PT1968990E - Composto de benzoazepina solúvel em água e a sua composição farmacêutica - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTO DE BENZOAZEPINA SOLÚVEL EM ÁGUA E A SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"

DOMÍNIO TÉCNICO A invenção presente diz respeito a um novo composto benzoazepina e à sua composição farmacêutica.

ESTADO DA TÉCNICA 0 tolvaptan representado pela fórmula (2) adiante, é um composto conhecido, que foi descrito, por exemplo, na especificação da Patente U.S. N2 5.258.510 (Exemplo 1199) .

Sabe-se que o tolvaptan é útil a titulo de antagonista da vasopressina, com actividade promotora da expulsão de água pura nos rins (Circulation, 107, págs. 2690-2696 (2003) ) . No entanto, por causa da sua pequena solubilidade em água, o tolvaptan tem problemas por ser pouco absorvido no tracto intestinal, a sua forma de dosagem e a sua via de administração têm limitações, etc. Embora tenham sido feitas tentativas para resolver estes problemas de modo a, por exemplo, se poder administrar o tolvaptan sob a forma de uma composição de uma preparação amorfa de sólida (Publicação de Pedido de Patente Japonesa não Examinado N2 1999-21241), no pedido do tolvaptan, a sua forma de dosagem e a sua via de administração ainda continuam limitadas. A US-5.466.683 diz respeito a um precursor de fármaco do agente antiepilético de carbamazepina com uma maior solubilidade em água, e nela se descrevem ésteres fosfato ou sulfato do derivado 10-hidroxílico da carbamazepina.

Fleisher D. et al: "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996), páginas 115-130 descrevem uma estratégia para melhorar a veiculação oral de fármacos pouco solúveis em água por derivatização química a precursores de fármacos solúveis em água. São propostos na qualidade de exemplos possíveis de grupos solubilizantes no precursor, para grupos hidroxilo do fármaco, grupos éster fosfato.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A invenção presente pretende proporcionar um novo composto benzoazepina para melhorar a solubilidade de tolvaptan em água.

Os inventores presentes levaram a cabo investigações extensivas para resolver o problema acima, e em resultado verificaram que quando o tolvaptan se encontra sob a forma de um composto que seja um éster fosfato, a sua solubilidade em água consegue ser notavelmente maior. A invenção presente foi completada com base neste facto.

Especificamente, a invenção presente proporciona os seguintes compostos de benzoazepina, e composições que os contenham, tal como se descrevem nos Itens 1 a 13 adiante.

Item 1. Um composto de benzoazepina representado pela fórmula geral (1)

ou um seu sal, na qual R represente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo protegido opcionalmente com um grupo protector, um grupo mercaptano protegido opcionalmente com um grupo protector, ou um grupo amino protegido opcionalmente com um ou dois grupos protectores; R1 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo em que o grupo protector para o grupo hidroxilo e o grupo protector para o grupo mercapto sejam seleccionados de entre grupos alquilo Ci-6, grupos fenil-alquilo Ci-6, grupos ciano-alquilo Ci-6; e grupos alquil Ci-6_oxicarbonil-alquilo Ci_6; e o ou os grupos protectores do grupo amino seja(m) seleccionado (s) de entre os grupos alquilo Ci-6, opcionalmente portadores de um ou mais grupos hidroxilo; e X represente um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre.

Item 2. Um composto de benzoazepina consoante o item 1 ou um seu sal, em que X seja um átomo de oxigénio.

Item 3. Um composto de benzoazepina consoante o item 1 ou o 2, ou um seu sal, em que R seja um grupo hidroxilo protegido opcionalmente com um grupo protector seleccionado de entre grupos alquilo Ci-6, fenil-alquilo Ci_ 6, ciano-alquil Ci-6, e grupos alquil Ci-6-oxicarbonil-alquilo Ci-6.

Item 4. Um composto de benzoazepina consoante o item 1 ou o 2, ou um seu sal, em que R seja átomo de hidrogénio, um grupo mercapto protegido opcionalmente com um grupo protector seleccionado de entre grupos alquilo Ci-6, grupos fenil-alquilo Ci-6, grupos ciano-alquilo Ci-6, e grupos alquil Ci-6-oxicarbonil-alquilo Ci-6, ou um grupo amino protegido opcionalmente com um ou dois grupos protectores seleccionados de entre grupos alquilo Ci-6 opcionalmente portadores de um ou mais grupos hidroxilo.

Item 5. Um composto de benzoazepina consoante qualquer um dos itens 1, 2, 3 e 4, ou um seu sal, no qual R1 seja um grupo protector de hidroxilo seleccionado de entre grupos alquilo Ci-6, grupos fenil-alquilo Ci-6, grupos ciano-alquilo Ci-6, e grupos alquil Ci-6-oxicarbonil-alquilo Cl-6 ·

Item 6. Um composto de benzoazepina consoante qualquer um dos itens 1, 2, 3 e 4, ou um seu sal, em que R1 seja um átomo de hidrogénio.

Item 7. Um composto de benzoazepina consoante o item 1 ou um seu sal, em que X seja um átomo de enxofre.

Item 8. Um composto de benzoazepina consoante o item 1 ou um seu sal, em que X seja um átomo de oxigénio, R seja um grupo hidroxilo, e R1 seja um átomo de hidrogénio.

Item 9. Uma composição farmacêutica que inclua um composto de benzoazepina do item 1 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em conjunto com um diluente e/ou veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Item 10. Uma composição farmacêutica consoante o item 9, para utilização a titulo de vasodilatador, hipotensor, agente aquarético, PKD, ou inibidores de agregação de plaquetas.

Item 11. Uma solução aquosa contendo uma composição que inclua um composto de benzoazepina do item 1 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Item 12. Uma solução aquosa consoante o item 11, incluindo um composto de benzoazepina do item 1 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em conjunto com um tampão, agente de isotonização e solvente de injecção, e que seja sob a forma de uma injecção.

Item 13. Uma composição em solução aquosa consoante o item 12, incluindo também um ajustador do pH.

Incluem-se nos exemplos de grupos alquilo Ci-C6 e dos grupos alquilo Ci-C6 em grupos fenil-alquilo (Ci-C6) , em grupos ciano-alquilo Ci-C6, em grupos alquil Ci-C6-oxicarbonil-alquilo Ci-C6, e de grupos alquilo Ci-C6 que sejam opcionalmente portadores de um ou mais grupos hidroxilo, os grupos alquilo Ci-6 lineares ou ramificados, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, e outros semelhantes.

Os grupos fenil-alquilo (Ci-C6) preferíveis são, por exemplo, benzilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, tritilo, etc.

Os grupos ciano-alquilo (Ci-C6) preferíveis são grupos alquilo Ci-6 com cadeia linear ou ramificada substituídos com um a três grupos ciano, por exemplo, cianometilo, 2-cianoetilo, 1-, 2-, ou 3-ciano-n-propilo, 1-, 2-, ou 3-ciano-isopropilo,, 1-, 2-, 3-, ou 4-ciano-n- butilo, , 1-, 2-, 3-, ou 4-ciano-isobutilo, , 1-, 2-, 3-, ou 4-ciano-terc-butilo, 1-, 2-, 3-, ou 4-ciano-sec-butilo, 1-, 2-, 3-, 4-, ou 5-ciano-n-pent ilo, 1-, 2-, 3-, 4-, ou 5-ciano-isopentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, ou 5-ciano-neopentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-ciano-n-hexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-ciano-isohexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-ciano-3- metilpentilo, e outros semelhantes.

Os grupos alquil (Ci-C6) -oxicarbonil-alquilo Ci-C6 preferíveis são, por exemplo, os grupos alquiloxicarbonilalquilo nos quais a espécie alquiloxilo seja um grupo alquiloxilo Ci-6 com cadeia linear ou ramificada e a espécie alquilo seja um grupo alquilo Ci-6 com cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, n-propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, n-butoxicarbonilmetilo, isobutoxicarbonilmetilo, n-pentoxicarbonilmetilo, n-hexiloxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 5-metoxicarbonilpentilo, 6-metoxicarbonil-hexilo, e outros semelhantes.

Os grupos alquilo (Ci-C6) portadores opcionais de um ou mais grupos hidroxilo preferíveis são grupos alquilo Ci-6 com cadeia linear ou ramificada substituídos opcionalmente com um a três grupos hidroxilo, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-, 2-, ou 3-hidroxi-n-propilo, 1-, 2-, ou 3-hidroxi-isopropilo, 1-, 2-, 3-, ou 4-hidroxi-n-butilo, 1-, 2- , 3-, ou 4-hidroxi-isobutilo, 1-, 2-, 3-, ou 4-hidroxi-terc-butilo, 1-, 2-, 3-, ou 4-hidroxi-sec-butilo, 1-, 2-, 3- , 4-, ou 5-hidroxi-n-pentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, ou 5-hidroxi-isopentilo, 1-, 2-r 3-, 4-, ou 5-hidroxi-neopentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-hidroxi-n-hexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-hidroxi-isohexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-hidroxi-3-metilpentilo, e outros semelhantes.

Os grupos amino preferidos opcionalmente substituídos com um ou dois grupos protectores são grupos amino opcionalmente portadores de um ou dois grupos alquilo Ci-6 com cadeia linear ou ramificada, que sejam opcionalmente portadores de um a três grupos hidroxilo, por exemplo os grupos amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, n-propilamino, di-n-propilamino, iso-propilamino, di-iso-propilamino, n-butilamino, di-n-butilamino, iso-butilamino, di-iso-butilamino, terc-butilamino, di-terc-butilamino, n-pentilamino, di-n-pentilamino, n-hexilamino, di-n-hexilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino, dietilamino, di-(2-hidroxietil)amino, 3-hidroxipropilamino, 4-hidroxibutil amino, e outros semelhantes.

De entre os compostos de benzoazepina representados pela fórmula geral (1) acima, são preferíveis os compostos seguintes e os seus sais: quando X for um átomo de oxigénio, (1) compostos nos quais R seja um grupo hidroxilo e R1 seja um átomo de hidrogénio, (2) compostos nos quais R seja um grupo hidroxilo e R1 seja um grupo protector de hidroxilo, (3) compostos nos quais R seja um grupo mercaptano e R1 seja um grupo protector de hidroxilo, e (4) compostos nos quais R seja um grupo amino protegido com um ou dois grupos protectores, e R1 seja um grupo protector de hidroxilo; e quando X for um átomo de enxofre, (1) compostos nos quais R seja um grupo hidroxilo e R1 seja um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo.

De entre estes é especialmente preferível o composto no qual X seja um átomo de oxigénio, R seja um grupo hidroxilo, e R1 seja um átomo de hidrogénio; ou um seu sal.

Os grupos protectores nestes compostos são tal como se definiram acima.

Podem produzir-se os compostos de benzoazepina representados pela fórmula geral (1) acima por diversos métodos, sendo um exemplo deles um método tal como se ilustra nos esquemas reaccionais 1 a 7 que se seguem.

Na descrição subsequente, quando se utiliza a palavra "inferior", ela refere-se a Ci-6, a não ser aonde se afirmar algo em contrário.

em que R3 e R4 sejam independentemente um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo opcionalmente substituído, ou R3 e R4 possam em vez disto estar ligados entre si por intermédio ou sem um ou mais heteroátomos adicionais para formarem, em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam, um anel saturado ou insaturado com 5 a 8 membros; e Rla e R2a possam ser iguais ou diferentes, representando cada um deles um grupo protector de hidroxilo.

Os exemplos de grupos alquilo inferior são tal como os mencionados acima, incluindo grupos alquilo Ci-6 com cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, e outros semelhantes.

Incluem-se nos exemplos de substituintes de grupos fenilo opcionalmente substituídos os grupos alquilo inferior tais como acima; grupos alcoxilo Ci-6 com cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, e outros semelhantes; e átomos de halogéneo, por exemplo flúor, cloro, bromo, iodo, e outros semelhantes.

Incluem-se nos exemplos preferidos de grupos fenilo opcionalmente substituídos os grupos fenilo; 2-, 3-ou 4-met ilf enilo; 2-, 3- ou 4-clorof enilo; 2-, 3-, ou 4-metoxifenilo; etc.

Inclui-se nos exemplos de anéis saturados ou insaturados com 5 a 8 membros, formados por R3 e R4, o anel de morfolina, etc.

Pode produzir-se o composto (4) fazendo reagir o composto (2) com o composto (3) num solvente adequado, na presença de ácido.

Incluem-se nos exemplos de solventes os hidrocarbonetos halogenados solventes, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, e outros semelhantes; ésteres, por exemplo acetato de etilo e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo benzeno, tolueno, xileno, e outros semelhantes; acetonitrilo; etc.

Incluem-se nos exemplos de ácidos os ácidos fracos, por exemplo, lH-tetrazole, 5-metiltetrazole, bromidrato de piridínio, e outros semelhantes. A quantidade de ácido é habitualmente pelo menos 1 mole, e preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 10 moles, por mole do composto (2). A quantidade do composto (3) é habitualmente entre 0,5 e 2 moles, e preferivelmente de 0,7 a 1,5 moles, por mole do composto (2) . A temperatura reaccional é habitualmente de -20 a 50°C, preferivelmente de 0 a 50°C, e mais preferivelmente de 0°C à temperatura ambiente. O período reaccional é habitualmente de 15 minutos a 24 horas, preferivelmente 30 minutos a 6 horas, e mais preferivelmente de 1 a 3 horas.

Pode produzir-se o composto (la) fazendo reagir o composto (4) com um agente oxidante num solvente apropriado.

Incluem-se nos exemplos de solventes os hidrocarbonetos halogenados solventes, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, e outros semelhantes; ésteres, por exemplo, acetato de etilo e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, e outros semelhantes; acetonitrilo; etc.

Incluem-se nos exemplos de agentes oxidantes os perácidos, por exemplo, o peróxido de hidrogénio, e o ácido metacloroperbenzóico, o ácido peracético, o ácido permaleico, e outros semelhantes. A quantidade de agente oxidante é habitualmente de pelo menos cerca de 1 mole, e preferivelmente de entre cerca de 1 e cerca de 3 moles, por mole do composto (4). A temperatura reaccional é habitualmente de entre -100 e 50°C, preferivelmente de entre -40°C e a temperatura ambiente, e mais preferivelmente entre -40 e 0°C. O período reaccional é habitualmente de entre 15 minutos e 24 horas, preferivelmente de entre 30 minutos e 6 horas, e mais preferivelmente de entre 30 minutos e 2 horas.

Pode obter-se o composto (lb) desprotegendo os grupos hidroxilo protegidos do composto (la) por métodos rotineiros.

Quando, por exemplo, os grupos protectores de hidroxilo forem grupos alquilo inferior, pode levar-se a cabo a desprotecção em condições de hidrólise de rotina.

Uma tal hidrólise é levada a cabo preferivelmente na presença de uma base ou de um ácido (incluindo ácidos de Lewis).

Pode utilizar-se a titulo de base uma larga gama de bases. As bases inorgânicas preferidas são, por exemplo, os metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio, etc.); os metais alcalino-terrosos (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.); e os seus hidróxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos. As bases orgânicas preferidas são, por exemplo, as trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), a picolina, e o 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno.

Pode utilizar-se a titulo de ácido uma larga gama de ácidos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Os ácidos orgânicos preferidos são os ácidos gordos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, e outros semelhantes; e os ácidos trihaloacéticos, por exemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, e outros semelhantes. São ácidos inorgânicos preferidos, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido clorídrico, etc. Incluem-se nos exemplos de ácidos de Lewis o complexo de trifluoreto de boro com éter, o tribrometo de boro, o cloreto de alumínio, o cloreto férrico, etc.

Quando for utilizado um ácido trihaloacético ou um ácido de Lewis, leva-se a cabo a hidrólise de preferência na presença de um agente que capte catiões (por exemplo, anisole, fenol, etc.). A quantidade de base ou de ácido não é limitada desde que seja capaz de satisfazer as necessidades da hidrólise. A temperatura reaccional é habitualmente de -20 a 100°C, preferivelmente entre 0 e 50°C, e mais preferivelmente entre 0°C e a temperatura ambiente. O período reaccional é habitualmente de entre 5 minutos e 24 horas, preferivelmente entre 15 minutos e 6 horas, e mais preferivelmente entre 15 minutos e 3 horas.

Quando, por exemplo, os grupos protectores de hidroxilo forem grupos fenil-alquilo (inferior), pode levar-se a cabo a desprotecção por uma redução catalítica de rotina.

Os catalisadores adequados para uma tal redução catalítica incluem catalisadores de platina (por exemplo, placa de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, arame de platina, etc.), catalisadores de paládio (por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carbono, paládio/sulfato de bário, paládio/carbonato de bário, etc.), catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, etc.), e outros semelhantes. Quando se utilizar um catalisador de paládio sobre carbono, a reacção de redução catalítica é levada a cabo preferivelmente na presença de brometo de zinco. A quantidade de catalisador utilizado para a redução catalítica não tem qualquer limite, podendo tratar-se de uma quantidade de rotina. A temperatura reaccional é habitualmente de entre 0 e 100°C, preferivelmente 0 a 50°C, e mais preferivelmente entre a temperatura ambiente e 50°C. 0 período reaccional é habitualmente de entre 5 minutos e 24 horas, preferivelmente 5 minutos a 3 horas, e mais preferivelmente 5 minutos a 1 hora.

Faz-se reagir o composto (2) com oxicloreto de fósforo, e depois hidrolisa-se para se obter o composto (lb) . A quantidade de oxicloreto de fósforo é habitualmente de entre 1 mole e um grande excesso, e preferivelmente 1 a 5 moles, por mole do composto (2). A reacção acima é conduzida na presença de um composto básico, num solvente adequado.

Incluem-se nos exemplos de solventes adequados para a reacção com oxicloreto de fósforo os éteres, por exemplo, éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, e outros semelhantes; hidrocarbonetos halogenados solventes, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, e outros semelhantes; ésteres, por exemplo, acetato de etilo e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, e outros semelhantes; acetonitrilo; etc.

Incluem-se nos exemplos de compostos básicos, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, e outros semelhantes; hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e outros semelhantes; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, por exemplo, hidróxido de cálcio e outros semelhantes; fosfatos, por exemplo, fosfato de potássio, fosfato de sódio, e outros semelhantes; bases orgânicas, por exemplo, piridina, imidazole, N-etildi-isopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), e outros semelhantes; e as suas misturas. A quantidade de composto básico é habitualmente de pelo menos cerca de 3 moles, e preferivelmente entre cerca de 3 e cerca de 10 moles, por mole do composto (2). A temperatura reaccional é habitualmente de entre -100 e 50°C, preferivelmente entre -50 °C e a temperatura ambiente, e mais preferivelmente entre -30 °C e a temperatura ambiente. O período reaccional é habitualmente entre 15 minutos e 24 horas, preferivelmente entre 30 minutos e 6 horas, e mais preferivelmente 1 a 3 horas.

Pode conseguir-se uma hidrólise adicionando água à mistura reaccional acima ou adicionando esta mistura a água.

Uma vez que é em geral acompanhada pela decomposição do excesso de reagente e desta forma se gera calor, leva-se a cabo a hidrólise de preferência sob arrefecimento. Para completar a reacção, aquece-se preferivelmente depois de a reacção inicial se ter tornado mais lenta. 0 período de reacção é habitualmente de entre 15 minutos e 24 horas, preferivelmente entre 30 minutos e 6 horas, e mais preferivelmente 1 a 3 horas.

Esquema Reaccional-3

em que R1 seja o mesmo que acima.

Faz-se reagir o composto (2) com fosfito de difenilo, e depois faz-se reagir com um álcool (R1OH) para se obter o composto (lc). A quantidade de fosfito de difenilo é em geral de entre 1 e um grande excesso, e preferivelmente de entre 1 e 5 moles, por mole do composto (2) . A quantidade de álcool (R1OH) é em geral entre 1 mole e um grande excesso, e preferivelmente 1 a 10 moles, por mole do composto (2).

Leva-se a cabo a reacção acima na presença de um composto básico, num solvente adequado.

Incluem-se nos exemplos de solventes os éteres, por exemplo, éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, e outros semelhantes; solventes hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, e outros semelhantes; ésteres, por exemplo, acetato de etilo e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo benzeno, tolueno, xileno, e outros semelhantes; e acetonitrilo.

Incluem-se nos exemplos de compostos básicos os carbonatos, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, e outros semelhantes; hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e outros semelhantes; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, por exemplo hidróxido de cálcio e outros semelhantes; fosfatos, por exemplo, fosfato de potássio, fosfato de sódio, e outros semelhantes; bases orgânicas, por exemplo, piridina, imidazole, N-etildi-isopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), e outros semelhantes; e as suas misturas. A quantidade de composto básico é habitualmente de pelo menos cerca de 1 mole, e preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 10 moles, por mole do composto (2) . Também se podem utilizar solventes orgânicos a titulo de solvente. A temperatura reaccional é habitualmente de entre -100 e 50°C, preferivelmente entre -50°C e a temperatura ambiente, e mais preferivelmente entre -30°C e a temperatura ambiente. O período reaccional é habitualmente de entre 15 minutos e 24 horas, preferivelmente entre 30 minutos e 6 horas, e mais preferivelmente 1 a 3 horas.

Esquema Reaccional-4

em que R1 seja o mesmo que acima.

Pode levar-se a cabo a oxidação do fosfito utilizando entre cerca de 1 e cerca de 3 equivalentes de agente oxidante do ácido fosforoso, a uma temperatura na gama de entre cerca de 0°C e cerca de 50°C. Preferivelmente, leva-se a cabo a reacção utilizando entre cerca de 5 e cerca de 15 % de excesso de agente oxidante do ácido fosforoso, a entre 0°C e a temperatura ambiente.

Um agente oxidante do ácido fosforoso é um reagente que oxida um fosfito a um fosfato. Incluem-se nos seus exemplos os peróxidos, por exemplo peróxido de hidrogénio; o ácido metacloroperbenzóico e outros semelhantes; iodo em água; bromo; tetróxido de ósmio; etc. É preferível iodo em água. A reacção acima é levada a cabo num solvente adequado. Incluem-se nos exemplos de solventes os éteres, por exemplo, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, e outros semelhantes; solventes hidrocarboneto halogenados, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, e outros semelhantes; ésteres, por exemplo, acetato de etilo e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo benzeno, tolueno, xileno, e outros semelhantes; acetonitrilo; e piridina. A temperatura reaccional é habitualmente de entre -100 e 50°C, preferivelmente entre -50°C e a temperatura ambiente, e mais preferivelmente entre -30°C e a temperatura ambiente. O período de reacção é habitualmente de entre 15 minutos e 24 horas, preferivelmente entre 15 minutos e 6 horas, e mais preferivelmente 15 minutos a 3 horas.

Esquema Reaccional-5

em que R1 seja o mesmo que acima; e R11 e R12 possam ser iguais ou diferentes, representando cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior que seja opcionalmente portador de um ou mais grupos hidroxilo.

Fazem-se reagir a amina (R21R12NH) e tetracloreto de carbono com o diéster do ácido fosforoso (lc) para se obter o fosforamidito (le).

Também se pode utilizar hipoclorito de sódio em vez de tetracloreto de carbono. A quantidade de tetracloreto de carbono é habitualmente de entre 1 mole a um grande excesso, e preferivelmente 1 a 5 moles, por mole do composto (lc) . A quantidade de amina (R11R12NH) é habitualmente de entre 1 mole e um grande excesso, e preferivelmente de 1 a 10 moles, por mole do composto (lc). A reacção acima é levada a cabo na presença de um composto básico num solvente adequado.

Incluem-se nos exemplos de solventes os éteres, por exemplo éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, e outros semelhantes; solventes hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, e outros semelhantes; ésteres, por exemplo acetato de etilo e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo benzeno, tolueno, xileno, e outros semelhantes; acetonitrilo; etc.

Incluem-se nos exemplos de compostos básicos os carbonatos, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, e outros semelhantes; os hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e outros semelhantes; os hidróxidos de metais alcalino-terrosos, por exemplo, hidróxido de cálcio e outros semelhantes; os fosfatos, por exemplo, fosfato de sódio, fosfato de potássio, e outros semelhantes; as bases orgânicas, por exemplo piridina, imidazole, N-etildi-isopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), e outros semelhantes; e as suas misturas. A quantidade de composto básico é habitualmente de pelo menos 1 mole, e preferivelmente de entre cerca de 1 e 10 moles, por mole do composto (2) . Também se podem utilizar como solventes os solventes orgânicos . A temperatura reaccional é habitualmente de entre -100 e 50°C, preferivelmente de entre -50°C e a temperatura ambiente, e mais preferivelmente de entre -30°C e a temperatura ambiente. O período reaccional é habitualmente de entre 1 minuto e 24 horas, preferivelmente entre 1 minuto e 6 horas, e mais preferivelmente 1 minuto a 3 horas.

Esquema Reaccional-6

em que R1 é o mesmo que acima.

Faz-se reagir o diéster do ácido fosforoso com enxofre para se obter o diéster de ácido fosforotióico (lf) . A quantidade de enxofre é habitualmente de entre 1 e um grande excesso, e preferivelmente de 1 a 5 moles, por mole do composto (lc).

Leva-se a cabo a reacção acima na presença de um composto básico num solvente adequado.

Incluem-se nos exemplos de solventes éteres, por exemplo, éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, e outros semelhantes; solventes hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, e outros semelhantes; ésteres, por exemplo, acetato de etilo e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo benzeno, tolueno, xileno, e outros semelhantes; acetonitrilo; e piridina.

Incluem-se nos exemplos de compostos básicos os carbonatos, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, e outros semelhantes; hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e outros semelhantes; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, por exemplo hidróxido de cálcio e outros semelhantes; fosfatos, por exemplo fosfato de potássio, fosfato de sódio, e outros semelhantes; hidretos de metais alcalinos, por exemplo hidreto de sódio, hidreto de potássio, e outros semelhantes; metais alcalinos, por exemplo, potássio, sódio, e outros semelhantes; amideto de sódio; alcoolatos metálicos, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, n-butóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, e outros semelhantes; bases orgânicas, por exemplo, piridina, imidazole, N-etildi-isopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) , e outros semelhantes; e as suas misturas. A quantidade de composto básico é habitualmente de pelo menos cerca de 1 mole, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 moles, por mole do composto (2) . Também se podem utilizar como solventes os solventes orgânicos. A temperatura reaccional é habitualmente de entre -100 e 50°C, preferivelmente entre -50°C e a temperatura ambiente, e mais preferivelmente entre -30°C e a temperatura ambiente. O período reaccional é habitualmente de entre 15 e 24 horas, preferivelmente entre 30 minutos e 6 horas, e mais preferivelmente 1 a 3 horas.

Esquema Reaccional-7

em que R1 seja um grupo protector de hidroxilo. 0 grupo protector do composto (lg), que é um composto (lf) obtido por intermédio do esquema reaccional 6 em que R1 seja um grupo protector de hidroxilo, é removido para se obter o composto (lh).

Quando R1 for um grupo cianoetilo, pode remover-se o grupo protector utilizando um composto básico. A reacção acima é levada a cabo na presença de um composto básico, num solvente adequado.

Incluem-se nos exemplos de solventes a água; álcoois, por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropilico, e outros semelhantes; éteres, por exemplo, éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, e outros semelhantes; solventes hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, e outros semelhantes; ésteres, por exemplo acetato de etilo e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo benzeno, tolueno, xileno, e outros semelhantes; solventes polares apróticos, por exemplo dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), e outros semelhantes; cetonas, por exemplo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, e outros semelhantes; acetonitrilo; e as suas misturas.

Incluem-se nos exemplos de compostos básicos os carbonatos, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, e outros semelhantes; hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e outros semelhantes; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, por exemplo hidróxido de cálcio e outros semelhantes; fosfatos, por exemplo fosfato de potássio, fosfato de sódio, e outros semelhantes; hidretos de metais alcalinos, por exemplo hidreto de sódio, hidreto de potássio, e outros semelhantes; metais alcalinos, por exemplo, potássio, sódio, e outros semelhantes; amideto de sódio; alcoolatos metálicos, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, n-butóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, e outros semelhantes; bases orgânicas, por exemplo, piridina, imidazole, N-etildi-isopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), e outros semelhantes; e as suas misturas. A quantidade de composto básico é habitualmente de pelo menos cerca de 1 mole, e preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 10 moles, por mole do composto (2) . Também se podem utilizar solventes orgânicos como solventes. A temperatura reaccional é habitualmente de entre -100 e 50°C, preferivelmente entre -50°C e a temperatura ambiente, e mais preferivelmente entre -30°C e a temperatura ambiente. O período reaccional é habitualmente de entre 15 e 24 horas, preferivelmente entre 30 minutos e 6 horas, e mais preferivelmente 1 a 3 horas.

Os compostos (2) , (3), (4), (la), (lb), (lc), (ld) , (le), (lf), (lg) e (lh) nos esquemas reaccionais acima podem ser os seus sais adequados. Incluem-se nos exemplos destes sais adequados os mesmos tipos de sal que para o composto (1) .

Podem isolar-se os compostos obtidos consoante os esquemas reaccionais acima, e purificar-se a partir das misturas reaccionais, por métodos convencionais, por exemplo, depois de se arrefecer a mistura reaccional isolar-se o produto reaccional em bruto por filtração, concentração, extracção ou outros processos de separação destes tipos, purificando-se em seguida o material resultante por cromatografia em coluna, recristalização ou outros tipos de processos de rotina.

Incluem-se nos compostos representados pela fórmula geral (1) da invenção presente estereoisómeros, isómeros ópticos, e os seus solvatos (hidratos, etanolatos, etc.).

Incluem-se nos ais dos compostos representados pela fórmula geral (1) da invenção os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por exemplo sais com metais, por exemplo, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio, sais de potássio, etc.)/· sais com metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio, etc.) e outros semelhantes; sais de amónio; sais com bases orgânicas, (por exemplo, sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de piridina, sais de picolina, sais de diciclohexilamina, sais de etilenodiamina, sais de N,N'-dibenziletilenodiamina, sais de tris(hidroximetil)aminometano, sais de etanolamina, etc.); etc. Entre estes são preferíveis os sais de metal alcalino, e são mais preferíveis os sais de sódio.

Podem formar-se facilmente estes sais aplicando ao composto da invenção presente, o composto básico correspondente e aceitável do ponto de vista farmacêutico. Incluem-se nos exemplos de compostos básicos aceitáveis o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de cálcio, o carbonato de sódio, o hidrogenocarbonato de potássio, etc. 0 composto da invenção presente tem, por exemplo, antagonismo em relação à vasopressina, actividade vasodilatadora, actividade hipotensiva, actividade de inibição da libertação de sacáridos no fígado, actividade inibidora do crescimento das células mesangiais, actividade aquarética, e actividade inibidora da agregação de plaquetas. 0 composto é útil a título de vasodilatador, hipotensor, agente aquarético e inibidor de agregação de plaquetas, e é eficaz na prevenção e no tratamento da hipertensão, do edema (por exemplo, edema cardíaco, edema hepático, edema renal, edema cerebral), hidropisia abdominal, insuficiência cardíaca (por exemplo, insuficiência cardíaca severa), disfunção renal, síndrome de secreção inapropriada de vasopressina (SIADH), cirrose hepática, hiponatremia, hipocalemia, diabetes, insuficiência circulatória, doença poliquística renal (PKD), enfarte cerebral, enfarte do miocárdio, e outros semelhantes.

Quando administrado no corpo humano a título de medicamento, pode utilizar-se o composto da invenção presente em simultâneo ou em separado com outros antagonistas da vasopressina, inibidores de ECA, agentes bloqueadores β, agentes aquaréticos, antagonistas de angiotensina II (ARB), digoxina, e/ou fármacos destes tipos.

Utiliza-se em geral o composto da invenção presente sob a forma de uma composição farmacêutica geral.

Uma tal composição farmacêutica pode ser preparada por um método convencional utilizando diluentes e/ou excipientes que são normalmente utilizados, por exemplo cargas, agentes de aumento volumétrico, aglomerantes, humidificantes, desintegrantes, tensioactivos, lubrificantes, etc. A forma da composição farmacêutica contendo o composto da invenção presente pode ser adequadamente seleccionada consoante o objectivo do tratamento. Ela pose assumir a forma de, por exemplo, um comprimido, uma pílula, um pó, uma solução, suspensão, emulsão, uma cápsula, um supositório, unguento, ou de grânulos. Uma composição numa solução aquosa, por exemplo, para injecção, instilação, e outras semelhantes, é especialmente preferível.

Quando, por exemplo, para preparar uma injecção utilizando o composto da invenção presente, formula-se preferivelmente essa injecção como uma solução, emulsão, ou suspensão que haja sido esterilizada e que seja isotónica com o sangue. Para preparar uma tal solução, emulsão ou suspensão utilizando o composto da invenção presente, podem utilizar-se quaisquer diluentes habitualmente empregues neste domínio. Incluem-se nos exemplos destes diluentes a água, soluções aquosas de ácido láctico, álcool etílico, propilenoglicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado, e ésteres de polioxietileno-sorbitan com ácidos gordos. Além disto, neste caso, podem misturar-se cloreto de sódio, glucose, manitol, glicerol e outros agentes de isotonificação semelhantes em quantidades suficientes para se preparar uma solução isotónica, com a composição farmacêutica. Também se podem adicionar agentes de ajustamento do pH habituais, dissolventes, tampões, agentes amaciadores e outros semelhantes.

Pode preparar-se uma injecção contendo o composto da invenção presente por um método convencional, utilizando um composto representado pela fórmula geral (1) ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em conjunto com um tampão, agente isotonizante, solvente da injecção, e, caso seja necessário, ajustador do pH.

Incluem-se nos exemplos de tampões os carbonatos, boratos, fosfatos, citratos, tris(hidroximetil)aminometano, malatos, e tartaratos. Também é possível utilizar simplesmente um ácido ou uma base que forme um tal tampão.

Incluem-se nos exemplos dos ajustadores do pH compostos básicos, por exemplo, hidróxido de sódio e outros semelhantes; ácidos, por exemplo, ácido clorídrico e outros semelhantes.

Além disto, também se podem misturar corantes, conservantes, fragrâncias, sabores, edulcorantes, e outros semelhantes, bem como outros medicamentos, com a composição farmacêutica, consoante seja necessário. 0 conteúdo em composto representado pela fórmula geral (1) da invenção presente ou em um seu sal na composição farmacêutica não tem qualquer limitação, e pode ser selecionado adequadamente de entre uma larga gama. 0 conteúdo é em geral de entre 0,01 e 70 %, em peso, da composição farmacêutica. O método para administrar uma tal composição farmacêutica não tem qualquer limitação, e ela pode ser administrada por um método adequado dependendo da forma da composição farmacêutica; da idade do doente, do seu género, etc.; do grau dos sintomas do doente; e de outros fatores semelhantes. Por exemplo, podem administrar-se por via oral comprimidos, pílulas, soluções, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas. Podem administrar-se injecções por injecção endovenosa, tal e qual ou misturadas com glucose, aminoácidos e/ou outras cargas habituais. Também se podem administrar injecções por si sós pela via intramuscular, intracutânea, subcutânea ou intraperitoneal, consoante seja necessário. A dose da composição farmacêutica da invenção presente pode ser seleccionada dependendo da utilização a que se destina; da idade e género do doente, etc.; do grau da doença; e de outros factores semelhantes. A dose é habitualmente tal que o composto representado pela fórmula geral (1), que é um ingrediente eficaz, seja administrado numa quantidade de entre 0,001 e 100 mg, e preferivelmente de entre 0,001 e 50 mg, por 1 kg de massa corporal ao dia, em uma ou mais administrações. A dose varia com diversas condições. Uma dose menor do que a gama citada acima pode ser suficiente, e por outro lado pode ser necessária uma dose maior do que a gama citada acima.

As patentes, os pedidos de patente e os documentos citados neste documento são incorporados por citação.

EFEITO DA INVENÇÃO 0 composto (1) da invenção presente ou um seu sal tem uma solubilidade em água notavelmente excelente, uma absorvibilidade excelente, etc. 0 composto (lb) em especial, ou um seu sal, tem uma solubilidade em água notavelmente excelente, uma absorvibilidade excelente, etc.

Quando administrado ao corpo humano, o composto (1) da invenção presente ou um seu sal, em especial o composto (lb) ou um seu sal, permite gerar facilmente o ingrediente activo, tolvaptan.

Além disto, o composto (1) da invenção presente ou um seu sal pode ser facilmente cristalizado e é excelente na sua operabilidade. Além disto, o composto (1) da invenção presente ou um seu sal tem uma estabilidade quimica excelente.

Pode utilizar-se adequadamente o Composto (la) da invenção presente a titulo de matéria-prima para se produzir o composto (lb). A utilização do composto (1) da invenção presente ou de um seu sal permite proporcionarem-se composições sob diversas formas, que apresentam uma eficácia do fármaco igual à do tolvaptan, que é um fármaco eficaz.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico mostrando a alteração da concentração plasmática em tolvaptan em ratos fêmea após uma administração rápida pela veia d cauda de uma solução do composto (lb), a uma dose tal que seja produzido 1 mg de tolvaptan por kg de massa corporal. A Figura 2 é um gráfico mostrando a alteração da concentração plasmática em tolvaptan em ratos fêmea após uma administração oral de uma solução do composto (lb) a uma dose tal que seja produzido 1 mg de tolvaptan por kg de massa corporal.

MELHOR MODO DE LEVAR A CABO A INVENÇÃO São incluídos adiante exemplos, exemplos de teste e exemplos de preparação para ilustrar a invenção presente em mais pormenor, mas o âmbito da invenção não é limitado a estes exemplos.

Exemplo 1

Dissolveram-se quantidades de 1,0 g de tolvaptan (composto (2)) e 460 mg de lH-tetrazole em 30 mL de cloreto de metileno, e adicionou-se gota a gota 1,2 g de di-isopropilfosforamideto de dibenzilo a esta solução à temperatura ambiente, enquanto se agitava. Agitou-se então a mistura durante 2 horas a esta mesma temperatura.

Arrefeceu-se a mistura reaccional obtida a -40°C, e adicionaram-se-lhe gota a gota 6 mL de solução de 920 mg de ácido metacloroperbenzóico em cloreto de metileno.

Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 30 minutos, e a 0°C durante 30 minutos. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Filtrou-se a mistura reaccional obtida e concentrou-se, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano:acetato de etilo = 1:1) para se obterem 1,5 g de composto (la-1) amorfo (rendimento 97,2%) . RMN (DMSO-d6, 100°C) δ ppm; 9,86 (1H, s lg) , 7,56 (1H, s), 7,50-7,10 (17H, m) , 7, 00-6, 80 (2H, m) , 5,60-5,50 (1H, m) , 5,15-5,00 (4H, m) , 5, 00-2,75 (2H, m) , 2,36 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,10-1,70 (4H, m).

Exemplo 2

Dissolveram-se quantidades de 4,5 g de tolvaptan (composto (2)) e de 2,2 g de lH-tetrazole em 120 mL de cloreto de metileno, e adicionou-se gota a gota a esta solução uma solução de 4,0 g de di-isopropilfosforamidito de t-butilo dissolvido em 10 mL de cloreto de metileno enquanto se agitava e se arrefecia em gelo. Agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas.

Arrefeceu-se a mistura reaccional resultante até -40°C, e adicionou-se-lhe gota a gota 20 mL de uma solução de 4,0 g de ácido metacloroperbenzóico em cloreto de metileno. Agitou-se então a mistura a esta temperatura durante 30 minutos, e a 0°C durante 40 minutos. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Filtrou-se a mistura reaccional obtida e concentrou-se, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: hexano:acetato de etilo = 1:1) para se obterem 3,0 g de composto amorfo (la-2) (rendimento 46,7 %) · RMN (DMSO-d6) δ ppm; 10,50-10,20 (1H, m) , 8,00- 6,50 (10H, m) , 5,55-5,20 (1H, m), 4, 90-4,50 (1H, m), 2,85- 2,60 (1H, m), 2,40-2,20 (6H, m) , 2,20-1, 60 (4H, m) , 1,60- 1,30 (18H, m).

Exemplo 3

Dissolveu-se uma quantidade de 5,3 g de composto (la-1) em 100 mL de etanol, e, utilizando 2 g de paládio a 5 % sobre carbono como catalisador, submeteu-se a solução a uma redução catalítica à temperatura ambiente sob pressão atmosférica durante 10 minutos. Removeu-se o catalisador da solução por filtração, e concentrou-se o filtrado que se obteve (4,2 g). Cristalizou-se o resíduo a partir de metanol/água. Recolheram-se os cristais por filtração e depois secou-se sob pressão reduzida (pentóxido difosfórico) para se obterem 3,5 g de um composto em pó branco (lb) (rendimento 88,5 %).

Ponto de fusão: 150 a 152°C RMN de (DMS0-d6-D20, 100°C) δ ppm; 7,50-6,70 (10H, m) , 5,50-5,40 (1H, m) , 5, 00-2,50 (2H, m) , 2,37 (6H, s), 2,40-1,50 (4H, m).

Exemplo 4

Dissolveu-se uma quantidade de 3,0 g de composto (la-2) em 100 mL de cloreto de metileno, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 10 mL de ácido trifluoroacético em 5 mL de cloreto de metileno enquanto se arrefecia sobre gelo e se agitava. Agitou-se então a mistura a essa mesma temperatura durante 2 horas. Removeu-se o solvente da solução. Dissolveu-se o resíduo resultante em cloreto de metileno, e depois concentrou-se. Cristalizou-se o resíduo obtido a partir de metanol/água. Separaram-se os cristais por filtração e secaram-se sob pressão reduzida (pentóxido difosfórico) para se obterem 1,9 g de um composto (lb) branco pulverulento (rendimento 76,8 %).

Exemplo 5

Adicionaram-se 240 mL de 1,2-dimetoxietano (DME) e 84 mL de trietilamina (0,60 mol, 9 equivalentes) a 30 g (66 mmol) de tolvaptan (composto (2)), e arrefeceu-se a mistura em corrente de azoto até -15°C. Adicionaram-se gota a gota 19 mL (0,20 mol, 3 equivalentes) de oxicloreto de fósforo (POCI3) à mistura obtida a uma temperatura interna não superior a -12°C, e agitou-se a -12°C durante 2 horas. Adicionaram-se 200 mL de uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio a 1 kg de gelo moido, e adicionou-se-lhe a mistura reaccional em pequenas porções, sob agitação. Adicionaram-se 500 mL de tolueno à mistura obtida. Aqueceu-se a mistura a 50°C e depois separaram-se as fases, aquosa e toluénica. Adicionaram-se mais 500 mL de tolueno à fase aquosa, agitou-se a 50°C, e separaram-se as fases, aquosa e toluénica. Arrefeceu-se a fase aquosa a 10°C, adicionou-se-lhe 80 mL de ácido clorídrico 6 N, e extraiu-se por duas vezes com 500 mL de acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio e filtrou-se, e concentrou-se o filtrado. Secou-se o concentrado sob pressão reduzida à temperatura ambiente para se obterem 34 g de composto (lb) amorfo.

Rendimento: 97 %.

Exemplo 6

Produção do sal cálcico do composto (lb)

(1) Dissolveram-se 2,6 g (5,0 mmol) do composto (lb) em 25 mL de álcool isopropilico, e adicionou-se à solução 2,2 mL de uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura obtida sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo 30 mL de água para dissolver os sólidos, e depois adicionou-se uma solução aquosa de 0,61 g (5,5 mmol) de cloreto de cálcio. Separaram-se os sólidos resultantes por filtração, lavaram-se com água, e secaram-se sob ar quente a 60°C para se obterem 2,2 g do sal cálcico branco pulverulento do composto (lb).

Rendimento: 78 % RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 100°C) δ ppm: 1,3-2,4 (10H, m) , 2,8-4,5 (2H, m) , 5,2-5,8 (1H, m) , 6,4-8,1 (1 OH, m), 9,0-10,2 (1H, m) . (2) Dissolveram-se 280 mg (0,53 mmol) de composto (lb) numa solução de uma mistura de 2 mL de metanol e 1 mL de água, e adicionaram-se- lhe 43 mg (0,58 mmol) de hidróxido de cálcio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Separaram-se os sólidos resultantes por filtração. Suspendeu-se o material filtrado em metanol, agitou-se sob aquecimento, e filtrou-se a quente. Concentrou-se o filtrado e recristalizou-se o resíduo a partir de metanol para se obterem 75,4 mg do sal sódico pulverulento do composto (lb).

Rendimento: 25 %

Ponto de fusão: 263 a 265°C

Exemplo 7

Produção do sal de magnésio do composto (lb)

(1) Dissolveram-se 1,0 g (1,9 mmol) do composto (lb) em 15 mL de metanol, e adicionaram-se 0,76 mL de uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 10 mL de metanol, e adicionaram-se 3 mL de uma solução de 0,18 g de cloreto de magnésio em metanol à solução obtida, à temperatura ambiente. Separou-se o material insolúvel (NaCl) por filtração, e concentrou-se o filtrado. Adicionaram-se ao resíduo 10 mL de água, e continuou a agitar-se enquanto se aquecia. Depois da agitação deixou-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente. Separou-se o material insolúvel por filtração, lavou-se com água, e secou-se sob pressão reduzida a 60°C para se obterem 400 mg do sal de magnésio do composto (lb) branco e pulverulento.

Rendimento: 38 %. RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 100°C) δ ppm: 1,4-2,4 (10H, m) , 2,8-4,5 (2H, m) , 5,3-5,5 (1H, m) , 6,4-7,8 (10H, m), 9,7 (1H, lg). (2) Dissolveram-se 282 mg (0,53 mmol) do composto (lb) em 2 mL de metanol, e adicionaram-se 41 mg (0,70 mmol) de etóxido de magnésio sob arrefecimento com gelo. Adicionaram-se também à mistura obtida 2 mL de etanol e uma suspensão aquosa (0,5 mL) de 36 mg (0,58 mmol) de hidróxido de magnésio, e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Separou-se o material insolúvel por filtração, e deixou-se o filtrado em repouso de um dia para o outro. Separou-se o sólido precipitado por filtração e secou-se sob pressão reduzida para se obterem 24,9 mg do sal de magnésio do composto (lb), branco e pulverulento.

Rendimento: 11 %

Ponto de fusão: 250 a 252 °C

Exemplo 8.

Produção do sal monossódico do composto (lb)

Adicionaram-se 0,5 mL de solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e 1 mL de água a uma solução metanólica (2 mL) de 266 mg (0,5 mmol) do composto (lb) enquanto se arrefecia sobre gelo, e agitou-se a solução obtida à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo a partir de metanol-água para se obterem 45,2 mg do sal monossódico do composto (lb), pulverulento e branco.

Rendimento: 16 %

Ponto de fusão: 235 a 238°C.

Exemplo 9

Produção do sal dissódico do composto (lb)

Adicionou-se 1,0 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio a uma solução metanólica (2 mL) de 276 mg (0,52 mmol) do composto (lb), arrefecendo sobre gelo, e agitou-se a mistura resultante durante 5 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo a partir de acetona-água para se obterem 221 mg do sal disódico do composto (lb) branco e pulverulento.

Rendimento: 73 %

Ponto de fusão: 250 a 252°C

Exemplo 10

Produção do sal de diamónio do composto (lb)

Adicionou-se 1,0 mL de uma solução aquosa de amoníaco a 25 % a uma solução metanólica (2 mL) de 271 mg (0,51 mmol) do composto (lb), arrefecendo sobre gelo, e agitou-se a mistura obtida durante 10 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo a partir de metanol-água para se obterem 104 mg do sal de diamónio do composto (lb) branco e pulverulento.

Rendimento: 36 %.

Ponto de fusão: 195 a 198°C

Exemplo 11

Produção do sal monopotássico do composto (lb)

Adicionaram-se 0,5 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de potássio a uma solução de 276 mg (0,52 mmol) do composto (lb) em metanol (2 mL) enquanto se arrefecia sobre gelo, e agitou-se a mistura obtida durante 10 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo a partir de álcool isopropílico para se obterem 110,6 mg do sal monopotássico do composto (lb) branco e pulverulento.

Rendimento: 37 %.

Ponto de fusão: 200 to 203°C

Exemplo 12

Produção do sal dipotássico do composto (lb)

Adicionou-se 1,0 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de potássio a uma solução de 276 mg (0,52 mmol) do composto (lb) em metanol (2 mL), enquanto se arrefecia sobre gelo, e agitou-se a mistura obtida durante 5 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionou-se éter dietilico ao resíduo. Separou-se o material insolúvel por filtração e depois secou-se para se obterem 273,9 mg do sal dipotássico do composto (lb), pulverulento e branco.

Rendimento: 86 %.

Ponto de fusão: 255 a 265°C (decomposição).

Exemplo 13

Produção de sal de zinco do composto (lb)

Dissolveu-se 1,0 g (1,9 mmol) do composto (lb) em 1,5 mL de metanol, e adicionou-se-lhe 0,76 mL de uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio. Concentrou-se esta mistura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo obtido em 10 mL de metanol, e adicionaram-se 3 mL de uma solução de 259 mg de cloreto de zinco em metanol àquela solução, à temperatura ambiente. Removeu-se o material insolúvel precipitado (NaCl) por filtração, e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se ao resíduo obtido 10 mL de água, e agitou-se enquanto se aquecia. Deixou-se então arrefecer a mistura até à temperatura ambiente. Separou-se o material insolúvel por filtração, lavou-se com água, e secou-se sob pressão reduzida a 60°C para se obterem 900 mg do sal de zinco do composto (lb), branco e pulverulento.

Rendimento: 80 %.

Ponto de fusão: 235 a 239°C (decomposição). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 100°C) δ ppm: 1,3-2,4 (10H, m) , 2,8-4,5 (2H, m) , 5,3-5,7 (1H, m) , 6,6-7,7 (10H, m) , 9,7 (1H, lg).

Exemplo 14

Produção do sal de etilenodiamina do composto db)

Adicionaram-se 0,074 mL (1,1 mmol) de etilenodiamina a uma solução de 600 mg (1,1 mmol) de composto (lb) em etanol (10 mL) . Concentrou-se a mistura reaccional obtida sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo a partir de álcool isopropílico para se obterem 250 mg do sal de etilenodiamina do composto (lb),branco e pulverulento. RMN de ΤΗ (DMSO-de, 100°C) δ ppm: 1,5-2,0 (3H, m) , 2,1-2,4 (7H, m) , 2,77 (4H, s), 2,8-4,3 (2H, m) , 5,3-5,5 (1H, m) , 6,6-6,9 (1H, m) , 6,9-7,2 (2H, m) , 7,2-7,5 (5H, m) , 7,58 (2H, d, J = 7,6Hz) , 9,80 (1H, lg) .

Exemplo 15

Produção do sal de dietanolamina do composto (lb)

Adicionaram-se 0,14 mL (2,3 mmol) de etanolamina a uma solução de 600 mg (1,1 mmol) do composto (lb) em álcool isopropilico (6 mL) . Adicionaram-se 6 mL de álcool isopropilico à mistura obtida, dissolveu-se por aquecimento, e por recristalização a partir de álcool isopropilico obtiveram-se 280 mg de um pó branco, sal de dietanolamina do composto (lb). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 100°C) δ ppm: 1,4-2,0 (3H, m) , 2,2-2,5 (7H, m) , 2,75 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,52 (4H, t, J = 5,5Hz), 2,8-4,3 (2H, m) , 5,3-5,5 (1H, m) , 6,7-6,9 (1H, m) , 6,9-7,2 (2H, m) , 7,2-7,4 (4H, m) , 7,42 (1H, d, J = 7,7

Hz), 7,57 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,6 Hz), 9, 80 (1H, lg) .

Exemplo 16

Adicionaram-se 1,3 mL (6,6 mmol) de fosfito de difenilo a uma solução em piridina (10 mL) de 1,0 g (2,2 mmol) de tolvaptan (composto (2)), arrefecendo sobre gelo. Agitou-se a mistura obtida sobre gelo, a 0°C durante 30 minutos, e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionaram-se à mistura reaccional 0,58 mL de etanol, e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se a esta mistura ácido clorídrico 1 N, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com uma solução aguosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, e depois filtrou-se, e concentrou-se o filtrado. Purificou-se resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano: acetato de etilo = 27:73 -► 0:100) . Concentrou-se o produto purificado sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo numa mistura solvente de 10 mL de acetonitrilo e 10 mL de água, e depois liofilizou-se para se obterem 450 mg do composto pretendido amorfo e branco.

Rendimento: 38 % RMN de ΤΗ (Tolueno-ds, 100°C) δ ppm: 1,0-1,1 (3H, m) , 1,4-1,9 (4H, m) , 2,31 (3H, s) , 2,42 (3H, s) , 2,0-4,0 (2H, m) , 3,7-4,1 (2H, m) , 5,5 (0,5H, d, J = 4,8 Hz), 6,4-7,5 (10H, m) , 7,8 (0,5H, d, J = 8,6 Hz).

Arrefeceu-se sobre gelo uma solução de 10,0 g (22 mmol) de tolvaptan (composto (2) em piridina (50 mL) , e adicionaram-se-lhe lentamente 13 mL (66 mmol) de fosfito de dietilo, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se a esta mistura 4,5 mL de metanol, agitando-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionaram-se à mistura reaccional obtida sob arrefecimento com gelo, 325 mL de ácido clorídrico 2 N, e levou-se a cabo a extracção com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio, e depois filtrou-se, e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de et ilo: metanol = 100:0 -► 93:7) .

Concentrou-se o produto purificado sob pressão reduzida para se obterem 10,5 g do composto pretendido amorfo branco.

Rendimento: 91 % RMN de (Tolueno-ds, 100°C) δ ppm: 1,5-2,0 (4H, m) , 2,41 (3H, s) , 2,49 (3H, s) , 3,0-4,2 (2H, m) , 5,5 (0,5H, d, J = 4,8 Hz), 5,5-5,8 (1H, m) , 6,6 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,7-6,9 (1H, m) , 6,9-7,2 (6H, m) , 7,3-7,5 (2H, m) , 7,81, 7,84 (0,5H, d, J = 8, 1 Hz) .

Adicionaram-se 0,1 mL de água e 254 mg (1,0 mmol) de iodo a uma solução em piridina (5 mL) de 500 mg (0,95 mmol) do composto do Exemplo 17, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se a esta mistura 2 mL de trietilamina, e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se 20 mL de tolueno ao resíduo, e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e lavou-se com uma mistura solvente de acetato de etilo e éter dietílico. Adicionou-se à fase orgânica ácido clorídrico 1 N, e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase de acetato de etilo sobre sulfato de sódio e filtrou-se, concentrando-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (diclorometano:metanol = 90:10 -► 50:50). Concentrou-se o produto purificado sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em 30 mL de água.

Filtrou-se a solução obtida através de celite, e liofilizou-se o filtrado para se obterem 140 mg do composto pretendido sólido amorfo e branco. RMN de ΤΗ (Tolueno-d8, 100°C) δ ppm: 1,4-2,0 (4H, m) , 2,33 (3 H, s), 2,34 (3H, s), 2,5-4,5 (5H, m) , 5,4-5,7 (2H, m) , 6,5 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,7 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,8-7,2 (5H, m) , 7,2-7,4 (2H, m) , 7,55 (1H, s).

Adicionaram-se 64 mg (1,0 mmol) de enxofre a uma solução em piridina (5 mL) de 500 mg (0,9 mmol) do composto do Exemplo 17, e agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se a esta mistura 1 mL de trietilamina, e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se 10 mL de tolueno ao resíduo obtido e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo para o dissolver, e filtrou-se através de celite. Adicionou-se ao filtrado ácido clorídrico 1 N, e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase de acetato de etilo sobre sulfato de sódio e filtrou-se, e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se água ao resíduo obtido, separou-se o material insolúvel por filtração e secou-se para se obterem 300 mg do composto pretendido, um sólido branco pulverulento. RMN de ΤΗ (Tolueno-ds, 100°C) δ ppm: 1,1-2,0 (4H, m) , 2,2-2,5 (6H, m) , 3,5 (3H, dd, J = 13,9, 14,9 Hz), 2,5-5,0 (2H, m) , 3,5-5,7 (1H, m) , 6,4-7,5 (10H, m) .

Adicionaram-se 0,5 mL de água, 0,5 mL de tetracloreto de carbono, 0,5 mL de trietilamina, e 0,072 mL (1,2 mmol) de etanolamina a uma solução em acetonitrilo (5 mL) de 500 mg (0,95 mmol) do composto do Exemplo 17, e agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se água a esta mistura, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de et ilo: metanol = 100:0 -► 80:20) .

Concentrou-se o produto purificado sob pressão reduzida para se obterem 540 mg do composto pretendido, um sólido amorfo branco. RMN de ΤΗ (DMSO-de, 100°C) δ ppm: 1,6-2,3 (4H, m) , 2,36 (6H, s), 2,7-3,1 (2H, m) , 2,5-4,5 (2H, m) , 3,3-3,5 (2H, m) , 3,65 (3H, dd, J = 9,6, 11,2 Hz), 4,0-4,3 (1H, m) , 4,4-4,8 (1H, m) , 5,3-5,7 (1H, m) , 6,7-7,1 (2H, m) , 7,1-7,5 (5H, m), 7,57 (1H, s), 9,76 (1H, s).

Exemplo 21

Adicionaram-se 0,5 mL de água, 0,5 mL de tetracloreto de carbono, 0,5 mL de trietilamina, e 0,119 mL (1,2 mmol) de metilamina (solução a 40 % em metanol) a uma solução em acetonitrilo 5 mL) de 500 mg (0,95 mmol) do composto do Exemplo 17, e agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se água a esta mistura, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio, e filtrou-se, concentrando-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de etilo:metanol = 94:6 -► 85:15) . Concentrou-se o produto purificado sob pressão reduzida para se obterem 250 mg do composto pretendido, um sólido branco amorfo. RMN ΤΗ (DMSO-d6, 100°C) δ ppm: 1,7-2,3 (4H, m) 2,37 (6H, s), 2,4-2,6 (3H, m) , 2,8-4,3 (2H, m) , 3,63 (3H, t, J = 10,7 Hz), 4,4-4,8 (1H, m) , 5,3-5,6 (1H, m) , 6,6-7,1 (2H, m) , 7,1-7,5 (5H, m) , 7,58 (1H, s) , 9,81 (1H, s)

Exemplo 22

Adicionaram-se 0,5 mL de água, 0,5 mL de tetracloreto de carbono, 0,5 mL de trietilamina, e 0,115 mL (1,2 mmol) de dietanolamina a uma solução em acetonitrilo (5 mL) de 500 mg (0,95 mmol) do composto do Exemplo 17, e agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se água a esta mistura, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio, e filtrou-se, concentrando-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de et ilo: metanol = 88:12 -► 70:30) .

Concentrou-se o produto purificado sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo de metanol contendo água para se obterem 250 mg do composto pretendido, branco e pulverulento. RMN de (DMSO-de, 100 °C) δ ppm: 1,6-2,2 (4H, m), 2,37 (6H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 3,5-3,7 (7H, m), 2,8-4,3 (2H, m) , 4,1-4,4 (1H, m) , 5,3-5,7 (1H, m) , 6,7-7,1 (2H, m) , 7,1-7,5 (7H, m) , 7,5-7,7 (1H, m) , 9,80 (1H, lg) .

Adicionaram-se 3,8 mg (20 mmol) de fosfito de difenilo a uma solução em piridina (10 mL) de 3,0 g (6,7 mmol) de tolvaptan (composto (2)), e agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se a esta mistura 2 mL de água, e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional obtida sob pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo ácido clorídrico 1 N, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com salmoura saturada por duas vezes, secou-se sobre sulfato de sódio, e filtrou-se, concentrando-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de et ilo: metanol = 100:0 -► 50:50) .

Concentrou-se o produto purificado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água, precipitando-se material insolúvel por adição de ácido clorídrico 1 N, e recolhendo-se por filtração e secando-se para se obterem 0,83 g do composto pretendido branco pulverulento.

Rendimento: 24 %. RMN de ΤΗ (DMSO-de, 100°C) δ ppm: 1,7-2,2 (4H, m) , 2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,8-4,3 (2H, m) , 5,4-5,6 (1H, m) , 5,8 (0,5H, lg) , 6,7-7,4 (8H, m) , 7,47 (lH,d, J=2,3 Hz), 7,55 (1H, s), 9,79 (1H, lg).

Adicionaram-se 2,9 mL de tricloreto de fósforo sob uma atmosfera de azoto, a tetrahidrofurano (THF) (29 mL) . Arrefeceu-se a mistura obtida sobre gelo, e adicionaram-se-lhe 6,1 mL (44 mmol) de trietilamina. Arrefeceu-se esta mistura com um banho de gelo-metanol. Adicionou-se-lhe então gota a gota uma solução em THF (120 mL) de 10,0 g (22 mmol) de tolvaptan (composto (2)), a uma temperatura interna não superior a -10°C, agitando-se a esta mesma temperatura durante 2 horas. Adicionou-se gota a gota 130 mol de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio à mistura reaccional obtida, a uma temperatura interna não superior a 0°C, adicionaram-se-lhe mais 200 mL de água, e lavou-se por duas vezes com tolueno. Arrefeceu-se a solução aquosa obtida num banho de gelo-metanol, adicionou-se-lhe gota a gota HC1 1 N a uma temperatura interna não superior a 0°C, e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase de acetato de etilo sobre sulfato de sódio e filtrou-se, concentrou-se o filtrado para se obterem 6,8 g do composto pretendido branco pulverulento.

Rendimento: 60 %.

Adicionaram-se 3,8 mL (20 mmol) de fosfito de difenilo a uma solução em piridina (10 mL) de 3,0 g (6,7 mmol) de tolvaptan (composto (2)), e agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se a esta mistura 5,2 mL (66,6 mmol) de glicolato de metilo, e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionaram-se à mistura reaccional 50 mL de água, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo por duas vezes com ácido clorídrico 1 N, secou-se sobre sulfato de sódio, e filtrou-se, concentrando-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano:acetato de etilo = 50:50 -► 0:100). Concentrou-se o produto purificado sob pressão reduzida para se obterem 0,79 g do composto pretendido, um sólido branco amorfo.

Rendimento: 20 %. RMN de ΤΗ (Tolueno-ds, 100°C) δ ppm: 1,6-2,2 (4H, m) , 2,51 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,2-4,4 (2H, m) , 3,53 (3H, s) , 4,43 (1H, s), 4,47 (1H, s), 5,87 (0,5H, s), 5,9-6,1 (1H, m) , 6,6-6,8 (1H, m) , 6,8-7,0 (2H, m) , 7,0-7,4 (5H, m) , 7,48 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,27 (0,5H, s).

Adicionaram-se 0,8 mL de água a uma solução em piridina (7,9 mL) de 0,79 g (1,35 mmol) do composto do Exemplo 25. Adicionou-se à mistura resultante, sob arrefecimento com gelo, 0,34 g (2,7 mmol) de iodo, agitando-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional ácido clorídrico 1 N, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio, e filtrou-se, concentrando-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo obtido em água e depois liofilizou-se para se obterem 80 mg do composto pretendido, um sólido branco amorfo.

Rendimento: 9,9 %. RMN de ΤΗ (DMSO-de, 100°C) δ ppm: 1,7-2,3 (4H, m) , 2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,8-4,3 (2H, m) , 4,49 (2H, dd, J=l,7, 10,1 Hz), 5,4-5,6 (1H, m), 6,7-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (7H, m) , 7,54 (1H, s), 9,79 (1H, lg) .

Adicionou-se 3,0 g (6,7 mmol) de tolvaptan (composto (2)), em pequenas porções, a uma solução em piridina (15 mL) de 3,8 mL (20 mmol) de fosfito de difenilo, e agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Adicionaram-se a esta mistura 2,8 mL (40 mmol) de 3-hidroxipropionitrilo, e agitou-se à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional obtida ácido clorídrico 1 N, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com água, secou-se sobre sulfato de sódio, e filtrou-se, concentrando-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de et ilo: metanol = 100:0 -► 10:1) . Concentrou-se o produto purificado sob pressão reduzida para se obterem 2,8 g de composto pretendido, um sólido amorfo branco.

Rendimento: 75 %. RMN de ΤΗ (Tolueno-d8, 100°C) δ ppm: 1,4-2,0 (6H, m) , 2,33 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,1-3,8 (4H, m) , 5,40 (0,5H, d, J = 3,1Hz), 5,3-5,4 (1H, m) , 6,5-6,7 (1H, m) , 6,7-6,9 (1H, m) , 6,9-7,2 (6H, m) , 7,2-7,5 (2H, m) , 7,76 (0,5H, d, J = 8,5 Hz).

Exemplo 28

Adicionou-se 0,115 g (3,6 mmol) de enxofre a uma solução em piridina (10 mL) de 1,0 g (1,8 mmol) do composto do Exemplo 27, e agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se a esta mistura ácido clorídrico 1 N, e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase de acetato de etilo se sobre sulfato de sódio e filtrou-se, concentrando-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de etilo:metanol = 100:0 85:15).

Concentrou-se o produto purificado sob pressão reduzida para se obterem 0,91 g do composto pretendido, um sólido branco amorfo.

Rendimento: 85 %. RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 100 °C) δ ppm: 1,6-1,9 (3H, m) , 2,0-2,3 (1H, m) , 2,10 (3H, m) , 2,36 (6H, s), 2,3-4,2 (2H, m) , 2,7-2,8 (2H, m) , 3,9-4,2 (2H, m) , 5,5-5,8 (1H, m) , 6,7-6,9 (1H, m) , 7,0-7,4 (7H, m) , 7,4-7,5 (1H, m) , 7,56 (1H, s) , 7,7-7,8 (0,3H, m) , 8,5-8,6 (m, 0,7H), 9,76 (1H, lg) .

Adicionaram-se 300 mg (0,5 mmol) do composto do Exemplo 28 a 5 mL de amónia a 28 %, e agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante três dias. Adicionou-se a esta mistura ácido clorídrico 1 N. Separaram-se os sólidos precipitados por filtração e secaram-se para se obterem 100 mg do composto pretendido, branco e pulverulento.

Rendimento: 37 %. RMN de ΤΗ (Piridina-d5-D20, 90°C) δ ppm: 1,6-2,4 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,8-4,3 (2H, m), 5,1-5,4 (1H, m) , 6,8-7,3 (6H, m) , 7,4-7,7 (2H, m) , 7,7-8,1 (2H, m) .

Exemplo 30

Adicionaram-se 0,62 mL (6,6 mmol) de oxicloreto de fósforo e 0,92 mL (6,6 mmol) de triet ilamina, sob uma corrente de azoto, a tetrahidrofurano (THF) (5 mL) .

Arrefeceu-se a mistura obtida num banho de gelo-metanol. Adicionou-se-lhe então gota a gota uma solução em THF (10 mL) de 1,0 g (2,2 mmol) de tolvaptan (composto (2)), agitando-se a esta mesma temperatura durante 30 minutos. Adicionaram-se a esta mistura 2,8 mL (20 mmol) de trietilamina e 1,1 mL (26,4 mmol) de metanol, agitando-se durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura reaccional obtida, e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase de acetato de etilo sobre sulfato de sódio e filtrou-se, concentrando-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de et ilo: metanol = 100:0 -► 80:20) . Concentrou-se o produto purificado sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo a partir de metanol contendo água para se obterem 400 mg do composto pretendido, um pó branco.

Rendimento: 33 %. RMN de ΤΗ (DMSO-dg, 100°C) δ ppm: 1,7-2,2 (4H, m) , 2,36 (6H, s), 2,8-4,3 (2H, m) , 3,71 (6H, dd, J = 10,2, 11,1Hz), 5,5-5,6 (1H, m) , 6,8-7,1 (2H, m) , 7,1-7,5 (7H, m) , 7,58 (1H, s), 9,80 (1H, lg).

Exemplo de Teste 1

Solubilidade do composto (lb)

Adicionou-se um excesso de composto (lb) tal como se obteve no Exemplo 3 ou no 4, a um tampão de fosfato de sódio 0,1 N (de pH 5, pH 6, pH 7, pH 8, pH 9, ou pH 10), a um tampão 0,1 N de Tris/HCl (de pH 8 ou pH 9), a um tampão 0,1 N de hidrogenocarbonato de sódio/HCl (pH 8) ou a urn tampão de citrato de sódio 0,1 N (pH 8), e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 16 dias. Quando o composto em teste se dissolvia mesmo depois de se lhe ter adicionado cerca de 6 a cerca de 8 % em peso por volume, não se adicionava mais composto em teste.

Filtraram-se as diversas soluções através de filtros de 0,45 pm, e em seguida, determinou-se a solubilidade do composto (lb) por calibração absoluta.

Condições de HPLC

Detecção: fotómetro de absorção no ultravioleta (comprimento de onda de medição: 254 nm)

Coluna: YMC (ODS) AM-302 (4,6 x 150 mm)

Temperatura da coluna: temperatura constante de cerca de 25°C

Eluente: acetonitrilo/água/ácido fosfórico = 450/550/1

Caudal: 1 mL/minuto Volume da injecção: 10 pL

Exemplo de Teste 2

Solubilidade de sal do composto (1)

Adiciona-se uma quantidade adequada do composto em teste a um tubo de ensaio, e adicionam-se-lhe 2,5 mL de água. Depois de se agitar a 37°C durante 30 minutos, filtra-se a mistura através de um filtro de membrana de 0,45 pm, e pesam-se com precisão cerca de 0,5 mL do filtrado. Adiciona-se-lhe fase móvel até perfazer exactamente 50 mL, preparando-se uma solução em teste (razão de diluição: 100 vezes) . Pesam-se com precisão cerca de 5 mg de uma amostra autêntica da forma livre, e adiciona-se-lhe acetonitrilo até perfazer exactamente 50 mL. Pesa-se com precisão uma amostra de 2 mL deste liquido, e adiciona-se-lhe fase móvel para perfazer exactamente 20 mL, preparando-se uma solução padrão (equivalente a 10 pg/mL). Por cromatografia liquida e nas condições que se seguem, testam-se 20 pL tanto da solução em teste como da solução padrão para se obterem as áreas de picos At e As, respectivamente da solução em teste e da solução padrão.

Concentração ^g/mL)=Ws/5xl0xAt/Asxl00=WsxAt/Asx200

Ws: quantidade pesada de amostra autêntica (mg) Condições do teste

Detecção: fotómetro de absorção no ultravioleta (comprimento de onda de medição: 254 nm)

Coluna: TOSOH TSKgel ODS-80Ts (0,46 cm x 15 cm) Temperatura da coluna: temperatura constante de cerca de 40°C

Fase móvel: água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 500/500/1 Caudal: 1 mL/minuto

Exemplo de teste 3 Solubilidade do tolvaptan

Adicionou-se um excesso de tolvaptan a tampão de Britton-Robinson (de pH 2, pH 7, ou pH 12) ou a água purificada, e depois agitou-se a 25°C ± 1°C durante 4 horas. Filtraram-se as diversas soluções através de filtros, e em seguida, utilizando HPLC, quantificou-se a solubilidade do tolvaptan por calibração absoluta.

Exemplo de teste 4

Concentração em tolvaptan no soro de ratos fêmea após administração pela veia da cauda de uma solução do composto (lb) Método da experiência

Preparou-se uma solução do composto (lb) (equivalente a 1 mg de tolvaptan por mL de solução).

Método de preparação

Dissolveram-se 79 mg de dihidrato de dihidrogenofosfato de sódio e 5 g de manitol em cerca de 90 mL de água para injecção. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio, preparando-se uma solução com pH 7. Dissolveu-se nesta solução composto (lb) equivalente a 100 mg de tolvaptan. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio, e ajustou-se o pH a 7. Adicionou-se solvente de injecção à solução obtida para perfazer 100 mL, filtrou-se para esterilizar através de um filtro de 0,2-pm para se preparar uma solução do composto (lb) (equivalente a 1 mg de tolvaptan por mL de solução).

Administrou-se rapidamente esta solução a ratos fêmea pela veia da cauda, a uma dose tal que se produzisse 1 mg de tolvaptan por kg de massa corporal. De quando em quando obtiveram-se amostras do sangue da veia jugular sob uma anestesia ligeira com éter, e determinou-se a concentração em tolvaptan por cromatografia liquida rápida (HPLC).

Ilustram-se os resultados na Figura 1.

Detectou-se inicialmente o tolvaptan cinco minutos depois da administração endovenosa de uma solução do composto (lb) a ratos fêmea. Isto indica que o composto (lb) é rapidamente hidrolisado a tolvaptan em ratos.

Exemplo de teste 5

Concentração em tolvaptan no sor de ratos fêmea após uma administração oral de uma solução de composto (lb) Método da experiência

Preparou-se uma solução do composto (lb) (equivalente a 0,4 mg de tolvaptan por mL de solução).

Método de preparação

Dissolveu-se 1 g de hidrogenocarbonato de sódio em cerca de 400 mL de água para injecção. Adicionou-se-lhe uma solução de hidróxido de sódio para ajustar o pH a 9,0, e adicionou-se-lhe água para injecção, preparando-se 500 mL de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 0,2 %.

Adicionaram-se 8 9 pL de hidróxido de sódio 1 N e composto (lb) equivalente a 20 mg de tolvaptan a cerca de 40 mL da referida solução de hidrogenocarbonato de sódio a 0,2 %, e dissolveu-se. Adicionou-se-lhe uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 0,2 % para perfazer 50 mL, preparando-se deste modo uma solução do composto (lb) (equivalente a 0,4 mg de tolvaptan por mL de solução). O pH desta solução era de 9,1. Doravante neste documento esta solução é denominada "Solução A".

Suspendeu-se tolvaptan em pó seco por atomização equivalente a 60 mg de tolvaptan, que se preparara de um modo semelhante ao do Exemplo 3 de JP1999-21241-A, em 50 mL de água para injecção, num almofariz em porcelana. Dilui-se esta suspensão a 1/3 com água para injecção, preparando-se uma suspensão de pó seco por atomização equivalente a 0,4 mg de tolvaptan por mL de suspensão. Esta suspensão é denominada "Suspensão B" doravante neste documento.

Levaram-se a cabo os seguintes testes para se examinarem as características de absorção oral da Solução A e da Suspensão B. Utilizaram-se como animais no teste ratos Wistar fêmea (com massa corporal de cerca de 160 g) que haviam jejuado durante cerca de 18 horas. Administraram-se tanto a Solução A como a Suspensão B por administração oral forçada utilizando uma sonda para administração oral, a uma dose de 2,5 mL/kg de massa corporal, produzindo-se 1 mg de tolvaptan por kg de massa corporal. Recolheram-se amostras de sangue pela veia jugular sob anestesia ligeira com éter etílico, periodicamente após o doseamento, e determinaram-se as concentrações em tolvaptan no soro utilizando UPLC-MS/MS (Waters).

Os resultados obtidos estão demonstrados na Fig. 2 e listados na Tabela 6. A Fig. 2 mostra os perfis de concentração no soro ao longo do tempo para o tolvaptan após uma administração oral da Solução A e da Suspensão B (n = 4) . A Tabela 6 mostra o valor médio dos valores dos parâmetros farmacocinéticos (n = 4) . Os parâmetros na

Tabela 6 têm os seguintes significados. AUCshr·: área sob a curva de concentração no soro em relação ao tempo, para até 8 horas após a administração (ng«h/mL) AUCt: área sob a curva de concentração no soro em relação ao tempo, para um período de tempo infinito após a administração (ng«h/mL)

Cmax: concentração máxima no soro ng/mL)

Tmax: período de tempo até se atingir a concentração máxima no soro (h)

Em resultado, confirmou-se que a solução do composto (lb) (Solução A) leva menos tempo a atingir a concentração máxima no soro do que a suspensão de tolvaptan seco por atomização (Suspensão B) , e também leva a uma maior concentração máxima no soro (Cmax) e a maiores áreas sob a curva de concentração no soro a longo do tempo (AUCshr, AUC„) .

Estes resultados revelaram que quando administrado in vivo, o composto da invenção presente, em especial o composto (lb), aumenta a absorção mesmo ainda mais do que a melhoria de absorção convencional administrando produto amorfo, e consequentemente melhora a biodisponibilidade do tolvaptan.

Exemplo de preparação 1

Dissolveram-se 79 mg de dihidrato de dihidrogenofosfato de sódio e 5 g de manitol em cerca de 90 mL de solvente para injecção. Adicionou-se-lhe uma solução do hidróxido de sódio, preparando-se uma solução com pH 7. Adicionou-se a esta solução composto (lb) equivalente a 100 mg de tolvaptan. Adicionou-se-lhe uma solução de hidróxido de sódio, para ajustar o pH a 7. Adicionou-se solvente para injecção à solução obtida, para perfazer 100 mL, e fez-se uma filtração esterilizante através de um filtro de 0,2 pm para se obter uma injecção da invenção presente contendo composto (lb) (equivalente a 1 mg de tolvaptan por mL de injecção).

Exemplo de preparação 2

Dissolveram-se 79 mg de dihidrato de dihidrogenofosfato de sódio e 5 g de manitol em cerca de 90 mL de solvente para injecção. Adicionou-se-lhe uma solução do hidróxido de sódio, preparando-se uma solução com pH 7,5. Dissolveu-se nesta solução composto (lb) equivalente a 10 mg de tolvaptan. Adicionou-se solvente para injecção à solução obtida para perfazer 100 mL, e fez-se uma filtração esterilizante através de um filtro de 0,2 pm para se preparar uma injecção da invenção presente contendo composto (lb) (equivalente a 0,1 mg de tolvaptan por mL de injecção).

Exemplo de preparação 3

Dissolveram-se 380 mg de dodecahidrato de fosfato trissódico e 4 g de manitol em cerca de 90 mL de solvente para injecção. Dissolveu-se composto (lb) equivalente a 100 mg, a 300 mg ou a 1.000 mg de tolvaptan na solução obtida. Quando se dissolve o composto (lb) equivalente a 1.000 mg de tolvaptan, adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio para melhorar a solubilidade. Ajustou-se o valor do pH das diversas soluções obtidas a entre 8 e 9, com hidróxido de sódio ou com ácido clorídrico, e adicionou-se solvente para injecção para perfazer 100 mL. Foram feitas filtrações esterilizantes das soluções através de filtros de 0,2 pm, preparando-se injecções da invenção presente contendo composto (lb) (respectivamente equivalentes a 1 mg, 3 mg ou 10 mg de tolvaptan por mL de injecção).

Lisboa, 5 de Março de 2015.

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de benzoazepina representado pela fórmula geral (1)

   ou um seu sal, em que R represente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo protegido opcionalmente com um grupo protector, um grupo mercapto protegido opcionalmente com um grupo protector, ou um grupo amino protegido opcionalmente com um ou dois grupos protectores; R1 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo; em que o grupo protector para o grupo hidroxilo e o grupo mercapto e o grupo protector de hidroxilo sejam seleccionados de entre grupos alquilo Ci-6, grupos fenil-alquilo Ci-6, grupos ciano-alquilo Ci-6, e grupos alquil Ci-e~ oxicarbonil-alquilo Ci-6; e o ou os grupos protectores do grupo amino sejam(m) seleccionado(s) de entre grupos alquilo Ci-6 que sejam opcionalmente portadores de um ou mais grupos hidroxilo; e X represente um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre.
2. 2. Um composto de benzoazepina consoante a reivindicação 1 ou um seu sal, em que X seja um átomo de oxigénio.
3. 3. Um composto de benzoazepina consoante a reivindicação 1 ou a 2, ou um seu sal, em que R seja um grupo hidroxilo protegido opcionalmente com um grupo protector seleccionado de entre grupos alquilo Ci_6, grupos fenil-alquilo Ci-6, grupos ciano-alquilo Ci-6, e grupos alquil Ci-6_oxicarbonil-alquilo Ci-6.
4. 4. Um composto de benzoazepina consoante a reivindicação 1 ou a 2, ou um seu sal, em que R seja um átomo de hidrogénio, um grupo mercapto protegido opcionalmente com um grupo protector seleccionado de entre grupos alquilo Ci-6, grupos fenil-alquilo Ci-6, grupos ciano-alquilo Ci-6, e grupos alquil Ci_6-oxicarbonilo- alquilo Ci_6, ou um grupo amino protegido opcionalmente com um ou dois grupos protectores seleccionados de entre grupos alquilo Ci-6 que sejam opcionalmente portadores de um ou mais grupos hidroxilo.
5. 5. Um composto de benzoazepina consoante qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, ou um seu sal, em que R1 seja um grupo protector de hidroxilo seleccionado de entre grupos alquilo Ci-6, grupos fenil-alquilo Ci-6, grupos ciano-alquilo Ci-6, e grupos alquil Ci-6-oxicarbonl-alquilo Ci-6·
6. 6. Um composto de benzoazepina consoante qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, ou um seu sal, em que R1 seja um átomo de hidrogénio.
7. 7. Um composto de benzoazepina consoante a reivindicação 1 ou um seu sal, em que X seja um átomo de enxofre.
8. 8. Um composto de benzoazepina consoante a reivindicação 1 ou um seu sal, em que X seja um átomo de oxigénio, R seja um grupo hidroxilo, e R1 seja um átomo de hidrogénio.
9. 9. Uma composição farmacêutica incluindo um composto de benzoazepina da reivindicação 1 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em conjunto com um diluente e/ou veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
10. 10. Uma composição farmacêutica consoante a reivindicação 9, para utilização a título de vasodilatador, hipotensor, agente aquarético, PKD, ou inibidor de agregação de plaquetas.
11. 11. Uma composição em solução aquosa que inclua um composto de benzoazepina da reivindicação 1 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
12. 12. Uma composição em solução aquosa consoante a reivindicação 11, incluindo um composto de benzoazepina da reivindicação 1 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em conjunto com um tampão, agente isotonizante e solvente para injecção, e que assuma a forma de uma injecção.
13. 13. Uma composição em solução aquosa consoante a reivindicação 12, incluindo também um ajustador do pH. Lisboa, 5 de Março de 2015.