.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en antioksidant som for eksempel OPC-14117, probucol, tocoferol, askorbinsyre, β-caroten eller selenium.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med et vitamin som for eksempel vitamin B6 eller vitamin B12.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en lipoproteinlipasemodulator som for eksempel ibrolipim

(NO-1886).

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en ATP-citratlyaseinhibitor som for eksempel SB-204990.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en skvalénsyntetaseinhibitor som for eksempel BMS-188494 eller som beskrevet i WO2005077907.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en lipoprotein(a)antagonist som for eksempel gemcaben (CI-1027).

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en agonist av GPR109A (HM74A-reseptoragonist) som for eksempel nikotinsyre eller forlenget frigitt niacin i forbindelse med MK-0524A eller de forbindelser som er beskrevet i WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en agonist av GPR116 som beskrevet for eksempel i WO2006067531, WO2006067532.

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en lipaseinhibitor som for eksempel orlistat eller cetilistat (ATL-962).

I én utførelsesform av oppfinnelsen blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med insulin.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med et sulfonylurea som for eksempel tolbutamid, glibenclamid, glipizid eller glimepirid.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en substans som forsterker insulinsekresjon som for eksempel KCP-265 (WO2003097064).

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med agonister av den glukoseavhengige, insulintropiske reseptor (GDIR) som for eksempel APD-668.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med et biguanid som for eksempel metformin.

I en annen utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med et meglitinid som for eksempel repaglinid eller nateglinid.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med et tiazolidindion som for eksempel troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon eller forbindelsene som beskrevet i WO 97/41097 i navnet Dr. Reddy's Research Foundation, særlig 5-[[4-[(3,4-dihydro-3-metyl-4-okso-2-kinazolinylmetoksy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en α-glukosidaseinhibitor som for eksempel miglitol eller acarbose.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en aktiv bestanddel som virker på den ATP-avhengige kaliumkanal av β-celler, som for eksempel tolbutamid, glibenclamid, glipizid, glimepirid eller repaglinid.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med mer enn én av de ovenfor nevnte forbindelser, for eksempel i kombinasjon med et sulfonylurea og metformin, et sulfonylurea og acarbose, repaglinid og metformin, insulin og et sulfonylurea, insulin og metformin, insulin og troglitazon, insulin og lovastatin, etc.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en inhibitor av glykogenfosforylase som for eksempel PSN-357 eller FR-258900 eller de som er beskrevet i WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 eller WO2005067932.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en glukagonreseptorantagonist som for eksempel A-770077, NNC-25-2504 eller som beskrevet i WO2004100875 eller WO2005065680.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med aktivatorer av glukokinase som for eksempel LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 eller de som er beskrevet for eksempel i WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en inhibitor av glukoneogenese som for eksempel FR-225654.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med inhibitorer av fruktose-1,6-bisfosfatase (FBPase) som for eksempel CS-917

(MB-06322) eller MB-07803 eller de som er beskrevet i WO2006/023515.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med modulatorer av glukosetransporter 4 (GLUT4) som for eksempel KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res.54 (12), 835 (2004)).

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med inhibitorer av glutamin-fruktose-6-fosfatamidotransferase (GFAT) som beskrevet for eksempel i WO2004/101528.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med inhibitorer av dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) som for eksempel vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431), saxagliptin (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893 eller som beskrevet i WO2003/074500, WO2003/106456, WO2004/50658, WO2005/058901, WO2005/012312, WO2005/012308, WO2006/039325, WO2006/058064, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 102005 012874.2 eller DE 102005 012873.4.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med Januvia™, en fast kombinasjon av sitagliptinfosfat med metforminhydroklorid.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med inhibitorer av 11- β-hydroksysteroiddehydrogenase 1 (11ß-HSD1), som for eksempel BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739 eller de som er beskrevet for eksempel i WO2001/90090-94, WO2003/43999, WO2004/112782, WO2003/44000, WO2003/44009, WO2004/112779, WO2004/113310, WO2004/103980, WO2004/112784, WO2003/065983, WO2003/104207, WO2003/104208, WO2004/106294, WO2004/011410, WO2004/033427, WO2004/041264, WO2004/037251, WO2004/056744, WO2004/058730, WO2004/065351, WO2004/089367, WO2004/089380, WO2004/089470-71, WO2004/089896, WO2005/016877, WO2005/097759, WO2006/010546, WO2006/012227, WO2006/012173, WO2006/017542, WO2006/034804, WO2006/040329, WO2006/051662, WO2006/048750, WO2006/049952, WO2006/048331, WO2006/050908, WO2006/024627, WO2006/040329, WO2006/066109.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med inhibitorer av proteintyrosinfosfatase 1B (PTP1B) som beskrevet for eksempel i WO2001/19830-31, WO2001/17516, WO2004/506446, WO2005/012295, WO2005/116003, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/01294 eller DE 102004 060542.4.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med modulatorer av natriumavhengig glukosetransporter 1 eller 2 (SGLT1, SGLT2) som for eksempel KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 og SAR 7226 eller som beskrevet for eksempel i WO2004/007517, WO2004/52903, WO2004/52902, PCT/EP2005/005959, WO2005/085237, JP2004/359630, WO2005/121161, WO2006/018150, WO2006/035796, WO2006/062224, WO2006/058597 eller av A. L. Handlon i Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med modulatorer av GPR40.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med modulatorer av GPR119b som beskrevet for eksempel i WO2004041274.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med modulatorer av GPR119 som beskrevet for eksempel i WO2005061489 (PSN-632408).

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med inhibitorer av hormonsensitiv lipase (HSL) som beskrevet for eksempel i WO2005073199.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med inhibitorer av acetyl-CoA-karboksylase (ACC) som for eksempel de som er beskrevet i WO199946262, WO2003/72197, WO2003/072197, WO2005/044814, WO2005/108370, JP2006/131559.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en inhibitor av fosfoenolpyruvatkarboksykinase (PEPCK) som for eksempel de som er beskrevet i WO2004074288.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en inhibitor av glykogensyntasekinase 3 beta (GSK-3 beta) som beskrevet for eksempel i US2005222220, WO2005/085230, PCT/EP2005/005346, WO2003/078403, WO2004/022544, WO2003/106410, WO2005/058908, US2005/038023, WO2005/009997, US2005/026984, WO2005/000836, WO2004/106343, EP1460075, WO2004/014910, WO2003/076442, WO2005/087727 eller WO2004/046117.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en inhibitor av proteinkinase C beta (PKC beta) som for eksempel ruboxistaurin.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med en endotelin A-reseptorantagonist som for eksempel avosentan (SPP-301).

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med inhibitorer av "I-�B-kinase" (IKK-inhibitorer) som beskrevet for eksempel i WO2001/000610, WO2001/030774, WO2004/022553 eller WO2005/097129.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med modulatorer av glukokortikoidreseptoren lik de som er beskrevet for eksempel i WO2005/090336.

I en ytterligere utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med CART-modulatorer (se "Cocaine-amphetamin-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558);

NPY-antagonister som for eksempel naftalen-1-sulfonsyre-{4-[(4-aminokinazolin-2-ylamino)metyl]sykloheksylmetyl}amidhydroklorid (CGP 71683A);

NPY-5-reseptorantagonister som L-152804, S-2367 eller som beskrevet for eksempel i WO2006/001318;

Peptid YY 3-36 (PYY3-36) eller analoge forbindelser som for eksempel CJC-1682 (PYY3-36 konjugert med human serumalbumin via Cys34), CJC-1643 (derivat av PYY3-36 som konjugerer in vivo til serumalbumin) eller de som er beskrevet i WO2005/080424;

CB1R(cannabinoidreseptor 1)-antagonister (som for eksempel rimonabant, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 eller salter derav, eller de som er beskrevet for eksempel i EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632, WO2001/64633, WO2001/64634, WO02/076949, WO2005/080345, WO2005/080328, WO2005/080343, WO2005/075450, WO2005/080357, WO2001/70700, WO2003/026647-48, WO2003/02776, WO2003/040107, WO2003/007887, WO2003/027069, US 6509 367, WO2001/32663, WO2003/086288, WO2003/087037, WO2004/048317, WO2004/058145, WO2003/084930, WO2003/084943, WO2004/058744, WO2004/013120, WO2004/029204, WO2004/035566, WO2004/058249, WO2004/058255, WO2004/058727, WO2004/069838, US2004/0214837, US2004/0214855, US2004/0214856, WO2004/096209, WO2004/096763, WO2004/096794, WO2005/000809, WO2004/099157, US2004/0266845, WO2004/110453, WO2004/108728, WO2004/000817, WO2005/000820, US2005/0009870, WO2005/00974, WO2004/111033-34, WO2004/11038-39, WO2005/016286, WO2005/007111, WO2005/007628, US2005/0054679, WO2005/027837, WO2005/028456, WO2005/063761-62, WO2005/061509, WO2005/077897, WO2006/047516, WO2006/060461, WO2006/067428, WO2006/067443);

MC4-agonister (for eksempel 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksylsyre[2-(3a-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]amid; (WO 01/91752)) eller LB53280, LB53279, LB53278 eller THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 eller de som er beskrevet i WO2005/060985, WO2005/009950, WO2004/087159, WO2004/078717, WO2004/078716, WO2004/024720, US20050124652, WO2005/051391, WO2004/112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US2005/0124636, US20050130988, US20040167201, WO2004/005324, WO2004/037797, WO2005/042516, WO2005/040109, WO2005/030797, US2004/0224901, WO2005/01921, WO2005/09184, WO2005/000339, EP1460069, WO2005/047253, WO2005/047251, EP1538159, WO2004/072076, WO2004/072077 eller WO2006/021655-57;

orexinreseptorantagonister (for eksempel 1-(2-metylbenzoksazol-6-yl)-3-[1,5]-naftyridin-4-ylureahydroklorid (SB-334867-A) eller de som er beskrevet for eksempel i WO2001/96302, WO2001/85693, WO2004/085403, WO2005/075458 eller WO2006/067224);

histamin H3-reseptoragonister (for eksempel 3-sykloheksyl-1-(4,4-dimetyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-1-on-oksalsyresalt (WO 00/63208) eller de som er beskrevet i WO200064884, WO2005082893);

CRF-antagonister (for eksempel [2-metyl-9-(2,4,6-trimetylfenyl)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-yl]dipropylamin (WO 00/66585));

CRF BP-antagonister (for eksempel urokortin);

urokortinagonister;

agonister av beta-3-adrenoseptoren som for eksempel 1-(4-klor-3-metansulfonylmetylfenyl)-2-[2-(2,3-dimetyl-1H-indol-6-yloksy)etylamino]etanolhydroklorid

(WO 01/83451); eller Solabegron (GW-427353) eller N-5984 (KRP-204) eller de som er beskrevet i JP2006/111553;

MSH(melanocyttstimulerende hormon)-agonister;

MCH (melaninkonsentrerende hormon) reseptorantagonister (som for eksempel NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 eller forbindelser som beskrevet i WO2003/15769, WO2005/085200, WO2005/019240, WO2004/011438, WO2004/012648, WO2003/015769, WO2004/072025, WO2005/070898, WO2005/070925, WO2004/039780, WO2003/033476, WO2002/006245, WO2002/089729, WO2002/002744, WO2003/004027, FR2868780, WO2006/010446, WO2006/038680, WO2006/044293, WO2006/044174);

CCK-A-agonister (som for eksempel {2-[4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-sykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl]-5,7-dimetylindol-1-yl}eddiksyre-trifluoreddiksyresalt (WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) eller SSR-125180 eller de som er beskrevet i WO2005116034);

serotoningjenopptaksinhibitorer (for eksempel dexfenfluramin);

blandede sertoninergiske og noradrenergiske forbindelser (for eksempel WO 00/71549); 5-HT-reseptoragonister for eksempel 1-(3-etylbenzofuran-7-yl)piperazinoksalsyresalt (WO 01/09111);

5-HT2C-reseptoragonister (for eksempel lorcaserinhydroklorid (APD-356), BVT-933 eller de som er beskrevet i WO200077010, WO20077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304 eller WO2005082859);

5-HT6-reseptorantagonister som beskrevet for eksempel i WO2005/058858;

bombesinreseptoragonister (BRS-3-agonister);

galaninreseptorantagonister;

veksthormon (for eksempel human veksthormon eller AOD-9604);

veksthormonfrigivende forbindelser (tertiær butyl-6-benzyloksy-1-(2-diisopropylaminoetylkarbamoyl)-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-karboksylat (WO 01/85695));

veksthormon-sekretagogreseptorantagonister (ghrelinantagonister) som for eksempel A-778193 eller de som er beskrevet i WO2005030734;

TRH-agonister (se for eksempel EP 0462 884);

avkoblingsprotein 2- eller 3-modulatorer;

leptinagonister (se for eksempel Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonister as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);

DA-agonister (bromcriptin eller Doprexin);

lipase/amylaseinhibitorer (for eksempel WO 00/40569);

inhibitorer av diacylglyserol-O-acyltransferaser (DGAT-er) som BAY-74-4113 eller som beskrevet for eksempel i US2004/0224997, WO2004/094618, WO2000/58491, WO2005/044250, WO2005/072740, JP2005/206492, WO2005/013907, WO2006/004200, WO2006/019020, WO2006/064189;

inhibitorer av fettsyresyntase (FAS) som for eksempel C75 eller de som beskrevet i WO2004/005277;

oksyntomodulin;

oleoyl-østron eller

tyroidhormonreseptoragonister som for eksempel: KB-2115 eller de som beskrevet i WO2005/8279, WO2001/72692, WO2001/94293, WO2003/084915, WO2004/018421 eller WO2005/092316.

I én utførelsesform er den ytterligere aktive bestanddel vareniclintartrat, en partial agonist av alfa 4-beta 2-nikotinsyreacetylkolinreseptoren.

I én utførelsesform er den ytterligere aktive bestanddel trodusquemin.

I én utførelsesform er den ytterligere aktive bestanddel en modulator av SIRT1-enzymet, et medlem av den humane sirtuinenzymfamilien.

I én utførelsesform er den ytterligere aktive bestanddel leptin; se for eksempel "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

I én utførelsesform er den ytterligere aktive bestanddel dexamfetamin eller amfetamin.

I én utførelsesform er den ytterligere aktive bestanddel fenfluramin eller dexfenfluramin.

I en annen utførelsesform er den ytterligere bestanddel sibutramin.

I én utførelsesform er den ytterligere aktive bestanddel mazindol eller fentermin.

I én utførelsesform er den ytterligere aktive bestanddel et difenylazetidinonderivat som beskrevet for eksempel i US 6992 067 eller US 7205 290.

I én utførelsesform blir forbindelsen med formel I administrert i kombinasjon med massegivende midler og særlig uoppløselige, massegivende midler (se for eksempel Carob/Caromax ® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hyperkolesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (sept-okt 2001), 18(5), 230-6). Caromax is a carob-containing product from Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main). Kombinasjon med Caromax ® er mulig i ett preparat eller ved separat administrering av forbindelser med formel I og Caromax ®. Caromax ® kan i denne forbindelse også administreres i form av næringsprodukter som for eksempel i bakeriprodukter eller müsli-stenger.

Det skal være klart at enhver egnet kombinasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med én eller flere av de ovenfor nevnte forbindelser og eventuelt én eller flere ytterligere farmakologisk aktive stoffer vil anses som innenfor oppfinnelsens ramme slik den er definert i de vedlagte krav.

LY-674 KRP-101

KB-2115 KCP-265

Trodusquemin

Eksemplene nedenfor skal illustrere oppfinnelsen uten imidlertid å begrense den.

Tabell 1

Et = etyl, Bu = n-butyl, Bn = benzyl

Aktiviteten for forbindelsene ble analysert som følger:

Preparering og prosedyre for in vitro-IBAT-inhiberingsanalyse:

1. Kloning av en ekspresjonsvektor for human IBAT

cDNA (komplementær deoksyribonukleinsyre) av human IBAT ble klonet ved standard metoder for molekylær biologi som beskrevet for eksempel i Molecular Cloning: A Laboratory Manual by Joseph Sambrook and David Russell, og innført i pcDNA1-vektoren fra Invitrogen. Den etterfølgende sekvensering av innskuddet avdekket fullstendig identitet med basene 599 til 1645 av basesekvensen for human IBAT som ble beskrevet av P.A. Dawson og er deponert ved GenBank sekvensdatabasen (GenBank aksessnr.: U10417). Basene 599 til 1645 tilsvarer det fullstendige, kodende området av human IBAT.

2. Preparering av en rekombinant cellelinje med konstitutiv ekspresjon av human IBAT

Ekspresjonsvektoren for human IBAT ble innført ved stabil transfeksjon i CHO (kinesisk hamsterovarie) celler. For å velge enkelte cellekloner ble 400 µg/ml Geneticin satt til cellekulturmediet (Ham’s F12 medium supplert med 10 % føtalt kalveserum, 100 enheter/ml penicillin, 100 enheter/ml streptomycin). Funksjonaliteten for de enkelte cellekloner fra seleksjonen ble analysert via de respektive opptaksaktiviteter for radiomerket taurokolsyre ([³H]-TCA). Celleklonen med den høyeste opptaksaktivitet for [³H]-TCA, heretter angitt som CHO-hIBAT, ble valgt for ytterligere analyser og dyrket videre i nærvær av 400 µg/ml Geneticin.

3. Måling av den inhibitoriske effekt av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på det IBAT-avhengige opptak av taurokolsyre i celler

CHO-hIBAT-celler ble sådd ut i en konsentrasjon av 40000 celler per brønn i poly-D-lysin-belagte 96-brønners plater i cellekulturmedium og dyrket i 24 timer. Cellene ble så vasket én gang med natriumfri transportanalysebuffer (140 mM kolinklorid, 2 mM kaliumklorid, 1 mM magnesiumklorid, 1 mM kalsiumklorid, 10 mM HEPES/Tris, pH 7,5) og deretter inkubert enten med natriumfri transportanalysebuffer som negativ kontroll eller med natriumholdig transportanalysebuffer (140 mM natriumklorid, 2 mM kaliumklorid, 1 mM magnesiumklorid, 1 mM kalsiumklorid, 10 mM HEPES/Tris, pH 7,5) som positiv kontroll ved romtemperatur i 30 min. Samtidig ble analysebrønnene også inkubert i nærvær av forbindelsen som skulle undersøkes i varierende konsentrasjon i natriumholdig transportanalysebuffer ved romtemperatur i 30 min. Testsubstansene ble hensiktsmessig fortynnet i transportanalysebuffer (40 µl/brønn) ved å gå ut fra 10 mM forrådsoppløsning i dimetylsulfoksid. Analysen ble så startet ved tilsetting av 10 µl/brønn av en blanding av radiomerket taurokolsyre ([³H]-TCA) og ikke-merket taurokolsyre. Sluttkonsentrasjonen av taurokolsyre i analysen var 10 µM. Etter inkubering i 60 min ved romtemperatur ble reaksjonen stanset ved tilsetting av 100 µl/brønn natriumfri transportanalysebuffer (4 °C), og hver brønn ble vasket 3 ganger med natriumfri transportanalysebuffer. Til slutt ble 100 µl scintillasjonsfluid satt til hver brønn og radioaktiviteten som ble tatt opp i cellene, ble bestemt i en MicroBeta Scintillation Microplate Reader fra Wallac.

Den halvmaksimale inhibitoriske effekt av testforbindelsen (IC50-verdi, inhibitorisk konsentrasjon 50) ble bestemt på følgende måte:

1. Bestemmelse av verdien for 0 % inhibering. Dette er målingen i fravær av substans, målt i natriumholdig transportanalysebuffer.

2. Bestemmelse av verdien for 100 % inhibering. Dette er målingen i fravær av substans, målt i natriumfri transportanalysebuffer.

3. Beregning av prosent inhibering av de målinger utført i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene for undersøkelse. Det var så mulig fra dette å finne konsentrasjonen av forbindelsen som reduserte opptaket av taurokolsyre med 50 % (IC50-verdi).

Tabell 2

Biologisk aktivitet

Det kan avledes fra de målte data at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I er meget egnet for behandling av hyperlipidemi.

Anvendelsen av forbindelsene med formel I for terapi eller prevensjon av ytterligere sykdommer er likeledes tenkelig. Eksempler på slike sykdommer er:

1. - forstyrrelser av fettsyremetabolisme og glukoseutnyttelsesforstyrrelser

- forstyrrelser hvori insulinresistens er involvert

2. Diabetes mellitus, særlig type 2 diabetes, inkludert prevensjon av sekveler assosiert med denne.

- Spesielle aspekter i denne forbindelse er

- hyperglykemi,

- forbedring i insulinresistens,

- forbedring i glukosetoleranse,

- beskyttelse av pankreatiske ß-celler,

- prevensjon av makro- og mikrovaskulære forstyrrelser

Dyslipidemier og deres sekveler som for eksempel aterosklerose, koronar hjertesykdom, cerebrovaskulære forstyrrelser og så videre, særlig de (men ikke begrenset til) de som karakteriseres ved én eller flere av de følgende faktorer:

- høye plasmatriglyseridkonsentrasjoner, høye postprandiale plasmatriglyseridkonsentrasjoner,

- lav HDL-kolesterolkonsentrasjon

- lav apoA-lipoproteinkonsentrasjoner

- høy LDL-kolesterolkonsentrasjoner

- små, tette LDL-kolesterolpartikler

- høy apoB-lipoproteinkonsentrasjoner

- avmetningsindeks (for eksempel forholdet 18:1 / 18:0n-9, 16:1 / 16:0 n-7 eller 18:1n-9 16:1n-7 / 16:0 fettsyrer)

Forskjellige andre tilstander som kan assosieres med det metabolske syndrom eller syndrom X, som for eksempel:

- økt abdominal spenning

- dyslipidemi (for eksempel hypertriglyseridemi og / eller lav HDL)

- insulinresistens

- hyperkoagulerbarhet

- hyperuricemi

- mikroalbuminemi

- tromboser, hyperkoagulerbare og protrombotiske tilstander (arteriell og venøs)

- høyt blodtrykk

- hjertesvikt som for eksempel (men ikke begrenset til) etter myokardialt infarkt, hypertensiv hjertesykdom eller kardiomyopati

Hepatiske forstyrrelser og tilstander relatert til slike

- fettlever

- hepatisk steatose

- ikke-alkoholisk hepatitt

- ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH)

- alkoholisk hepatitt

- akutt fettlever

- fettlever ved graviditet

- medikamentindusert hepatitt

- jernoverlastforstyrrelser

- hepatisk fibrose

- hepatisk cirrhose

- hepatom

- viral hepatitt

Hudforstyrrelser og -tilstander og de assosiert med polyumettede fettsyrer - eksem

- akne

- psoriasis

- keloid arrdannelse eller -prevensjon

- andre sykdommer relatert til mukøs membranfettsyresammensetning Primær hypertriglyseridemi eller sekundær hypertriglyseridemi etter - arvelig histologisk retikulose

- lipoproteinlipase deficitet

- hyperlipoproteinemier

- apolipoproteindefekt (for eksempel apoCII- eller apoE-mangel) Sykdommer eller tilstander relatert neoplastisk cellulær proliferering - benigne eller malignante tumorer

- cancer

- neoplasi

- metastaser

- karsinogenese

Sykdommer eller tilstander relatert neurologiske, psykiatriske eller immune forstyrrelser eller tilstander.

Andre sykdommer eller tilstander hvori inflammatoriske reaksjoner eller celledifferensiering for eksempel kan være involvert, er:

- aterosklerose som for eksempel (men ikke begrenset til) koronær sklerose inkludert angina pectoris eller myokardialt infarkt, slag, iskemisk slag og transient iskemisk angrep (TIA)

- perifer okklusiv sykdom

- vaskulær restenose eller reokklusjon

- kroniske inflammatoriske tarmsykdommer som for eksempel Crohns sykdom og ulcerativ kolitt

- pankreatitt

- sinusitt

- andre inflammatoriske tilstander

- retinopati, iskemisk retinopati

- adipose celletumorer

- lipomatøse karsinomer som for eksempel liposarkomer

- faste tumorer og neoplasmer som for eksempel (men ikke begrenset til), karsinomer i fordøyelseskanalen, leveren biliærkanalen og pankreas, endokrine tumorer, karsinomer i lunger, nyrer og urinveiene, genitalkanalen, prostatakarsinomer og så videre,

- akutte og kroniske myeloproliferative forstyrrelser og lymfomer

- angiogenese

- neurodegenerative forstyrrelser

- Alzheimers sykdom

- multippel sklerose

- Parkinsons sykdom

- erytemato-skvamøse dermatoser som for eksempel psoriasis

- akne vulgaris

- andre hudforstyrrelser og dermatologiske tilstander som moduleres av PPAR

- eksemer og neurodermatitt

- dermatitter som for eksempel seborréisk dermatitt eller fotodermatitt

- keratitt og keratoser som for eksempel seborréiske keratoser, senile keratoser, aktiniske keratoser, fotoinduserte keratoser eller keratosis follicularis

- keloider og keloidprofylakser

- vorter, inkludert condylomata eller condylomata acuminata

- humane papillomvirale (HPV) infeksjoner som for eksempel venereal papillomata, virale vorter som for eksempel molluscum contagiosum, leukoplaki

- papulære dermatoser som for eksempel lichen planus

- hudcancer som for eksempel basal cellekarsinomer, melanomer eller kutane T-cellelymfomer

- lokaliserte, benigne, epidermale tumorer som for eksempel keratoderma, epidermal naevi

- chilblainer

- høyt blodtrykk

- syndrom X

- polycystisk ovariesyndrom (PCOS)

- astma

- cystisk fibrose

- osteoartritt

- lupus erytematose (LE) eller inflammatoriske, reumatiske forstyrrelser som for eksempel reumatoid artritt

- vaskulitt

- spill (kakeksi)

- gikt

- iskemi/reperfusjonssyndrom

- akutt, respiratorisk distress-syndrom (ARDS)

- virale sykdommer og infeksjoner

- lypodystrofi og lipodystrofiske tilstander også for behandling av ugunstige medikamenter (for eksempel etter å ha tatt medikamenter for behandling av HIV eller tumorer)

- myopatier og lipide myopatier (som carnitin palmitoyltransferase I eller II-defektivitet)

Prepareringen av visse eksempler er beskrevet i detalj nedenfor; de andre forbindelser med formel I ble oppnådd analogt:

Forsøksdel:

Eksempel 1

Syntese av forbindelse 2:

1 2

15,0 g (32,7 mmol) bromid 1 (Eur. J. Med. Chem, (1996) 31, 557-574) ble oppløst i 250 ml dimetylformamid. Tilsetting av 7,5 g natriumazid følges ved omrøring av romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ekstraheres med vann og etylacetat og den organiske fase vaskes to ganger med mettet natriumkloridoppløsning, filtreres gjennom litt silikagel og konsentreres. Resten renses ved flashkromatografi over nheptan:etylacetat og man oppnår 11,1 g (81 % utbytte) av azid 2 som en fargeløs olje, som størkner ved lengre henstand.

TLC (n-heptan:etylacetat 2:1). Rf= 0,4. C19H23N3O8(421,41). MS (M+H)+ = 422,3.

Alternativ syntese av forbindelse 2 via glukosylklorid

2

1,5 g 2,4,6-tri-O-acetyl-3-O-benzyl-alfa-D-glukopyranosylklorid (J. Org. Chem (1997), 62(9) 2832-46) omsettes analogt en syntese av glukosylbromidet. Reaksjonstemperaturen må i dette tilfellet heves til 60 °C. Det oppnås 1,3 g (86 %) av azid 2.

Syntese av forbindelse 3:

3

8,8 g (20,9 mmol) av azid 2 oppløses i 100 ml metylenklorid og 2 ml trietylamin. Tilsetting av 300 mg 10 % palladium på aktiv kull ble fulgt av hydrogenering under et trykk på 4 bar hydrogen i 1 time. Katalysatoren ble fjernet på litt silikagel og silikagelen ble vasket med etylacetat. Oppløsningen ble konsentrert inntil krystallisering starter. Til sammen ble 6,9 g krystallinsk faststoff 3 oppnådd (83 % utbytte).

TLC (etylacetat). Rf= 0,2. C19H25NO8(395,41). MS (M+H)+ = 396,3.

Syntese av eksempel 1:

900 mg trifosgen ble oppløst i 10 ml metylenklorid. En oppløsning av 3,0 g (7,6 mmol) amin 3 og 3 ml N-etylmorfolin i 20 ml metylenklorid ble dråpevis satt til oppløsningen ved romtemperatur i løpet av 20 min. Dette ble fulgt av omrøring i 1 time, og deretter ble en oppløsning av 3,0 g (7,0 mmol) anilin 4 (US 5994 391), oppløst i 20 ml metylenklorid, langsomt og dråpevis tilsatt. Reaksjonen var ferdig (TLC-kontroll) etter ytterligere 30 min. Vasking to ganger med mettet natriumkloridoppløsning, filtrering gjennom silikagel og konsentrering resulterte i 7 g råprodukt 5. Dette ble oppløst i 50 ml metanol og 2 ml 1 M natriummetanolat/metanoloppløsning ble tilsatt. Etter 30 min ble reaksjonsoppløsningen nøytralisert med 4 ml 0,5 M HCl/metanoloppløsning og konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi. Utbytte var 4,72 g (93 %) av eksempel 1 som fargeløst faststoff.

TLC (metylenklorid:metanol:kons. ammoniakk 30:5:1). Rf= 0,7. C38H51N3O9S (725,91). MS (M H)+ = 726,38.

Eksempel 4 og 5

50,0 g (68,9 mmol) av eksempel 1 ble oppløst i 500 ml pyridin og etter tilsetting av 17 g pyridin-svoveltrioksidkompleks, omrørt ved 60 °C i 30 min. Tilsetting av 400 ml metanol ble fulgt av konsentrering i en rotasjonsfordamper. Resten ble fordampet én gang til med 300 ml metanol og deretter renset ved flashkromatografi og man oppnådde et utbytte på 38,4 g (68 %) av eksempel 4 som ammoniumsalt.

TLC (metylenklorid:metanol:kons. ammoniakk 30:5:1). Rf= 0,4. C38H51N3O12S2x NH3(823,00). MS (M H)+ = 804,21.

Som biprodukt ble det oppnådd 4,0 g (7 %) disulfat eksempel 5 som diammoniumsalt.

TLC (metylenklorid:metanol:kons. ammoniakk 30:5:1). Rf= 0,1. C38H51N3O15S3x 2 NH3(920,09). MS (M H)+ = 886,45.

Disulfatet kan også oppnås som hovedprodukt hvis to ganger mengden svoveltrioksidkompleks benyttes.

Ytterligere fremstilte salter av eksempel 4.

Fremstilling av kaliumsaltet:

8,3 g av eksempel 4 (ammoniumsalt) oppløst i 150 ml metanol ble sammen med 200 g kaliumlastet Amberlit IR120, omrørt heftig ved romtemperatur i én time. Ionebytterharpiksen ble så separert fra og vasket to ganger med metanol. Oppløsningsmidlet ble fordampet og det ble oppnådd 9 g råprodukt. Dette ble oppløst i 40 ml metanol og fortynnet med 150 ml etanol.4,5 g kaliumsalt eksempel 4 med smeltepunkt 220 °C (under dekomponering) krystalliserte ut over natten ved romtemperatur. Ved langsom krystallvekst fra en oppløsning av 2,5 g kaliumsalt eksempel 4 i 50 ml metanol og 100 ml etanol (i løpet av 2 dager) ble det oppnådd enkeltkrystaller ved hjelp av hvilke det var mulig å bekrefte strukturen og stereokjemien for eksempel 4 ved enkel krystallrøntgenstruktur.

Fremstilling av sinksaltet:

1,1 g av eksempel 4 (ammoniumsalt) ble oppløst i 11 ml vann (gulaktig, klar oppløsning) og blandet med en oppløsning av 120 mg sinkklorid i 13 ml vann. Presipitatet som skilte seg ut spontant, ble omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og deretter filtrert av under sug. Krystallinsk sinksalt (977 mg 88 %) eksempel 4 ble oppnådd.

Fremstilling av kalsiumsaltet:

I analogi til fremstillingen av sinksaltet ble det oppnådd et voluminøst presipitat av kalsiumsalt etter tilsetting av en oppløsning av 85 mg kalsiumklorid i 13 ml vann, der presipitatet viste seg vanskelig å filtrere av under sug og er hydroskopisk (937 mg, 85 %).

Fremstilling av magnesiumsaltet:

I analogi til fremstillingen av sinksaltet ble et fargeløst presipitat av magnesiumsaltet oppnådd etter tilsetting av en oppløsning av 72 mg magnesiumklorid i 11 ml vann, der magnesiumsaltet er hydroskopisk (977 mg, 89 %).

Eksempel 6

Eksempel 6 fremstilles ved å gå ut fra 105 mg av eksempel 2 i analogi med den syntesen som er beskrevet for eksempel 4, og det ble oppnådd 67 mg (65 %) av ammoniumsalt av eksempel 6.

TLC (metylenklorid:metanol:kons. ammoniakk 30:5:1). Rf= 0,45. C40H55N3O12S2x NH3(851,06). MS (M H)+ = 834,43.

Claims (1)

1. Patentkrav 1. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d formelen

   og farmasøytisk akseptable salter derav. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d formelen

   og farmasøytisk akseptable salter derav. 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at det farmasøytisk akseptable saltet er et ammoniumsalt. 4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at det farmasøytisk akseptable saltet er et alkali- eller jordalkalimetallsalt. 5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at det farmasøytisk akseptable saltet er et kaliumsalt. 6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at det farmasøytisk akseptable saltet er et sinksalt. 7. Forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2, for anvendelse som et farmasøytikum. 8. Farmasøytisk preparat, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter forbindelser ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2. 9. Farmasøytisk preparat, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter forbindelser ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2 og minst én ytterligere aktiv bestanddel. 10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at det som ytterligere aktiv bestanddel omfatter én eller flere forbindelser som normaliserer lipidmetabolismen. 11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at det som ytterligere aktiv bestanddel omfatter én eller flere HMGCoA-reduktaseinhibitorer fra gruppen simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin og rosuvastatin. 12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at det som ytterligere aktiv bestanddel omfatter ezetimib eller en forbindelse med formel A

   eller salter eller hydrater derav. 13. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 8, 9, 10, 11 eller 12, k a r a k t e r i s e r t v e d at det som ytterligere bestanddel omfatter ett eller flere metallsalter. 14. Forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1eller 2, for anvendelse som et medikament for behandling av lipidmetabolismeforstyrrelser. 15. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende forbindelsene ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter blanding av den aktive bestanddelen med en farmasøytisk egnet bærer og konvertering av denne blanding til en form som er egnet for administrering. 16. Anvendelse av forbindelsene ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2, for fremstillingen av et medikament for behandling av hyperlipidemi. 17. Anvendelse av forbindelsene ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2, for fremstillingen av et medikament for å redusere serumkolesterolnivået. 18. Anvendelse av forbindelsene ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2, for fremstillingen av et medikament for behandling av arteriosklerotiske manifestasjoner. 19. Anvendelse av forbindelsene ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2, for fremstillingen av et medikament for behandling av insulinresistens. 20. Anvendelse av forbindelsene ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2, for fremstillingen av et medikament for behandling av diabetes. 21. Anvendelse av forbindelsene ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2, for fremstillingen av et medikament for behandling av CNS-forstyrrelser. 22. Anvendelse av forbindelsene ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2, for fremstillingen av et medikament for behandling av schizofreni. 23. Anvendelse av forbindelsene ifølge ett eller flere av kravene 1 eller 2, for fremstillingen av et medikament for behandling av Alzheimers.