PT2060578E - Processo para produção de ácido aminofosfinilbutanoico opticamente ativo - Google Patents
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Description
ΕΡ2060578Β1
DESCRIÇÃO
PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE ÁCIDO AMINOFOSFINILBUTANOICO
OPTICAMENTE ATIVO
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um processo para a produção de ácidos aminofosfinilbutanoicos opticamente ativos que são importantes como um intermediário de um composto útil num herbicida, tal como ácido L-2-amino-4-(hidroximetilfosfinil)butanoico (de aqui em diante, abreviado como L-AHPB).
ANTECEDENTES DA TÉCNICA 0 ácido DL-2-amino-4-(hidroximetilfosfinil)butanoico (de aqui em diante, abreviado como DL-AHPB) é um conhecido
composto que tem atividade herbicida e é usado como um herbicida eficaz que tem um espectro amplo (Pedido de Patente Japonesa aberta a inspeção pública (JP-A) N. 0 Sho52-139727). No entanto, a atividade herbicida de DL-AHPB é cerca de metade da de L-AHPB e ficou claro que L-AHPB é uma substância principal da atividade herbicida (JP-A N.° Sho55-000025 e JP-A N.° Sho59-219297). Devido a isto, desenvolver um processo para produção seletiva e eficaz de L-AHPB foi fortemente desejado.
Convencionalmente, como para o processo para a produção de L-AHPB, processos tais como (a) um processo que usa um microrganismo e uma enzima e (b) um método de síntese assimétrico são conhecidos.
Como exemplos do processo (a) , são divulgados um processo para produção de L-AHPB a partir de ácido 4- 1 ΕΡ2060578Β1 (hidroximetilfosfinil)-2-oxobutanoico usando uma enzima de transaminação (Pedido de Patente Japonesa de Publicação Nacional (aberta a inspeção pública) N.° 2003-528572) e um processo para produção de L-AHPB a partir de N-acetil-DL-AHPB, usando uma resolução recémica enzimática (Pedido de Patente Japonesa de Publicação Nacional (aberta a inspeção pública) N.° 2003-505031). No entanto, existem problemas em ambos estes processos sendo necessário levar a cabo uma reação num substrato de baixa concentração, as etapas de tratamento e purificação posteriores são complicadas, um aminoácido opticamente ativo caro tem de ser usado na reação de transaminação numa mol equivalente ou mais, etc.
Como exemplos da síntese assimétrica (b) , são divulgados um processo para sintetizar L-AHPB por alquilação de (R)-3-isopropil-2,5-dialcoxi-3,6-diidropirazina (JP-A N.° Sho62-132891 e Tetrahedron Lett., 1255 (1987)) e um método de converter estereoespecificamente L-vinilglicina a L-AHPB (Tetrahedron, 8263 (1992)) . No entanto, é necessário usar um aminoácido opticamente ativo caro, tal como D-valina e L-vinilglicina como uma matéria-prima de iniciação e existe um problema no ponto de fornecer uma matéria-prima com baixo custo e em grande quantidade. Além disso, é divulgado um exemplo da síntese assimétrica que inclui um processo para produção de L-AHPB por uma reação de hidrogenação assimétrica de ácido 2-acetilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenoico (JP-A N.° Sho62-226993 e J. Org. Chem., 56, 1783 (1991)). Neste processo, a reação de hidrogenação assimétrica é realizada usando um catalisador de ródio que tem um composto de difenilfosfina opticamente ativa como um ligando. No entanto, o catalisador de ródio é muito caro e a eficácia catalítica não é alta. 2 ΕΡ2060578Β1
Por outro lado, a reação de hidrogenação assimétrica usando um catalisador de ródio a partir de desidroaminoácido a aminoácido é já bem conhecida em geral ((Chem. Rev. , 103, 3029-3070 (2003)). No entanto, muitas das reações são uma reação de redução assimétrica para um desidroaminoácido que tem um grupo alquilo e um grupo arilo numa cadeia lateral e existem alguns exemplos de uma reação usando um desidroaminoácido que tem um substituinte com alta polaridade numa cadeia lateral.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO O objetivo da presente invenção é fornecer um processo para a produção de um ácido aminofosfinilbutanoico opticamente ativo que é importante como um intermediário de um composto que é útil num herbicida, tal como L-AHPB, com boa eficácia e alta enantiosseletividade usando uma reação de sintese assimétrica catalítica.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Os presentes inventores realizaram uma investigação de um catalisador assimétrico numa reação de hidrogenação assimétrica de ácido 2-acilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenoico. Como um resultado da investigação, os presentes inventores encontraram que o ácido L-2-acetilamino-4-(hidroximetilfosfinil)butanoico, o qual é um importante intermediário de L-AHPB, pode ser obtido com boa eficácia e alto rendimento assimétrico quando um complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa é usado, e completaram a presente invenção. A presente invenção é como se segue. 3 ΕΡ2060578Β1 ΕΡ2060578Β1 produzir ácidos ativos representados (2) (1) Um processo para aminofosfinilbutanoicos opticamente pela fórmula (2)
NHCOR'
R (na fórmula (2), R1 representa um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, um grupo arilo, um grupo ariloxi ou um grupo benziloxi e R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono; e * representa um átomo de carbono assimétrico), que compreende hidrogenar, assimetricamente, um composto representado pela fórmula (1)
(na fórmula (1), R1 representa um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, um grupo arilo, um grupo ariloxi ou um grupo benziloxi e R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono) é assimetricamente hidrogenado na presença de um complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa, em que o composto de fosfina opticamente ativa que 4 ΕΡ2060578Β1 constitui o complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa é uma substância opticamente ativa de fosfina representada pela fórmula (3)
(na fórmula (3) , cada R5, R6, R7 e R8 representa, independentemente, um grupo fenilo que pode ser substituído com um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste em um átomo de halogénio, um grupo alquilo que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ciclopentilo ou um grupo ciclohexilo) ou a fórmula (4)
10 (4) ,12 ,11 RXi e R^ representa, independentemente, um grupo fenilo que pode ser substituído com um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste em um átomo de halogénio, um grupo alquilo que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ciclopentilo ou um grupo ciclohexilo; R13, R14, R16 e R17 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo aciloxi, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo ou um grupo dialquiloamino 5 ΕΡ2060578Β1 e R15 e R18 representam um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo aciloxi, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo ou um grupo dialquiloamino; dois dos R13, R14 e R15 podem formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte ou um grupo (poli)metilenodioxi que pode ter um substituinte e dois dos R15, R17 e R18 podem formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte ou um grupo (poli)metilenodioxi que pode ter um substituinte; e ainda, R15 e R18 podem formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte ou um grupo (poli)metilenodioxi que pode ter um substituinte. (2) 0 processo de acordo com o processo acima (1), no qual o complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa é um complexo representado pela seguinte fórmula (5) (RuaWbXcLd) eYfZg (5) (na fórmula (5) , L representa a substância opticamente ativa de fosfina representada pela fórmula (3) ou (4) como no processo acima (1); X representa cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I); e ainda, combinações de valores representados por a, b, c, d, e, f e g e substâncias representadas por W, Y e Z estão em qualquer uma das combinações listadas de i) a vi)) : i) a=2, b=0, c=4, d=2, e=l, f=l, g=0 e Y representa N (CH2CH3) 3; li) a=l, b=l, c=l, i—1 II T3 e=l, f=1, b II o > W representa benzeno, p-cimeno ou mesitileno e Y representa cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I); iii) a=l , b=0, c=l, d=l, e=2, f=3, g=l, Y representa (μ-Cl), (μ-Br) ou (μ-Ι) e Z representa (CH3)2NH2 ou (CH3CH2) 2NH2; iv) a=l, b=2, c=0, d=l, e=l, f=0, ω o II tn W representa CH3C02 ou CF3C02; 6 ΕΡ2060578Β1 v) a=l, b=l, c=l, d=2, e=l, f=0, g=0, W representa hidrogénio (H); vi) a=3, b=0, c=5, d=3, e=l, f=l, g=0, Y representa cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I).
EFEITO DA INVENÇÃO
Com o processo para a produção de acordo com a presente invenção, um ácido aminofosfinilbutanoico opticamente ativo gue é importante como um intermediário de um composto gue é útil num herbicida, tal como L-AHPB, pode ser produzido com boa eficácia e alta pureza óptica.
0 MELHOR MODO DE LEVAR A CABO A INVENÇÃO A presente invenção é um processo para produzir ácidos aminofosfinilbutanoicos opticamente ativos representados pela fórmula (2)
(na fórmula (2), R1 representa um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, um grupo arilo, um grupo ariloxi ou um grupo benziloxi e R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono; e * representa um átomo de carbono assimétrico). No processo para a produção de acordo com a presente invenção, o ácido aminofosfinilbutanoico opticamente ativo representado pela fórmula (2) é obtido 7 ΕΡ2060578Β1 por hidrogenação assimétrica de um composto representado pela fórmula (1)
(na fórmula (1), R1 representa um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, um grupo arilo, um grupo ariloxi ou um grupo benziloxi e R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono) na presença de um complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa.
Os grupos representados por R1, R2, R3 e R4 no composto representado pela fórmula (1) usado na presente invenção e os ácidos aminofosfinilbutanoicos opticamente ativos representados pela fórmula (2) produzidos pela presente invenção são explicados.
Os exemplos específicos do grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono em R1, R2, R3 e R4 incluem o grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo 2-butilo, grupo isobutilo e grupo t-butilo.
Os exemplos específicos do grupo alcoxi que tem 1 a 4 átomos de carbono em R3 incluem o grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo isopropoxi, grupo n-butoxi, grupo 2-butoxi, grupo isobutoxi e grupo t-butoxi. Os exemplos específicos do grupo arilo em R3 incluem o grupo fenilo, grupo naftilo e grupo antrilo. Os exemplos 8 ΕΡ2060578Β1 específicos do grupo ariloxi em R3 incluem o grupo feniloxi, grupo naftiloxi e grupo antriloxi. 0 composto representado pela fórmula (1) pode ser sintetizado, por exemplo, com o método descrito na JP-A N.° Sho62-226993 ou em J. Org. Chem., 56, 1783 (1991) .
Além disso, de entre os compostos representados pela fórmula (1), é preferível um composto no qual R1 é um grupo metilo, R2 e R4 são átomos de hidrogénio e R3 é um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo benziloxi.
Os exemplos específicos dos compostos representados pela fórmula (1) incluem os compostos apresentados abaixo. ácido 2-acetilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2- butenoico, ácido 2-acetilamino-4-(etoxi(metil)fosfinil)-2- butenoico, ácido 2-propionilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2- butenoico, ácido 2-benzonilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2- butenoico, ácido 2-t-butoxicarbonilamino-4- (hidroximetilfosfinil)-2-butenoico, ácido 2-benziloxicarbonilamino-4- (hidroximetilfosfinil)-2-butenoico, ácido 2-propionilamino-4-(metoxi(metil)fosfinil)-2- butenoico, ácido 2-benzoilamino-4-(metoxi(metil)fosfinil)-2- butenoico, ácido 2-benzoilamino-4-(etoxi(metil)fosfinil) -2- butenoico, ácido 2-t-butoxicarbonilamino-4- 9 ΕΡ2060578Β1 (metoxi(metil)fosfinil)-2-butenoico, éster metílico de ácido 2-acetilamino-(hidroximetilfosfinil)-2-butenoico metil, éster metílico de ácido 2-propionilamino- (hidroximetilfosfinil)-2-butenoico, éster metílico de ácido 2-benzoilamino- (hidroximetilfosfinil)-2-butenoico, éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-(hidroximetilfosfinil)-2-butenoico éster metílico de ácido 2-benziloxicarbonilamino-(hidroximetilfosfinil)-2-butenoico, éster metílico de ácido 2-propionilamino- (metoxi(metil)fosfinil)-2-butenoico, éster metílico de ácido 2-benzoilamino- (metoxi(metil)fosfinil)-2-butenoico, éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-(metoxi(metil)fosfinil)-2-butenoico, éster de etilo de ácido 2-acetilamino-(hidroximetilfosfinil)-2-butenoico, éster de etilo de ácido 2-propionilamino-(hidroximetilfosfinil)-2-butenoico, éster de etilo de ácido 2-benzoilamino- (hidroximetilfosfinil)-2-butenoico, éster de etilo de ácido 2-t-butoxicarbonilamino- (hidroximetilfosfinil)-2-butenoico, éster de etilo de ácido 2-benziloxicarbonilamino-(hidroximetilfosfinil)-2-butenoico, éster de etilo de ácido 2-propionilamino-(metoxi(metil)fosfinil)-2-butenoico, éster de etilo de ácido 2-benzoilamino- (metoxi(metil)fosfinil)-2-butenoico, éster de etilo de ácido 2-t-butoxicarbonilamino- (metoxi(metil)fosfinil)-2-butenoico, éster metílico de ácido 2-benziloxicarbonilamino-(etoxi(metil)fosfinil)-2-butenoico, 10 ΕΡ2060578Β1 ΕΡ2060578Β1 éster (etoxi éster (etoxi éster (etoxi éster (etoxi éster (etoxi éster (etoxi éster (etoxi de etilo de ácido 2-benziloxicarbonilamino-4-(metil)fosfinil)-2-butenoico, metilico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-4-(metil)fosfinil)-2-butenoico, 2-benzoilamino-4-2-benzoilamino-4-2-acetilamino-4-2-acetilamino-4- de etilo de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-4-(metil)fosfinil)-2-butenoico, metilico de ácido (metil)fosfinil)-2-butenoico, de etilo de ácido (metil)fosfinil)-2-butenoico, metilico de ácido (metil)fosfinil)-2-butenoico, de etilo de ácido (metil)fosfinil)-2-butenoico. 0 complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa usado na presente invenção inclui um complexo obtido a partir de um composto de ruténio, um composto de fosfina opticamente ativa e, se desejado, um composto coordenado orgânico neutro ou um composto de amina. 0 composto de ruténio acima descrito pode ser um composto de ruténio normalmente usado nesta técnica e são exemplificados halogenetos de ruténio, tais como RuCl3, RuBr3 e RuI3 e os seus hidratos, e um complexo, tal como (RuC12 (benzeno) ) 2, (RuBr2(benzeno) )2, (Rul2 (benzeno) ) 2, (RuC12 (p-cimeno) ) 2, (RuBr2 (p-cimeno) ) 2, (Rul2 (p-cimeno) ) 2, (RuC12 (cod) ) n, (RuBr2 (cod) ) n e (Rul2 (cod) ) n. (0 "cod" acima descrito representa 1,5-ciclooctadieno. 0 mesmo se aplica de aqui em diante.) 0 composto de fosfina opticamente ativa descrito acima pode ser um composto de fosfina opticamente ativa normalmente usado nesta técnica e o seu exemplo inclui um composto de fosfina que tem propriedade de coordenação 11 ΕΡ2060578Β1 bidentada e ainda, preferivelmente, um composto de fosfina opticamente ativa que tem assimetria axial.
Na presente invenção, o composto de fosfina opticamente ativa usado para obter o complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa acima descrito é uma substância opticamente ativa de fosfina representada pela fórmula (3)
(na fórmula (3) , cada R5, R6, R7 e R8 representa, independentemente, um grupo fenilo que pode ser substituído com um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste em um átomo de halogénio, um grupo alquilo que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ciclopentilo ou um grupo ciclohexilo) ou uma substância opticamente ativa de fosfina representada pela fórmula (4)
(na fórmula (4), cada R9, R10, R11 e R12 representa, independentemente, um grupo fenilo que pode ser substituído com um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste em um átomo de halogénio, um grupo alquilo que tem 12 ΕΡ2060578Β1 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ciclopentilo ou um grupo ciclohexilo; R13, R14, R16 e R17 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo aciloxi, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo ou um grupo dialquiloamino e R15 e R18 representam um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo aciloxi, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo ou um grupo dialquiloamino; dois dos R13, R14 e R15 podem formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte ou um grupo (poli)metilenodioxi que pode ter um substituinte e dois dos R16, R17 e R18 podem formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte ou um grupo (poli)metilenodioxi que pode ter um substituinte; e ainda, R15 e R18 podem formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte ou um grupo (poli)metilenodioxi que pode ter um substituinte.
De aqui em diante, cada substituinte nas fórmulas (3) e (4) é explicado.
Nas fórmulas (3) e (4), "um grupo fenilo que pode ser substituído com um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste em um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior e um grupo alcoxi inferior" representado por R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 é ou um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com um substituinte e o substituinte é um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior. Um exemplo do grupo fenilo substituído com um substituinte inclui um grupo fenilo no qual um ou dois átomos de hidrogénio do grupo fenilo é substituído com o substituinte acima descrito. No caso de que o substituinte acima descrito seja dois ou mais, estes podem ser os mesmos ou podem ser diferentes. 13 ΕΡ2060578Β1
Os exemplos do átomo de hidrogénio como o substituinte acima descrito incluem o átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo e, particularmente, é preferível o átomo de flúor. Os exemplos do grupo alquilo inferior acima descrito são um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico que tem 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. Além disso, os exemplos de grupo alcoxi inferior acima descrito são um grupo alcoxi linear, ramificado ou cíclico que tem 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono.
No que diz respeito ao grupo alquilo inferior como um substituinte no grupo fenilo em R5, R6, R7 e R8, por exemplo, é exemplificado um grupo alquilo que tem 1 a 6 átomos de carbono que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, tal como o grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo 2-butilo e grupo terc-butilo. No que diz respeito ao grupo alcoxi inferior como o substituinte, por exemplo, é exemplificado um grupo alcoxi que tem 1 a 6 átomos de carbono que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, tal como o grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo isopropoxi, grupo n-butoxi, grupo isobutoxi, grupo 2-butoxi e grupo t-butoxi. No que diz respeito ao átomo de halogénio como o substituinte, por exemplo, é exemplificado o átomo de halogénio, tal como o átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de flúor. Os exemplos específicos do grupo representado por R5, R6, R7 e R8 incluem o grupo fenilo, grupo p-tolilo, grupo m-tolilo, grupo 3,5-xililo, grupo p-t-butilfenilo, grupo p-metoxifenilo, grupo 4-metoxi-3,5-di(t-butil)fenilo, grupo 4-metoxi-3,5-dimetilfenilo, grupo p-clorofenilo, grupo ciclopentilo e grupo ciclohexilo.
Os exemplos específicos do composto de fosfina opticamente ativa representado pela fórmula (3) incluem 14 ΕΡ2060578Β1 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (de aqui em diante referido como binap), 2,2'-bis (di (p-tolil)fosfino)-1,1'-binaftilo (de aqui em diante referido como t-binap), 2,2'-bis(di(m-tolil)fosfino)-l,l'-binaftilo, 2,2'-bis (di (3,5-xilil)fosfino)-1,l'-binaftilo (de aqui em diante referido como dm-binap), 2,2'-bis (di (p-t-butilfenil)fosfino)-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis(di(p-metoxifenil)fosfino)-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis(di(3,5-di-t-butil-4-metoxifenil)fosfino)-1,1'-binaftilo, 2,2'-(bis(di(ciclopentil)fosfino)-1,1'-binaftilo, e 2,2'-bis (di (ciclohexil)fosfino)-1,1'-binaftilo. Entre estes, é mais preferível binap ou t-binap.
No que diz respeito ao grupo alquilo inferior como um substituinte no grupo fenilo de R9 a R12, por exemplo, é exemplificado um grupo alquilo que tem 1 a 6 átomos de carbono que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, tal como o grupo metilo ou grupo terc-butilo. No que diz respeito ao grupo alcoxi inferior como o substituinte, por exemplo, é exemplificado um grupo alcoxi que tem 1 a 6 átomos de carbono que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, tal como o grupo metoxi e grupo terc-butoxi. No que diz respeito ao átomo de halogénio como o substituinte, por exemplo, é exemplificado o átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de flúor. Estes substituintes podem substituir uma pluralidade de locais no grupo fenilo.
Os exemplos específicos como R9, R10, R11 e R12 incluem o grupo fenilo, grupo p-tolilo, grupo m-tolilo, grupo o-tolilo, grupo 3,5-xililo, grupo 3,5-di-t-butilfenilo, grupo p-t-butilfenilo, grupo p-metoxifenilo, grupo 3,5-di-t-butil-4-metoxifenilo, grupo p-clorofenilo, grupo m-fluorofenilo, grupo ciclopentilo e grupo ciclohexilo. 15 ΕΡ2060578Β1
No que diz respeito ao grupo alquilo representado por R13 a R18, por exemplo, é exemplificado um grupo alquilo que tem 1 a 6 átomos de carbono que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, tal como, o grupo metilo ou grupo t-butilo. No que diz respeito ao grupo alcoxi, por exemplo, é exemplificado um grupo alcoxi que tem 1 a 6 átomos de carbono que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, tal como o grupo metoxi e grupo t-butoxi. No que diz respeito ao grupo aciloxi, por exemplo, é exemplificado o grupo acetoxi, grupo propanoloxi, grupo trifluoroacetoxi e grupo benzoiloxi. No que diz respeito ao átomo de halogéneo, por exemplo, é exemplificado o átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de flúor. No que diz respeito ao grupo haloalquilo, por exemplo, é exemplificado um grupo haloalquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, tal como o grupo trifluorometilo. No que diz respeito ao grupo dialquiloamino, por exemplo, é exemplificado o grupo dimetilamino e grupo dietilamino. A cadeia de metileno em "a cadeia de metileno que pode ter um substituinte" no caso de se formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte em dois dos R13, R14 e R15, no caso de se formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte em dois dos R16, R17 e R18 e no caso de se formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte em dois dos R15 e R18 é, preferivelmente, uma cadeia de metileno que tem 3 a 5 átomos de carbono e os seus exemplos específicos incluem o grupo trimetileno, grupo tetrametileno e o grupo pentametileno. Além disso, o substituinte em "uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte" inclui um grupo alquilo e um átomo de hidrogénio e os seus exemplos específicos incluem o grupo alquilo que tem 1 a 6 átomos de carbono como descrito acima (por exemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo 2-butilo, grupo terc-butilo, etc.), átomo de cloro, átomo de 16 ΕΡ2060578Β1 bromo e átomo de flúor. 0 grupo (poli)metilenodioxi em "um grupo (poli) metilenodioxi que pode ter um substituinte" no caso de se formar um grupo (poli) met ilenodioxi que pode ter um substituinte em dois dos R13, R14 e R15, no caso de se formar um grupo (poli)metilenodioxi que pode ter um substituinte em dois dos R16, R17 e R18 e no caso de se formar um grupo (poli) met ilenodioxi que pode ter um substituinte em dois dos R15 e R18 é, preferivelmente, um grupo (poli) metilenodioxi que tem 1 a 3 átomos de carbono e os seus exemplos específicos incluem o grupo metilenodioxi, grupo etilenodioxi e grupo trimetilenodioxi. Além disso, o substituinte em "um grupo (poli)metilenodioxi que pode ter um substituinte" inclui um grupo alquilo e um átomo de halogénio e os seus exemplos específicos incluem o grupo alquilo que tem 1 a 6 átomos de carbono como descrito acima (por exemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo 2-butilo, grupo terc-butilo, etc.), átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de flúor. Os grupos específicos do grupo (poli)metilenodioxi substituído com um grupo alquilo ou um átomo de halogénio incluem o grupo propano-2,2-diildioxi, grupo butano-2,3-diildioxi e grupo difluorometilenodioxi.
Os exemplos específicos do composto de fosfina opticamente ativa representado pela fórmula (4) não estão limitados aos seguintes compostos, mas incluem 2,2'-bis(difenilfosfino)-5,5',6,6',1,1', 8,8' -octaidro-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octaidro-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis(di-m-tolilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octaidro-1,1'-binaftilo, 17 ΕΡ2060578Β1 2,2'-bis(di-3,5-xililfosfino)-5,5' , 6, 6' , 7,7' , 8, 8' -octaidro-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis(di-p-tertiaributilfenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octaidro-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis(di-p-metoxifenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octaidro-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis(di-p-clorofenilfosfino)-5,5' , 6, 6' , 7,7' , 8, 8' -octaidro-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis(diciclopentilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octaidro-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis(diciclohexilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octaidro-1,1'-binaftilo, ( (4,4'-bi-1,3-benzodioxolo)-5,5'- diil)bis(difenilfosfino) (de aqui em diante referido como segfos), ( (4,4'-bi-1,3-benzodioxolo)-5,5'-diil)bis(bis(3,5-dimetilfenil)fosfina), ( (4,4'-bi-1,3-benzodioxolo)-5,5'-diil)bis(bis(3, 5-di-t-butil-4-metoxifenil)fosfina), ( (4,4'-bi-1,3-benzodioxolo)-5,5'-diil)bis(bis(4-metoxifenil)fosfina), ((4,4'-bi-1,3-benzodioxolo)-5,5'-diil)bis(diciclohexilfosfina), ((4,4'-bi-1,3-benzodioxolo)-5,5'-diil)bis(bis(3,5-di-t-butilfenil)fosfina), 2,2'-bis(difenilfosfino)-4,4',6,6'-tetrametil-5, 5' -dimetoxi-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis(di-p-metoxifenilfosfino)-4,4',6,6'-tetrametil-5,5'-dimetoxi-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-4,4',6,6'- tetra (trifluorometil)-5,5'-dimetil-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-4,6-di(trifluorometil)-4',6' -dimetil-5'-metoxi-1,1'-bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2'-difenilfosfino-4,4',6,6'-tetrametil-5,5'-dimetoxi-1,1'-bifenilo, 18 ΕΡ2060578Β1 2,2'-bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetil-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-4,4',6,6'-tetrametil-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-3,3',6,6'-tetrametil-1,1' -bifenilo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-4,4'-difluoro-6,6'-dimetil-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bis(dimetilamino)-6,6'-dimetil-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis (di-p-tolilfosfino)-6,6'-dimetil-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis(di-o-tolilfosfino)-6,6'-dimetil-1, 1' -bifenilo, 2,2'-bis(di-m-fluorofenilfosfino)-6,6'-dimetil-1,1'-bifenilo, 1,11-bis(difenilfosfino)-5,7-diidrobenzo(c,e)oxepino, 2,2'-bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis (difenilfosfino)-5,5',6,6'-tetrametoxi-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1' -bifenil, e 2,2'-bis(difenilfosfino)-4,4',5,5',6,6'-hexametoxi-1,1'-bifenilo.
Além disso, os exemplos do composto de fosfina opticamente ativa, o qual pode ser usado na presente invenção diferente do composto representado pelas fórmulas (3) e (4), incluem N,N-dimetil-1-(1',2- bis(difenilfosfino)ferrocenil)etilamina, 2,3- bis(difenilfosfino)butano, 1-ciclohexil-l,2- bis(difenilfosfino)etano, 2,3-0-isopropilideno-2,3- diidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)butano, l,2-bis((o- metoxifenil)fenilfosfino)etano, l,2-bis(2,5- dimetilfosforano)benzeno, l,2-bis(2,5- diisopropilfosforano)benzeno, 1,2-bis (2,5- 19 ΕΡ2060578Β1 ΕΡ2060578Β1 dimetilfosforano)etano, (difenilfosfino)benzeno norborneno, 1- (2,5-dimetilfosforano)-2-5,6-bis(difenilfosfino)-2- N,N'-bis(difenilfosfino)-N,Ν'-bis(1-feniletil)etilenodiamina, 1,2-bis(difenilfosfino) propano e 2.4- bis(difenilfosfino)pentano. 0 composto de fosfina opticamente ativa que pode ser usado na presente invenção não está, de todo, limitado a estes.
Além disso, os exemplos do composto coordenado orgânico neutro para ser usado com o desejo de obter o complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa de acordo com a presente invenção incluem dieno não conjugado, tal como 1.5- ciclooctadieno (de aqui em diante referido como cod) e norbornadieno (de aqui em diante referido como nbd); um derivado de benzeno, tal como bezeno, p-cimeno e mesitileno; N,N-dimetilformamida; e acetonitrilo e exemplos do composto amina incluem uma trialquilamina inferior (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), dialquilamina inferior (por exemplo, dimetilamina, dietilamina, etc.) e piridina. 0 complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa usado na presente invenção é preferivelmente um complexo representado pela seguinte fórmula (5) (5) (RUaWbXcLd) eYfZg (na fórmula (5) , L representa a substância opticamente ativa de fosfina representada pela fórmula acima descrita (3) ou (4); X representa cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I); e ainda, combinações de valores representados por a, b, c, d, e, f e g e substâncias representadas por W, Y e Z estão em qualquer uma das combinações listadas de i) a vi) ) : 20 ΕΡ2060578Β1 i) a=2, b=0, c=4, d=2, e=l, f=l, g=0 e Y representa n(CH2ch3)3; ii) a=l, b=l, c=l, d=l, e=l, f=l, g=0, W representa benzeno, p-cimeno ou mesitileno e Y representa cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I); iii) a=l, b=0, c=l, d=l, e=2, f=3, g=l, Y representa (μ-Cl) , (μ-Br) ou (μ-Ι) e Z representa (CH3)2NH2 ou (CH3CH2) 2NH2; iv) a=l, b=2, c=0, d=l, e=l, f=0, g=0 e W representa CH3C02 ou CF3C02; v) a=l, b=l, c=l, d=2, e=l, f=0, g=0, W representa hidrogénio (H); vi) a=3, b=0, c=5, d=3, e=l, f=l, g=0, Y representa cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I).
Os exemplos do complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa usados na presente invenção são os seguintes. No entanto, não estão limitados a estes. Ru(OAc)2 (L*) , Ru (OCOCF3) (L*) , Ru2Cl4 (L*) 2NEt3, ( (RuCl (L*) ) 2 (μ-Cl) 3) (Me2NH2) , ( (RuCl (L*) ) 2 (μ-Cl) 3) (Et2NH2) , RuC12(L*), RuBr2 (L*) , RuI2(L*), RuC12(L*) (piridina)2, RuBr2(L*) (piridina)2,
RuI2(L*)(piridina)2, (RuCl(benzeno)(L*))C1, (RuBr(benzeno) (L*))Br, (Rui(benzeno) (L*) ) I, (RuCl(p- cimeno)(L*))C1, (RuBr(p-cimeno)(L*))Br, (Rui(p- cimeno)(L*))I, (RuCl(mesitileno)(L*))C1, (RuBr(mesitileno)(L*))Br, (Rui(mesitileno)(L*))I, (Ru (L*) ) (OTf) 2, (Ru (L*) ) (BF4) 2, (Ru (L* ) ) (C104) 2, (Ru (L*) ) (SbF6) 2, (Ru (L*)) (PF6) 2, Ru3C15 (L*) 3 e RuHCl (L* ) 2 (Na seguinte descrição e nos exemplos acima descritos do complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa, L* representa um composto de fosfina opticamente ativa, Ac representa um grupo acetilo, Et representa um grupo etilo, Me representa um grupo metilo e Tf representa um grupo trifluorometanossulfonilo.) 21 ΕΡ2060578Β1 0 complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa usado na presente invenção é produzido usando um método bem conhecido. Por exemplo, pode ser preparado aquecendo por refluxo (Ru(cod)CI2) n e um composto de fosfina opticamente ativa num solvente de tolueno na presença de trialquilamina, como descrito em J. Chem. Soc., Chem. Commun., 922 (1985). Além disso, pode ser preparado aquecendo por refluxo (Ru(benzeno)CI2) 2 e um composto de fosfina opticamente ativa em tetraidrofurano na presença de dialquilamina com o método descrito na JP-A N.° Heill-269185. Além disso, pode ser preparado aquecendo por refluxo (Ru(p-cimeno)I2) 2 e um composto de fosfina opticamente ativa em cloreto de metileno e etanol com o método descrito em J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1208 (1989). A reação de hidrogenação assimétrica levada a cabo no processo para a produção de acordo com a presente invenção é uma reação de adição de hidrogénio e pode ser levada a cabo uma reação do composto representado na fórmula (1) com gás de hidrogénio na presença do complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa. A quantidade do complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa usada difere, dependendo da condição da reação, do tipo de complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa, etc. No entanto, é normalmente de cerca de 1/50 a 1/100000 num rácio molar para ácidos aminofosfinilbutenoicos representados pela fórmula (1) e, preferivelmente, no intervalo de cerca de 1/200 a 1/10000.
Além disso, a hidrogenação de acordo com a presente invenção pode ser levada a cabo preferivelmente num solvente. O solvente é, preferivelmente, um solvente que pode dissolver um substrato e um catalisador e os seus exemplos específicos incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, 22 ΕΡ2060578Β1 tais como hexano e heptanos; hidrocarbonetos halogenado, tais como cloreto de metileno e clorobenzeno; éteres, tais como dietiléter, tetraidrofurano e 1,4-dioxano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol e n-butanol; ésteres, tais como etilacetato e butilacetato; nitrilos, tais como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; aminas, tais como piridina e trietilamina; e água. Cada um destes solventes pode ser usado independentemente ou podem ser misturados e usados dois ou mais. A guantidade do solvente usado pode ser selecionada apropriadamente, dependendo da condição da reação, etc. A pressão de hidrogénio na hidrogenação de acordo com a presente invenção é normalmente de cerca de 0,1 a 10 MPa e, preferivelmente, de 1 a 5 MPa. A temperatura de reação naturalmente difere, dependendo do tipo de catalisador, etc. No entanto, é normalmente de cerca de 5 a 150 °C e, preferivelmente, de cerca de 30 a 100 °C. O tempo de reação naturalmente difere, dependendo da condição da reação. No entanto, é normalmente de cerca de 5 a 30 horas.
Além disso, um composto base pode ser usado na presente invenção dependendo da necessidade. O composto base usado na presente invenção não está especificamente limitado, mas inclui carbonato de um metal alcalino ou de um metal alcalinoterroso, tal como um carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de rubidio, carbonato de césio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio e carbonato de bário; de um alcóxido de metal alcalino ou fenóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, fenóxido de sódio, t-butóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, fenóxido de potássio, t-butóxido de potássio, metóxido de litio, etóxido de litio, fenóxido de litio e t- 23 ΕΡ2060578Β1 butóxido de lítio; de um hidróxido de um metal alcalino ou de um metal alcalinoterroso, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio, hidróxido de bário e hidróxido de cálcio. A quantidade do composto base usado é de cerca de 0,05 a 2 vezes por mole e preferivelmente de cerca de 0,1 a 1,5 vezes por mole, baseado no número de moles do composto representado pela fórmula (1).
Os ácidos aminofosfinilbutanoicos opticamente ativos representados na fórmula (2) são obtidas da maneira acima descrita. No que diz respeito à configuração do composto, um isómero R ou um isómero S podem ser produzidos selecionando apropriadamente a configuração da fosfina opticamente ativa do complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa usado.
EXEMPLOS A presente invenção será agora mais especificamente ilustrada por meio dos seguintes Exemplos, embora a presente invenção não esteja, de todo, limitada a estes. Aliás, a condição analítica nos Exemplos é como se segue. (Condição Analítica)
Taxa de conversão: RMN de 1R e uma coluna ODS Pureza óptica: uma coluna quiral (Exemplo 1)
Produção de ácido (S)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico 24 3 ΕΡ2060578Β1
nhcoch3
NHCOCH Ácido (Z)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinil-2-butenoico (4,0 g, 18 mmol), (RuCl(p-cimeno) ( (S)-binap)Cl (8,4 mg, 0,009 mmol) e metanol (20 ml) foram adicionados a um autoclave de 200 ml e foram realizadas uma substituição de azoto e uma substituição de hidrogénio. A temperatura no autoclave foi definida para 70 °C, o gás de hidrogénio foi carregado a 1 MPa e a solução de reação foi agitada à mesma temperatura por 5 horas. Uma parte da solução de reação foi tomada como uma amostra. Após a conclusão da reação, foi confirmada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) na amostra, a solução de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, o hidrogénio foi purgado, e, em seguida, a solução de reação foi transferida para um frasco de 100 ml. Depois o metanol foi removido em vácuo e foi adicionada água (20 ml) , a fase aquosa foi lavada duas vezes com tolueno (10 ml) e 24,6 g de ácido (S)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico foi obtido como uma solução. A pureza óptica do ácido (S)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico obtido foi 90,8 % ee.
Além disso, quando a solução obtida acima foi concentrada, 3,8 g de um liquido amarelo viscoso foram obtidos. Além disso, a taxa de conversão foi 100 %. (Exemplo de 2 a 4)
Produção de 25 ΕΡ2060578Β1 ácido (S)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico
Foi levada a cabo da mesma maneira que o Exemplo 1, exceto que a quantidade usada de (RuCl(p-cimeno)((S)- binap)Cl foi o dobro e o tempo de reação e a temperatura de reação foram alteradas, como apresentado na Tabela 1. Estes resultados são apresentados na Tabela 1 abaixo. Além disso, a taxa de conversão foi 100 % em todos os exemplos. (Tabela 1) EXEMPLO TEMPERATURA DE REAÇÃO TEMPO DE REAÇÃO PUREZA ÓPTICA (ee) 2 O o O ΚΩ 17 HORAS 91,7 % 3 70 °C 17 HORAS 92,8 % 4 O o O Oh 17 HORAS 91,0 % (Exemplo 5)
Produção de ácido (R)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico
co2h NHCOCH,
O
NHCOCH 3 Ácido (Z)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinil-2-butenoico (4,0 q, 18 mmol) , (RuCl ( (R) -segfos) 2 (μ-Cl) 3 (Et2NH2) (0,150 g, 0,09 mmol) e metanol (40 ml) foram adicionados a um autoclave de 200 ml e foram realizadas uma substituição de azoto e uma substituição de hidrogénio. A temperatura no autoclave foi definida para 70 °C, o gás de hidrogénio foi carregado a 1 MPa e a solução de reação foi agitada à mesma temperatura por 5 horas. Uma parte da solução de reação foi 26 ΕΡ2060578Β1 tomada como uma amostra. Após a conclusão da reação, foi confirmada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) na amostra, a solução de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, o hidrogénio foi libertado e, em seguida, a solução de reação foi transferida para um frasco de 100 ml. Depois o metanol foi removido em vácuo e foi adicionada água (20 ml) , a fase aquosa foi lavada duas vezes com tolueno (10 ml) e uma solução de ácido (R)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico foi obtida. A pureza óptica do ácido (R)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico obtido foi 92,8 % ee. Além disso, a taxa de conversão foi 100 %. (Exemplo 6)
Produção de ácido (S)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico
Foi levado a cabo da mesma maneira que o Exemplo 1, exceto que a quantidade usada de (RuCl(p-cimeno)((S)-binap)Cl foi o dobro e foi adicionado, no sistema de reação, 1 equivalente de metóxido de sódio (NaOMe) a um substrato hidrogenado. Como resultado, ácido (S)-2-acetilamino-4- hidroximetilfosfinilbutanoico foi obtido com a pureza óptica de 95,3 % ee. Além disso, a taxa de conversão foi 100 %. (Exemplo de 7 a 9) 27 ΕΡ2060578Β1
Produção de ácido (R)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico
Foi levado a cabo da mesma maneira que o Exemplo 1, exceto que o complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa foi alterado e vários aditivos foram adicionados (1 equivalente ao substrato hidrogenado) no sistema de reação como apresentado na Tabela 2. Estes resultados são apresentados na Tabela 2 abaixo. Além disso, a taxa de conversão foi 100 % em todos os exemplos. (Tabela 2) EXEMPLO COMPLEXO ADITIVO PUREZA ÓPTICA (ee) 7 [RuCl{ (R)-segfos}]2 (μ-Cl)3[Et2NH2] K2C03 93, 7 8 (RuCl{ (R)-t-binap}]2 (μ-Cl)3[Et2NH2] NaOMe 94,1 9 [RuCl(p-cimeno){(R)-binap}]Cl NaOMe 93,1 p-cimeno (Exemplo 10)
Produção de ácido (S)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico Ácido (Z)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinil-2- butenoico (5,0 g, 22,5 mmol), (RuCl(p-cimeno) ( (S)-binap)Cl (5,2 mg, 0,0056 mmol), n-butanol (10 ml), água (15 ml) e carbonato de sódio (240 mg) foram adicionados a um autoclave de 100 ml e foram realizadas uma substituição de azoto e uma substituição de hidrogénio. A temperatura no autoclave foi definida para 90 °C, o gás de hidrogénio foi 28 ΕΡ2060578Β1 carregado a 1 MPa e a solução de reação foi agitada à mesma temperatura por 6 horas. A conclusão da reação foi confirmada tomando uma parte da solução de reação como uma amostra. A pureza óptica do ácido (S)-2—acetilamino-4— hidroximetilfosfinilbutanoico obtido foi 90,4 % ee. (Exemplo 11)
Produção de éster metílico de ácido (S)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico Éster metílico de ácido (Z)-2-acetilamino-4- hidroximetilfosfinil-2-butenoico (4,9 g, 19,8 mmol), (RuCl(p-cimeno) ( (S)-binap)Cl (1,8 mg, 0,0019 mmol) e metanol (20 ml) foram adicionados a um autoclave de 100 ml e foram realizadas uma substituição de azoto e uma substituição de hidrogénio. A temperatura no autoclave foi definida para 90 °C, o gás de hidrogénio foi carregado a 1 MPa e a solução de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 horas. A conclusão da reação foi confirmada tomando como uma amostra uma parte da solução de reação. A pureza óptica do éster metílico de ácido (S)-2-acetilamino-4- hidroximetilfosfinilbutanoico obtido foi 90,9 % ee. (Exemplo 12)
Produção de Éster metílico de ácido (S)-2-acetilamino-4- hidroximetilfosfinilbutanoico 29 ΕΡ2060578Β1 Éster metílico de ácido (Z)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinil-2-butenoico (46,1 g, 185,0 mmol), (RuCl(p-cimeno)(S)-binap)Cl (1,7 mg, 0,0018 mmol) e metanol (92 ml) foram adicionado a um autoclave de 300 ml e foram realizadas uma substituição de azoto e uma substituição de hidrogénio. A temperatura no autoclave foi definida para 90 °C, o gás de hidrogénio foi carregado a 1 MPa e a solução de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 horas. A conclusão da reação foi confirmada tomando como uma amostra uma parte da solução de reação. A pureza óptica do éster metílico de ácido (S)-2-acetilamino-4-hidroximetilfosfinilbutanoico obtido foi 90,3 % ee.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL A presente invenção é para sintetizar estereosseletivamente ácidos aminofosfinilbutanoicos opticamente ativos que são importantes como um intermediário do composto útil como um herbicida, tal como L-AHPB, realizando uma reação de hidrogenação assimétrica no composto representado pela fórmula (1), usando um complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa como um catalisador e superior como um processo que pode sintetizar com menor custo, boa eficácia e alta seletividade se comparado ao processo de síntese convencional de uma substância óptica ativa. 30 ΕΡ2060578Β1
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Não constitui uma parte integrante do documento de patente europeu. Embora a compilação das referências tenha sido feita com grande cuidado, não são de excluir erros ou omissões e o EPO não aceita qualquer responsabilidade a esse respeito.
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Lisboa, 13 de Maio de 2014 31
Claims (4)
- (1) (na fórmula (1), R1 representa um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, 1 ΕΡ2060578Β1 um grupo arilo, um grupo ariloxi ou um grupo benziloxi e R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono) na presença de um complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa, em que o composto de fosfina opticamente ativa que constitui o complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa é uma substância opticamente ativa de fosfina representada pela fórmula (3)(na fórmula (3) , cada R5, R6, R7 e R8 representa, independentemente, um grupo fenilo que pode ser substituído com um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste em um átomo de halogénio, um grupo alquilo que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ciclopentilo ou um grupo ciclohexilo) ou a fórmula (4)(na fórmula (4), cada R9, R10, R11 e R12 representa, independentemente, um grupo fenilo que pode ser substituído com um substituinte selecionado a partir de um grupo que 2 ΕΡ2060578Β1 consiste em um átomo de halogénio, um grupo alquilo que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi que tem 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ciclopentilo ou um grupo ciclohexilo; R13, R14, R16 e R17 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo aciloxi, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo ou um grupo dialquilamino e R15 e R18 representam um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo aciloxi, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo ou um grupo dialquilamino; dois dos R13, R14 e R15 podem formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte ou um grupo (poli) metilenodioxi que pode ter um substituinte; dois dos R16, R17 e R18 podem formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte ou um grupo (poli)metilenodioxi que pode ter um substituinte e ainda, R15 e R18 podem formar uma cadeia de metileno que pode ter um substituinte ou um grupo (poli)metilenodioxi que pode ter um substituinte).
- 2. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que o complexo de ruténio-fosfina opticamente ativa é um complexo representado pela seguinte fórmula (5) (RuaWbXcLd)eYfZg (5) (na fórmula (5) , L representa a substância opticamente ativa de f osf ina representada pela fórmula (3) ou (4) como na reivindicação 1; X representa cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I); e ainda, combinações de valores representados por a, b, c, d, e, f e g e substâncias representadas por W, Y e Z estão em qualquer uma das combinações listadas de i) a vi) ) : i) a=2, b=0, c=4, d=2, e=l, f=l, g=0 e Y representa N(CH2CH3) 3} 3 ΕΡ2060578Β1 ii) a=l, b=l, c=l, d=l, e=l, f=l, g=0, W representa benzeno, p-cimeno ou mesitileno e Y representa cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I); iii) a=l, b=0, c=l, d=l, e=2, f=3, g=l, Y representa (μ-Cl) , (μ-Br) ou (μ-Ι) e Z representa (CH3)2NH2 ou (CH3CH2)2NH2; iv) a=l, b=2, c=0, d=l, e=l, f=0, g=0 e W representa CH3C02 ou CF3C02; v) a=l, b=l, c=l, d=2, e=l, f=0, g=0, W representa hidrogénio (H); vi) a=3, b=0, c=5, d=3, e=l, f=l, g=0, Y representa cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I).
- 3. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que a hidrogenação assimétrica é levada a cabo na presença de um composto base.
- 4. 0 processo de acordo com a reivindicação 3, em que o composto base é selecionado a partir do grupo que consiste em um carbonato de um metal alcalino ou metal alcalinoterroso; um alcóxido ou fenóxido de um metal alcalino; e um hidróxido de um metal alcalino ou um metal alcalinoterroso. Lisboa, 13 de Maio de 2014 4
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