PT2058323E

PT2058323E - Peptídeos associados a tumores de ligação à molécula mhc

Info

Publication number: PT2058323E
Application number: PT09000315T
Authority: PT
Inventors: Toni Weinschenk; Claudia Trautwein; Hans-Georg Rammensee; Stefan Stevanovic
Original assignee: Immatics Biotechnologies Gmbh
Priority date: 2004-05-25
Filing date: 2005-05-24
Publication date: 2012-07-10
Also published as: DK2058323T3; JP2011224007A; DE502005008379D1; DE102004026135A1; CY1112984T1; ES2333804T3; CA2568254A1; US20100021441A1; CA2777821C; PT1761553E; CA2777821A1; SI1761553T1; AU2011202473A1; EP1761553A2; WO2005116051A2; PL2058323T3; US8008431B2; EP1761553B1; AU2005247598B2; JP5182770B2

Description

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DESCRIÇÃO "PEPTÍDEOS ASSOCIADOS A TUMORES DE LIGAÇÃO À MOLÉCULA MHC" A presente invenção trata de peptídeos associados a tumores, que possuem a capacidade de se unir com uma molécula do complexo principal de histocompatibilidade humano (MHC) da classe I.

Esses tipos de peptídeos são utilizados, p. ex., na imunoterapia de doenças tumorais. A detecção de antigénios associados ao tumor (TAA) através de componentes do sistema imunitário tem um papel muito importante na eliminação de células tumorais por parte do sistema imunitário. Neste mecanismo encontra-se a condição necessária, para que haja diferenças qualitativas e quantitativas entre as células tumorais e as células normais. Para criar uma resposta antitumoral, as células tumorais devem primeiramente expressar antigénios, contra os quais é aplicada uma resposta imunológica que seja suficiente para eliminação do tumor em questão.

Na repulsão de tumores, ocorre principalmente a participação de linfócitos T citotóxicos (denominados a seguir CTL) que expressam CD8. Para a activação de uma reacção imunológica deste tipo causada por células T citotóxicas, é necessário apresentar proteínas/peptídeos estranhos a essas células. As células T só reconhecem os antigénios como fragmentos de peptídeos, quando estes são apresentados nas superfícies de células das moléculas MHC. Essas moléculas MHC ("major histocompatibility complex") são receptores de peptídeos, que normalmente unem peptídeos dentro da célula para, em seguida, poder transportá-los até as superfícies de células. Esse complexo de peptídeos e molécula MHC pode ser reconhecido pelas células T. As moléculas MHC dos seres humanos também são denominadas antigénios de leucócitos humanos (HLA). Há duas classes de moléculas MHC: Moléculas MHC da classe I, que estão presentes na maioria das células com núcleo, apresentam peptídeos, que são gerados através de decomposição proteolítica de proteínas endógenas. Moléculas MHC de classe II só estão presentes em células que apresentam antigénios (APC) profissionais e apresentam peptídeos de proteínas exógenas, que no decorrer da endocitose são absolvidas e processadas por APC. Complexos de peptídeos e MHC da classe I são detectados por linfócitos T citotóxicos de CD8 positivos, complexos de peptídeos e MHC da classe II são detectados por células T auxiliares CD4.

Para que um peptídeo possa gerar uma resposta imunológica celular, ele deverá estar unido a uma molécula MHC. Este processo depende do alelo da molécula MHC e da sequência de aminoácidos do peptídeo. Geralmente, os peptídeos de ligação MHC da classe I têm um 2 comprimento de 8-10 resíduos e, na sua sequência, possuem dois resíduos conservados ("âncoras"), que interagem com o sulco de ligação correspondente da molécula MHC.

Para que o sistema imunitário possa iniciar uma resposta CTL efectiva contra peptídeos derivados de tumores, esses peptídeos deverão estar aptos não apenas a unir-se com determinadas moléculas MHC de classe I, que são expressas de células tumorais, mas sim também deverão ser detectados por células T com receptores específicos de células T (TCR, "T-cell receptor").

O objectivo principal para o desenvolvimento de uma vacina para tumor é a identificação e a caracterização de antigénios associados a tumores, que são detectados por CD8+ CTL

Os antigénios, que são detectados por linfócitos T citotóxicos específicos de tumores e/ou pelos seus epitopos, podem ser moléculas provenientes de todas as classes de proteína, como p. ex., de enzimas, receptores, factores de transcrição, etc. Uma outra classe importante de antigénios associados a tumores são as estruturas específicas de tecido, com p. ex. antigénios CT ("câncer testis"), que são expressos em diferentes tipos de tumores e em tecidos testiculares saudáveis.

Para que as proteínas sejam reconhecidas pelos linfócitos T citotóxicos como antigénios específicos de tumores e, para que desta forma eles possam ser utilizados em uma terapia, certos pré-requisitos deverão ser cumpridos: Os antigénios deverão ser expressos principalmente por células tumorais e não por tecidos normais ou apenas em baixas quantidades por estes. Além disso, recomenda-se que o antigénio esteja presente não apenas em um tipo de tumor, mas sim também em outros tipos e em concentrações mais elevadas. A presença de epitopos na sequência de aminoácidos do antigénio também é extremamente essencial, pois estes peptídeos derivados de um antigénio associado a tumores ("peptídeos imunogénicos") devem levar a uma resposta de célula T, seja ela in vitro ou in vivo.

Com isso, os TAAs são o ponto de partida para o desenvolvimento de uma vacina contra tumor. Os métodos para identificação e caracterização de TAAs baseiam-se, por um lado, na utilização de CTL já induzidos nos pacientes ou, por outro lado, na criação de perfis de transcrição diferenciais entre tumores e tecidos normais.

Porém, o reconhecimento de genes, que são sobre-expressos em tecidos tumorais ou linhas de células tumorais humanas, ou expressos selectivamente nestes tipos de tecido ou linhas de células, não fornecem nenhuma informação precisa para uma utilização dos antigénios transcritos por estes genes na imunoterapia. Isso acontece devido ao facto, de que apenas epitopos unitários destes antigénios são apropriados para uma utilização deste tipo, pois somente os epitopos dos antigénios - e não o antigénio por inteiro - podem levar a uma resposta de célula T através de uma apresentação MHC. Por esta razão, é importante seleccionar somente aqueles peptídeos provenientes de proteínas sobre-expressas ou expressas de modo selectivo, que são apresentadas com moléculas MHC, sendo que pontos de aplicação para a detecção específica de células 3 primárias ou linhas de células tumorais estabilizadas através de células de tecidos tumorais podem ser obtidos através de linfócitos T citotóxicos. DE 102 25 144 AI descreve a identificação de peptídeos associados a tumores, diferentemente de SEQID No. 303, que têm a capacidade de se ligar a uma molécula MHC de classe I do ser humano.

Pluschke et al. (in Pluschke et al., Molecular cloning of a human melanoma-associated chondroitin sulfate proteoglycan" PNAS, Bd. 93, Nr. 18, 01.09.1996, Seiten 9710-9715) revelam o sulfato condroitina proteoglicano 4 (CSPG4) compreendendo a sequência TMLARLASA (SEQ ID No. 303). Um utilização imunológica semelhante como p eptídeo associado a tumor não foi divulgada.

Por esta razão, a tarefa desta invenção é disponibilizar, no mínimo, uma nova sequência de aminoácidos para este tipo de peptídeo, que possui a capacidade de se unir com uma molécula do complexo principal de histocompatibilidade humano (MHC) da classe I.

De acordo com a invenção, esta tarefa é resolvida através de uma disponibilização de um peptídeo, que possui a capacidade de se unir com uma molécula do complexo principal de histocompatibilidade humano (MHC) da classe I, e foi seleccionado de a) uma sequência de aminoácido que consiste da SEQ ID No. 303 (TMLARLASA) a partir do protocolo de sequências em anexo, b) um péptido de acordo com a), em que um aminoácido é substituído por outro aminoácido com propriedades químicas semelhantes, e c) um peptídeo de acordo com a) ou b), onde no terminal-N e/ou terminal-C há mais um aminoácido.

Desta maneira, a tarefa baseada na presente invenção é resolvida por completo.

Deste modo, os peptídeos identificados pelo tumor para obtenção de grandes quantidades e para a utilização nas finalidades listadas abaixo foram sintetizados ou depositados em células para a expressão.

Os inventores puderam isolar e identificar os peptídeos citados acima como ligandos específicos de moléculas MHC da classe I de tecidos tumorais. Neste contexto, o termo "associados a tumores" caracteriza os peptídeos, que foram isolados e identificados do material tumoral. Ou seja, estes peptídeos, que são apresentados em tumores reais (primários) estão sujeitos ao processamento antigénio em uma célula tumoral.

Os ligandos específicos podem ser aplicados em uma terapia de cancro, por exemplo, para induzir uma resposta imunológica contra células tumorais, que expressam os antigénios correspondentes, dos quais os peptídeos se originaram. 4

Este tipo de resposta imunológica em forma de uma indução CTL pode ser alcançada in vivo. Para tal, o peptídeo é aplicado em forma de, por exemplo, uma composição farmacêutica a um paciente, que sofre de uma doença tumoral associada com o TAA.

Por outro lado, uma resposta CTL a um determinado tumor, que expressa os antigénios, dos quais os peptídeos foram originados, também pode ser gerada de maneira ex vivo. Para isso, as células CTL precursoras são incubadas juntamente com as células que apresentam antigénios e com os peptídeos. Em seguida, as CTLs simuladas deste modo são cultivadas e estas CTLs activadas são então aplicadas ao paciente.

Mesmo assim ainda há a possibilidade, de carregar a APC ex vivo com os peptídeos e, em seguida, aplicar essa APC carregada ao paciente, que possui o tecido tumoral que expressa o antigénio, do qual o peptídeo foi originado. Em seguida, as APCs poderão apresentar e activar o peptídeo in vivo ao CTL.

Os peptídeos de acordo com a invenção também podem ser utilizados como reagentes diagnósticos.

Assim, com os peptídeos também pode se descobrir, se há CTL direccionados especificamente contra um peptídeo dentro de uma população CTL ou se houveram induções através de uma terapia.

Além disso, com os peptídeos é possível testar as células T precursoras, que mostraram uma reactividade contra o peptídeo definido.

Além disso, é possível utilizar o peptídeo como marcador para acompanhar o ciclo patogénico de um tumor, que expressa o antigénio, do qual o peptídeo se originou.

Na tabela 1 anexada são apresentados os peptídeos identificados. A tabela indica também as proteínas, que são derivadas dos peptídeos e as respectivas posições dos peptídeos nas proteínas correspondentes, que foram nomeadas ou abreviadas pelos símbolos de genes reconhecidos, de acordo com "HUGO Gene Nomenclature Committee" (http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/ respectivamente http://www.ncbi.nlm.nih.gov/LocusLink/). As denominações inglesas das proteínas foram mantidas para, desta forma, poder evitar traduções equivocadas. Adicionalmente foram indicados os números Acc, que são registados no banco de genes do "National Center for Biotechnology Information" do National Institute of Health (veja http:Wwww.ncbi.nlm.nih.gov).

Os inventores puderam isolar os peptídeos (ou ligandos) de 8 tumores de células renais, e 2 glioblastomas de um total de 10 pacientes, RCC75, RCC98, RCC100, RCC103, RCC112, RCC115, RCC116, RCC130 e NCH359, assim como NCH361, bem como de uma linha de células tumorais (J-Y). 5

Dos tumores dos pacientes e da linha de células J-Y, 577 ligandos puderam ser identificados, que estavam vinculados com os subtipos de HLA A*03, B*07, B*40 (RCC75), A*01, A*03, B*07, B*18 (RCC98), A*02, A*03, B*07, B*18 (RCC100), A* 11, A*25, B*15, B*44 (RCC103), A*01, A*31, B*08, B*27 (RCC112), A*02, A*03, B*15, B*18 (RCC115), A*01, A*02, B*27, B*37 (RCC116), A*02, A*24, B*07, B*44 (RCC130), A*03, A*32, B*07, B*35 (NCH359), A*26, B*38 (NCH361) e A*02, B*07 (J-Y).

Alguns dos ligandos são provenientes dos chamados genes "Housekeeping" de alta expressão, que são expressos uniformemente na maioria dos tecidos, mas muitos deles são caracterizados pela sua expressão específica do tecido e especifica do tumor.

Desta forma foi possível identificar alguns peptídeos provenientes de proteínas, que foram sobre-expressas especialmente em tecidos tumorais. Assim foi possível identificar, por exemplo, fragmentos da Tenascina-C (GLAPSIRTK, SEQ ID-Nr. 2). (Herold-Mende et al., Clinicai Impact and Functional Aspects of Tenascin-C Expression during Glioma Progression, 2002, Int. J. Câncer, 98: 362-369).

Além disso, os inventores também puderam identificar ligandos, que são provenientes de SOX9, (YPHLHNAEL, SEQ ID-Nr. 7) e RGS5 (LAALPHSCL, SEQ ID-Nr. 448). Já que as células de tumor primário não são adequadas para o cultivo in vitro, os inventores escolheram como exemplo uma linha de células tumorais humanas, para demonstrar adicionalmente que, os peptídeos identificados por esta linha de células são adequados para activar linfócitos T citotóxicos in vitro. Em particular, os inventores puderam mostrar que foi possível gerar linfócitos T citotóxicos (CTL) in vitro, usando um peptídeo exemplar seleccionando a partir da linha de células tumorais JY estabelecida. Estes linfócitos T citotóxicos gerados foram específicos para o peptídeo seleccionado com a sequência FPSLREAAL (MAGEA1, posição 294-302) e SEQ ID Nr. 114 e o alelo HLA B*0702. Com estes CTLs foi possível eliminar de modo direccionado as células alvo KM22, que foram carregadas com o peptídeo de SEQ ID-Nr. 114. Inversamente, as células alvo KM22 utilizadas como controlo - e não carregadas com o peptídeo de SEQ ID-Nr. 114 - não foram detectadas pelas células T citotóxicas. Assim foi possível provar, p. ex., que com os peptídeos agindo como epitopos é possível activar células T humanas in vitro. Também foi demonstrado que os linfócitos T citotóxicos, que foram lisados com células T2 carregadas com o peptídeo de SEQ ID Nr. 114, também expressam interferon-gama, que tem sido descrito como um marcador confiável para a activação de células T.

Em uma outra forma de execução preferida, um peptídeo pode ser utilizado para a estimulação de uma resposta imunológica, que possua a sequência ID-No. 303, e, na qual, pelo menos um aminoácido seja substituído por, no mínimo, um aminoácido com propriedades químicas semelhantes.

Estes são, em relação aos respectivos subtipos de MHC, por exemplo, os aminoácidos âncoras que possam ser substituídos por aminoácidos com propriedades químicas semelhantes. Desta forma é 6 possível trocar, por exemplo, em peptídeos associados ao MHC subtipo HLA-A*02 na posição 2, leucina com isoleucina, ou valina com metionina e vice-versa e, no terminal C, é possível trocar leucina com valina, isoleucina e alanina, todas elas apresentando cadeias laterais não polares.

Além disso, ainda foi possível utilizar um peptídeo com a sequência ID-No. 303, que contenha um terminal N e/ou C com no mínimo mais um aminoácido ou que possua no mínimo um aminoácido que tenha sido detectado.

De acordo com a invenção, o peptídeo pode ser utilizado para o tratamento de doenças tumorais e/ou doenças adenomatosas.

As doenças tumorais a serem tratadas incluem, por exemplo, o cancro renal, o cancro cerebral, o cancro mamário, o cancro de pâncreas, cancro do estômago, o cancro de testículo e/ou o cancro cutâneo assim como doenças tumorais do sistema nervoso. Porém, essa citação das doenças tumorais é apenas um exemplo e não deve limitar a área de actuação da invenção. Através de experiências próprias, os inventores puderam provar que, de acordo com a invenção, os peptídeos podem ser utilizados para tais finalidades. Nestas experiências, foi comprovado que as CTL, geradas por conta própria especificamente para peptídeos, puderam destruir células tumorais de modo efectivo e selectivo.

Para a utilização de antigénios associados a tumores dentro de uma vacina contra tumores, fundamentalmente é possível implementar várias formas de aplicação. Conforme o descrito em Tighe et ai, 1998, Gene vaccination: plasmid DNA is more than just a blueprint, Immunol. Today 19(2):89-97, pois o antigénio pode ser aplicado como proteína recombinante com os aditivos ou sistemas de suporte adequados ou como cDNA de codificação para o antigénio em vectores de plasmida. Nestes casos, o antigénio presente no corpo do paciente portadores de células que apresentam antigénios (APC) deve ser processado e apresentado, para que uma resposta imunológica possa ser accionada.

Melief et al., 1996, Peptide-based câncer vaccines, Curr. Opin. Immunol. 8:651-657, apresentam uma possibilidade adicional: A utilização de peptídeos sintéticos como vacina. O peptídeo poderá então ser utilizado em uma forma de execução juntamente com aditivos, ou ele poderá ser deslocado para a posição singular.

Como aditivo é possível utilizar, p. ex., o Granulocyte-macrophage-colony-stimulating-factor (GM-CSF). Outros exemplos para tais aditivos são hidróxido de alumínio, emulsões de óleos minerais, como p. ex., o aditivo freudiano, a saponina ou as ligações de silício. A utilização de aditivos oferece a vantagem, de que a resposta imunológica gerada pelo peptídeo pode ser fortalecida e/ou o peptídeo pode ser estabilizado. 7

Em uma outra forma de execução preferida, o peptídeo é utilizado de modo unido com uma célula que apresenta antigénios.

Essa medida tem a vantagem, de que os peptídeos podem ser apresentados ao sistema imunitário, especialmente aos linfócitos T citotóxicos (CTL). Desta maneira, os CTL podem reconhecer as células tumorais e, em seguida, destruí-las de modo específico. Para uma tal finalidade, é adequada a utilização de, p. ex., células dendríticas, monócitos ou linfócitos B para actuarem como células que apresentam antigénios.

Sendo que as células são carregadas ex vivo com os peptídeos. Por outro lado, também há a possibilidade de transferir as células com os DNAs de codificação para os peptídeos ou com os RNAs, para então poder trazer os peptídeos sobre as células para a realização da expressão.

Os inventores puderam comprovar nas suas experiências próprias, que foi possível carregar células dendríticas (DC) com peptídeos específicos e que essas células dendríticas carregadas activaram CLT específicos para o peptídeo. Isso significa, que o sistema imunitário pode ser estimulado a desenvolver CLT contra os tumores, que expressam os peptídeos correspondentes.

As células que carregam o peptídeo que apresenta antigénios podem ser utilizadas ou directamente ou activadas antes de uma actuação com, p. ex., com a proteína de choque térmico gp96. Essa proteína de choque térmico induz a expressão de moléculas MHC de classe I e de moléculas de coestimulação como a B7 e, fora isso, ela estimula a produção de citocinas. Através disso, a activação de respostas imunológicas é accionada como um todo.

Em uma outra forma de execução, os peptídeos são utilizados para a fabricação de um anticorpo.

Os anticorpos policlonais podem ser obtidos de forma convencional por imunização de animais através da injecção dos peptídeos e, subsequentemente, purificação da globulina imunológica.

Os anticorpos monoclonais podem ser produzidos de acordo com os protocolos padrão, conforme descrito, por exemplo, em Methods Enzymol. (1986), 121, Hybridoma technology and monoclonal antibodies.

Em mais um aspecto, a presente invenção também trata de uma composição farmacêutica, que contém um ou mais peptídeos.

Essa composição é usada, p. ex., na administração parenteral, tal como na administração subcutânea, intradérmica, intramuscular ou oral. Para tanto, os peptídeos se encontram dissolvidos ou suspensos em um portador farmaceuticamente admissível, preferencialmente aquoso. Além disso, a composição pode conter excipientes, tais como tampões, agentes de ligação, agentes diluentes, etc. 8

Os peptídeos também podem ser administrados juntamente com substâncias estimulantes imunológicas, tais como as citocinas. Pode encontrar uma extensa lista de excipientes, que podem ser utilizados nesta composição, em, por exemplo, A. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Ed., 2000, American Pharmaceutical Association and pharmaceutical press. O preparado também pode ser utilizado para prevenção, profilaxia e/ou terapia de doenças tumorais e/ou doenças adenomatosas. O preparado farmacêutico, que contém no mínimo o peptídeo com a sequência ID-No. 303, é aplicado em um paciente que sofre de uma doença tumoral, com a qual o peptídeo ou o antigénio em questão está associado. Desta forma, uma resposta imunológica específica do tumor poderá ser gerada na base de CTL específicos de tumores. A quantidade de peptídeo ou peptídeos contidos na composição farmacêutica limita-se a uma quantidade que atinja um efeito terapêutico efectivo. Os peptídeos contidos na composição também poderão ser ligados a, no mínimo, dois tipos diferentes de HLA.

Em mais um aspecto, a presente invenção trata de moléculas de ácido nucleico, que para o peptídeo com a sequência ID-No. 303.

Neste contexto, as moléculas de ácido nucleico podem ser moléculas DNA ou RNA e, se necessário, elas também podem ser utilizadas na imunoterapia de doenças cancerígenas. O peptídeo expresso pela molécula de ácido nucleico induz uma resposta imunológica contra células tumorais, que expressam o peptídeo.

De acordo com a invenção, as moléculas de ácido nucleico também podem existir em um vector.

Além disso, a presente invenção também trata de células, que com a ajuda de moléculas de ácido nucleico - que codificam os peptídeos - foram alteradas geneticamente de tal forma, que elas produzem um peptídeo com a sequência ID-No. 303.

Para tal, as células são transfectadas com o DNA de codificação para os peptídeos ou com o RNA correspondente, sendo que os peptídeos são levados sobre as células para a realização da expressão. Para uma tal finalidade, é adequada a utilização de, p. ex., células dendríticas, monócitos ou linfócitos B para actuarem como células que apresentam antigénios.

Entende-se por fim que as características explicadas acima, assim como as características que serão explicadas mais abaixo, são empregáveis não apenas na respectiva combinação indicada, mas também de modo individual, sem abandonar os limites da invenção aqui tratada. 9

Exemplos de aplicação da invenção são apresentados e explicados nas amostras e nas figuras anexadas abaixo. Eles demonstram:

Fig. la O controlo negativo sobre a lise específica de CTL de células alvo KM22 (sem peptídeos);

Fig. lb Lise específica de CTL de células alvo KM22 pulsadas com peptídeo e tratadas com interferon-gamma,

Fig. 2

Fig. 3 Fig. 4

Fig. 5 A formação de interferon-gamma linfócitos T específicos após a estimulação por células KM22 ou JY carregadas com peptídeos, A estimulação específica de peptídeo em células T humanas CD8 positivas, e A comprovação de células T específicas de peptídeo proveniente do sangue de pacientes com cancro de células renais. A análise tetramer da proliferação accionada por microesfera de linfócitos CD8+ específicos de B*0702/1ARNLTQQL proveniente do sangue periférico. 4 de 6 doadores saudáveis testados (HD155, -159, -161, -177) obtiveram respostas de célula T significantes (localizadas acima da linha vermelha) que estavam direccionadas especificamente contra o antigénio peptídeo com SEQ-ID-Nr. 233 testado, conforme foi mostrado pela detecção dos receptores de celulares T específicos para o peptídeo / complexo HLA-B*0702 através de coloração tetramer.

Exemplo 1 1.1. Amostras dos pacientes

Oito amostras foram obtidas pelo Departamento de Urologia da Universidade de Tiibingen, provenientes de pacientes, que apresentam tumores em células renais comprovadas histologicamente. O paciente designado com RCC75 possuía a seguinte classificação HLA: A*03, B*07, B*40. O paciente designado com RCC98 possuía a seguinte classificação FILA: A*01, A*03, B*07, B*18, o paciente designado com RCC100 possuía a seguinte classificação HLA A*02, A*03 B*07, B*18. O paciente designado com RCC103 possuía a seguinte classificação HLA: A* 11, A*25, B*15, B*44. O paciente designado com RCC112 possuía a seguinte classificação HLA: A*01, A*31, B*08, B*27. O paciente designado com RCC115 possuía a seguinte classificação HLA: A*02, A*03, B*15, B*18, o paciente designado com RCC116 possuía a seguinte classificação HLA A*01, A*02, B*27, B*37. O paciente designado com RCC130 possuía a seguinte classificação HLA: A*02, A*24, B*07, B*44. 10

Duas amostras foram obtidas pelo Departamento de Neurocirurgia da Universidade de Heidelberg, provenientes de pacientes, que apresentam glioblastomas comprovadas histologicamente. O paciente designado com NCH359 possuía a seguinte classificação HLA: A*03, A*32, B*07, B*35. O paciente designado com NCH361 possuía a seguinte classificação HLA: A*26 e B*38.

1.2. Isolamento dos peptídeos ligados a MHC de classe I

As amostras dos tumores foram congeladas a choque, tal como anteriormente descrito em Schirle, M. et al., Identification of tumor-associated MHC class I ligands by a novel T cell-independent approach, 2000, European Journal of Immunology, 30:2216-2225. Os peptídeos foram isolados de acordo com os protocolos padrão, especificamente sob a utilização do anticorpo monoclonal W6/32, que é específico para a molécula HLA de classe I, ou do anticorpo monoclonal BB7.2, que é específico para HLA-A2. Barnstable, CJ. et al., Production of monoclonal antibodies to group A erythrocytes, HLA and other human cell surface antigens-new tools for genetic analysis, 1978, Cell, 14:9-20 e Parham, P. & Brodsky, F.M., Partial purification and some properties of BB7.2. A cytotoxic monoclonal antibody with specificity for HLA-A2 and a variant of HLA-A28, 1981, Hum. Immunol., 3:277-299, descreveram a fabricação e a aplicação destes anticorpos. 1.3. Espectroscopia de massa

Os peptídeos foram separados através de "reversed phase HPLC" (Sistema SMART, pRPC C2/C18 SC 2.1/19, Amersham Pharmacia Biotech) e as fracções obtidas foram analisadas através de nanoESI MS. Neste caso, procedeu-se de acordo com o descrito em Schirle, M. et al., Identification of tumor-associated MHC class I ligands by a novel T cell-independent approach, 2000, European Journal of Immunology, 30:2216-2225.

Os peptídeos, que foram extraídos de tecidos tumorais, foram identificados conforme descrito anteriormente através de LC-MS capilar, porém com algumas alterações pequenas: 100 pl das amostras foram carregados, dessalinizados e pré-concentrados a uma coluna posterior de 300 pm * 5 mm C18 μ (LC Packings). O agente solvente e as amostras foram aplicados através de uma bomba injectora (PHD 2000, Harvard Apparatur, Inc.) com uma injecção de 100 μΙ vedada (1710 RNR, Hamilton) a uma velocidade de 2 μΙ/min. Para a separação dos peptídeos, a coluna de pré-concentração foi comutada perante uma coluna de 75 pm * 250 mm C-18 (LC Packings). Em seguida, um gradiente binário foi deslocado com 25-60% B dentro de 70 min., enquanto que o fluxo de 12 μΙ/min foi reduzido para aproximadamente 300 nl/min, mais precisamente com a utilização de uma conexão TEE (ZT1C, Valco) e de uma coluna de 300 pm * 150 mm C-18.

Para garantir que o sistema estivesse livre de peptídeos residuais, foi medida uma amostra vazia de cada um. A fragmentação online foi executada conforme o descrito acima e os espectros dos 11 fragmentos foram analisados manualmente. As pesquisas de banco de dados (NCBInr, EST) foram efectuadas com a utilização do MASCOT (http://www.matrixscience.com).

1.4. Identificação dos ligandos MHC de classe I

No protocolo de sequência em anexo e no Quadro 1 também no anexo, são apresentados os ligandos, que estavam vinculados com as moléculas HLA dos pacientes RCC75, RCC98, RCC100, RCC103, RCC112, RCC115, RCC116, RCC130, NCH359 e NCH361. Os peptídeos, que estavam associados ao HLA-A*02, apresentaram motivos de peptídeo específicos de alelo: Desta maneira, na posição 2 encontrava-se leucina, valina, isoleucina, alanina ou metionina e no terminal C leucina, valina, isoleucina ou alanina. A maioria dos ligandos era proveniente das chamadas proteínas "houskeeping", porém também foi possível detectar ligandos de proteínas, que foram associados a tumores. Assim foi possível identificar, por exemplo, fragmentos da Tenascina-C (GLAPSIRTK, SEQ ID-Nr. 2; GVLKKVIRH, SEQ ID-Nr. 20). Herold-Mende et al„ Clinicai Impact and Functional Aspects of Tenascin-C Expression during Glioma Progression, 2002, Int. J. Câncer, 98: 362-369 mostram que, em geral, o nível de expressão da proteína matriz extra-celular Tenascina-C se correlaciona com a gravidade da doença e da migração de células tumorais em tecidos saudáveis. 1.5. Comprovação de células T específicas do peptídeo no repertório normal da célula T CD8+

Para obter a comprovação de células T específicas do peptídeo, por exemplo, o peptídeo com a sequência FPSLREAAL (SEQ ID-Nr. 114), células mononucleares do sangue periférico de voluntários saudáveis foram coradas de com os tetrameres de subtipos HLA-A* relevantes, que estavam constituídos com os peptídeos afectados: Para produzir o tetrameres, moléculas de subtipos FILA-B* recombinantes foram constituídas in vitro com peptídeos, purificadas por filtração em gel, biotiniladas e misturadas com estreptavidina para ligar os monómeros, conforme descrito em Walter S et al., 2003, Cutting Edge: Predetermined Avidity of Human CD8 T Cells Expanded on Calibrated MHC/Anti-CD28-Coated Microspheres, J. Immunol. 171:4974-4978.

Basicamente, os resultados de marcações duplas são avaliados através de análise com FACS e as ligações específicas de ligação dos peptídeos tetrameres são demonstradas (Walter S et al., 2003, Cutting Edge: Predetermined Avidity of Fluman CD8 T Cells Expanded on Calibrated MFIC/Anti-CD28-Coated Microspheres, J. Immunol. 171: 4974-4978).

Exemplo 2

Para poder analisar a apresentação dos peptídeos seleccionados por células tumorais e a detecção de peptídeos por CTL, foram induzidos CTL in vitro que eram específicos para os peptídeos seleccionados. Para tal foram utilizadas linhas de células alvo KM22 e JY. 2.1

Extracção de linfócitosT específicos 12

Linfócitos T específicos foram isolados a partir do sangue de voluntários saudáveis e enriquecidos por sorting FACS, conforme o descrito em 1.5. 2.2. Síntese dos peptídeos

Os peptídeos exemplares foram sintetizados através da utilização de grupos de protecção F-moc (9-fluorenimetiloxicarbonil) sobre um sintetizador de peptídeos (432A, Applied Biosystems, Weiterstadt, Alemanha) e analisados através de "reversed phase" HPLC e de espectroscopia de massa. Desta maneira, foi possível criar uma quantidade suficiente de peptídeos identificados. 2.3. Indução de uma resposta CTL específica de antigénio sob a utilização de peptídeos sintéticos restringidos

Para a indução de CTL, os linfócitos T obtidos no passo 2.1. (5 x 106 linfócitos T por ondulação) foram coincubados através de re-estimulação in vitro sobre uma chapa de 24-ondulaçoes com 1 x 106 células alvo por ondulação em um agente de célula T de 1.5 ml [composto de RPMI1640, 25 mM HEPES (Life Technologies/lnvitrogen, Karlsruhe, Germany)] com 10% de soro AB humano inactivado termicamente (CC Pro, Neustadt/WeinstraRe, Germany), 2 mM de glutamina L, 50 U/ml de penicilina, 50 pg/ml de estreptomicina, e 20 pg/ml de gentamicina (tudo de BioWhittaker/Cambrex, Verviers, Belgium). Adicionalmente foram acrescidos 5 ng/ml de IL-12 p70 humano (R&D Systems). Após cerca de 4 dias de co-incubação a 37 ° C, foram acrescidos mais agentes frescos com 20 U/ml de humano IL-2 (R&D Systems) e as células foram incubadas por mais 3 a 4 dias. Este ciclo de estimulação foi repetido por duas vezes.

2.4. Ensaio CTL

Para os ensaios CTL foram utilizadas linhas de células tumorais KM22 e JY como células target. Células pulsadas por peptídeos foram pulsadas com 50 pg/ml de peptídeo durante duas horas. Todas as células target foram marcadas no agente RP10 (RPMI 1640, complementado com 10 % de soro fetal de vaca termicamente desactivado e com antibióticos) por uma hora a 37°C com [51Cr]cromato de sódio (51Cr). Em seguida, 104 células/por ondulação foram acrescentadas a um prato de 96 ondulações com chão arredondado. Diferentes quantidades de CLT foram adicionadas para que o volume final de 200 μΙ fosse alcançado, com incubação posterior por 4 horas a 37°C. Em seguida, os excessos (50pl/well) foram colhidos e contados em um prato contador beta. A lise específica foi calculada percentualmente da seguinte maneira: 100 x (liberação experimental -liberação espontânea / liberação máxima - liberação espontânea). A liberação espontânea e a liberação máxima foram determinadas na presença do preparado ou de 2% trítono X-100. 2.5. Resultados da indução CTL a) Actividade citotóxica CTL perante células alvo pulsadas por peptídeos 13

No ensaio de liberação 51Cr (veja sob 2.4.) foi testada a actividade citotóxica do CLT induzido (veja sob 2.3.) perante células KM22 ou JY. As linhas de células KM22 e JY são HLA-B*07 positivas.

Os resultados deste ensaio de liberação são mostrados na fig. la e lb. Nas figuras la e lb, interferon-gama foi abreviado com "IFN", a relação efector-células-alvo com "E:T", os linfócitos T que unem os tetrameres HLA-B*0702/FPSLREAAL com "Tet+" e com "Tet-" os linfócitos T que não unem os tetrameres HLA-B*0702/FPSLREAAL.

Os resultados demonstram que com linhas de células CTL - obtidas após uma re-estimulação de duas semanas - foi possível determinar uma eliminação de células específica de antigénios: A figura la mostra que células alvo KM22 positivas tratadas com interferon-gama para o alelo HLA B*0702 sem peptídeo não foram detectadas por linfócitos T citotóxicos específicos. Fig. lb mostra que células alvo KM22 positivas tratadas com interferon-gama para o alelo HLA B*0702, que apresentam peptídeos com a sequência FPSLREAAL do antigénio tumoral MAGE-1, foram lisadas e identificadas por linfócitos T citotóxicos específicos. Com isso, somente as células que apresentaram os respectivos peptídeos seleccionados foram eliminadas por uma quantidade crescente de CTL; as células de controlo carregadas com peptídeos irrelevantes não foram eliminadas. Desta forma foi possível mostrar a especificidade da actividade citolítica. b) Formação de interferon-gamma através de linfócitos T estimulados por peptídeos

No próximo experimento também foi demonstrado, que os linfócitos T citotóxicos, que lisaram as células T2 carregadas com o peptídeo FPSLREAAL (SEQ-ID-Nr. 114), também expressaram interferon-gama, que tem sido descrito como um marcador confiável para a activação de células T.

Na fig. 2 são mostrados os resultados das medições, sendo que aqui foram testadas células KM22 e JY. Usou-se as mesmas abreviações como na figura 1, na qual "CD8+" também serviu como abreviação de linfócitos T, que expressam a molécula de receptor CD8 na superfície da célula.

Para a comprovação IFN-gama, foram utilizadas 1 x 105 células efectoras e células estimuladoras, que foram pulsadas com peptídeo e cultivadas em agentes de célula T sobre chapas de 96 ondulações: RPMI 1640 contendo 25 mM HEPES (Gibco / Invitrogen, Karlsruhe, Alemanha, suplementado com 10% de soro AB humano inactivado termicamente (CC pro, Neustadt / W., Alemanha, 2 mM glutamina L, 50 U/ml de penicilina, 50 pg/ml de estreptomicina e 20 pg/ml de gentamicina (todos BioWhittaker). A carga peptídeo foi realizada a 37° C em agente X-Vivo 15 com os respectivos peptídeos por cerca de 2 horas.

Após 1 a 2 horas, GolgiStop (Betcon Dickinson) foi adicionado e incubado por mais 4 a 5 horas. As células foram então permeabilizadas e coradas usando-se o Cytofix/Cytoperm Plus-Kits, bem como com anti-CD4-FITC, anti-IFN-γ-ΡΕ e anti-CD8-PerCP conforme o recomendado pelo 14 fabricante (Betcon Dickinson). As avaliações citométricas foram feitas utilizando-se o citómetro FACSCalibur.

Como mostrado na figura 2, aos tetrameres HLA-B*0702/FPSLREAAL que ligam linfócitos T (= linfócitos T específicos, "Tet+") foram juntadas interferon-gamas, quando elas foram estimuladas por células KM22 ou JY e pré-tratadas respectivamente com diferentes quantidades de interferon-gama e carregadas com o peptídeo com a SEQ-ID-Nr. 114 (ver fig. 2 "KM22 + FPSLREAAL" e "JY+ FPSLREAAL", cada um pré-tratado com 5 ou 25 μΜ INF). No entanto, linfócitos T não específicos (ou seja, não ligados a linfócitos T de tetrameres HLA-B*0702/FPSLREAAL) não formaram interferon-gama (="Tet-").

Na figura 2 também é mostrado que nem os específicos linfócitos T (="Tet+") e nem o linfócitos T não específicos ("Tet-") formaram interferon-gama, quando eles foram estimulados com um peptídeo de controlo não específico (como exemplo na fig. 2: APRTVALTA, SEQ-ID-Nr. 585) (ver fig. 2 respectivamente para "Tet+" e "Tet-": "KM22+APRTVALTA" e "JY+APRTVALTA", pré-tratados respectivamente com 25 μΜ INF). c) Estimulação específica de peptídeo de células T CD8 positivas

Para mais uma demonstração de estimulação específica de peptídeo em células T CD8 positivas, o peptídeo com a sequência LAALPHSCL (SEQ-ID-Nr. 448) foi sintetizado a partir da proteína RGS-5 e do peptídeo de controlo com a sequência ELAGIGILTV (SEQ-ID-Nr. 578) do antigénio de melanoma MELAN-A (posição 26-35, modificado por uma substituição de aminoácidos na posição 27: alanina substituído por leucina), sendo que o peptídeo de controlo também vincula para o alelo HLA A*02, usando-se a química Fmoc padrão. Moléculas recombinantes biotiniladas A*02 e tetrameres MHC fluorescentes foram fabricadas conforme o descrito em Altman et al. („Phenotypic analysis of antigen-specific T-lymphocytes, Science 274:94, 1996). Para produzir células artificiais apresentadoras de antigénio (APCs) foram resuspensas partículas de polistirol revestidas com estreptavidina (diâmetro de 5,6 pm), com uma capacidade de ligação de 0,064 pg de microesferas biotina-FITC/mg (Bangs Laboratories, Fishers, Illinois, E.U.A.) com 2 x 106 partículas / ml em uma solução tampão com o MCH biotinilado e o anticorpo; e em seguida incubadas por 30 minutos sob temperatura ambiente.

Para a estimulação in vitro do antigénio específico de células T CD8 humanas foram isolados PBMCs de modo padrão a partir de Buffy-Coats frescos através de separação por gradiente. As células T CD8 não tratadas foram enriquecidas pelo esgotamento negativo usando-se MACS (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Alemanha). As estimulações in vitro foram realizadas em chapas 24 ondulações com 5 x 106 células de resposta e 1 x 106 Beads, ou 1 x 106 APCs irradiados por ondulação em agente de 1,5 ml de células T (veja acima). Foram acrescidos 5 ng/ml de IL-12 p70 humana (R&D Systems, USA) com microesferas. Após cerca de 3 a 4 dias de co-incubação a 37 ° C, foram acrescidos mais agentes frescos e 20 U/ml de IL-2 humano (R&D Systems, USA) e as células foram incubadas por mais 3 a 4 dias. Este ciclo de estimulação foi repetido por duas vezes. 15

Para a análise citométrica intracelular e da superfície da célula foram utilizadas análises tetrameres usando-se tetrameres fluorescentes MHC mais anticorpos anti-CD8 (hibridoma UKT8) em um FACSCalibur de quatro cores (Becton Dickinson).

Os resultados destas análises são mostrados na fig. 3. Nisso pode ser visto que o peptídeo RGS-5 LAALPHSCL com a SEQ-ID-Nr. 448 estimula células T humanas CD8 positivas. Na fig. 3 é mostrado na coluna esquerda, a análise das células T de PBMC, conforme o descrito acima, que foi estimulada anteriormente por duas vezes com um peptídeo de controlo com a sequência ELAGIGILTV de Melan-A (SEQ-ID-Nr. 578). A coluna da direita mostra a análise de células T, que foram estimuladas pelo peptídeo RGS-5 com a sequência LAALPHSCL (SEQ-ID-Nr. 448).

Na fig. 3 é mostrado acima, à esquerda, que células T CD8 positivas (eixo X) estimuladas com complexos tetrameres Melan-A Peptídeos/MHC-A*02, não foram ligadas com o peptídeo com a sequência LAALPHSCL ( SEQ-ID-Nr. 448) de tetrameres MHC-A*02 complexados (eixo y).

Na fig. 3 é mostrado acima, à direita, que células T CD8 positivas estimuladas com peptídeos RGS-5 com a sequência de complexos tetrameres LAALPHSCL/MHC-A*02 são juntadas aos peptídeos com a sequência LAALPHSCL ( SEQ-ID-Nr. 448) de tetrameres MHC-A*02 complexados (eixo y). As células duplamente coradas (duplo positivo) são vistas no quadrante superior direito. À esquerda, no meio da fig. 3 é mostrado, que células T CD8 positivas (eixo X) estimuladas com complexos tetrameres Melan-A Peptídeos/MHC-A*02, foram ligadas com o peptídeo com a sequência ELAGIGILTV (SEQ-ID-Nr. 578) de tetramers Melan-A MHC-A*02 complexados (eixo y). As células duplamente coradas (duplo positivo) se encontram no quadrante superior direito. Na figura do meio à direita, é mostrado que células T CD8 positivas estimuladas com peptídeos RGS-5 com a sequência de complexos tetramers LAALPHSCL/MHC-A*02 não são juntadas aos peptídeos com a sequência ELAGIGILTV (SEQ-ID-Nr. 578) de tetrameres Melan-A MHC-A*02 complexados (eixo y).

Na linha de baixo da fig. 3 à esquerda, são apresentadas as proporções quantitativas de células T específicas de Melan-A/MHC-A*02 por dupla coloração com os dois complexos tetrameres MHC-peptídeos usados (Melan-A/MHC-A*02 e RGS-5/MHC-A*02). De acordo com a estimulação prévia com células apresentadoras de antigénio artificial vinculado aos complexos tetrameres Melan-A-peptídeos-MHC-A*02 vinculam 19,3% das células estimuladas especificamente ao complexo tetramer MHC de peptídeos Melan-A e HLA-A*02. Abaixo à direita são apresentadas as percentagens das quantidades de células T RGS-5/MHC-A*02 específicas por dupla coloração com os dois complexos tetrameres MHC usados (Melan-A/MHC-A*02 e RGS-5/MHC-A*02). De acordo com a estimulação prévia com células apresentadoras de antigénio artificial vinculado aos complexos tetrameres RGS-5-peptídeos-MHC-A*02 vinculam 8,0 % das células estimuladas especificamente ao complexo tetramer MHC de peptídeos RGS-5 com a sequência LAALPHSCL (SEQ-ID-Nr. 448) e HLA-A*02. 16 d) Comprovação de células T específicas de peptídeo proveniente do sangue de pacientes com cancro de células renais.

Em experimentos adicionais, foi possível apresentar células T específicas do peptídeo proveniente do sangue de pacientes com cancro de células renais, que previamente tinham sido imunizados com células autólogas dendríticas carregadas com peptídeo.

Como comprovante foi realizada uma reacção de cadeia polimerase quantitativa em tempo real (RT-PCR). Esta RT-PCR foi realizada como descrito por Kammula et al. (Kammula et al., Journal of Immunology 163:6867, 2000). Para este fim, PBMCs foram descongelados em agentes de célula T, semeadas com 1 x 106 células em 500 μΙ de agentes e, em uma noite, incubados a 37 0 C e 5% de C02. Posteriormente, os peptídeos sintéticos em 5 pg/ml foram adicionados por 3 horas e então foi realizada uma extracção de RNA com Trizol (Invitrogen, Karlsruhe, Alemanha). O DNA foi transcrito utilizando-se primeres hexameres randomizados (Amersham Biosciences, Freiburg, Alemanha) e transcriptase reversa de M-MLV (Promega GmbH, Mannheim, Alemanha). A RT-PCR quantitativa foi realizada duas vezes com um "ABIPrism 7000 Sequence Detection System" (Applied Biosystems, Darmstadt, Alemanha) com relação à IFN-gamma mRNA e CD8 mRNA, sendo que na Taqman PCR Master Mix (Applied Biosystems) foram utilizadas primers específicos e sondas fluorescentes.

Os resultados reflectem novamente o número de cópias de IFN-gamma mRNA, sendo que cada amostra relativa ao número de cópias de mRNA CD8 (como um gene de referência) foi normalizada (índice de estimulação). A expressão do gene na presença dos peptídeos testados é mostrada em relação à expressão correspondente do gene, que foi obtido na presença de controlo (ascendência HIV1 pol de epitopos HLA-A*02 com a sequência ILKEPVHGV, SEQ-ID-Nr. 579) (número de cópias do controlo foi definido como 1).

Os resultados destas experiências são mostrados na fig. 4. A imagem da figura 4 mostra a activação de célula T ex vivo após a imunização do paciente RCC98 na Clínica da Universidade de Túbingen com nove peptídeos ligadores de HLA. As duas primeiras colunas de 11 blocos mostram os controlos negativos e positivos do experimento da célula T. As barras de erro indicam o desvio padrão. Como mencionado acima, como controlo negativo foi utilizado o peptídeo HIV com a sequência ILKEPVHGV (do antigénio virai pol HIV1, posição 896-904, SEQ-ID-Nr. 579). O controlo negativo não resultou em nenhuma resposta de célula T, contanto que o paciente fosse HIV soronegativo. Como controle positivo, foi usada uma mistura de peptídeos da matriz de gripe 58-66 (GILGFVFTL; SEQ-ID-Nr. 580), HCMVA pp65 495-503 (NLVPMVATV; SEQ-ID-Nr. 581), EBNA6-EBV 284-293 (LLDFVRFMGV; SEQ-ID-Nr. 582), IE63-EBV 259-267 (GLCTLVAML; SEQ-ID-Nr. 583) e LMP2-EBV 294-302 (CLGGLLTMV; SEQ-ID-Nr. 584) para a qual foi esperada uma resposta celular muito forte ("posmix"; máximo no índice de estimulação 43,6). Todos os peptídeos de controlo foram utilizados para a estimulação de PBMC em uma concentração de 5 pg/ml. O fundo era como um desvio padrão do controlo negativo (índice de estimulação 1,35 definido, mostrado como uma linha horizontal tracejada). 17

Na fig. 4, as próximas 9 blocos de coluna da figura mostram a activação célula T medida contra nove peptídeos imunizados. Estes nove peptídeos foram carregados conjuntamente por via subcutânea em um total de sete vezes, em intervalos de 14 dias e administrados sobre células autólogas dendríticas. Assim, cada bloco de coluna possui 8 colunas (antes da Ia. imunização, depois da lã. imunização, depois da 2-. imunização etc.). Cada bloco de colunas mostra, portanto, a evolução da resposta das células T no decurso da imunização. Já a partir da 31 2 3 4 5. imunização, foi possível ver respostas fortes de células T para GLASFKSFLK (RGS5 74-83, SEQ-ID-Nr. 153) e SLLTSSKGQLQK (ADFP 369-380, SEQ-ID-Nr. 289), sendo que no último peptídeo a resposta das células T depois da 4a. imunização aumentou. Tais flutuações na resposta das células T no decurso da terapia de imunização também são conhecidas de outros pacientes.

Respostas de célula T puderam ser vistas claramente em segundo plano para IARNLTQQL (ADFP 313-321; SEQ-ID-Nr. 233), GPALGRSFL (TNFSF7 78-86, SEQ-ID-Nr. 577) e mais fracamente para um peptídeo conhecido juntador de pan-FILA-DR (PADRE). Nestes três peptídeos também foi observado um aumento na resposta das células T no decurso da terapia de imunização (linhas pontilhadas). Isso confirmou que estes últimos três peptídeos causaram uma resposta positiva das células T. O paciente foi imunizado, como parte de um estudo clínico registado na Clínica da Universidade de Túbingen. O ensaio clínico foi apresentado pela comissão de ética da Universidade de Tubingen e aprovada por escrito pela mesma. O estudo foi realizado sob as normas e directrizes da Lei de Medicamentos (AMG) e das "Good Clinicai Practice" (GCP).

Resumindo, com isso os inventores puderam mostrar que os peptídeos identificados representam substâncias muito promissoras, que podem ser utilizadas dentro de uma imunoterapia para uma grande quantidade de doenças (tumorais).

Exemplo 3:

Análise tetramer da proliferação accionada por microesfera de linfócitos CD8+ específicos de B*0702/IARNLTQQL (SEQID Nr. 233) proveniente do sangue periférico (ver fig. 5). 1 x 106 CD8+ PBMCs enriquecidos por ondulação de seis doadores FILA-A*0201+saudáveis FID155, 2 FID159, FID161, FID167, FID168 e FID177 foram estimulados semanalmente com microesferas, 3 acopladas ao anti-CD28 plus antigénio irrelevante ("estimulação irrelevante"), antigénio tumoral 4 B*0702/IARNLTQQL de densidade alta ("HD") ou antigénio tumoral B*0702/IARNLTQQL de 5 densidade baixa ("LD"), como demonstrado anteriormente [Walter, S, et al. Cutting Edge: 6

Predetermined avidity of human CD8 T cells expanded on calibrated MFIC/anti-CD28-coated 18 microspheres. J. Immunol. 171(10):4974-8, 2003] com pequenas modificações. Depois de três estimulações in vitro as respectivas ondulações foram coradas com o anticorpo CD8 plus tetramer B*0702/IARNLTQQL. Cada ponto representa a percentagem de tetrâmero+ dentro dos linfócitos CD8+ de uma ondulação.

Com base na distribuição das respostas observadas para a estimulação irrelevante em doadores individuais, foi calculado um limiar significativo e, em seguida, apresentado através de uma linha horizontal vermelha, usando-se a seguinte fórmula:

Valor limiar = limite superior do intervalo de confiança de 95% para o limite médio + 3 x limite superior de 95% do intervalo de confiança para o desvio-padrão.

Os números nas apresentações representam o número de ondulações positivas significativas no número total de ondulações para o estado citado.

Tabela 1

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQID N° Sequências de NCH359 1. VPDSSGPERIL 78-88 HNRPK NP_002131.2 SEQ ID N° 1 2. GLAPSIRTK 1510-1518 TNC NP_002151.1 SEQID N° 2 3. RLFEHPLYR 149-157 FAM20C NP_064608.1 SEQ ID N° 3 4. TPSEPHPVL 381-389 HGRG8 NP_057342.1 SEQ ID N° 4 19 19 Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° 5. QIFVKTLTGK 2-11 RPS27A AAH01392.1 SEQID N° 6. SLMHSFILK 44-52 DNCL2A NP_054902.1 SEQ ID N° 7. YPHLHNAEL 127-135 SOX9 NP_000337.1 SEQID N° 8. RLFVGSIPK 244-252 SYNCRIP NP_006363 SEQID N° 9. RVFPDKGYSF 233-242 TIA1 NP_071320.1 SEQID N° 10. SLYKKLEIK 554-562 SLC9A2 NP_003039.2 SEQID N° 11. HPVSDHEATL 216-225 HLA-C NP_002108 SEQID N° 12. LPTRVDFSL 46-54 Símbolo não existe; tipo de gene: unnamed protein product BAC87610 SEQID N° 13. KSFGSAQEFAW 386-396 COPB2 NP_004757 SEQID N° 14. SPSTSRTPLL 1026-1035 EGFR NP_005219.2 SEQID N° 15. STFDSPAHW 1149-1157 EGFR NP_005219.2 SEQID N° 16. APEEHPVLL 97-105 NP_001092.1 SEQID N° 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 20

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° ACTB RQITQVYGF 117-125 NP_002712.1 SEQ ID N° 17 PPP6C KVSDYILQH 1046-1054 NP_054729.3 SEQ ID N° 18 ASTN2 KLLPSVVLK 2-10 NP_001936.1 SEQ ID N° 19 DTR GVLKKVIRH 23-31 NP_002151.1 SEQ ID N° 20 TNC KLFDHAVSKF 40-49 NP_004449.1 SEQ ID N° 21 ACSL4 ITVLTKPLPV 112-121 NP_002839.1 SEQ ID N° 22 PTPRO HPVHPDI KL 130-138 NP_057250.1 SEQ ID N° 23 PIAS1 IPRAALLPLL 3-12 NP_002766.1 SEQ ID N° 24 PRSS11 ATNRITVTW 254-262 NP_056981.2 SEQ ID N° 25 PIASY KIADRFLLY 29-37 NP_006760.1 SEQ ID N° 26 LM04 cias de NCH361 DHDPVDKIVL 150-159 NP_002128.1 SEQ ID N° 27 HNRPA2B1 DHHQEVIGF 165-173 NP_055427.2 SEQ ID N° 28 C9ORF10 21

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° IHDLDNISF 188-196 PSMB2 NP_002785.1 SEQID N° 29 DHINDIIKI 834-842 IQGAP1 NP_003861.1 SEQ ID N° 30 DHMRFISEL 355-363 CYFIP1 NP_055423.1 SEQID N° 31 THSLPVVVI 456-464 STAT3 NP_003141.2 SEQID N° 32 MPVGPDAILRY 929-939 BAT3 NP_004630.2 SEQID N° 33 RLDDAIHVL 406-414 TCF12 NP_003196.1 SEQID N° 34 QHEGTVNIF 1953-1961 PTPRZ1 NP_002842.1 SEQID N° 35 ETVNIWTHF 48-56 PAQR6 NP_940798 SEQID N° 36 VHILDTETF 195-203 KLHDC2 NP_055130.1 SEQID N° 37 QTPDFTPTKY 607-616 ZHX3 NP_055850.1 SEQID N° 38 RHVEVFELL 133-141 MPDZ NP_003820.1 SEQID N° 39 TTIDIGVKY 136-144 CNN3 NP_001830.1 SEQID N° 40 DLIEHFSQF 113-121 NP_006796.1 SEQID N° 41 22

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° HNRPAO ETVWRLEEF 65-73 NP_061984 SEQ ID N° 42 HLA-DRA DVLESVNLL 176-184 NP_004059.2 SEQ ID N° 43 AP2M1 IHDDFVTTF 466-474 NP_001120.2 SEQ ID N° 44 AEBP1 IHIPINNII 57-65 NP_055117.1 SEQ ID N° 45 Sec61G IHLIDPNTL 281-289 NP_057022.2 SEQ ID N° 46 CGI-07 IHVIGGNDV 1016-1024 XP_291055.1 SEQ ID N° 47 KIAA1268 KAFQKIVVL 291-299 NP_055485.2 SEQ ID N° 48 BZW1 YQDLLNVKL 349-357 NP_002046.1 SEQ ID N° 49 GFAP GHYEVAELL 728-736 NP_003738.1 SEQ ID N° 50 TNKS LVVYPWTQRF 33-42 NP_000509.1 SEQ ID N° 51 HBB MHLRQYELL 386-393 NP_000507.1 SEQ ID N° 52 GNAS EAIEQILKY 149-157 NP_060600.1 SEQ ID N° 53 FLJ10539 DVAEGDLIEHF 108-118 NP_006796.1 SEQ ID N° 54 23

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° HNRPAO DVLQKIKY 191-198 NP_060199.2 SEQ ID N° 55 EPS8L1 DSFPMEIRQY 24-33 NP_009330.1 SEQ ID N° 56 ST ATI DVISNIETF 281-289 NP_000337.1 SEQ ID N° 57 SOX9 DVIRLIMQY 9-17 NP_060695.1 SEQ ID N° 58 SMU-1 DVIERVIQY 792-800 NP_056199.1 SEQ ID N° 59 IDN3 DVIAQGIGKL 53-62 NP_000995.1 SEQ ID N° 60 RPLP2 DVFNEKGWNY 94-103 NP_005737.1 SEQ ID N° 61 PBEF1 THLDSVTKI 254-262 NP_077308.1 SEQ ID N° 62 C6.1A DVAGIIADY 294-302 XP_048675.4 SEQ ID N° 63 KIAA1238 TAAPFPFHL 536-544 NP_005985.2 SEQ ID N° 64 TBX2 DTLDKVFTY 86-94 NP_004448.2 SEQ ID N° 65 ACSL3 DTISPTLGF 42-50 NP_001658.1 SEQ ID N° 66 ARL2 DTGILDSIGRF 35-45 NP_002376.1 SEQ ID N° 67 24

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° MBP VVYPWTQRF 34-42 NP_000509.1 SEQ ID N° 68 H BB EVVAGIKEYF 128-137 NP_006783.2 SEQ ID N° 69 MORF4 SSVPGVRLL 72-80 NP_003371.1 SEQ ID N° 70 VIM SVVDAIGISRF 364-374 BAC86883.1 SEQ ID N° 71 FLJ45273 EVIPPMKEF 115-123 NP_002484.1 SEQ ID N° 72 NDUFB6 EVIPPYYSY 152-160 NP_057698.2 SEQ ID N° 73 TTRAP EVNGLISMY 284-292 NP_004238.2 SEQ ID N° 74 U5-116KD EVIDLMIKEY 57-66 NP_060758.1 SEQ ID N° 75 PH FIO EVVAGIKEY 128-136 NP_006783.2 SEQ ID N° 76 MORF4 EVFPLAMNY 76-84 NP_444284.1 SEQ ID N° 77 CCND1 EVVERVLTF 28-36 NP_036302.1 SEQ ID N° 78 FBX022 SHSPFGLDSF 1251-1260 NP_057688.2 SEQ ID N° 79 JMJD1B FGVDRAILY 457-465 NP_002201.1 SEQ ID N° 80 25

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° ITGAV SHSDYLLTI 76-84 NP_003868.1 SEQ ID N° 81 SOCS2 SHLDYDITL 511-519 XP_087353.5 SEQ ID N° 82 KIAA0794 SHFVSDVVI 63-71 NP_006089.1 SEQ ID N° 83 GNB2L1 EVTELLARY 155-163 NP_002686.2 SEQ ID N° 84 POLR2E ETADTLMGLRY 425-435 NP_002047.1 SEQ ID N° 85 GFPT1 EHAHLIVVL 662-670 NP_062570.1 SEQ ID N° 86 ABCB9 EHSLVIDTL 53-61 NP_036526.2 SEQ ID N° 87 PFDN2 EIAEAYLGY 129-137 NP_005336.2 SEQ ID N° 88 HSPA1A EIYGGSDSRF 42-51 NP_036565.1 SEQ ID N° 89 SF3B1 ELIAKIPNF 73-81 NP_003002.1 SEQ ID N° 90 SET EVIKNFIQY 50-58 NP_057175.1 SEQ ID N° 91 EIF3S6IP ETADTLLALRY 426-436 NP_005101.1 SEQ ID N° 92 GFPT2 EVVSEPFRSF 581-590 NP_002799.3 SEQ ID N° 93 26

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° PSMD2 94. ETFDAGLQAF 2019-2028 NP_003118.1 SEQ ID N° 94 SPTAN1 95. SHSQLMQLI 164-172 NP_008933.2 SEQ ID N° 95 ADRM1 96. ETVRELTEF 255-263 NP_006229.1 SEQ ID N° 96 PPARD 97. EVAATEIKM 10-18 NP_005959.2 SEQ ID N° 97 HNRPM 98. EVAAVLLHF 214-222 NP_006535.1 SEQ ID N° 98 SEC10L1 99. EVFDKTYQF 132-140 NP_149103.1 SEQ ID N° 99 C6orfl53 100. ELVKRILNF 174-182 NP_003463.1 SEQ ID N° 100 DEK 101. AHDDGRWSL 95-103 NP_003079.1 SEQ ID N° 101 FSCN1 102. SVVSVISRF 4-12 NP_001335.1 SEQ ID N° 102 DAD1 103. SVVELINHY 132-140 NP_003620.2 SEQ ID N° 103 PIK3R3 104. SVVDLINHY 397-405 NP_005018.1 SEQ ID N° 104 PIK3R2 105. AHVDLIEKL 51-59 NP_066951.1 SEQ ID N° 105 POLR2L 106. FHNELLTQL 97-105 NP_006331.1 SEQ ID N° 106 27

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° BAIAP2 107. SVIEAVAHF 812-820 NP_056070.1 SEQ ID N° 107 C6orfl33 108. GHFEKPLFL 149-157 NP_006693.2 SEQ ID N° 108 NTE 109. GHDASQITL 273-281 NP_057481.2 SEQ ID N° 109 TH 1L 110. SAVDFIRTL 293-301 NP_004751.1 SEQ ID N° 110 STK17A 111. ISTPVIRTF 989-997 NP_055427.2 SEQ ID N° 111 C9orfl0 112. GVIEKLLTSY 28-37 AAH32446 SEQ ID N° 112 D1S155E 113. SHDLTLVNL 395-403 NP_085139.1 SEQ ID N° 113 KIAA1706 Sequêr idas de JY 114. FPSLREAAL 294-302 NP_004979.2 SEQ ID N° 114 MAGEA1 Sequêr idas de RCC075 115. SIFKQPVTK 250-258 NP_003918.1 SEQ ID N° 115 MBD2 116. KPNANRIAL 139-147 NP_002297.1 SEQ ID N° 116 LGALS3 117. KLYEMILKR 174-182 NP_005728.2 SEQ ID N° 117 ARL7 118. SLFSRLFGK 7-15 NP 001651.1 SEQ ID N° 118 28

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° ARF4 KLFDKLLEY 309-317 NP_006586.1 SEQ ID N° 119 API5 SLFPNSPKWTSK 96-107 NP_002414.1 SEQ ID N° 120 MMP7 LESLDQLEL 29-37 NP_004273.1 SEQ ID N° 121 BAG2 VVNKVPLTGK 101-110 NP_689474.1 SEQ ID N° 122 MGC17943 SVYDSVLQK 4470-4478 NP_149062.1 SEQ ID N° 123 SYNE1 SVYVLVRQK 39-47 NP_115604.1 SEQ ID N° 124 MLSTD2 ILENIQRNK 557-565 NP_000391.1 SEQ ID N° 125 ERCC2 GSYNKVFLAK 146-155 NP_002803.1 SEQ ID N° 126 PSMD8 TESGLNVTL 6-14 NP_006187.1 SEQ ID N° 127 PCBP1 TEHGVEVVL 612-620 NP_005480.1 SEQ ID N° 128 SH2D3C TEARFGAQL 327-335 NP_002267.2 SEQ ID N° 129 KRT19 TLADILLYY 114-122 NP_004271.1 SEQ ID N° 130 EEF1E1 LVFPSEIVGK 133-142 NP_001002.1 SEQ ID N° 131 29

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° RPS7 VLFGKALNPK 709-718 NP_003777.2 SEQ ID N° 132 ABCC3 RPELVRPAL 91-99 NP_003730.4 SEQ ID N° 133 AKR1C3 VPNQKRLTLL 576-585 NP_004449.1 SEQ ID N° 134 ACSL4 QLYWSHPRK 5-13 NP_001023.1 SEQ ID N° 135 RPS29 SVYVYKVLK 39-47 NP_059141.1 SEQ ID N° 136 H2BFS REKLQEEML 186-194 NP_003371.1 SEQ ID N° 137 VIM RVFSGLVSTGLK 415-426 NP_001952.1 SEQ ID N° 138 EEF2 KPRDVSSVEL 1939-1948 NP_003119.1 SEQ ID N° 139 SPTBN1 NEFPEPIKL 184-192 NP_004628.4 SEQ ID N° 140 RAB7 KTYGEIFEK 106-114 NP_004540.1 SEQ ID N° 141 NDUFC2 RILFFNTPK 196-204 NP_002803.1 SEQ ID N° 142 PSMD8 RVFPWFSVK 1764-1772 NP_005924.1 SEQ ID N° 143 MLL SEVQDRVML 54-62 NP_057145.1 SEQ ID N° 144 30

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° CGI-127 SLWDRLIFH 410-418 NP_001986.2 SEQ ID N° 145 ACSL1 KVYNIQIRY 468-476 NP_005556.1 SEQ ID N° 146 LCP2 RLLEMILNK 171-179 NP_001345.1 SEQ ID N° 147 AKR1C2 SEDKKNIIL 41-49 NP_005498.1 SEQ ID N° 148 CFL1 YEELVRMVL 106-114 NP_524147.1 SEQ ID N° 149 MYL6 GEITGEVHM 1758-1766 NP_001448.1 SEQ ID N° 150 FLNB IVAGSUTK 183-191 AAH11788 SEQ ID N° 151 FNBP3 APRIITGPAPVL 225-236 NP_006766.1 SEQ ID N° 152 QKI GLASFKSFLK 74-83 NP_003608.1 SEQ ID N° 153 RGS5 FPNSPKWTSK 98-107 NP_002414.1 SEQ ID N° 154 MMP7 FVIETARQL 49-57 NP_078772.1 SEQ ID N° 155 C14orf4 IEVDGKQVEL 46-55 NP_001655.1 SEQ ID N° 156 RHOA GELTGEVRM 1776-1786 NP_001449.1 SEQ ID N° 157 31

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° FLNC GESDDSILRL 63-72 NP_001015.1 SEQ ID N° 158 RPS21 GEGDFLAEGGGV 23-34 NP_000499.1 SEQ ID N° 159 FGA DNFPQSL 690-696 NP_000710.3 SEQ ID N° 160 CACNA1C GLTDVILYH 269-277 NP_006363.3 SEQ ID N° 161 SYNCRIP AALVASGVALY 247-257 NP_002557.2 SEQ ID N° 162 P2RY11 AEIRHVLVTL 107-116 NP_066299.2 SEQ ID N° 163 MYL6 AEPEEVEVL 10-18 NP_150638.1 SEQ ID N° 164 PGR1 AIIDHIFASK 256-265 NP_787062 SEQ ID N° 165 KIS ALLDGSNVVFK 48-58 NP_055075.1 SEQ ID N° 166 HKE2 AMLDTVVFK 302-310 NP_005796.1 SEQ ID N° 167 PSMD14 APARLFALL 2-10 NP_002990.2 SEQ ID N° 168 SDC4 AVNAHSNILK 248-257 NP_006830 SEQ ID N° 169 IMMT APRPGVLLL 8-16 NP_000492 SEQ ID N° 170 32

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° EAFPLRVID ELN 749-757 NP_006113.1 SEQID N° 171 GVADKILKK MAN2A2 211-219 NP_004679.1 SEQ ID N° 172 AVFPKPFVEK NMI 189-198 NP_055474.2 SEQID N° 173 VVYVGGILTK KIAA0377 258-267 NP_003351.2 SEQID N° 174 HLEDIVRQK UGT8 1751-1759 XP_376178.1 SEQID N° 175 VTLTLVILSY TRIP12 207-216 XP_372460.1 SEQID N° 176 SLLSLVTGLK LOC390323 Quadro de leitura +3 CD105815 SEQID N° 177 QTYVGITEK Símbolo não existe; tipo de gene: expressed sequence tag 687-695 NP_054733.2 SEQID N° 178 HEDKIRVVL U5-200KD 210-218 NP_055416.2 SEQID N° 179 QISIPFLLK EHD2 208-216 AAH01979 SEQID N° 180 GLMGFIVYK C9orf88 29-37 NP_004885.1 SEQID N° 181 FADQEVRSL C14orf2 950-958 NP 002636.1 SEQID N° 182 33

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° IVALILSTK PIK3C2A 147-155 NP_001685.1 SEQID N° 183 GTYAPAEVPK ATP6V0C 22-31 NP_001344.2 SEQ ID N° 184 GTMTGMLYK AKR1C1 161-169 NP_006318.1 SEQID N° 185 SLAEILLKK TIMM23 439-447 NP_006381.1 SEQID N° 186 KLTYIYIQK IP08 Quadro de leitura +1 AA295205 SEQID N° 187 KLLNYAPLEK Símbolo não existe; tipo de gene: expressed sequence tag 58-67 NP_055427 SEQID N° 188 GTLPHPLQR POLR2L 182-190 NP_001029.1 SEQID N° 189 GLYEFFRAK SCNN1A 680-688 NP_006378.2 SEQID N° 190 KEPEINTTL CHERP 226-234 NP_689939.1 SEQID N° 191 HASDRIIAL FLJ34588 330-338 NP_001055.1 SEQID N° 192 icias de RCC098 RPTLWAAAL TKT 5-13 NP_000589.1 SEQID N° 193 IGFBP3 34

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° APSPRPLSL 11-19 NP_778148.1 SEQ ID N° 194 C19orf28 ASDFITKMDY 362-371 NP_000168.1 SEQ ID N° 195 GSN EERVINEEY 13-21 NP_005601.1 SEQ ID N° 196 RBBP4 ATGSWDSFLK 328-337 NP_002065.1 SEQ ID N° 197 GNB1 RMFDMGFEY 411-419 NP_031398.2 SEQ ID N° 198 DDX42 APLLRWVL 265-272 NP_002124.1 SEQ ID N° 199 HMOX1 ALRPSTSRSLY 43-53 NP_003371.1 SEQ ID N° 200 VIM RQIPYTMMK 225-233 NP_002626.1 SEQ ID N° 201 SLC25A3 AETHIVLLF 267-275 NP_115497.3 SEQ ID N° 202 DKFZp564K142 RVHAYIISY 305-313 NP_055416.2 SEQ ID N° 203 EHD2 AVIVLVENFYK 11-21 NP_525127.1 SEQ ID N° 204 S100A16 SEELLREHY 61-69 NP_002504.2 SEQ ID N° 205 NME3 RADGNFLLY 368-376 XP_047214.6 SEQ ID N° 206 KIAA0930 35

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° SEFTGVWKY 83-91 NP_037364.1 SEQ ID N° 207 PDCD6 SIDRTVMYY 389-397 NP_000332.1 SEQ ID N° 208 SLC3A1 ETDLLDIRSEY 463-473 NP_001148.1 SEQ ID N° 209 ANXA11 ESYEALPQH 397-405 NP_001370.1 SEQ ID N° 210 DNMT1 SEEEIREAF 82-90 NP_001734.1 SEQ ID N° 211 CALM2 KVMQQNLVY 329-337 NP_006362.1 SEQ ID N° 212 CRTAP DEKSIITY 262-269 NP_003119.1 SEQ ID N° 213 SPTBN1 EEIEGFRY 421-428 NP_061955.1 SEQ ID N° 214 DDX56 MENLFINRF 186-194 NP_000689.1 SEQ ID N° 215 ALOX5 MEKIWHHTF 82-90 NP_001092.1 SEQ ID N° 216 ACTB MEHAMETMMF 5-14 NP_002957.1 SEQ ID N° 217 S100A10 EEIFNLKF 353-542 NP_001509.2 SEQ ID N° 218 GTF2I LVLMVLYLI 153-161 NP_660150.1 SEQ ID N° 219 PIGM 36

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° EELQQKVSY 285-293 NP_003141.2 SEQ ID N° 220 STAT3 LRVAPEEHPVL 94-104 NP_001092.1 SEQ ID N° 221 ACTB DGHLFQVEY 13-21 NP_002783.1 SEQ ID N° 222 PSMA7 LAELAHREY 14-22 NP_003596.2 SEQ ID N° 223 OGT NEADVHGIYF 651-660 NP_000087.1 SEQ ID N° 224 CP KVFQEPLFY 114-122 NP_001903.1 SEQ ID N° 225 CTSL GVLAWVKEK 171-179 NP_004212.3 SEQ ID N° 226 NK4 HEALLYYVL 738-746 NP_056002.1 SEQ ID N° 227 KIAA0746 HEMIILKL 3489-3496 XP_290768.3 SEQ ID N° 228 KIAA1554 IVPANFPSL 443-451 NP_116212.3 SEQ ID N° 229 C9orf3 HLDLGILYY 162-170 NP_001373.2 SEQ ID N° 230 DPAGT1 ITDSAGHILY 76-85 NP_006818.2 SEQ ID N° 231 TMP21 HTDDPLTWDY 267-276 NP_060898.1 SEQ ID N° 232 HCA66 37

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° IARNLTQQL 313-321 NP_001113.2 SEQ ID N° 233 ADFP IDQTALAVY 1087-1095 NP_003282.1 SEQ ID N° 234 TPP2 LEDVVIERY 41-49 NP_068758.2 SEQ ID N° 235 FKBP10 QIASFILLR 316-324 NP_060796.1 SEQ ID N° 236 HIMAP4 DEHYILTF 550-557 NP_078862.2 SEQ ID N° 237 OSBPL9 DEIGLPKIFY 124-133 NP_003861.1 SEQ ID N° 238 IQGAP1 DEIVRINGY 132-140 NP_005700.1 SEQ ID N° 239 USH1C DEKLLYDTF 112-120 NP_005841.1 SEQ ID N° 240 SF3B4 RIIEETLALK 9-18 NP_005722.1 SEQ ID N° 241 ARPC2 GTDELRLLY 107-115 NP_112483.1 SEQ ID N° 242 FLJ12525 DELEIIEGMKF 209-219 NP_002147.2 SEQ ID N° 243 HSPD1 QVDPLSALKY 649-658 NP_037387.2 SEQ ID N° 244 MKLN1 DELHYLEVY 72-80 NP_060676.2 SEQ ID N° 245 VPS35 38

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° EEFELLGKAY 81-90 NP_003743.1 SEQ ID N° 246 EIF3S8 QLEDGRTLSDY 49-59 NP_061828.1 SEQ ID N° 247 UBB DEFLWREQF 42-50 NP_061871.1 SEQ ID N° 248 FBXW5 DEMLSRGF 185-192 NP_001407.1 SEQ ID N° 249 EIF4A1 DEPLLKHWEF 196-205 NP_061984.1 SEQ ID N° 250 HLA-DRA PSRDSLPLPV 418-427 NP_056412.2 SEQ ID N° 251 GPSM1 NLRETNLDSLP 422-432 NP_003371.1 SEQ ID N° 252 VIM DEVKFLTVL 191-199 NP_001144.1 SEQ ID N° 253 ANXA4 NEVEKTMEY 440-448 NP_114130.3 SEQ ID N° 254 RSHL2 DEVQVVRGHY 53-62 NP_000978.1 SEQ ID N° 255 RPL26 DEWLKPELF 296-304 NP_057038.1 SEQ ID N° 256 CGI-26 DEYSLVREL 125-133 NP_006280.2 SEQ ID N° 257 TLN1 NEFEATQKL 343-351 NP_005375.1 SEQ ID N° 258 NFIL3 39

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° DELQQPLEL 704-712 NP_005410.1 SEQ ID N° 259 STAT2 DVVMTQSPLSL 20-30 S40322 SEQ ID N° 260 IGKV@ SEREAIEVF 358-366 NP_004111 SEQ ID N° 261 GBP2 RYFYHQEEY 21-29 CAA09468 SEQ ID N° 262 HLA-DRB1 TSALPIIQK 63-71 NP_001113.2 SEQ ID N° 263 ADFP RVQEAVESMVK 8-18 AAH14975 SEQ ID N° 264 FLJ14668 TVMELVKIIYK 237-247 NP_057111.1 SEQ ID N° 265 LACTB2 RLLQKVLAY 103-111 BAA91493 SEQ ID N° 266 FLJ10211 RIHFPLATY 264-272 NP_006073 SEQ ID N° 267 K-ALPHA-1 VGGLKNTLVHRL 279-290 NP_695000.1 SEQ ID N° 268 FLJ31579 QAQADSLTVY 679-688 AAP97251.1 SEQ ID N° 269 PCDHB5 VLDPYLLKY 34-42 NP_057053.1 SEQ ID N° 270 MRPS17 IFSPPFPLFY 83-92 AAK08108.1 SEQ ID N° 271 FKSG63 40

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° TELLLKEGF 260-268 NP_055205.1 SEQ ID N° 272 SND1 GLFEVGAGWIGK 235-246 NP_000405.1 SEQ ID N° 273 HSD17B4 YEYKFGFEL 97-105 NP_006463.2 SEQ ID N° 274 TXNIP WPLWRLVSL 2-10 NP_001702.1 SEQ ID N° 275 BGN YIDEQFERY 121-129 NP_004395.1 SEQ ID N° 276 NEDD5 YLDEKLALLNA 897-907 NP_003924.2 SEQ ID N° 277 BAIAP3 DEHLITFF 1248-1255 NP_054733.2 SEQ ID N° 278 U5-200KD DDFHIYVY 234-241 NP_006708 SEQ ID N° 279 SPIN APRTVLLLL 5-13 AAL30417.1 SEQ ID N° 280 HLA-A,-B or-C APRTVALTALL 9-19 NP_002112 SEQ ID N° 281 HLA-DPB1 FTDVNSILRY 58-67 AAH58921 SEQ ID N° 282 EPRS YSEEECRQY 61-69 NP_002061.1 SEQ ID N° 283 GNAI2 YSEKIVDMY 134-142 NP_002465.1 SEQ ID N° 284 MYH11 41

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° YTDLLRLFEY 68-77 NP_002700.1 SEQ ID N° 285 PPP1CB YVDPQFLTY 341-349 NP_071763.2 SEQ ID N° 286 PJA1 HERTFLLEY 96-104 NP_067072.2 SEQ ID N° 287 SNX6 SSVPGVRLLQDSVDFSL 72-88 NP_003371.1 SEQ ID N° 288 VIM SLLTSSKGQLQK 369-380 NP_001113.2 SEQ ID N° 289 ADFP SPRENILVSL 281-290 NP_005054.2 SEQ ID N° 290 SC D DEVDIKSRAAY 18-28 XP_051200.4 SEQ ID N° 291 FTO TSPSQSLFY 154-162 AAH41787.1 SEQ ID N° 292 SLC11A1 YTETEPYHNY 392-401 NP_653205.2 SEQ ID N° 293 LOC124245 SSVPGVRLLQDSVDF 72-86 NP_003371.1 SEQ ID N° 294 VIM VALISPKDI Quadro de leitura -1 AC079587.4 SEQ ID N° 295 Símbolo não existe; tipo de gene: expressed sequence tag STDKAEYTFY 332-341 NP_005340.2 SEQ ID N° 296 RBPSUH 42

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° 297. VTEIFRQAF 250-258 BAA74907.1 SEQ ID N° 297 GARNL1 298. SVLSPLLNK 380-388 NP_004438.2 SEQ ID N° 298 EPS8 Sequêr idas de RCC100 299. RAFSSLGLLK 615-624 NP_003352.1 SEQ ID N° 299 UMOD 300. FSKLRPLISK 243-252 NP_736609.1 SEQ ID N° 300 PGBD3 301. RTFTWLVGK 353-361 NP_203693.2 SEQ ID N° 301 MY01C 302. KVANIILSY 1273-1281 NP_079413.2 SEQ ID N° 302 FLJ21439 303. TM LAR LAS A 21-29 NP_001888.1 SEQ ID N° 303 CSPG4 304. HELPLPHSV 39-47 NP_001421.2 SEQ ID N° 304 EPAS1 Sequêr idas de RCC103 305. AVQRTLLEK 177-185 NP_002405.1 SEQ ID N° 305 CD99 306. ETRPAGDGTFQKW 256-268 NP_002107 SEQ ID N° 306 HLA-A 307. AVLSILPAIFQK 392-403 XP_084530.5 SEQ ID N° 307 KIAA0033 308. EIAGHIMEF 848-856 NP_055491.1 SEQ ID N° 308 PUM1 43

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° ELIRTIMGW 131-139 NP_004315.1 SEQ ID N° 309 BAX EVFPLKVFGY 45-54 AAH29439 SEQ ID N° 310 ZNF258 ATPTSPIRVK 856-865 NP_001447.1 SEQ ID N° 311 FLNA AVLYQPLFDK 107-116 NP_004528.1 SEQ ID N° 312 NAP1L1 EVVDFIQSKI 451-460 NP_817092 SEQ ID N° 313 PPM1G AVQEFGLARFK 142-152 NP_037369.1 SEQ ID N° 314 PX19 EAIQDLWQW 282-290 NP_002511.1 SEQ ID N° 315 NPM1 GVIRSLMAF 60-68 NP_036558.2 SEQ ID N° 316 SF3B3 HIISGTCASW 241-250 NP_006463.2 SEQ ID N° 317 TXNIP GVIDVITKTW 261-270 NP_110407.2 SEQ ID N° 318 MFTC GVIDLIFEK 600-608 NP_004944.2 SEQ ID N° 319 EIF4G1 GVCHIFASF 29-37 NP_005608.1 SEQ ID N° 320 RPS14 GTYVSSVPR 242-250 NP_002110.1 SEQ ID N° 321 HLA-DOA 44

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° GTAGLLEQWLK 329-339 NP_064572.1 SEQ ID N° 322 DC12 HVITGLLEHY 133-142 NP_612364.1 SEQ ID N° 323 SCRN2 GTADELVLHSW 176-186 NP_620149.1 SEQ ID N° 324 LYPLAL1 EIKEVILEF 873-881 NP_060154 SEQ ID N° 325 VPS13C EEASLLHQF 741-749 NP_003119.1 SEQ ID N° 326 SPTBN1 KLFIGGLSF 15-23 NP_002127.1 SEQ ID N° 327 HNRPA1 DVVPAVRKW 134-142 NP_067027.1 SEQ ID N° 328 MASA DVTGVVRQW 200-208 NP_000651.1 SEQ ID N° 329 TGFB1 DVKDYIQEY 2500-2508 XP_290768.3 SEQ ID N° 330 KIAA1554 DVIDNDSWRLW 207-217 NP_006443.1 SEQ ID N° 331 PAICS DVFSSKGMTRW 90-100 NP_803876.1 SEQ ID N° 332 RASSF6 DTVKKIESF 3197-3205 NP_006258.2 SEQ ID N° 333 RANBP2 DLPSNHVIDRW 211-221 NP_006100.2 SEQ ID N° 334 SKB1 45

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° DLIGHIVEF 726-734 PUM2 NP_056132.1 SEQID N° 335 DKESQLEAY 106-114 LOC284680 NP_872387.1 SEQ ID N° 336 EVIKLKGYTSW 240-250 LDHA NP_005557.1 SEQID N° 337 GSSDVIIHR 519-527 KIAA1542 XP_290536.2 SEQID N° 338 GTLDYILQR 158-166 FTO XP_051200.4 SEQID N° 339 EVDKRVHMTW 326-335 PSMD13 NP_002808.2 SEQID N° 340 SVPYFLFQHW 197-206 SOAT1 NP_003092.3 SEQID N° 341 SVEEISTLVQK 93-103 MRPL43 NP_115488.2 SEQID N° 342 STFQQMWISK 352-361 ACTA2 NP_001604.1 SEQID N° 343 TTIPHALLTW 1533-1542 BIG1 NP_006412.1 SEQID N° 344 SAFLLLGLFK 419-428 TAPBP NP_003181.3 SEQID N° 345 NIGDEALIGRW 637-647 MAGED4 NP_110428.2 SEQID N° 346 TVAFVPISGW 187-196 EEF1A1 NP_001393.1 SEQID N° 347 46

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° ETVNLRSLGF 1930-1939 XP_166300.3 SEQ ID N° 348 AIM1 MPKFSMPGF 72-80 BAC87652.1 SEQ ID N° 349 AHNAK EVMEIMSRF 98-106 NP_006493.1 SEQ ID N° 350 POLH EVMDVFLRF 695-703 XP_376724.1 SEQ ID N° 351 CSGIcA-T RLQEALNLF 265-273 NP_000507.1 SEQ ID N° 352 GNAS ETIDWKVFESW 174-184 NP_004346.1 SEQ ID N° 353 CD74 ELMEHGVVSW 39-48 NP_078988.1 SEQ ID N° 354 ELM03 ASVAWAVLK 2-10 NP_387504.1 SEQ ID N° 355 CASPR3 SVSPVVHVR 73-81 NP_612403.2 SEQ ID N° 356 LOC92906 HVVDRDTEAW 27-36 NP_775898.2 SEQ ID N° 357 FLJ35220 ETITGLRVW 6493-6501 NP_004534.1 SEQ ID N° 358 NEB RQLEDILSTY 77-86 NP_787048.1 SEQ ID N° 359 DKFZp451J0118 AIAQAESLRYK 98-108 NP_000996.2 SEQ ID N° 360 RPS3 47

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° 361. GVLQLGNIVFK 345-355 NP_002464.1 SEQ ID N° 361 MYH9 362. EVINALKQTW 489-498 NP_006448.1 SEQ ID N° 362 UM 363. STAAFFLLR 407-415 NP_001458.1 SEQ ID N° 363 SLC37A4 364. DIYNFPIHAF 177-186 NP_115898.2 SEQ ID N° 364 LOC84549 365. TVVERMLSNW 1398-1407 BAA21571.1 SEQ ID N° 365 PLXNB2 366. TKPWFASQIPF 210-220 XP_293971.3 SEQ ID N° 366 LOC345778 Sequêr icias de RCC112 367. GRVDFAYKF 111-119 NP_004418.2 SEQ ID N° 367 PHC2 368. GRDLTDYLM 182-190 NP_001605.1 SEQ ID N° 368 ACTG1 369. GRISITGVGF 101-110 NP_612501.3 SEQ ID N° 369 MGC21644 370. GRIVTLISF 262-270 NP_068779.1 SEQ ID N° 370 MCL1 371. GRLDLQYAKL 622-631 NP_000436.1 SEQ ID N° 371 PLEC1 372. GRTNLIVNY 18-26 NP_001410.2 SEQ ID N° 372 ELAVL1 373. RYFDTAVSR 5-13 AAC17722 SEQ ID N° 373 48

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° FILA-A,-B or -C GRMVQVHEL 170-178 NP_006355.2 SEQ ID N° 374 SEC23A FLDASGAKLDY 53-63 NP_055485.2 SEQ ID N° 375 BZW1 ATDYHVRVY 348-356 NP_073600.2 SEQ ID N° 376 FAD104 ARLPWAGQL 624-632 NP_065385.2 SEQ ID N° 377 PBXIP1 YGMPRQIL 192-199 NP_003555.1 SEQ ID N° 378 TAGLN2 GRLLVATTF 385-393 NP_002152.1 SEQ ID N° 379 IARS AGGDWFTSR 136-144 NP_055040.2 SEQ ID N° 380 PPP2R1A GRAPISNPGM 179-188 NP_002937 SEQ ID N° 381 RPA2 GRMENLASYR 308-317 NP_005389 SEQ ID N° 382 PPP1R3C VLPKSRVEL 89-97 BAA81787 SEQ ID N° 383 HLA-DOA DAKIRIFDL 28-36 NP_006004.1 SEQ ID N° 384 RPL10 GRAMVARLGL 2-11 NP_037362.1 SEQ ID N° 385 CD24 FIDASRLVY 612-620 NP_001894.1 SEQ ID N° 386 49

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° CTNNA1 DPMKARVVL 21-29 NP_003124.1 SEQ ID N° 387 SRP9 FRFDPQFAL 77-85 XP_371812 SEQ ID N° 388 HLA-DQA1 DTDHYFLRY 165-173 NP_057021.2 SEQ ID N° 389 PIGT ELLIRKLPF 60-68 NP_003484.1 SEQ ID N° 390 HIST3H3 EAFVRHIL 142-149 NP_066299.2 SEQ ID N° 391 MYL6 RYFDTAMSR 5-13 AAB48498.1 SEQ ID N° 392 HLA-A,-B or-C GRVFIISKY 416-424 NP_689971 SEQ ID N° 393 FLJ31657 TFRPAAMLVER 154-164 NP_002283.2 SEQ ID N° 394 LAMB2 YLLEKSRAI 257-265 NP_002464.1 SEQ ID N° 395 MYH9 LSDLGKLSY 353-361 NP_115564.1 SEQ ID N° 396 MYST1 VTDSIRDEY 258-266 NP_005681.1 SEQ ID N° 397 DNM1L LTDRELEEY 567-575 NP_001110.2 SEQ ID N° 398 ADD1 LTDRGVMSY 252-260 NP_001562.1 SEQ ID N° 399 50

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° IRF3 KGLSVFLNR 527-535 NP_002501.1 SEQ ID N° 400 GPNMB VTDNRAFGY 128-136 NP_001334.1 SEQ ID N° 401 DAB2 STDVSDLLHQY 257-267 NP_004150.1 SEQ ID N° 402 PSMB8 RSLPFFSAR 135-143 NP_067033.1 SEQ ID N° 403 TRAPPC1 YRFMGTEAY 378-386 NP_000332.1 SEQ ID N° 404 SLC3A1 MPLLRQEEL 394-402 NP_055416.2 SEQ ID N° 405 EHD2 VTEIDQDKY 2380-2388 NP_001447.1 SEQ ID N° 406 FLNA MRHLGAFLF 1-9 NP_000346.2 SEQ ID N° 407 TCN2 TTEESLRNYY 20-29 NP_002128.1 SEQ ID N° 408 HNRPA2B1 MRTSYLLLF 1-9 NP_005209.1 SEQ ID N° 409 DEFB1 TVDQVKDLY 882-890 NP_000087.1 SEQ ID N° 410 CP MRYVASYLL 1-9 NP_000995.1 SEQ ID N° 411 RPLP2 VGLIRNLAL 511-519 NP_001895.1 SEQ ID N° 412 51

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° CTNNB1 413. GRLDAVLQR 317-325 PML NP_002666.1 SEQID N° 413 414. LLDQGQLNKY 421-430 CLTC NP_004850.1 SEQ ID N° 414 415. NRFAGFGIGL 98-107 LOC91137 NP_620128.1 SEQID N° 415 416. KRLGTLVVTY 305-314 GBP4 NP_443173.2 SEQID N° 416 417. KRGDVIYIL 319-327 SCAP2 NP_003921.2 SEQID N° 417 418. SRFDIPLGL 1103-1111 PCF11 NP_056969.2 SEQID N° 418 419. STDPSVLGKY 101-110 H ESI NP_005515.1 SEQID N° 419 420. SRFLKSDLF 130-138 RGS10 NP_002916.1 SEQID N° 420 421. VQKPSYYVR 211-219 ADFP NP_001113.2 SEQID N° 421 422. SRISLPLPNF 409-418 VIM NP_003371.1 SEQID N° 422 423. LRSGLPLLL 231-239 MADHIP NP_004790.1 SEQID N° 423 424. SFKDYIQER 330-338 ETS2 NP_005230.1 SEQID N° 424 425. HTQGPVDGSLY 104-114 NP_073585.6 SEQID N° 425 52 Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQID N° TENS1 STDKFKTDFY 271-280 NP_006824.2 SEQID N° 426 COPS6 cias de RCC115

GSHSMRYFF GSHSMRYFFT GSHSMRYFH AAILGMHNL KLDPTKTTL FVHDLVLYL FVHDLVL VLIPKLPQL NEITIPVTF YLADFLLTK YLIPLLERL 25-33 NP_002107 FILA-A 25-34 NP_002107 HLA-A 25-33 137515 HLA-B 135-143 NP_055362.1 TMOD3 275-283 NP_006087.2 NDRG1 783-791 NP_001826.1 CLTCL1 783-789 NP_001826.1 CLTCL1 134-142 NP_644809.1 ORMDL3 177-185 NP_001531.1 HSPB1 255-263 NP_006623.1 SLC17A3 139-147 NP_004388.1 SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° DDX6 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 53

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° NEVVTREY 18-25 NP_000984.1 SEQ ID N° 438 RPL31 DEFKIGELF 145-153 NP_008835 SEQ ID N° 439 PRKDC IQRTPKIQVYS 21-31 NP_004039.1 SEQ ID N° 440 B2M LTGPVMPVR 150-158 NP_000968.2 SEQ ID N° 441 RPL13 AVAIKAMAK 146-154 NP_001961.1 SEQ ID N° 442 EIF5A FVQMMTAK 142-149 NP_008819.1 SEQ ID N° 443 CALM1 ATDPNILGR 4111-4119 NP_008835.5 SEQ ID N° 444 PRKDC LLLLSIVIL 212-220 NP_001391.2 SEQ ID N° 445 EDG1 KLPNFGFVVF 376-385 NP_005745.1 SEQ ID N° 446 G3BP KLSEIDVAL 174-182 NP_079478.1 SEQ ID N° 447 EFHD1 LAALPHSCL 5-13 NP_003608.1 SEQ ID N° 448 RGS5 YSIITPNILRL 26-36 NP_000055.1 SEQ ID N° 449 C3 ALPSRILLWK 2-11 NP_115724.1 SEQ ID N° 450 MGC3047 54

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° VKGFYPSDIAVE 247-258 AAB59393.1 SEQ ID N° 451 IGHG2 FLLDLSRSV 92-100 NP_005290.1 SEQ ID N° 452 GPR31 IIYKGGTSR 545-553 NP_000168.1 SEQ ID N° 453 GSN IVADHVASY 3-11 AAC41957 SEQ ID N° 454 MHCcIass II EVGGEALGRLL 23-33 NP_000509.1 SEQ ID N° 455 H BB RTGPPMGSRF 175-184 NP_071496.1 SEQ ID N° 456 WBSCR1 RQIQESVTF 1305-1313 NP_001139.2 SEQ ID N° 457 ANK2 RVAPEEHPV 95-103 NP_001092.1 SEQ ID N° 458 ACTB TLADLLALR 1433-1441 NP_003768.1 SEQ ID N° 459 DNAH11 RVAPEEHPVLLT 95-106 NP_001092.1 SEQ ID N° 460 ACTB TLADIIARL 1487-1495 XP_370756.2 SEQ ID N° 461 KIAA1305 RWEDGSPLNF 142-151 NP_005801.2 SEQ ID N° 462 KLRG1 YEVSQLKD 468-475 NP_060705.1 SEQ ID N° 463 CNDP2 55

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° YRDIPELQGF 663-672 NP_076417 SEQ ID N° 464 AACS YVDGTQFVRF 51-60 BAA04965 SEQ ID N° 465 HLA-A,-B or-C SLLDEFYKL 184-192 NP_005889.3 SEQ ID N° 466 M11S1 HGIDPTGTY 28-36 NP_006078.2 SEQ ID N° 467 TUBB5 SLDKFLASVSTVL 125-137 NP_000549.1 SEQ ID N° 468 HBA1 SIGERDLIFH 289-298 NP_003911.1 SEQ ID N° 469 TIMELESS SITSVFITK 1788-1796 NP_003487.1 SEQ ID N° 470 TRRAP FGEHLLESDLF 28-38 NP_001876.1 SEQ ID N° 471 CRYAB FLDPIKAYL 76-84 NP_056049.3 SEQ ID N° 472 GPR116 FLADPSAFVAA 268-278 NP_000993.1 SEQ ID N° 473 RPLPO ITAPPSRVL 20-28 NP_005054.2 SEQ ID N° 474 SC D VLDELKNMKC 170-179 NP_055191.1 SEQ ID N° 475 CYFIP2 LLGPRLVLA 23-31 NP_006818.2 SEQ ID N° 476 TMP21 56

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° IIMPHNIYL 251-259 NP_000569.2 SEQ ID N° 477 SLC11A1 LVRMVLNG 144-151 NP_034990 SEQ ID N° 478 MYL6 RLYGPSSVSF 133-142 NP_001226.2 SEQ ID N° 479 SERPINH1 FEAPIKLVF 236-244 NP_110416.1 SEQ ID N° 480 HM13 IQPGAVKVY 1472-1480 NP_000055.1 SEQ ID N° 481 C3 VLAEVPTQL 501-509 NP_003906.1 SEQ ID N° 482 CPNE1 IMRAGMSSL 521-529 NP_001753.1 SEQ ID N° 483 CCT6A VEFSSGLKGMSL 96-107 NP_004037.1 SEQ ID N° 484 ATP5A1 ILNPDNSFEIL 241-251 NP_001737.1 SEQ ID N° 485 CANX VALEFALHL 344-352 NP_612384.1 SEQ ID N° 486 CABLES1 TVAVPLVGK 22-30 NP_077271.1 SEQ ID N° 487 MGC3067 TLSDLRVYL 121-129 NP_542763.1 SEQ ID N° 488 C20Orfl39 TLIDIMTRF 35-43 NP_000179.1 SEQ ID N° 489 H Kl

57Sequênciacias de RCC116 HDFPRALIF GSHSMRYF SLMDHTIPEV SGVHTFPAVLQ FLVTVIHTL TDGKVFQF YDLLRNTNF ILYPKTLFL MRYVASYL FIWENIHTL RELPAWVSF QDLNRIFPL RDSIVAEL

Posição/símbolo de gene Acc. N° 64-72 AAH22188 CG018 25-32 BAA04965 HLA-A,-B or-C 289-298 NP_005616.1 SDCBP 155-165 AA022172 Ig heavy chain 1065-1073 NP_005752.1 PLXNC1 24-31 NP_000977.1 RPL24 246-254 NP_001387.2 DYRK1A 138-146 NP_000935.1 PPP3CA 1-8 NP_000995.1 RPLP2 3725-3733 NP_056363.2 BPAG1 125-133 NP_056107.1 MBC2 81-89 NP_002718.2 PRG1 97-104 NP 009194.2 SEQ ID N° SEQID N° SEQ ID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N° SEQID N 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 58

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° COPE ADVLKVEVF 130-138 NP_002203.1 SEQ ID N° 503 ITGB4BP YDSIIYRM 335-342 NP_005756.2 SEQ ID N° 504 ATP6AP2 AMNPVEHPF 203-211 NP_000964.1 SEQ ID N° 505 RPL8 SELIRNVTL 126-134 NP_004238.2 SEQ ID N° 506 U5-116KD QDVARVLGF 117-125 NP_006020.3 SEQ ID N° 507 PNMA1 SDHIHIIAL 215-223 NP_060140.1 SEQ ID N° 508 OTUB1 ADSLRLQQL 781-789 NP_003118.1 SEQ ID N° 509 SPTAN1 LLDIRSEY 466-473 NP_001148.1 SEQ ID N° 510 ANXA11 VLFGLLREV 663-671 NP_054722.2 SEQ ID N° 511 DHX38 VAVGRALYY 510-518 NP_001914.2 SEQ ID N° 512 DDB1 MRFLAATFL 1-9 NP_006423.1 SEQ ID N° 513 NPC2 YTDPEVFKY 398-406 NP_000952.1 SEQ ID N° 514 PTGIS HDFLKYDFF 232-240 NP_149351.1 SEQ ID N° 515 59

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° SURF4 AIDQLHLEY 525-533 NP_004915.2 SEQ ID N° 516 ACTN4 SDLERVTSL 316-324 NP_078843.2 SEQ ID N° 517 FLJ21616 TLLPLRVFL 128-136 NP_699196.1 SEQ ID N° 518 FLJ90013 YSIITPNILR 26-35 NP_000055.1 SEQ ID N° 519 C3 FELQRNFQL 19-27 NP_057246.2 SEQ ID N° 520 ING4 LDLQRNYIF 186-194 NP_940967.1 SEQ ID N° 521 UNQ3030 RRLDPIPQL 56-64 NP_057211.4 SEQ ID N° 522 MGC8721 SLPIKESEIIDF 85-96 NP_002943.2 SEQ ID N° 523 RPS2 TELLRYYML 292-300 NP_055241.1 SEQ ID N° 524 SNX5 FIYHGEVPQA 254-263 NP_000237.1 SEQ ID N° 525 MHC2TA AEMLRSISF 217-225 NP_001315.1 SEQ ID N° 526 CSTF1 RLQEDPPVGV 15-24 NP_003328.1 SEQ ID N° 527 UBE2B AELERAAAL 465-473 NP_689813.1 SEQ ID N° 528 60

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° FLJ35453 YTDKIDRY 107-114 TM4SF7 NP_003262.1 SEQID N° 529 FLLPDVIRI 329-337 TBC1D13 NP_060671.2 SEQ ID N° 530 VELPHINLL 169-177 FLJ10349 NP_060536.2 SEQID N° 531 VMLDVPIRL 725-733 RASAL2 NP_004832.1 SEQID N° 532 SLLENLEKI 209-216 HNRPC NP_112604.1 SEQID N° 533 YADPVNAHY 226-234 ROD1 NP_005147.3 SEQID N° 534 AELLRGLSL 165-173 FBXL5 NP_036293.1 SEQID N° 535 TTEVHPELY 51-59 SDBCAG84 NP_057050.1 SEQID N° 536 RETNLDSLP 424-432 VIM NP_003371.1 SEQID N° 537 ELEDSTLRY 543-551 PLEC1 NP_000436.1 SEQID N° 538 :ias de RCC130 FLDIYIFL 84-91 XP_372703.1 SEQID N° 539 LOC390875 TYTDRVFFL 1282-1290 BAA21571.1 SEQID N° 540 PLXNB2 61

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° SPHLANYFYF 147-156 BAC87422 SEQ ID N° 541 Símbolo não existe; tipo de unnamed product gene: protein SPRLPVGGF 1921-1929 XP_376178.1 SEQ ID N° 542 TRIP12 KLLDKVQAYS 9-18 NP_000156.1 SEQ ID N° 543 GJA1 AYQHLFYLL 955-963 NP_839943.2 SEQ ID N° 544 IQGAP3 KYILLMDIIA 148-157 NP_005987.2 SEQ ID N° 545 TBX3 RYSSMAASF 82-90 NP_005755.1 SEQ ID N° 546 MAP17 SPRAAEPVQL 397-406 NP_001207.1 SEQ ID N° 547 CA9 IYTSSVNRL 535-543 NP_004757.1 SEQ ID N° 548 COPB2 LYPQFMFHL 576-584 NP_006355.2 SEQ ID N° 549 SEC23A RYIPTAAAF 415-423 NP_037468.1 SEQ ID N° 550 SEC61A1 EYIVKKIPV 237-245 NP_001406.1 SEQ ID N° 551 EIF2S3 SRVEAVYVL 13-21 NP_031391.1 SEQ ID N° 552 PADI2 62

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° MPRGVVVTL 851-859 HECTD1 NP_056197.1 SEQID N° 553 LPKPPGRGV 341-349 FBXL6 NP_036294.1 SEQ ID N° 554 RLWGEPVNL 1665-1673 USP9X NP_004643.2 SEQID N° 555 RLLDVLAPL 14-22 COL18A1 NP_569712.1 SEQID N° 556 LYILSSHDI 474-482 FBX024 NP_277041.1 SEQID N° 557 TPMGPGRTV 235-243 LGALS8 NP_006490.3 SEQID N° 558 GPPGTGKTDVAVQI 823-836 AQR NP_055506.1 SEQID N° 559 NEIEDTFRQF 46-55 ATP6V1F NP_004222.2 SEQID N° 560 EEIDLRSVGW 315-324 UNC93B1 NP_112192.2 SEQID N° 561 KYQKGFSLW 245-253 TRAM1 NP_055109.1 SEQID N° 562 VYPDGIRHI 519-527 SF3B3 NP_036558.2 SEQID N° 563 KFIDTTSKF 366-374 RPL3L NP_005052.1 SEQID N° 564 FLDILNTLI 1729-1737 DNAH8 NP_001362.1 SEQID N° 565 63

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° KYITQGQLLQF 200-210 NP_068586.1 SEQ ID N° 566 ELOVL5 KYLSVQGQLF 344-353 NP_055156.1 SEQ ID N° 567 MTCH1 RYFDEPVEL 355-363 NP_055385.2 SEQ ID N° 568 ARFGAP3 KYDEIFYNL 452-460 NP_055416.2 SEQ ID N° 569 EHD2 SYIEHIFEI 61-69 NP_003759.1 SEQ ID N° 570 PEA15 KFIDPIYQVW 572-581 NP_060897.2 SEQ ID N° 571 RRN3 LGYTEGALLAL 1370-1380 NP_149045.2 SEQ ID N° 572 PCDH15 KYPSPFFVF 2-10 NP_085077.1 SEQ ID N° 573 DHX9 EYPDRIMNTF 158-167 NP_006077.1 SEQ ID N° 574 TUBB4 VYISEHEHF 107-115 NP_001285.1 SEQ ID N° 575 CLPTM1 KYFLKPEVL 167-175 NP_065843.2 SEQ ID N° 576 KIAA1363 icias de JY GPALGRSFL 78-86 NP_001243.1 SEQ ID N° 577 TNFSF7 :ias dos peptídeos de controlo 64

Sequência Posição/símbolo de gene Acc. N° SEQ ID N° 578. ELAGIGILTV 26-35 MLANA (modificado A27->L) NP_005502.1 SEQID N° 578 579. ILKEPVHGV 896-904 pol NP_057849.4 SEQ ID N° 579 580. GILGFVFTL 58-66 Símbolo não existe; tipo de gene: matrix protein Ml S14616 SEQID N° 580 581. NLVPMVATV 495-503 Símbolo não existe; tipo de gene: pp65 P06725 SEQID N° 581 582. LLDFVRFMGV 284-293 Symbol is non existing; gene type EBNA-6 nuclear protein P03204 SEQID N° 582 583. GLCTLVAML 259-267 Símbolo não existe; tipo de gene: Immediate-early transactivator NP_039857.1 SEQID N° 583 584. CLGGLLTMV 294-302 Símbolo não existe; tipo de gene: latent membrane protein 2 AAB59844.1 SEQID N° 584 585. APRTVALTA 9-17 HLA-DPB1 NP_002112 SEQID N° 585 65

65 LISTAGEM DE SEQÍjÊNCIA

<110> Immatics Biotechnologies GmbH

<120> Peptídeos associados a tumores de ligação à molécula MHC

<13 0> FBI 79 45/A <16 0> 585 <170> Patentln version 3.1 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <40 0> 1 Vai Prc i Asp Ser Ser Gly Pro Glu Arg Ile 1 5 10 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens 66 <4 Ο 0> 2

Gly Leu Ala Pro Ser Ile Arg Thr Lys 1 5 1. 2 . <210> 3 3. <211> 9 4. <212> PRT 5. <213> Homo <400> 3

Arg Leu Phe Glu His Pro Leu Tyr Arg 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4

Thr Pro Ser Glu Pro His Pro Vai Leu 1 5 67 <210> 5 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 5

Gin Ile Phe Vai Lys Thr Leu Thr Gly Lys 15 10 <210> 6 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6

Ser Leu Met His Ser Phe Ile Leu Lys 1 5 <210> 7 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 68 <4 Ο 0> 7

Tyr Pro His Leu His Asn Ala Glu Leu 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8

Arg Leu Phe Vai Gly Ser Ile Pro Lys 1 5 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9

Arg Vai Phe Pro Asp Lys Gly Tyr Ser Phe 1 5 10 69 <210> 10 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 10

Ser Leu Tyr Lys Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 <210> 11 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11

His Pro Vai Ser Asp His Glu Ala Thr Leu 15 10 <210> 12 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 70 <4 0 0> 12

Leu Pro Thr Arg Vai Asp Phe Ser Leu 1 5 <210> 13 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13

Lys Ser Phe Gly Ser Ala Gin Glu Phe Ala Trp 15 10 <210> 14 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14

Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu 1 5 10 71 <210> 15 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 15

Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp 1 5 <210> 16 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16

Ala Pro Glu Glu His Pro Vai Leu Leu 1 5 <210> 17 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 72 <4 Ο 0> 17

Arg Gin Ile Thr Gin Vai Tyr Gly Phe 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18

Lys Vai Ser Asp Tyr Ile Leu Gin His 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19

Lys Leu Leu Pro Ser Vai Vai Leu Lys 1 5 73 <210> 20 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 20

Gly Vai Leu Lys Lys Vai Ile Arg His 1 5 <210> 21 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21

Lys Leu Phe Asp His Ala Vai Ser Lys Phe 15 10 <210> 22 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens 74 <4 Ο 0> 22

Ile Thr Vai Leu Thr Lys Pro Leu Pro Vai 15 10 <210> 23 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23

His Pro Vai His Pro Asp Ile Lys Leu 1 5 <210> 24 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24

Ile Pro Arg Ala Ala Leu Leu Pro Leu Leu 1 5 10 75 <210> 25 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 25

Ala Thr Asn Arg Ile Thr Vai Thr Trp 1 5 <210> 26 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26

Lys Ile Ala Asp Arg Phe Leu Leu Tyr 1 5 <210> 27 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens 76 <4 Ο 0> 27

Asp His Asp Pro Vai Asp Lys Ile Vai Leu 1 5 10 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28

Asp His His Gin Glu Vai Ile Gly Phe 1 5 <210> 29 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29

Ile His Asp Leu Asp Asn Ile Ser Phe 1 5 77 <210> 30 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 30

Asp His Ile Asn Asp Ile Ile Lys Ile 1 5 <210> 31 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31

Asp His Met Arg Phe Ile Ser Glu Leu 1 5 <210> 32 <211> 9

<212> PRT <213>

Homo sapiens 78 <4 Ο 0> 32

Thr His Ser Leu Pro Vai Vai Vai Ile 1 5 <210> 33 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33

Met Pro Vai Gly Pro Asp Ala Ile Leu Arg Tyr 15 10 <210> 34 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34

Arg Leu Asp Asp Ala Ile His Vai Leu 1 5 79 <210> 35 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 35

Gin His Glu Gly Thr Vai Asn Ile Phe 1 5 <210> 36 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36

Glu Thr Vai Asn Ile Trp Thr His Phe 1 5 <210> 37 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 80 <4 0 0> 37

Vai His Ile Leu Asp Thr Glu Thr Phe 1 5 <210> 38 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38

Gin Thr Pro Asp Phe Thr Pro Thr Lys Tyr 15 10 <210> 39 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39

Arg His Vai Glu Vai Phe Glu Leu Leu 1 5 81 <210> 40 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 40

Thr Thr Ile Asp Ile Gly Vai Lys Tyr 1 5 <210> 41 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41

Asp Leu Ile Glu His Phe Ser Gin Phe 1 5 <210> 42 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 82 <4 Ο 0> 42

Glu Thr Vai Trp Arg Leu Glu Glu Phe

1 LO <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43

Asp Vai Leu Glu Ser Vai Asn Leu Leu 1 5 <210> 44 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44

Ile His Asp Asp Phe Vai Thr Thr Phe 1 5 83 <210> 45 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 45

Ile His Ile Pro Ile Asn Asn Ile Ile 1 5 <210> 46 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46

Ile His Leu Ile Asp Pro Asn Thr Leu 1 5 <210> 47 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 84 <4 Ο 0> 47

Ile His Vai Ile Gly Gly Asn Asp Vai

1 LO <210> 48 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 48

Lys Ala Phe Gin Lys Ile Vai Vai Leu 1 5 <210> 49 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 49

Tyr Gin Asp Leu Leu Asn Vai Lys Leu 1 5 85 <210> 50 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 50

Gly His Tyr Glu Vai Ala Glu Leu Leu 1 5 <210> 51 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 51

Leu Vai Vai Tyr Pro Trp Thr Gin Arg Phe 15 10 <210> 52 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 86 <4 Ο 0> 52

Met His Leu Arg Gin Tyr Glu Leu Leu 1 5 <210> 53 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 53

Glu Ala Ile Glu Gin Ile Leu Lys Tyr 1 5 <210> 54 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 54

Asp Vai Ala Glu Gly Asp Leu Ile Glu His Phe 1 5 10 87 <210> 55 <211> 8

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 55

Asp Vai Leu Gin Lys Ile Lys Tyr 1 5 <210> 56 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 56

Asp Ser Phe Pro Met Glu Ile Arg Gin Tyr 15 10 <210> 57 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 88 <4 Ο 0> 57

Asp Vai Ile Ser Asn Ile Glu Thr Phe

1 LO <210> 58 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 58

Asp Vai Ile Arg Leu Ile Met Gin Tyr 1 5 <210> 59 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 59

Asp Vai Ile Glu Arg Vai Ile Gin Tyr 1 5 89 <210> 60 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 60

Asp Vai Ile Ala Gin Gly Ile Gly Lys Leu 1 5 10 <210> 61 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 61

Asp Vai Phe Asn Glu Lys Gly Trp Asn Tyr 1 5 10

<210> 62 <211> 9 <212> PRT <213>

Homo sapiens 90 <4 0 0> 62

Thr His Leu Asp Ser Vai Thr Lys Ile

1 LO <210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 63

Asp Vai Ala Gly Ile Ile Ala Asp Tyr 1 5 <210> 64 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 64

Thr Ala Ala Pro Phe Pro Phe His Leu 1 5 91 <210> 65 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 65

Asp Thr Leu Asp Lys Vai Phe Thr Tyr 1 5 <210> 66 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0 > 66

Asp Thr Ile Ser Pro Thr Leu Gly Phe 1 5 <210> 67 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens 92 <4 Ο 0> 67

Asp Thr Gly Ile Leu Asp Ser Ile Gly Arg Phe 15 10 <210> 68 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 68

Vai Vai Tyr Pro Trp Thr Gin Arg Phe 1 5 <210> 69 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 69

Glu Vai Vai Ala Gly Ile Lys Glu Tyr Phe 1 5 10 93 <210> 70 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 70

Ser Ser Vai Pro Gly Vai Arg Leu Leu 1 5 <210> 71 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 71

Ser Vai Vai Asp Ala Ile Gly Ile Ser Arg Phe 15 10 <210> 72 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 94 <4 Ο 0> 72

Glu Vai Ile Pro Pro Met Lys Glu Phe

1 LO <210> 73 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 73

Glu Vai Ile Pro Pro Tyr Tyr Ser Tyr 1 5 <210> 74 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 74

Glu Vai Asn Gly Leu Ile Ser Met Tyr 1 5 95 <210> 75 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 75

Glu Vai Ile Asp Leu Met Ile Lys Glu Tyr 1 5 10 <210> 76 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 76

Glu Vai Vai Ala Gly Ile Lys Glu Tyr 1 5

<210> 77 <211> 9 <212> PRT <213>

Homo sapiens 96 <4 Ο 0> 77

Glu Vai Phe Pro Leu Ala Met Asn Tyr 1 5 <210> 78 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 78

Glu Vai Vai Glu Arg Vai Leu Thr Phe 1 5 <210> 79 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 79

Ser His Ser Pro Phe Gly Leu Asp Ser Phe 1 5 10 97 <210> 80 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 80

Phe Gly Vai Asp Arg Ala Ile Leu Tyr 1 5 <210> 81 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 81

Ser His Ser Asp Tyr Leu Leu Thr Ile 1 5 <210> 82 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 98 <4 Ο 0> 82

Ser His Leu Asp Tyr Asp Ile Thr Leu

1 LO <210> 83 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 83

Ser His Phe Vai Ser Asp Vai Vai Ile 1 5 <210> 84 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 84

Glu Vai Thr Glu Leu Leu Ala Arg Tyr 1 5 99 <210> 85 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 85

Glu Thr Ala Asp Thr Leu Met Gly Leu Arg Tyr 15 10 <210> 86 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 86

Glu His Ala His Leu Ile Vai Vai Leu 1 5 <210> 87 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 100 <4 0 0> 87

Glu His Ser Leu Vai Ile Asp Thr Leu

1 LO <210> 88 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 88

Glu Ile Ala Glu Ala Tyr Leu Gly Tyr 1 5 <210> 89 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 89

Glu Ile Tyr Gly Gly Ser Asp Ser Arg Phe 1 5 10 101 <210> 90 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0 > 90

Glu Leu Ile Ala Lys Ile Pro Asn Phe 1 5 <210> 91 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 91

Glu Vai Ile Lys Asn Phe Ile Gin Tyr 1 5 <210> 92 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens 102 <4 0 0> 92

Glu Thr Ala Asp Thr Leu Leu Ala Leu Arg Tyr 15 10 <210> 93 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 93

Glu Vai Vai Ser Glu Pro Phe Arg Ser Phe 15 10 <210> 94 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 94

Glu Thr Phe Asp Ala Gly Leu Gin Ala Phe 1 5 10 103 <210> 95 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 95

Ser His Ser Gin Leu Met Gin Leu Ile 1 5 <210> 96 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 96

Glu Thr Vai Arg Glu Leu Thr Glu Phe 1 5 <210> 97 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens 104 <4 0 0> 97

Glu Vai Ala Ala Thr Glu Ile Lys Met

1 LO <210> 98 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 98

Glu Vai Ala Ala Vai Leu Leu His Phe 1 5 <210> 99 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 99

Glu Vai Phe Asp Lys Thr Tyr Gin Phe 1 5 105 <210> 100 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 100

Glu Leu Vai Lys Arg Ile Leu Asn Phe 1 5 <210> 101 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 101

Ala His Asp Asp Gly Arg Trp Ser Leu 1 5 <210> 102 <211> 9 <212>

PRT 106 <213> Homo sapiens <400> 102

Ser Vai Vai Ser Vai Ile Ser Arg Phe 1 5 <210> 103 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 103

Ser Vai Vai Glu Leu Ile Asn His Tyr 1 5 <210> 104 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 104

Ser Vai Vai Asp Leu Ile Asn His Tyr 1 5 107 <210> 105 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 105

Ala His Vai Asp Leu Ile Glu Lys Leu 1 5 <210> 106 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 106

Phe His Asn Glu Leu Leu Thr Gin Leu 1 5 <210> 107 <211> 9 <212>

PRT 108 <213> Homo sapiens <400> 107

Ser Vai Ile Glu Ala Vai Ala His Phe 1 5 <210> 108 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 108

Gly His Phe Glu Lys Pro Leu Phe Leu 1 5 <210> 109 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 109

Gly His Asp Ala Ser Gin Ile Thr Leu 1 5 109 <210> 110 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <40 0> 110

Ser Ala Vai Asp Phe Ile Arg Thr Leu 1 5 <210> 111 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 111

Ile Ser Thr Pro Vai Ile Arg Thr Phe 1 5

<210> 112 <211> 10 <212> PRT 110 <213> Homo sapiens <400> 112

Gly Vai Ile Glu Lys Leu Leu Thr Ser Tyr 15 10 <210> 113 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 113

Ser His Asp Leu Thr Leu Vai Asn Leu 1 5 <210> 114 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 114

Phe Pro Ser Leu Arg Glu Ala Ala Leu 1 5 111 <210> 115 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 115

Ser Ile Phe Lys Gin Pro Vai Thr Lys 1 5 <210> 116 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 116

Lys Pro Asn Ala Asn Arg Ile Ala Leu 1 5 <210> 117 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 112 <4 Ο 0> 117

Lys Leu Tyr Glu Met Ile Leu Lys Arg

1 LO <210> 118 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 118

Ser Leu Phe Ser Arg Leu Phe Gly Lys 1 5 <210> 119 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 119

Lys Leu Phe Asp Lys Leu Leu Glu Tyr 1 5 113 <210> 120 <211> 12

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 120

Ser Leu Phe Pro Asn Ser Pro Lys Trp Thr Ser Lys 15 10 <210> 121 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 121

Leu Glu Ser Leu Asp Gin Leu Glu Leu 1 5 <210> 122 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens 114 <4 Ο 0> 122

Vai Vai Asn Lys Vai Pro Leu Thr Gly Lys 1 5 10 <210> 123 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 123

Ser Vai Tyr Asp Ser Vai Leu Gin Lys 1 5 <210> 124 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 124

Ser Vai Tyr Vai Leu Vai Arg Gin Lys 1 5 115 <210> 125 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 125

Ile Leu Glu Asn Ile Gin Arg Asn Lys 1 5 <210> 126 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 126

Gly Ser Tyr Asn Lys Vai Phe Leu Ala Lys 15 10 <210> 127 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 116 <4 Ο 0> 127

Thr Glu Ser Gly Leu Asn Vai Thr Leu

1 LO <210> 128 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 128

Thr Glu His Gly Vai Glu Vai Vai Leu 1 5 <210> 129 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 129

Thr Glu Ala Arg Phe Gly Ala Gin Leu 1 5 117 <210> 130 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 130

Thr Leu Ala Asp Ile Leu Leu Tyr Tyr 1 5 <210> 131 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 131

Leu Vai Phe Pro Ser Glu Ile Vai Gly Lys 15 10 <210> 132 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens 118 <4 Ο 0> 132

Vai Leu Phe Gly Lys Ala Leu Asn Pro Lys 15 10 <210> 133 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 133

Arg Pro Glu Leu Vai Arg Pro Ala Leu 1 5 <210> 134 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 134

Vai Pro Asn Gin Lys Arg Leu Thr Leu Leu 1 5 10 119 <210> 135 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 135

Gin Leu Tyr Trp Ser His Pro Arg Lys 1 5 <210> 136 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 136

Ser Vai Tyr Vai Tyr Lys Vai Leu Lys 1 5 <210> 137 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 120 <4 0 0> 137

Arg Glu Lys Leu Gin Glu Glu Met Leu 1 5 <210> 138 <211> 12

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 138

Arg Vai Phe Ser Gly Leu Vai Ser Thr Gly Leu Lys 15 10 <210> 139 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 139

Lys Pro Arg Asp Vai Ser Ser Vai Glu Leu 1 5 10 121 <210> 140 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 140

Asn Glu Phe Pro Glu Pro Ile Lys Leu 1 5 <210> 141 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 141

Lys Thr Tyr Gly Glu Ile Phe Glu Lys 1 5 <210> 142 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 122 <4 Ο 0> 142

Arg Ile Leu Phe Phe Asn Thr Pro Lys

1 LO <210> 143 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 143

Arg Vai Phe Pro Trp Phe Ser Vai Lys 1 5 <210> 144 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 144

Ser Glu Vai Gin Asp Arg Vai Met Leu 1 5 123 <210> 145 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 145

Ser Leu Trp Asp Arg Leu Ile Phe His 1 5 <210> 146 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 146

Lys Vai Tyr Asn Ile Gin Ile Arg Tyr 1 5 <210> 147 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 124 <4 Ο 0> 147

Arg Leu Leu Glu Met Ile Leu Asn Lys

1 LO <210> 148 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 148

Ser Glu Asp Lys Lys Asn Ile Ile Leu 1 5 <210> 149 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 149

Tyr Glu Glu Leu Vai Arg Met Vai Leu 1 5 125 <210> 150 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 150

Gly Glu Ile Thr Gly Glu Vai His Met 1 5 <210> 151 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 151

Ile Vai Ala Gly Ser Leu Ile Thr Lys 1 5 <210> 152 <211> 12

<212> PRT <213> Homo sapiens 126 <4 Ο 0> 152

Ala Pro Arg Ile Ile Thr Gly Pro Ala Pro Vai Leu 15 10 <210> 153 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 153

Gly Leu Ala Ser Phe Lys Ser Phe Leu Lys 15 10 <210> 154 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 154

Phe Pro Asn Ser Pro Lys Trp Thr Ser Lys 1 5 10 127 <210> 155 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 155

Phe Vai Ile Glu Thr Ala Arg Gin Leu 1 5 <210> 156 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 156

Ile Glu Vai Asp Gly Lys Gin Vai Glu Leu 15 10 <210> 157 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 128 <4 Ο 0> 157

Gly Glu Leu Thr Gly Glu Vai Arg Met 1 5 <210> 158 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 158

Gly Glu Ser Asp Asp Ser Ile Leu Arg Leu 15 10 <210> 159 <211> 12

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 159

Gly Glu Gly Asp Phe Leu Ala Glu Gly Gly Gly Vai 1 5 10 129 <210> 160 <211> 7

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 160

Asp Asn Phe Pro Gin Ser Leu 1 5 <210> 161 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 161

Gly Leu Thr Asp Vai Ile Leu Tyr His 1 5 <210> 162 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens 130 <4 0 0> 162

Ala Ala Leu Vai Ala Ser Gly Vai Ala Leu Tyr 15 10 <210> 163 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 163

Ala Glu Ile Arg His Vai Leu Vai Thr Leu 15 10 <210> 164 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 164

Ala Glu Pro Glu Glu Vai Glu Vai Leu 1 5 131 <210> 165 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 165

Ala Ile Ile Asp His Ile Phe Ala Ser Lys 15 10 <210> 166 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 166

Ala Leu Leu Asp Gly Ser Asn Vai Vai Phe Lys 15 10 <210> 167 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 132 <4 Ο 0> 167

Ala Met Leu Asp Thr Vai Vai Phe Lys 1 5 <210> 168 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 168

Ala Pro Ala Arg Leu Phe Ala Leu Leu 1 5 <210> 169 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 169

Ala Vai Asn Ala His Ser Asn Ile Leu Lys 1 5 10 133 <210> 170 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 170

Ala Pro Arg Pro Gly Vai Leu Leu Leu 1 5 <210> 171 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 171

Glu Ala Phe Pro Leu Arg Vai Ile Asp 1 5 <210> 172 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 134 <4 Ο 0> 172

Gly Vai Ala Asp Lys Ile Leu Lys Lys 1 5 <210> 173 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 173

Ala Vai Phe Pro Lys Pro Phe Vai Glu Lys 15 10 <210> 174 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 174

Vai Vai Tyr Vai Gly Gly Ile Leu Thr Lys 1 5 10 135 <210> 175 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 175

His Leu Glu Asp Ile Vai Arg Gin Lys 1 5 <210> 176 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 176

Vai Thr Leu Thr Leu Vai Ile Leu Ser Tyr 15 10 <210> 177 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens 136 <4 Ο 0> 177

Ser Leu Leu Ser Leu Vai Thr Gly Leu Lys 1 5 10 <210> 178 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 178

Gin Thr Tyr Vai Gly Ile Thr Glu Lys 1 5 <210> 179 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 179

His Glu Asp Lys Ile Arg Vai Vai Leu 1 5 137 <210> 180 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 180

Gin Ile Ser Ile Pro Phe Leu Leu Lys 1 5 <210> 181 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 181

Gly Leu Met Gly Phe Ile Vai Tyr Lys 1 5 <210> 182 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 138 <4 Ο 0> 182

Phe Ala Asp Gin Glu Vai Arg Ser Leu 1 5 <210> 183 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 183

Ile Vai Ala Leu Ile Leu Ser Thr Lys 1 5 <210> 184 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 184

Gly Thr Tyr Ala Pro Ala Glu Vai Pro Lys 1 5 10 139 <210> 185 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 185

Gly Thr Met Thr Gly Met Leu Tyr Lys 1 5 <210> 186 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 186

Ser Leu Ala Glu Ile Leu Leu Lys Lys 1 5 <210> 187 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 140 <4 0 0> 187

Lys Leu Thr Tyr Ile Tyr Ile Gin Lys 1 5 <210> 188 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 188

Lys Leu Leu Asn Tyr Ala Pro Leu Glu Lys 15 10 <210> 189 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 189

Gly Thr Leu Pro His Pro Leu Gin Arg 1 5 141 <210> 190 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 190

Gly Leu Tyr Glu Phe Phe Arg Ala Lys 1 5 <210> 191 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 191

Lys Glu Pro Glu Ile Asn Thr Thr Leu 1 5 <210> 192 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 142 <4 Ο 0> 192

His Ala Ser Asp Arg Ile Ile Ala Leu 1 5 <210> 193 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 193

Arg Pro Thr Leu Trp Ala Ala Ala Leu 1 5 <210> 194 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 194

Ala Pro Ser Pro Arg Pro Leu Ser Leu 1 5 143 <210> 195 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 195

Ala Ser Asp Phe Ile Thr Lys Met Asp Tyr 15 10 <210> 196 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 196

Glu Glu Arg Vai Ile Asn Glu Glu Tyr 1 5 <210> 197 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens 144 <4 Ο 0> 197

Ala Thr Gly Ser Trp Asp Ser Phe Leu Lys 1 5 10 <210> 198 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 198

Arg Met Phe Asp Met Gly Phe Glu Tyr 1 5 <210> 199 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 199

Ala Pro Leu Leu Arg Trp Vai Leu 1 5 145 <210> 200 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 200

Ala Leu Arg Pro Ser Thr Ser Arg Ser Leu Tyr 15 10 <210> 201 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 201

Arg Gin Ile Pro Tyr Thr Met Met Lys 1 5 <210> 202 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 146 <4 Ο 0> 202

Ala Glu Thr His Ile Vai Leu Leu Phe 1 5 <210> 203 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 203

Arg Vai His Ala Tyr Ile Ile Ser Tyr 1 5 <210> 204 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 204

Ala Vai Ile Vai Leu Vai Glu Asn Phe Tyr Lys 1 5 10 147 <210> 205 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 205

Ser Glu Glu Leu Leu Arg Glu His Tyr 1 5 <210> 206 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 206

Arg Ala Asp Gly Asn Phe Leu Leu Tyr 1 5 <210> 207 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 148 <4 Ο 0> 207

Ser Glu Phe Thr Gly Vai Trp Lys Tyr 1 5 <210> 208 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 208

Ser Ile Asp Arg Thr Vai Met Tyr Tyr 1 5 <210> 209 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 209

Glu Thr Asp Leu Leu Asp Ile Arg Ser Glu Tyr 1 5 10 149 <210> 210 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 210

Glu Ser Tyr Glu Ala Leu Pro Gin His 1 5 <210> 211 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 211

Ser Glu Glu Glu Ile Arg Glu Ala Phe 1 5 <210> 212 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens 150 <4 0 0> 212

Lys Vai Met Gin Gin Asn Leu Vai Tyr 1 5 <210> 213 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 213

Asp Glu Lys Ser Ile Ile Thr Tyr 1 5 <210> 214 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 214

Glu Glu Ile Glu Gly Phe Arg Tyr 1 5 151 <210> 215 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 215

Met Glu Asn Leu Phe Ile Asn Arg Phe 1 5 <210> 216 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 216

Met Glu Lys Ile Trp His His Thr Phe 1 5 <210> 217 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens 152 <4 Ο 0> 217

Met Glu His Ala Met Glu Thr Met Met Phe 1 5 10 <210> 218 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 218

Glu Glu Ile Phe Asn Leu Lys Phe 1 5 <210> 219 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 219

Leu Vai Leu Met Vai Leu Tyr Leu Ile 1 5 153 <210> 220 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 220

Glu Glu Leu Gin Gin Lys Vai Ser Tyr 1 5 <210> 221 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 221

Leu Arg Vai Ala Pro Glu Glu His Pro Vai Leu 15 10 <210> 222 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 154 <4 Ο 0> 222

Asp Gly His Leu Phe Gin Vai Glu Tyr 1 5 <210> 223 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 223

Leu Ala Glu Leu Ala His Arg Glu Tyr 1 5 <210> 224 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 224

Asn Glu Ala Asp Vai His Gly Ile Tyr Phe 1 5 10 155 <210> 225 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 225

Lys Vai Phe Gin Glu Pro Leu Phe Tyr 1 5 <210> 226 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 226

Gly Vai Leu Ala Trp Vai Lys Glu Lys 1 5 <210> 227 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 156 <4 Ο 0> 227

His Glu Ala Leu Leu Tyr Tyr Vai Leu 1 5 <210> 228 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 228

His Glu Met Ile Ile Leu Lys Leu 1 5 <210> 229 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 229

Ile Vai Pro Ala Asn Phe Pro Ser Leu 1 5 157 <210> 230 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 230

His Leu Asp Leu Gly Ile Leu Tyr Tyr 1 5 <210> 231 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 231

Ile Thr Asp Ser Ala Gly His Ile Leu Tyr 15 10 <210> 232

<211> 10 <212> PRT <213>

Homo sapiens 158 <4 Ο 0> 232

His Thr Asp Asp Pro Leu Thr Trp Asp Tyr 1 5 10 <210> 233 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 233

Ile Ala Arg Asn Leu Thr Gin Gin Leu 1 5 <210> 234 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 234

Ile Asp Gin Thr Ala Leu Ala Vai Tyr 1 5 159 <210> 235 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 235

Leu Glu Asp Vai Vai Ile Glu Arg Tyr 1 5 <210> 236 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 236

Gin Ile Ala Ser Phe Ile Leu Leu Arg 1 5 <210> 237 <211> 8

<212> PRT <213> Homo sapiens 160 <4 0 0> 237

Asp Glu His Tyr Ile Leu Thr Phe 1 5 <210> 238 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 238

Asp Glu Ile Gly Leu Pro Lys Ile Phe Tyr 15 10 <210> 239 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 239

Asp Glu Ile Vai Arg Ile Asn Gly Tyr 1 5 161 <210> 240 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 240

Asp Glu Lys Leu Leu Tyr Asp Thr Phe 1 5 <210> 241 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 241

Arg Ile Ile Glu Glu Thr Leu Ala Leu Lys 15 10 <210> 242 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 162 <4 Ο 0> 242

Gly Thr Asp Glu Leu Arg Leu Leu Tyr 1 5 <210> 243 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 243

Asp Glu Leu Glu Ile Ile Glu Gly Met Lys Phe 15 10 <210> 244 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 244

Gin Vai Asp Pro Leu Ser Ala Leu Lys Tyr 1 5 10 163 <210> 245 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 245

Asp Glu Leu His Tyr Leu Glu Vai Tyr 1 5 <210> 246 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 246

Glu Glu Phe Glu Leu Leu Gly Lys Ala Tyr 15 10 <210> 247 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens 164 <4 Ο 0> 247

Gin Leu Glu Asp Gly Arg Thr Leu Ser Asp Tyr 1 5 10 <210> 248 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 248

Asp Glu Phe Leu Trp Arg Glu Gin Phe 1 5 <210> 249 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 249

Asp Glu Met Leu Ser Arg Gly Phe 1 5 165 <210> 250

<211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 250

Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe 1 5 10 <210> 251 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 251

Pro Ser Arg Asp Ser Leu Pro Leu Pro Vai 1 5 10 <210> 252 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens 166 <4 Ο 0> 252

Asn Leu Arg Glu Thr Asn Leu Asp Ser Leu Pro 1 5 10 <210> 253 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 253

Asp Glu Vai Lys Phe Leu Thr Vai Leu 1 5 <210> 254 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 254

Asn Glu Vai Glu Lys Thr Met Glu Tyr 1 5 167 <210> 255 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 255

Asp Glu Vai Gin Vai Vai Arg Gly His Tyr 15 10 <210> 256 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 256

Asp Glu Trp Leu Lys Pro Glu Leu Phe 1 5 <210> 257 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 168 <4 Ο 0> 257

Asp Glu Tyr Ser Leu Vai Arg Glu Leu 1 5 <210> 258 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 258

Asn Glu Phe Glu Ala Thr Gin Lys Leu 1 5 <210> 259 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 259

Asp Glu Leu Gin Gin Pro Leu Glu Leu 1 5 169 <210> 260 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 260

Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu 15 10 <210> 261 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 261

Ser Glu Arg Glu Ala Ile Glu Vai Phe 1 5 <210> 262 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 170 <4 0 0> 262

Arg Tyr Phe Tyr His Gin Glu Glu Tyr 1 5 <210> 263 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 263

Thr Ser Ala Leu Pro Ile Ile Gin Lys 1 5 <210> 264 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 264

Arg Vai Gin Glu Ala Vai Glu Ser Met Vai Lys 1 5 10 171 <210> 265 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 265

Thr Vai Met Glu Leu Vai Lys Ile Ile Tyr Lys 15 10 <210> 266 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 266

Arg Leu Leu Gin Lys Vai Leu Ala Tyr 1 5 <210> 267 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 172 <4 Ο 0> 267

Arg Ile His Phe Pro Leu Ala Thr Tyr 1 5 <210> 268 <211> 12

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 268

Vai Gly Gly Leu Lys Asn Thr Leu Vai His Arg Leu 15 10 <210> 269 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 269

Gin Ala Gin Ala Asp Ser Leu Thr Vai Tyr 1 5 10 173 <210> 270 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 270

Vai Leu Asp Pro Tyr Leu Leu Lys Tyr 1 5 <210> 271 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 271

Ile Phe Ser Pro Pro Phe Pro Leu Phe Tyr 15 10 <210> 272 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 174 <4 Ο 0> 272

Thr Glu Leu Leu Leu Lys Glu Gly Phe 1 5 <210> 273 <211> 12

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 273

Gly Leu Phe Glu Vai Gly Ala Gly Trp Ile Gly Lys 15 10 <210> 274 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 274

Tyr Glu Tyr Lys Phe Gly Phe Glu Leu 1 5 175 <210> 275 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 275

Trp Pro Leu Trp Arg Leu Vai Ser Leu 1 5 <210> 276 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 276

Tyr Ile Asp Glu Gin Phe Glu Arg Tyr 1 5 <210> 277 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens 176 <4 Ο 0> 277

Tyr Leu Asp Glu Lys Leu Ala Leu Leu Asn Ala 1 5 10 <210> 278 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 278

Asp Glu His Leu Ile Thr Phe Phe 1 5 <210> 279 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 279

Asp Asp Phe His Ile Tyr Vai Tyr 1 5 177 <210> 280 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 280

Ala Pro Arg Thr Vai Leu Leu Leu Leu 1 5 <210> 281 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 281

Ala Pro Arg Thr Vai Ala Leu Thr Ala Leu Leu 15 10 <210> 282 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens 178 <4 Ο 0> 282

Phe Thr Asp Vai Asn Ser Ile Leu Arg Tyr 1 5 10 <210> 283 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 283

Tyr Ser Glu Glu Glu Cys Arg Gin Tyr 1 5 <210> 284 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 284

Tyr Ser Glu Lys Ile Vai Asp Met Tyr 1 5 179 <210> 285 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 285

Tyr Thr Asp Leu Leu Arg Leu Phe Glu Tyr 15 10 <210> 286 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 286

Tyr Vai Asp Pro Gin Phe Leu Thr Tyr 1 5 <210> 287 <211> 9

<212> PRT <213>

Homo sapiens 180 <4 0 0> 287

His Glu Arg Thr Phe Leu Leu Glu Tyr 1 5 <210> 288 <211> 17

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 288

Ser Ser Vai Pro Gly Vai Arg Leu Leu Gin Asp Ser Vai Asp Phe Ser 15 10 15

Leu <210> 289 <211> 12

<212> PRT <213> Homo sapiens 289 <400> 181

Ser Leu Leu Thr Ser Ser Lys Gly Gin Leu Gin Lys 15 10 <210> 290 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 290

Ser Pro Arg Glu Asn Ile Leu Vai Ser Leu 15 10 <210> 291 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 291

Asp Glu Vai Asp Ile Lys Ser Arg Ala Ala Tyr 15 10 <210> 292 182 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0 > 292

Thr Ser Pro Ser Gin Ser Leu Phe Tyr 1 5 <210> 293 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 293

Tyr Thr Glu Thr Glu Pro Tyr His Asn Tyr 15 10 <210> 294 <211> 15

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 294 183

Ser Ser Vai Pro Gly Vai Arg Leu Leu Gin Asp Ser Vai Asp Phe 1 5 10 15 <210> 295 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 295

Vai Ala Leu Ile Ser Pro Lys Asp Ile 1 5 <210> 296 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 296

Ser Thr Asp Lys Ala Glu Tyr Thr Phe Tyr 15 10 <210> 297 184 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0 > 297

Vai Thr Glu Ile Phe Arg Gin Ala Phe 1 5 <210> 298 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 298

Ser Vai Leu Ser Pro Leu Leu Asn Lys 1 5 <210> 299 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 299 185

Arg Ala Phe Ser Ser Leu Gly Leu Leu Lys 1 5 10 <210> 300 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 300

Phe Ser Lys Leu Arg Pro Leu Ile Ser Lys 1 5 10 <210> 301 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 301

Arg Thr Phe Thr Trp Leu Vai Gly Lys 1 5 <210> 302 186 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 302

Lys Vai Ala Asn Ile Ile Leu Ser Tyr 1 5 <210> 303 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 303

Thr Met Leu Ala Arg Leu Ala Ser Ala 1 5 <210> 304 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 304 187

His Glu Leu Pro Leu Pro His Ser Vai 1 5 <210> 305 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 305

Ala Vai Gin Arg Thr Leu Leu Glu Lys 1 5 <210> 306 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 306

Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gin Lys Trp 15 10 <210> 307 188 <211> 12

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 307

Ala Vai Leu Ser Ile Leu Pro Ala Ile Phe Gin Lys 15 10 <210> 308 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 308

Glu Ile Ala Gly His Ile Met Glu Phe 1 5 <210> 309 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 309 189

Glu Leu Ile Arg Thr Ile Met Gly Trp 1 5 <210> 310 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 310

Glu Vai Phe Pro Leu Lys Vai Phe Gly Tyr 1 5 10 <210> 311 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 311

Ala Thr Pro Thr Ser Pro Ile Arg Vai Lys 1 5 10 <210> 312 190 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 312

Ala Vai Leu Tyr Gin Pro Leu Phe Asp Lys 15 10 <210> 313 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 313

Glu Vai Vai Asp Phe Ile Gin Ser Lys Ile 15 10 <210> 314 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 314 191

Ala Vai Gin Glu Phe Gly Leu Ala Arg Phe Lys 1 5 10 <210> 315 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 315

Glu Ala Ile Gin Asp Leu Trp Gin Trp 1 5 <210> 316 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 316

Gly Vai Ile Arg Ser Leu Met Ala Phe 1 5 <210> 317 192 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 317

His Ile Ile Ser Gly Thr Cys Ala Ser Trp 1 5 10 <210> 318 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 318

Gly Vai Ile Asp Vai Ile Thr Lys Thr Trp 1 5 10 <210> 319 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 319 193

Gly Vai Ile Asp Leu Ile Phe Glu Lys 1 5 <210> 320 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 320

Gly Vai Cys His Ile Phe Ala Ser Phe 1 5 <210> 321 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 321

Gly Thr Tyr Vai Ser Ser Vai Pro Arg 1 5 <210> 322 194 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 322

Gly Thr Ala Gly Leu Leu Glu Gin Trp Leu Lys 15 10 <210> 323 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 323

His Vai Ile Thr Gly Leu Leu Glu His Tyr 15 10 <210> 324 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 324 195

Gly Thr Ala Asp Glu Leu Vai Leu His Ser Trp 1 5 10 <210> 325 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 325

Glu Ile Lys Glu Vai Ile Leu Glu Phe 1 5 <210> 326 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 326

Glu Glu Ala Ser Leu Leu His Gin Phe 1 5 <210> 327 196 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 327

Lys Leu Phe Ile Gly Gly Leu Ser Phe 1 5 <210> 328 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 328

Asp Vai Vai Pro Ala Vai Arg Lys Trp 1 5 <210> 329 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 329 197

Asp Vai Thr Gly Vai Vai Arg Gin Trp 1 5 <210> 330 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 330

Asp Vai Lys Asp Tyr Ile Gin Glu Tyr 1 5 <210> 331 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 331

Asp Vai Ile Asp Asn Asp Ser Trp Arg Leu Trp 15 10 <210> 332 198 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 332

Asp Vai Phe Ser Ser Lys Gly Met Thr Arg Trp 15 10 <210> 333 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 333

Asp Thr Vai Lys Lys Ile Glu Ser Phe 1 5 <210> 334 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 334 199

Asp Leu Pro Ser Asn His Vai Ile Asp Arg Trp 1 5 10 <210> 335 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 335

Asp Leu Ile Gly His Ile Vai Glu Phe 1 5 <210> 336 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 336

Asp Lys Glu Ser Gin Leu Glu Ala Tyr 1 5 <210> 337 200 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 337

Glu Vai Ile Lys Leu Lys Gly Tyr Thr Ser Trp 15 10 <210> 338 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 338

Gly Ser Ser Asp Vai Ile Ile His Arg 1 5 <210> 339 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 339 201

Gly Thr Leu Asp Tyr Ile Leu Gin Arg 1 5 <210> 340 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 340

Glu Vai Asp Lys Arg Vai His Met Thr Trp 1 5 10 <210> 341 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 341

Ser Vai Pro Tyr Phe Leu Phe Gin His Trp 1 5 10 <210> 342 202 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 342

Ser Vai Glu Glu Ile Ser Thr Leu Vai Gin Lys 15 10 <210> 343 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 343

Ser Thr Phe Gin Gin Met Trp Ile Ser Lys 15 10 <210> 344 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 344 203

Thr Thr Ile Pro His Ala Leu Leu Thr Trp 15 10 <210> 345 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 345

Ser Ala Phe Leu Leu Leu Gly Leu Phe Lys 15 10 <210> 346 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 346

Asn Ile Gly Asp Glu Ala Leu Ile Gly Arg Trp 15 10 <210> 347 204 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 347

Thr Vai Ala Phe Vai Pro Ile Ser Gly Trp 15 10 <210> 348 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 348

Glu Thr Vai Asn Leu Arg Ser Leu Gly Phe 15 10 <210> 349 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 349 205

Met Pro Lys Phe Ser Met Pro Gly Phe 1 5 <210> 350 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 350

Glu Vai Met Glu Ile Met Ser Arg Phe 1 5 <210> 351 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 351

Glu Vai Met Asp Vai Phe Leu Arg Phe 1 5 <210> 352 206 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 352

Arg Leu Gin Glu Ala Leu Asn Leu Phe 1 5 <210> 353 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 353

Glu Thr Ile Asp Trp Lys Vai Phe Glu Ser Trp 15 10 <210> 354 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 354 207

Glu Leu Met Glu His Gly Vai Vai Ser Trp 1 5 10 <210> 355 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 355

Ala Ser Vai Ala Trp Ala Vai Leu Lys 1 5 <210> 356 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 356

Ser Vai Ser Pro Vai Vai His Vai Arg 1 5 <210> 357 208 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 357

His Vai Vai Asp Arg Asp Thr Glu Ala Trp 15 10 <210> 358 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 358

Glu Thr Ile Thr Gly Leu Arg Vai Trp 1 5 <210> 359 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 359 209

Arg Gin Leu Glu Asp Ile Leu Ser Thr Tyr 15 10 <210> 360 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 360

Ala Ile Ala Gin Ala Glu Ser Leu Arg Tyr Lys 15 10 <210> 361 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 361

Gly Vai Leu Gin Leu Gly Asn Ile Vai Phe Lys 15 10 <210> 362 210 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 362

Glu Vai Ile Asn Ala Leu Lys Gin Thr Trp 15 10 <210> 363 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 363

Ser Thr Ala Ala Phe Phe Leu Leu Arg 1 5 <210> 364 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 364 211

Asp Ile Tyr Asn Phe Pro Ile His Ala Phe 15 10 <210> 365 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 365

Thr Vai Vai Glu Arg Met Leu Ser Asn Trp 15 10 <210> 366 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 366

Thr Lys Pro Trp Phe Ala Ser Gin Ile Pro Phe 15 10 <210> 367 212 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 367

Gly Arg Vai Asp Phe Ala Tyr Lys Phe 1 5 <210> 368 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 368

Gly Arg Asp Leu Thr Asp Tyr Leu Met 1 5 <210> 369 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 369

Gly Arg Ile Ser Ile Thr Gly Vai Gly Phe 213ίο <210 > 370 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <40 0> 370 Gly Arg ω 1—I Μ Vai Thr 1 5 <210> 371 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 371 Gly Arg Leu Asp Leu Gin Tyr Ala Lys Leu 1 5 10 <210> 372 <211> 9 214

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 372

Gly Arg Thr Asn Leu Ile Vai Asn Tyr 1 5 <210> 373 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 373

Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Vai Ser Arg 1 5 <210> 374 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 374

Gly Arg Met Vai Gin Vai His Glu Leu 215 1 5 <210> 375 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 375

Phe Leu Asp Ala Ser Gly Ala Lys Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 376 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 376

Ala Thr Asp Tyr His Vai Arg Vai Tyr 1 5 <210> 377 <211> 9 216

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 377

Ala Arg Leu Pro Trp Ala Gly Gin Leu 1 5 <210> 378 <211> 8

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 378

Tyr Gly Met Pro Arg Gin Ile Leu 1 5 <210> 379 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 379

Gly Arg Leu Leu Vai Ala Thr Thr Phe 217 1 5 <210> 380 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 380

Ala Gly Gly Asp Trp Phe Thr Ser Arg 1 5 <210> 381 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 381

Gly Arg Ala Pro Ile Ser Asn Pro Gly Met 1 5 10 <210> 382 <211> 10 218

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 382

Gly Arg Met Glu Asn Leu Ala Ser Tyr Arg 15 10 <210> 383 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 383

Vai Leu Pro Lys Ser Arg Vai Glu Leu 1 5 <210> 384 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 384

Asp Ala Lys Ile Arg Ile Phe Asp Leu 219 <210> 385 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 385 Gly Arg Ala Met Vai Ala Arg Leu Gly Leu 1 5 10 <210> 386 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 386

Phe Ile Asp Ala Ser Arg Leu Vai Tyr 1 5 <210> 387 <211> 9 220

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 387

Asp Pro Met Lys Ala Arg Vai Vai Leu 1 5 <210> 388 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 388

Phe Arg Phe Asp Pro Gin Phe Ala Leu 1 5 <210> 389 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 389

Asp Thr Asp His Tyr Phe Leu Arg Tyr 221 1 5 <210> 390 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 390

Glu Leu Leu Ile Arg Lys Leu Pro Phe 1 5 <210> 391 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 391

Glu Ala Phe Vai Arg His Ile Leu 1 5 <210> 392 <211> 9 222

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 392

Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Met Ser Arg 1 5 <210> 393 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 393

Gly Arg Vai Phe Ile Ile Ser Lys Tyr 1 5 <210> 394 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 394

Thr Phe Arg Pro Ala Ala Met Leu Vai Glu Arg 223 1 5 10 <210> 395 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 395

Tyr Leu Leu Glu Lys Ser Arg Ala Ile 1 5 <210> 396 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 396

Leu Ser Asp Leu Gly Lys Leu Ser Tyr 1 5 <210> 397 <211> 9 224

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 397

Vai Thr Asp Ser Ile Arg Asp Glu Tyr 1 5 <210> 398 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 398

Leu Thr Asp Arg Glu Leu Glu Glu Tyr 1 5 <210> 399 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 399

Leu Thr Asp Arg Gly Vai Met Ser Tyr 225 225 1 5 <210> 400 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 400

Lys Gly Leu Ser Vai Phe Leu Asn Arg 1 5 <210> 401 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 401

Vai Thr Asp Asn Arg Ala Phe Gly Tyr 1 5 <210> 402 <211> 11 226

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 402

Ser Thr Asp Vai Ser Asp Leu Leu His Gin Tyr 15 10 <210> 403 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 403

Arg Ser Leu Pro Phe Phe Ser Ala Arg 1 5 <210> 404 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 404

Tyr Arg Phe Met Gly Thr Glu Ala Tyr 227 1 5 <210> 405 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 405

Met Pro Leu Leu Arg Gin Glu Glu Leu 1 5 <210> 406 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 406

Vai Thr Glu Ile Asp Gin Asp Lys Tyr 1 5 <210> 407 <211> 9 228

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 407

Met Arg His Leu Gly Ala Phe Leu Phe 1 5 <210> 408 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 408

Thr Thr Glu Glu Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr 15 10 <210> 409 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 409

Met Arg Thr Ser Tyr Leu Leu Leu Phe 229 1 5 <210> 410 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 410

Thr Vai Asp Gin Vai Lys Asp Leu Tyr 1 5 <210> 411 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 411

Met Arg Tyr Vai Ala Ser Tyr Leu Leu 1 5 <210> 412 <211> 9 230

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 412

Vai Gly Leu Ile Arg Asn Leu Ala Leu 1 5 <210> 413 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 413

Gly Arg Leu Asp Ala Vai Leu Gin Arg 1 5 <210> 414 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 414

Leu Leu Asp Gin Gly Gin Leu Asn Lys Tyr 231 15 10 <210 > 415 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <40 0> 415 Asn Arg Phe Ala Gly Phe Gly Ile Gly Leu 1 5 10 <210> 416 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 416 Lys Arg Leu Gly Thr Leu Vai Vai Thr Tyr 1 5 10 <210> 417 9 <211> 232

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 417

Lys Arg Gly Asp Vai Ile Tyr Ile Leu 1 5 <210> 418 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 418

Ser Arg Phe Asp Ile Pro Leu Gly Leu 1 5 <210> 419 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 419

Ser Thr Asp Pro Ser Vai Leu Gly Lys Tyr 233 1 5 10 <210> 420 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 420

Ser Arg Phe Leu Lys Ser Asp Leu Phe 1 5 <210> 421 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 421

Vai Gin Lys Pro Ser Tyr Tyr Vai Arg 1 5 <210> 422 <211> 10 234

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 422

Ser Arg Ile Ser Leu Pro Leu Pro Asn Phe 15 10 <210> 423 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 423

Leu Arg Ser Gly Leu Pro Leu Leu Leu 1 5 <210> 424 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 424

Ser Phe Lys Asp Tyr Ile Gin Glu Arg 5 235 <210 > <211> <212> <213> <40 0> His Thr 1 425 11 PRT Homo sapiens 425

Gin Gly Pro Vai Asp Gly Ser Leu Tyr 5 10 <210> <211> <212> <213> <4 0 0> Ser Thr 1 426 10 PRT Homo sapiens 426

Asp Lys Phe Lys Thr Asp Phe Tyr 5 10 <210> <211> 9 427 236

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 427

Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe 1 5 <210> 428 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 428

Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr 15 10 <210> 429 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 429

Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe His 237 1 5 <210> 430 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 430

Ala Ala Ile Leu Gly Met His Asn Leu 1 5 <210> 431 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 431

Lys Leu Asp Pro Thr Lys Thr Thr Leu 1 5 <210> 432 <211> 9 238

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 432

Phe Vai His Asp Leu Vai Leu Tyr Leu 1 5 <210> 433 <211> 7

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 433

Phe Vai His Asp Leu Vai Leu 1 5 <210> 434 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 434

Vai Leu lie Pro Lys Leu Pro Gin Leu 239 1 5 <210> 435 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 435

Asn Glu Ile Thr Ile Pro Vai Thr Phe 1 5 <210> 436 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 436

Tyr Leu Ala Asp Phe Leu Leu Thr Lys 1 5 <210> 437 <211> 9 240

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 437

Tyr Leu Ile Pro Leu Leu Glu Arg Leu 1 5 <210> 438 <211> 8

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 438

Asn Glu Vai Vai Thr Arg Glu Tyr 1 5 <210> 439 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 439

Asp Glu Phe Lys Ile Gly Glu Leu Phe 241 1 5 <210> 440 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 440

Ile Gin Arg Thr Pro Lys Ile Gin Vai Tyr Ser 1 5 10 <210> 441 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 441

Leu Thr Gly Pro Vai Met Pro Vai Arg 1 5 <210> 442 <211> 9 242

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 442

Ala Vai Ala Ile Lys Ala Met Ala Lys 1 5 <210> 443 <211> 8

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 443

Phe Vai Gin Met Met Thr Ala Lys 1 5 <210> 444 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 444

Ala Thr Asp Pro Asn Ile Leu Gly Arg 243 1 5 <210> 445 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 445

Leu Leu Leu Leu Ser Ile Vai Ile Leu 1 5 <210> 446 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 446

Lys Leu Pro Asn Phe Gly Phe Vai Vai Phe 1 5 10 <210> 447 <211> 9 244

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 447

Lys Leu Ser Glu Ile Asp Vai Ala Leu 1 5 <210> 448 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 448

Leu Ala Ala Leu Pro His Ser Cys Leu 1 5 <210> 449 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 449

Tyr Ser Ile Ile Thr Pro Asn Ile Leu Arg Leu 245 1 5 10 <210 > 450 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 450

Ala Leu Pro Ser Arg Ile Leu Leu Trp Lys 15 10 <210> 451 <211> 12

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 451

Vai Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Vai Glu 15 10 <210> 452 <211> 9 246

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 452

Phe Leu Leu Asp Leu Ser Arg Ser Vai 1 5 <210> 453 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 453

Ile Ile Tyr Lys Gly Gly Thr Ser Arg 1 5 <210> 454 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 454

Ile Vai Ala Asp His Vai Ala Ser Tyr 247 247 1 5 <210 > 455 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 455

Glu Vai Gly Gly Glu Ala Leu Gly Arg Leu Leu 15 10 <210> 456 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 456

Arg Thr Gly Pro Pro Met Gly Ser Arg Phe 15 10 <210> 457 <211> 9 248

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 457

Arg Gin Ile Gin Glu Ser Vai Thr Phe 1 5 <210> 458 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 458

Arg Vai Ala Pro Glu Glu His Pro Vai 1 5 <210> 459 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 459

Thr Leu Ala Asp Leu Leu Ala Leu Arg 249 1 5 <210> 460 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 460

Arg Vai Ala Pro Glu Glu His Pro Vai Leu Leu Thr 1 5 10 <210> 461 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 461

Thr Leu Ala Asp Ile Ile Ala Arg Leu 1 5 <210> 462 <211> 10 250

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 462

Arg Trp Glu Asp Gly Ser Pro Leu Asn Phe 15 10 <210> 463 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 463

Tyr Glu Vai Ser Gin Leu Lys Asp 1 5 <210> 464 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 464

Tyr Arg Asp Ile Pro Glu Leu Gin Gly Phe 251 15 10 <210> 465 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 465 Tyr Vai Asp Gly Thr Gin Phe Vai Arg Phe 1 5 10 <210> 466 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 466

Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu 1 5 <210> 467 9 <211> 252

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 467

His Gly Ile Asp Pro Thr Gly Thr Tyr 1 5 <210> 468 <211> 13

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 468

Ser Leu Asp Lys Phe Leu Ala Ser Vai Ser Thr Vai Leu 15 10 <210> 469 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 469

Ser Ile Gly Glu Arg Asp Leu Ile Phe His 253 1 5 10 <210> 470 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 470

Ser Ile Thr Ser Vai Phe Ile Thr Lys 1 5 <210> 471 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 471

Phe Gly Glu His Leu Leu Glu Ser Asp Leu Phe 1 5 10 <210> 472 <211> 9 254

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 472

Phe Leu Asp Pro Ile Lys Ala Tyr Leu 1 5 <210> 473 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 473

Phe Leu Ala Asp Pro Ser Ala Phe Vai Ala Ala 15 10 <210> 474 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 474

Ile Thr Ala Pro Pro Ser Arg Vai Leu 255 1 5 <210> 475 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 475

Val Leu Asp Glu Leu Lys Asn Met Lys Cys 1 5 10 <210> 476 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 476

Leu Leu Gly Pro Arg Leu Val Leu Ala 1 5 <210> 477 <211> 9 256

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 477

Ile Ile Met Pro His Asn Ile Tyr Leu 1 5 <210> 478 <211> 8

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 478

Leu Vai Arg Met Vai Leu Asn Gly 1 5 <210> 479 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 479

Arg Leu Tyr Gly Pro Ser Ser Vai Ser Phe 257 1 5 10 <210> 480 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 480

Phe Glu Ala Pro Ile Lys Leu Vai Phe 1 5 <210> 481 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 481

Ile Gin Pro Gly Ala Vai Lys Vai Tyr 1 5 <210> 482 <211> 9 258

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 482

Vai Leu Ala Glu Vai Pro Thr Gin Leu 1 5 <210> 483 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 483

Ile Met Arg Ala Gly Met Ser Ser Leu 1 5 <210> 484 <211> 12

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 484

Vai Glu Phe Ser Ser Gly Leu Lys Gly Met Ser Leu 259 1 5 10 <210> 485 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 485

Ile Leu Asn Pro Asp Asn Ser Phe Glu Ile Leu 1 5 10 <210> 486 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 486

Vai Ala Leu Glu Phe Ala Leu His Leu 1 5 <210> 487 <211> 9 260

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 487

Thr Vai Ala Vai Pro Leu Vai Gly Lys 1 5 <210> 488 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 488

Thr Leu Ser Asp Leu Arg Vai Tyr Leu 1 5 <210> 489 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 489

Thr Leu Ile Asp Ile Met Thr Arg Phe 261 1 5 <210> 490 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 490

His Asp Phe Pro Arg Ala Leu Ile Phe 1 5 <210> 491 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 491

Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 1 5 <210> 492 <211> 10 262

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 492

Ser Leu Met Asp His Thr Ile Pro Glu Vai 15 10 <210> 493 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 493

Ser Gly Vai His Thr Phe Pro Ala Vai Leu Gin 15 10 <210> 494 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 494

Phe Leu Vai Thr Vai Ile His Thr Leu 263 1 5 <210> 495 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 495

Thr Asp Gly Lys Vai Phe Gin Phe 1 5 <210> 496 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 496

Tyr Asp Leu Leu Arg Asn Thr Asn Phe 1 5 <210> 497 <211> 9 264

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 497

Ile Leu Tyr Pro Lys Thr Leu Phe Leu 1 5 <210> 498 <211> 8

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 498

Met Arg Tyr Vai Ala Ser Tyr Leu 1 5 <210> 499 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 499

Phe Ile Trp Glu Asn Ile His Thr Leu 265 1 5 <210> 500 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 500

Arg Glu Leu Pro Ala Trp Vai Ser Phe 1 5 <210> 501 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 501

Gin Asp Leu Asn Arg Ile Phe Pro Leu 1 5 <210> 502 <211> 8 266

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 502

Arg Asp Ser Ile Vai Ala Glu Leu 1 5 <210> 503 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 503

Ala Asp Vai Leu Lys Vai Glu Vai Phe 1 5 <210> 504 <211> 8

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 504

Tyr Asp Ser Ile Ile Tyr Arg Met 267 1 5 <210> 505 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 505

Ala Met Asn Pro Vai Glu His Pro Phe 1 5 <210> 506 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 506

Ser Glu Leu Ile Arg Asn Vai Thr Leu 1 5 <210> 507 <211> 9 268

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 507

Gin Asp Vai Ala Arg Vai Leu Gly Phe 1 5 <210> 508 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 508

Ser Asp His Ile His Ile Ile Ala Leu 1 5 <210> 509 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 509

Ala Asp Ser Leu Arg Leu Gin Gin Leu 269 <210 > 510 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 510 Leu Leu Asp Ile Arg 1 5 <210> 511 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 511 Vai Leu . Phe Gly Leu 1 5 <210> 512 <211> 9 270

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 512

Vai Ala Vai Gly Arg Ala Leu Tyr Tyr 1 5 <210> 513 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 513

Met Arg Phe Leu Ala Ala Thr Phe Leu 1 5 <210> 514 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 514

Tyr Thr Asp Pro Glu Vai Phe Lys Tyr 271 1 5 <210> 515 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 515

His Asp Phe Leu Lys Tyr Asp Phe Phe 1 5 <210> 516 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 516

Ala Ile Asp Gin Leu His Leu Glu Tyr 1 5 <210> 517 <211> 9 272

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 517

Ser Asp Leu Glu Arg Vai Thr Ser Leu 1 5 <210> 518 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 518

Thr Leu Leu Pro Leu Arg Vai Phe Leu 1 5 <210> 519 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 519

Tyr Ser Ile Ile Thr Pro Asn Ile Leu Arg 273 1 5 10 <210> 520 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 520

Phe Glu Leu Gin Arg Asn Phe Gin Leu 1 5 <210> 521 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 521

Leu Asp Leu Gin Arg Asn Tyr Ile Phe 1 5 <210> 522 <211> 9 274

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 522

Arg Arg Leu Asp Pro Ile Pro Gin Leu 1 5 <210> 523 <211> 12

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 523

Ser Leu Pro Ile Lys Glu Ser Glu Ile Ile Asp Phe 15 10 <210> 524 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 524

Thr Glu Leu Leu Arg Tyr Tyr Met Leu 275 1 5 <210> 525 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 525

Phe Ile Tyr His Gly Glu Vai Pro Gin Ala 1 5 10 <210> 526 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 526

Ala Glu Met Leu Arg Ser Ile Ser Phe 1 5 <210> 527 <211> 10 276

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 527

Arg Leu Gin Glu Asp Pro Pro Vai Gly Vai 15 10 <210> 528 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 528

Ala Glu Leu Glu Arg Ala Ala Ala Leu 1 5 <210> 529 <211> 8

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 529

Tyr Thr Asp Lys Ile Asp Arg Tyr 277 1 5 <210> 530 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 530

Phe Leu Leu Pro Asp Vai Ile Arg Ile 1 5 <210> 531 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 531

Vai Glu Leu Pro His Ile Asn Leu Leu 1 5 <210> 532 <211> 9 278

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 532

Vai Met Leu Asp Vai Pro Ile Arg Leu 1 5 <210> 533 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 533

Ser Leu Leu Glu Asn Leu Glu Lys Ile 1 5 <210> 534 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 534

Tyr Ala Asp Pro Vai Asn Ala His Tyr 279 1 5 <210> 535 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 535

Ala Glu Leu Leu Arg Gly Leu Ser Leu 1 5 <210> 536 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 536

Thr Thr Glu Vai His Pro Glu Leu Tyr 1 5 <210> 537 <211> 9 280

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 537

Arg Glu Thr Asn Leu Asp Ser Leu Pro 1 5 <210> 538 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 538

Glu Leu Glu Asp Ser Thr Leu Arg Tyr 1 5 <210> 539 <211> 8

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 539

Phe Leu Asp Ile Tyr Ile Phe Leu 281 281 <210> 540 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 540

Thr Tyr Thr Asp Arg Vai Phe Phe Leu 1 5 <210> 541 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 541 Ser Pro His Leu Ala Asn Tyr Phe Tyr Phe 1 5 10 <210> 542 9 <211> 282

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 542

Ser Pro Arg Leu Pro Vai Gly Gly Phe 1 5 <210> 543 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 543

Lys Leu Leu Asp Lys Vai Gin Ala Tyr Ser 15 10 <210> 544 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 544

Ala Tyr Gin His Leu Phe Tyr Leu Leu 283 1 5 <210> 545 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 545

Lys Tyr Ile Leu Leu Met Asp Ile Ile Ala 1 5 10 <210> 546 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 546

Arg Tyr Ser Ser Met Ala Ala Ser Phe 1 5 <210> 547 <211> 10 284

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 547

Ser Pro Arg Ala Ala Glu Pro Vai Gin Leu 15 10 <210> 548 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 548

Ile Tyr Thr Ser Ser Vai Asn Arg Leu 1 5 <210> 549 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 549

Leu Tyr Pro Gin Phe Met Phe His Leu 1 5 285 <210> 550 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 550

Arg Tyr Ile Pro Thr Ala Ala Ala Phe 1 5 <210> 551 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 551

Glu Tyr Ile Vai Lys Lys Ile Pro Vai 1 5 <210> 552 <211> 9 <212>

PRT 286 <213> Homo sapiens <400> 552

Ser Arg Vai Glu Ala Vai Tyr Vai Leu 1 5 <210> 553 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 553

Met Pro Arg Gly Vai Vai Vai Thr Leu 1 5 <210> 554 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 554

Leu Pro Lys Pro Pro Gly Arg Gly Vai 1 5 287 <210> 555 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 555

Arg Leu Trp Gly Glu Pro Vai Asn Leu 1 5 <210> 556 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 556

Arg Leu Leu Asp Vai Leu Ala Pro Leu 1 5 <210> 557 <211> 9 <212>

PRT 288 <213> Homo sapiens <400> 557

Leu Tyr Ile Leu Ser Ser His Asp Ile 1 5 <210> 558 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 558

Thr Pro Met Gly Pro Gly Arg Thr Vai 1 5 <210> 559 <211> 14

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 559

Gly Pro Pro Gly Thr Gly Lys Thr Asp Vai Ala Vai Gin Ile 1 5 10 289 <210> 560 <211 > 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <40 0> 560 Asn Glu Ile Glu Asp Thr Phe Arg Gin Phe 1 5 10 <210> 561 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 561 Glu Glu . Ile Asp Leu 1 5 ίο

<210> 562 <211> 9 <212> PRT 290 <213> Homo sapiens <400> 562

Lys Tyr Gin Lys Gly Phe Ser Leu Trp 1 5 <210> 563 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 563

Vai Tyr Pro Asp Gly Ile Arg His Ile 1 5 <210> 564 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 564

Lys Phe Ile Asp Thr Thr Ser Lys Phe 1 5 291 <210> 565 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 565

Phe Leu Asp Ile Leu Asn Thr Leu Ile 1 5 <210> 566 <211> 11

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 566

Lys Tyr Ile Thr Gin Gly Gin Leu Leu Gin Phe 15 10 <210> 567 <211> 10

PRT <212> 292 <213> Homo sapiens <400> 567

Lys Tyr Leu Ser Vai Gin Gly Gin Leu Phe 15 10 <210> 568 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 568

Arg Tyr Phe Asp Glu Pro Vai Glu Leu 1 5 <210> 569 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 569

Lys Tyr Asp Glu Ile Phe Tyr Asn Leu 1 5 293 <210> 570 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 570

Ser Tyr Ile Glu His Ile Phe Glu Ile 1 5 <210> 571 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 571

Lys Phe Ile Asp Pro Ile Tyr Gin Vai Trp 1 5 10 <210> 572 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens 294 <4 Ο 0> 572

Leu Gly Tyr Thr Glu Gly Ala Leu Leu Ala Leu 15 10 <210> 573 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 573

Lys Tyr Pro Ser Pro Phe Phe Vai Phe 1 5 <210> 574 <211> 10

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 574

Glu Tyr Pro Asp Arg Ile Met Asn Thr Phe 1 5 10 295 <210> 575 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 575

Vai Tyr Ile Ser Glu His Glu His Phe 1 5 <210> 576 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 576

Lys Tyr Phe Leu Lys Pro Glu Vai Leu 1 5 <210> 577 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens 296 <4 Ο 0> 577

Gly Pro Ala Leu Gly Arg Ser Phe Leu 1 5 <210> 578

<211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence einen Leucin <223> abgeleitet von Melan-A, Position 26-35, modifiziert durch Aminosãureaustausch des an Position 27 befindlichen Alanin durch <400> 578

Glu Leu Ala Gly lie Gly Ile Leu Thr Vai 15 10 <210> 579 <211> 9

<212> PRT <213> Human immunodeficiency virus type 1 <400> 579 297

Ile Leu Lys Glu Pro Vai His Gly Vai 1 5 <210> 580 <211> 9 <212> PRT <213> Influenza virus <400> 580

Gly Ile Leu Gly Phe Vai Phe Thr Leu 1 5 <210> 581 <211> 9 <212> PRT <213> Human cytomegalovirus <400> 581

Asn Leu Vai Pro Met Vai Ala Thr Vai 1 5 <210> 582 298

<211> 10 <212> PRT <213> Human herpesvirus 4 <4 0 0> 582

Leu Leu Asp Phe Vai Arg Phe Met Gly Vai 15 10 <210> 583 <211> 9

<212> PRT <213> Human herpesvirus 4 <400> 583

Gly Leu Cys Thr Leu Vai Ala Met Leu 1 5 <210> 584 <211> 9

<212> PRT <213> Human herpesvirus 4 <400> 584 299

Cys Leu Gly Gly Leu Leu Thr Met Vai 1 5 <210> 585 <211> 9

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 585

Ala Pro Arg Thr Vai Ala Leu Thr Ala 1 5

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Peptídeo associado a tumor, sendo que o peptídeo possui a capacidade de se unir com uma molécula do complexo principal de histocompatibilidade humano (MHC) da classe I, seleccionado de a) uma sequência de aminoácidos formada pela SEQ.ID No. 303 (TMLARLASA), b) um peptídeo de acordo com a), sendo que pelo menos um aminoácido seja substituído por, no mínimo, um aminoácido com propriedades químicas semelhantes, e c) um peptídeo de acordo com a) ou b), sendo que no terminal N e/ou C há mais um aminoácido.

2. Utilização de um ou mais peptídeos de acordo com a reivindicação 1 para fabricação de um remédio para o tratamento de doenças tumorais e/ou doenças adenomatosas.

3. Utilização do peptídeo de acordo com a reivindicação 1 para fabricação de um remédio para o tratamento de doenças tumorais e/ou doenças adenomatosas.

4. Utilização de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de incluir no quadro da doença o cancro renal, o cancro mamário, o cancro de pâncreas, cancro do estômago, o cancro cerebral, o cancro vesicular, o cancro de testículo e/ou outra doença tumoral do sistema nervoso.

5. Utilização de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que o peptídeo é utilizado com um excipiente.

6. Utilização de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que o peptídeo é utilizado de modo unido com uma célula que apresenta antigénios.

7. Utilização do peptídeo de acordo com a reivindicação 1, para a fabricação de um anticorpo.

8. Composição farmacêutica, contendo um ou mais peptídeos de acordo com a reivindicação 1. 2

9. Molécula de ácido nucleico, codificando para o peptídeo com a sequência ID-No. 303.

10. Célula que, com a ajuda de moléculas de ácido nucleico de acordo com a reivindicação 9, foi alterada geneticamente de tal forma, que ela produz um peptídeo de acordo com a reivindicação 1.