KR101008931B1

KR101008931B1 - 수용성 벤조아제핀 화합물 및 그의 약학적 조성물

Info

Publication number: KR101008931B1
Application number: KR1020087018000A
Authority: KR
Inventors: 마코토 고마츠; 후미타카 고토; 야스히로 멘조; 게이고 야마다; 다카쿠니 마츠다; 유스케 가토
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2005-12-27
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2011-01-17
Also published as: CY1116208T1; NO342436B1; US20120277188A1; NO20082630L; BRPI0620715A2; SI1968990T1; US9809609B2; JP5550522B2; HK1121461A1; IL191935A; US9303052B2; EP1968990A1; TWI323257B; AR107193A2; CA2633929A1; US20110098250A1; JP4644287B2; RU2418804C2; AU2006330277A1; PT1968990E

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1:

[화학식 1]

[상기 화학식에서, R은 수소 원자, 보호기로 선택적으로 보호된 히드록시기 등을 나타내며, R¹은 수소 원자 또는 히드록시-보호기를 나타내고, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타냄]

로 표현되는 벤조아제핀 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명의 벤조아제핀 화합물 및 그의 염은 물에 높은 용해도를 가지며, 주사제로서 적절하게 이용될 수 있다.

벤조아제핀, 톨밥탄, 수용성

Description

수용성 벤조아제핀 화합물 및 그의 약학적 조성물{WATER-SOLUBLE BENZOAZEPINE COMPOUND AND ITS PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은 신규 벤조아제핀 화합물 및 그의 약학적 조성물에 관한 것이다.

하기 화학식 (2):

로 표현되는 톨밥탄(tolvaptan)은 공지의 화합물이며, 예를 들면 미국 특허 제5,258,510호 명세서(실시예 1199)에 개시되어 있다.

톨밥탄은 아쿠아레틱(aquaretic) 활성을 가지는 바소프레신 길항제로서 유용하다(Circulation, 107, pp. 2690-2696 (2003)). 그러나, 낮은 수 용해도(water solubility)때문에, 톨밥탄은 장관(intestinal canal)에 의한 흡수가 불량하고, 제 형 및 투여 경로가 제한되는 등의 문제점들을 가진다. 예를 들면 톨밥탄이 비결정질 고체 제제 조성물의 형태(일본 특허 공개 제1999-21241호)로 투여될 수 있도록 하는 것과 같이 이와 같은 문제점들을 해결하기 위한 시도들이 이루어지고 있지만, 톨밥탄의 적용에 있어서, 제형 및 투여 경로는 여전히 제한된다.

본 발명은 물에서의 톨밥탄의 용해도를 향상시키기 위한 신규 벤조아제핀 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해 광범위한 연구를 수행하였으며, 그 결과 톨밥탄이 포스페이트 에스테르 화합물의 형태로 있는 경우, 그의 수 용해도가 현저하게 향상될 수 있음을 확인하였다.

본 발명은 이러한 발견에 기초하여 이루어졌다.

특히, 본 발명은 하기 항 1 내지 항 13에 기재된, 벤조아제핀 화합물 및 이를 포함하는 조성물을 제공한다.

항 1. 화학식 (1):

[상기 화학식에서, R은 수소 원자, 보호기로 선택적으로 보호된 히드록시기, 보호기로 선택적으로 보호된 머캅토기, 또는 한 개 또는 두 개의 보호기로 선택적으로 보호된 아미노기를 나타내며; R¹은 수소 원자 또는 히드록시-보호기를 나타내고; X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타냄]

로 표현되는 벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.

항 2. 항 1에 있어서, X가 산소 원자인 벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.

항 3. 항 1 또는 항 2에 있어서, R이 보호기로 선택적으로 보호된 히드록시기인 벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.

항 4. 항 1 또는 항 2에 있어서, R이 수소 원자, 보호기로 선택적으로 보호된 머캅토기, 또는 한 개 또는 두 개의 보호기로 선택적으로 보호된 아미노기인 벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.

항 5. 항 1 내지 항 4 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 히드록시-보호기인 벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.

항 6. 항 1 내지 항 4 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소 원자인 벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.

항 7. 항 1에 있어서, X가 황 원자인 벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.

항 8. 항 1에 있어서, X는 산소 원자이고, R은 히드록시기이며, R¹은 수소 원자인 벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.

항 9. 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 담체와 함께, 항 1의 벤조아제핀 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약학적 조성물.

항 10. 항 9에 있어서, 혈관확장제(vasodilator), 강압제(hypotensor), 아쿠아레틱제(aquaretic agent), 다낭성 신장 질환(PKD), 또는 혈소판 응집 억제제(platelet aggregation inhibitor)로서의 이용을 위한 약학적 조성물.

항 11. 항 1의 벤조아제핀 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 수용액 조성물.

항 12. 항 11에 있어서, 완충제, 등장화제(isotonizing agent) 및 주사 용매(injection solvent)와 함께, 항 1의 벤조아제핀 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하며, 주사제의 형태인 수용액 조성물.

항 13. 항 12에 있어서, pH 조절제(pH adjuster)를 더 포함하는 수용액 조성물.

본 발명에 이용되는 "저급(lower)"은 다르게 기재되지 않는 경우 C₁ _-6를 지시한다.

"보호기로 선택적으로 보호된 히드록시기", "보호기로 선택적으로 보호된 머캅토기" 및 "히드록시-보호기"에 대한 보호기의 예는 저급 알킬기, 페닐(저급)알킬기, 시아노 저급 알킬기, 및 저급 알킬옥시카르보닐 저급 알킬기를 포함한다.

"한 개 또는 두 개의 보호기로 선택적으로 보호된 아미노기"에 대한 보호기의 예는 선택적으로 히드록시기(들)를 포함하는 저급 알킬기를 포함한다.

알킬기 및 페닐(저급)알킬기에서의 알킬기, 시아노 저급 알킬기, 저급 알킬옥시카르보닐 저급 알킬기, 및 선택적으로 히드록시기(들)를 포함하는 저급 알킬기는 C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸 등을 포함한다.

바람직한 페닐(저급)알킬기는 예를 들면, 벤질, 펜에틸(phenethyl), 3-페닐프로필, 트리틸 등이다.

바람직한 시아노 저급 알킬기는 한 개 내지 세 개의 시아노기로 치환된 C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-, 2-, 또는 3-시아노-n-프로필, 1-, 2-, 또는 3-시아노-이소프로필, 1-, 2-, 3-, 또는 4-시아노-n-부틸, 1-, 2-, 3-, 또는 4-시아노-이소부틸, 1-, 2-, 3-, 또는 4-시아노-tert-부틸, 1-, 2-, 3-, 또는 4-시아노-sec-부틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-시아노-n-펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-시아노-이소펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-시아노-네오펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-시아노-n-헥실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-시아노-이소헥실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-시아노-3-메틸펜틸 등이다.

바람직한 저급 알킬옥시카르보닐 저급 알킬기는 알킬옥시 잔기는 C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시기이고, 알킬 잔기는 C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알킬옥시카르보닐알킬기 예를 들면, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, n-프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, n-부톡시카르보닐메틸, 이소부톡시카 르보닐메틸, n-펜톡시카르보닐메틸, n-헥실옥시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 4-메톡시카르보닐부틸, 5-메톡시카르보닐펜틸, 6-메톡시카르보닐헥실 등이다.

선택적으로 히드록시기(들)를 포함하는 바람직한 저급 알킬기는 선택적으로 한 개 내지 세 개의 히드록시기로 치환된 C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-, 2-, 또는 3-히드록시-n-프로필, 1-, 2-, 또는 3-히드록시-이소프로필, 1-, 2-, 3-, 또는 4-히드록시-n-부틸, 1-, 2-, 3-, 또는 4-히드록시-이소부틸, 1-, 2-, 3-, 또는 4-히드록시-tert-부틸, 1-, 2-, 3-, 또는 4-히드록시-sec-부틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-히드록시-n-펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-히드록시-이소펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-히드록시-네오펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-히드록시-n-헥실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-히드록시-이소헥실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-히드록시-3-메틸펜틸 등이다.

선택적으로 한 개 또는 두 개의 보호기로 치환된 바람직한 아미노기는 선택적으로 한 개 내지 세 개의 히드록시기를 포함하는 C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 선택적으로 한 개 또는 두 개 포함하는 아미노기, 예를 들면, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, n-프로필아미노, 디-n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, 디-이소-프로필아미노, n-부틸아미노, 디-n-부틸아미노, 이소-부 틸아미노, 디-이소-부틸아미노, tert-부틸아미노, 디-tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 디-n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디-n-헥실아미노, 히드록시메틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 디에틸아미노, 디-(2-히드록시에틸)아미노, 3-히드록시프로필아미노, 4-히드록시부틸아미노 등이다.

상기 화학식 (1)로 표현되는 벤조아제핀 화합물 중에서, 하기 화합물 및 그들의 염이 바람직하다:

X가 산소 원자인 경우,

(1) R은 히드록시기이고, R¹은 수소 원자인 화합물,

(2) R은 히드록시기이고, R¹은 히드록시-보호기인 화합물,

(3) R은 머캅토기이고, R¹은 히드록시-보호기인 화합물,

(4) R은 한 개 또는 두 개의 보호기로 보호된 아미노기이고, R¹은 히드록시-보호기인 화합물; 및

X가 황 원자인 경우,

(1) R은 히드록시기이고, R¹은 수소 원자 또는 히드록시-보호기인 화합물.

이러한 것들의 특히 바람직한 것은 X가 산소 원자이고, R은 히드록시기이며, R¹은 수소 원자인 화합물; 또는 그의 염이다.

상기 화학식 (1)로 표현되는 벤조아제핀 화합물은 다양한 방법에 의해 제조 될 수 있으며, 이들의 한 예는 하기 반응식 1 내지 7에 의해 나타난 방법이다:

상기 반응식에서, R³ 및 R⁴는 독립적으로 저급 알킬기 또는 선택적으로 치환된 페닐기이거나, 또는 대신 R³ 및 R⁴는 한 개 이상의 추가적인 헤테로원자를 통하여 또는 한 개 이상의 추가적인 헤테로원자 없이 함께 연결되어, 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 5- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고; R^1a 및 R^2a는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 히드록시-보호기를 나타낸다.

저급 알킬기의 예는 상술한 바와 같이, C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸 등을 포함한다.

선택적으로 치환된 페닐기에 대한 치환기의 예는 상기와 같은 저급 알킬기; C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등; 및 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 포함한다.

선택적으로 치환된 페닐기의 바람직한 예는 페닐; 2-, 3- 또는 4-메틸페닐; 2-, 3- 또는 4-클로로페닐; 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐; 등을 포함한다.

R³ 및 R⁴가 함께 연결됨으로써 형성되는 5- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리의 예는 모르폴린 고리 등을 포함한다.

화합물 (4)는 산의 존재하에 적절한 용매에서 화합물 (2)를 화합물 (3)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

용매의 예는 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등; 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 등; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 아세토니트릴; 등을 포함한다.

산의 예는 온화한 산(mild acids), 예를 들면, 1H-테트라졸, 5-메틸테트라졸, 피리디늄 하이드로브로마이드 등을 포함한다.

산의 양은 통상 화합물 (2) 1 몰당 적어도 약 1 몰이고, 바람직하게는 약 1 몰 내지 약 10 몰이다.

화합물 (3)의 양은 통상 화합물 (2) 1 몰당 0.5 몰 내지 2 몰이고, 바람직하게는 0.7 몰 내지 1.5 몰이다.

반응 온도는 통상 -20℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이고, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 상온이다. 반응 시간은 통상 15분 내지 24시간이며, 바람직하게는 30분 내지 6시간이고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 3시간이다.

화합물 (1a)는 적절한 용매에서 화합물 (4)를 산화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

산화제의 예는 과산(peracids), 예를 들면, 과산화수소, 및 메타클로로과벤조산(metachloroperbenzoic acid), 과아세트산(peracetic acid), 과말레산(permaleic acid) 등을 포함한다.

산화제의 양은 통상 화합물 (4) 1 몰당 적어도 약 1 몰이고, 바람직하게는 약 1 몰 내지 약 3 몰이다.

반응 온도는 통상 -100℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 -40℃ 내지 상온이고, 보다 바람직하게는 -40℃ 내지 0℃이다. 반응 시간은 통상 15분 내지 24시간이며, 바람직하게는 30분 내지 6시간이고, 보다 바람직하게는 30분 내지 2시간이다.

화합물 (1b)는 통상적인 방법에 의해 화합물 (1a)의 보호된 히드록시기를 탈보호시킴으로써 얻어질 수 있다.

예를 들면, 상기 히드록시-보호기가 저급 알킬기인 경우, 탈보호는 통상적인 가수분해 조건 하에서 수행될 수 있다.

이와 같은 가수분해는 바람직하게는 염기 또는 산(루이스 산 포함)의 존재하에 수행된다.

광범위한 공지의 무기 및 유기 염기가 이와 같은 염기로 이용될 수 있다. 바람직한 무기 염기는 예를 들면, 알칼리 금속(예를 들어, 소듐, 포타슘 등); 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등); 및 그들의 하이드록사이드, 카보네이트 및 하이드로젠카보네이트이다. 바람직한 유기 염기는 예를 들면, 트리알킬아민(예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린(picoline), 및 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene)이다.

광범위한 공지의 유기산 및 무기산들이 이와 같은 산으로 이용될 수 있다. 바람직한 유기산은 지방산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등; 및 트리할로아세트산, 예를 들면, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등이다. 바람직한 무기산은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등이다. 루이스 산의 예는 트리플루오라이드 에테르 복합체, 붕소 트리브로마이드, 알루미늄 클로라이드, 염화 제2철(ferric chloride) 등을 포함한다.

트리할로아세트산 또는 루이스 산이 이용되는 경우, 가수분해는 양이온 제거제(cation scavenger)(예를 들어, 아니졸, 페놀 등)의 존재 하에 수행되는 것이 바 람직하다.

염기 또는 산의 양은 그것이 가수분해 요건을 충족시키는 한 제한되지 않는다.

반응 온도는 통상 -20℃ 내지 100℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이고, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 상온이다. 반응 시간은 통상 5분 내지 24시간이며, 바람직하게는 15분 내지 6시간이고, 보다 바람직하게는 15분 내지 3시간이다.

예를 들면, 히드록시-보호기가 페닐(저급)알킬기인 경우, 탈보호는 통상적인 촉매 환원반응에 의해 수행될 수 있다.

이와 같은 촉매 환원반응에 적합한 촉매는 백금 촉매(예를 들어, 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이달 백금, 백금 옥사이드, 백금 와이어 등), 팔라듐 촉매(예를 들어, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 옥사이드, 팔라듐 탄소, 팔라듐/바륨 설페이트, 팔라듐/바륨 카보네이트 등), 니켈 촉매(예를 들어, 환원된 니켈, 니켈 옥사이드, 라니 니켈 등), 코발트 촉매(예를 들어, 환원된 코발트, 라니 코발트 등), 철 촉매(예를 들어, 환원된 철 등) 등이다. 팔라듐 탄소 촉매가 이용되는 경우, 촉매 환원반응은 아연 브로마이드의 존재 하에 수행되는 것이 바람직하다.

촉매 환원반응을 위해 이용된 촉매의 양은 제한되지 않으며, 통상적인 양일 수 있다.

반응 온도는 통상 0℃ 내지 100℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이고, 보다 바람직하게는 상온 내지 50℃이다. 반응 시간은 통상 5분 내지 24시간이며, 바 람직하게는 5분 내지 3시간이고, 보다 바람직하게는 5분 내지 1시간이다.

화합물 (2)는 포스포러스 옥시클로라이드와 반응하고, 이후 가수분해되어 화합물 (1b)를 생성한다.

포스포러스 옥시클로라이드의 양은 통상 화합물 (2) 1 몰당 1 몰 내지 과량이고, 바람직하게는 1 몰 내지 5 몰이다.

상기 반응은 적절한 용매에서 염기성 화합물의 존재 하에 수행된다.

포스포러스 옥시클로라이드와의 반응을 위한 용매의 예는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 모노글림(monoglyme), 디글림(diglyme) 등; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등; 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 등; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 아세토니트릴; 등을 포함한다.

염기성 화합물의 예는 카보네이트, 예를 들면, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 비카보네이트(sodium bicarbonate), 포타슘 비카보네이 트(potassium bicarbonate), 세슘 카보네이트 등; 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등; 알칼리 토금속 하이드록사이드, 예를 들면, 칼슘 하이드록사이드 등; 포스페이트, 예를 들면, 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트 등; 유기 염기, 예를 들면, 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene)(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane)(DABCO) 등; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

염기성 화합물의 양은 통상 화합물 (2) 1 몰당 적어도 약 3 몰이고, 바람직하게는 약 3 몰 내지 약 10 몰이다. 반응 온도는 통상 -100℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 -50℃ 내지 상온이고, 보다 바람직하게는 -30℃ 내지 상온이다. 반응 시간은 통상 15분 내지 24시간이며, 바람직하게는 30분 내지 6시간이고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 3시간이다.

가수분해는 상기 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 또는 물에 상기 반응 혼합물을 첨가함으로써 이루어질 수 있다.

이는 통상 과량의 시약 분해가 수반되며, 이에 의해 열이 생성되므로, 가수분해는 냉각(cooling)과 함께 수행되는 것이 바람직하다. 반응을 완결하기 위해, 초기 반응이 진정된 후에 가열이 수행되는 것이 바람직하다.

반응 시간은 통상 15분 내지 24시간이며, 바람직하게는 30분 내지 6시간이 고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 3시간이다.

상기 반응식에서, R¹은 상기와 같다.

화합물 (2)는 디페닐 포스파이트와 반응하고, 이후 알코올(R¹OH)과 반응하여 화합물 (1c)를 생성한다.

디페닐 포스파이트의 양은 통상 화합물 (2) 1 몰당 1 몰 내지 과량이고, 바람직하게는 1 몰 내지 5 몰이다. 알코올(R¹OH)의 양은 통상 화합물 (2) 1 몰당 1 몰 내지 과량이고, 바람직하게는 1 몰 내지 10 몰이다.

용매의 예는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 모노글림, 디글림 등; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등; 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 등; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 및 아세토니트릴을 포함한다.

염기성 화합물의 예는 카보네이트, 예를 들면, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 포타슘 비카보네이트, 세슘 카보네이트 등; 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등; 알칼리 토금속 하이드록사이드, 예를 들면, 칼슘 하이드록사이드 등; 포스페이트, 예를 들면, 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트 등; 유기 염기, 예를 들면, 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

염기성 화합물의 양은 통상 화합물 (2) 1 몰당 적어도 약 1 몰이고, 바람직하게는 약 1 몰 내지 약 10 몰이다. 유기 용매가 또한 용매로서 이용될 수 있다.

반응 온도는 통상 -100℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 -50℃ 내지 상온이고, 보다 바람직하게는 -30℃ 내지 상온이다. 반응 시간은 통상 15분 내지 24시간이며, 바람직하게는 30분 내지 6시간이고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 3시간이다.

상기 반응식에서, R¹은 상기와 같다.

포스파이트의 산화는 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 약 1 당량 내지 3 당량의 포스포러스산-산화제(phosphorous acid-oxidizing agent)를 이용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 0℃ 내지 상온에서 5% 내지 15% 과량 포스포러스산-산화제를 이용하여 수행된다.

포스포러스산-산화제는 포스파이트를 포스페이트로 산화시키는 시약이다. 이들의 예는 과산화물(peroxides), 예를 들면, 과산화수소; 메타클로로과벤조산 등; 물 중의 요오드; 브롬; 질소 테트록사이드; 등을 포함한다. 물 중의 요오드가 바람직하다.

상기 반응은 적절한 용매에서 수행된다. 용매의 예는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 모노글림, 디글림 등; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 등; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루 엔, 자일렌 등; 아세토니트릴; 및 피리딘을 포함한다.

반응 온도는 통상 -100℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 -50℃ 내지 상온이고, 보다 바람직하게는 -30℃ 내지 상온이다. 반응 시간은 통상 15분 내지 24시간이며, 바람직하게는 15분 내지 6시간이고, 보다 바람직하게는 15분 내지 3시간이다.

상기 반응식에서, R¹은 상기와 같고; R¹¹ 및 R¹²는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 선택적으로 히드록시기(들)를 포함하는 저급 알킬기를 나타낸다.

아민(R¹¹R¹²NH) 및 사염화탄소는 포스포러스산 디에스테르(1c)와 반응하여 포스포로아미다이트(phosphoroamidite)(1e)를 생성한다.

소듐 하이포클로라이트(sodium hypochlorite)가 또한 사염화탄소 대신 이용될 수 있다.

사염화탄소의 양은 통상 화합물 (1c) 1 몰당 1 몰 내지 과량이고, 바람직하 게는 1 몰 내지 5 몰이다. 아민(R¹¹R¹²NH)의 양은 통상 화합물 (1c) 1 몰당 1 몰 내지 과량이고, 바람직하게는 1 몰 내지 10 몰이다.

용매의 예는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 모노글림, 디글림 등; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등; 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 등; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 아세토니트릴; 등을 포함한다.

염기성 화합물의 예는 카보네이트, 예를 들면, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 포타슘 비카보네이트, 세슘 카보네이트 등; 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등; 알칼리 토금속 하이드록사이드, 예를 들면, 칼슘 하이드록사이드 등; 포스페이트, 예를 들면, 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트 등; 유기 염기, 예를 들면, 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 염기성 화합물의 양은 통상 화합물 (2) 1 몰당 적어도 약 1 몰이고, 바람직하게는 약 1 몰 내지 약 10 몰이다. 유기 용매가 또한 용매로 이용될 수 있다.

반응 온도는 통상 -100℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 -50℃ 내지 상온이고, 보다 바람직하게는 -30℃ 내지 상온이다. 반응 시간은 통상 1분 내지 24시간이며, 바람직하게는 1분 내지 6시간이고, 보다 바람직하게는 1분 내지 3시간이다.

상기 반응식에서, R¹은 상기와 같다.

포스포러스산 디에스테르 (1c)는 황과 반응하여 포스포로티오산 디에스테르(phosphorothioic acid diester)(1f)를 생성한다.

황의 양은 통상 화합물 (1c) 1 몰당 1몰 내지 과량이고, 바람직하게는 1 몰 내지 5 몰이다.

용매의 예는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 모노글림, 디글림 등; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 등; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 아세토니트릴; 및 피리딘 을 포함한다.

염기성 화합물의 예는 카보네이트, 예를 들면, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 포타슘 비카보네이트, 세슘 카보네이트 등; 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등; 알칼리 토금속 하이드록사이드, 예를 들면, 칼슘 하이드록사이드 등; 포스페이트, 예를 들면, 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트 등; 알칼리 금속 하이드라이드, 예를 들면, 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 등; 알칼리 금속, 예를 들면, 포타슘, 소듐 등; 소듐 아미드; 금속 알코올레이트, 예를 들면, 소듐 메틸레이트, 소듐 에틸레이트, 소듐 n-부톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등; 유기 염기, 예를 들면, 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 염기성 화합물의 양은 통상 화합물 (2) 1 몰당 적어도 약 1 몰이고, 바람직하게는 약 1 몰 내지 약 10 몰이다. 유기 용매가 또한 용매로 이용될 수 있다.

상기 반응식에서, R^1'는 히드록시-보호기이다.

R¹이 히드록시-보호기로서 반응식 6에 의해 얻어진 화합물(1f)인, 화합물(1g)의 보호기가 제거되어 화합물(1h)를 생성한다.

R¹이 시아노에틸기인 경우, 보호기는 염기성 화합물을 이용함으로써 제거될 수 있다.

상기 반응은 적절한 용매에서 염기성 화합물의 존재 하에 수행될 수 있다.

용매의 예는 물; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 모노글림, 디글림 등; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등; 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 등; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 등; 케톤, 예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등; 아세토니트릴; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

상기 반응식들에서 화합물 (2), (3), (4), (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (1f), (1g) 및 (1h)는 그들의 적절한 염일 수 있다. 이와 같은 적절한 염의 예는 화합물 (1)에서의 염과 동종의 염을 포함한다.

상기 반응식들에 따라 얻어진 화합물들은 통상적인 방법, 예를 들면, 반응 혼합물을 냉각시킨 이후, 여과, 농축, 추출 또는 유사 분리 공정에 의해 원조 반응 생성물을 분리시키고, 이후 컬럼 크로마토그래피, 재결정 또는 유사한 통상적인 정제 공정에 의해 결과물을 정제함에 의해 반응 혼합물로부터 분리되고 정제될 수 있다.

본 발명의 화학식 (1)로 표현되는 화합물은 입체이성질체, 광학이성질체, 및 그들의 용매 화합물(solvates)(하이드레이트, 에탄올레이트 등)을 포함한다.

본 발명의 화학식 (1)로 표현되는 화합물의 염의 예는 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 금속염, 예를 들면, 알칼리 금속염(예를 들어, 소듐염, 포타슘 염 등), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염 등) 등; 암모늄염; 유기 염기 염(예를 들어, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, 에틸렌디아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염, 에탄올아민염 등); 등을 포함한다. 이들 중, 알칼리 금속염이 바람직하고, 소듐염이 보다 바람직하다.

이와 같은 염은 본 발명의 화합물에 상응하는 약학적으로 허용가능한 염기성 화합물을 적용시킴으로써 쉽게 형성될 수 있다. 적용가능한 염기성 화합물의 예는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 하이드로젠카보네이트 등을 포함한다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 바소프레신 길항작용(vasopressin antagonism), 혈관확장 활성(vasodilating activity), 혈압강하 활성(hypotensive activity), 간에서의 사카라이드 방출 저해 활성(activity for inhibiting saccharide release in liver), 혈관간세포 성장 저해 활성(mesangial cell growth inhibitory actvity), 아쿠아레틱 활성(aquaretic activity), 및 혈소판 응집 저해 활성(platelet aggregation inhibitory activity)을 가진다. 상기 화합물은 혈관확장제(vasodilator), 혈압강하제(hypotensor), 아쿠아레틱제(aquaretic agent) 및 혈소판응집 저해제(platelet aggregation inhibitor)로서 유용하고, 고혈압, 부종(예를 들어, 심장 부종, 간 부종, 신장 부종, 뇌 부종), 복부 수종증(abdominal dropsy), 심부전(heart failure)(예를 들어, 심각한 심부전), 신장 기능장애(renal dysfunction), 바소프레신 부적합 분비 증후군(syndrome of inappropriate secretion of vasopressin, SIADH), 간 경화증, 저나트륨혈증(hyponatremia), 저칼륨혈증(hypokalemia), 당뇨병, 혈액순환 장애(circulatory insufficiency), 다낭성 신장 질환(polycystic kidney disease, PKD), 뇌 경색증(cerebral infarction), 심근 경색증(myocardial infarction) 등의 예방 및 치료에 효과적이다.

의약으로 인체에 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 다른 바소프레신 길항제, ACE 저해제, β-차단제(β-blocking agent), 아쿠아레틱제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제(angiotensin Ⅱ antagonists, ARB), 디곡신(digoxin), 및/또는 유사한 약제와 동시에 또는 개별적으로 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상 일반적인 약학적 조성물의 형태로 이용된다. 이와 같은 약학적 조성물은 일반적으로 이용되는 희석제 및/또는 부형제, 예를 들면, 충전재, 확장제(expanders), 결합제, 보습제, 붕해제(disintegrator), 계면활성제, 윤활제 등을 이용하는 통상적인 방법에 의해 준비될 수 있다.

본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 형태는 치료의 목적에 따라 알맞게 선택될 수 있다. 그것은 예를 들면, 정제, 알약, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 좌제(suppository), 연고, 또는 과립(granules) 형태일 수 있다. 수용액 조성물, 예를 들면, 주사제(injection), 점적주사제(instillation) 등이 특히 바람직하다.

예를 들면, 본 발명의 조성물을 이용하여 주사제를 제조하는 경우, 이러한 주사제는 바람직하게는 무균화되고 혈액과 등장인 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물을 이용하여 이와 같은 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 제조하기 위해, 당업계에서 일반적으로 채용되는 임의의 희석제가 이용될 수 있다. 이와 같은 희석제의 예는 물, 수용성 락트산 용액, 에틸 알코올, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함한다. 또한, 이와 같은 경우, 등장 용액을 제조하기에 충분한 양의 소듐 클로라이드, 글루코오스, 만니톨, 글리세롤 및 유사한 등장화제(isotonizing agent)가 상기 약학적 조성물과 혼합될 수 있다. 일반적인 pH 조절제(ordinary pH adjusters), 가용화제(solubilizers), 완충제(buffers), 진정제(soothing agents) 등이 또한 첨가될 수 있다.

본 발명의 화합물을 함유하는 주사제는 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 완충제, 등장화제, 주사 용매, 및 필요한 경우, pH 조절제와 함께 이용하는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

완충제의 예는 카보네이트, 보레이트, 포스페이트, 시트레이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 말레이트, 및 타르트레이트를 포함한다. 이와 같은 완충제를 형성하는 산 또는 염기를 단독으로 이용하는 것이 또한 가능하다.

pH 조절제의 예는 염기성 화합물, 예를 들면, 소듐 하이드록사이드 등; 산, 예를 들면, 염산 등을 포함한다.

또한, 착색제, 보존제, 방향제(fragrances), 향료(flavorings), 감미제(sweeteners) 등뿐 아니라 다른 의약이 또한 필요에 따라 본 약학적 조성물에 혼합될 수 있다.

상기 약학적 조성물에서 본 발명의 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 염의 함량은 제한되지 않으며, 넓은 범위에서 알맞게 선택될 수 있다. 그 함량은 통상 상기 약학적 조성물의 0.01 중량% 내지 70 중량%이다.

이와 같은 약학적 조성물을 투여하는 방법은 제한되지 않으며, 약학적 조성물의 형태; 환자의 나이, 성별 등; 환자의 증상의 정도; 등에 따라 적절한 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립 및 캡슐은 경구 투여될 수 있다. 주사제는 단독으로 또는 글루코오스, 아미노산 및/또는 유사한 일반적인 보충제(like ordinary replenishers)와의 혼합물로 정맥 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사제는 또한 필요에 따라 근육내, 피부내, 피하 또는 복강내 투여에 의해 단독으로 제공될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 용법; 환자의 나이, 성별 등; 질환의 정도; 등에 따라 선택될 수 있다. 투여량은 통상 유효 성분인 화학식 (1)로 표현되는 화합물을 한번 이상의 투여로 매일 체중 1㎏ 당 0.001 ㎎ 내지 100 ㎎, 및 바람직하게는 0.001 ㎎ 내지 50 ㎎의 양으로 투여하는 정도이다.

투여량은 다양한 조건들에 따라 변화한다. 상기 범위보다 적은 투여량이 충분할 수도 있으며, 반면 상기 범위보다 많은 투여량이 필요할 수도 있다.

본 명세서에 인용된 특허, 특허 출원, 및 인용문헌은 참조로서 통합된다.

발명의 효과

본 발명의 화합물 (1) 또는 그의 염은 매우 우수한 수 용해도, 우수한 피흡수성(absorbability) 등을 가진다.

특히 화합물 (1b) 또는 그의 염은 매우 우수한 수 용해도, 우수한 피흡수성 등을 가진다.

인체에 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 (1) 또는 그의 염, 특히 화합물 (1b) 또는 그의 염은 활성 성분인 톨밥탄의 용이한 생성을 가능케 한다.

또한, 본 발명의 화합물 (1) 또는 그의 염은 쉽게 결정화될 수 있으며 작업성(operability)이 우수하다. 또한, 본 발명의 화합물 (1) 또는 그의 염은 우수한 화학적 안정성을 가진다.

본 발명의 화합물 (1a)은 화합물 (1b)의 제조를 위한 출발 물질로서 적절히 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물 (1) 또는 그의 염의 이용은 유효한 약인 톨밥탄과 동등한 약효를 나타내는 조성물을 다양한 형태로 제공될 수 있게 한다.

도 1은 화합물 (1b) 용액을 체중 1 ㎏ 당 톨밥탄 1 ㎎이 생성될 수 있도록 하는 투여량으로 꼬리 정맥(tail vein)에 급속히 투여한 후의 암컷 쥐에서의 톨밥탄의 혈청 농도 변화를 나타내는 그래프이다.

도 2는 화합물 (1b) 용액을 체중 1 ㎏ 당 톨밥탄 1 ㎎이 생성될 수 있도록 하는 투여량으로 경구 투여한 후의 암컷 쥐에서의 톨밥탄의 혈청 농도 변화를 나타내는 그래프이다.

본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 실시예, 시험예 및 제조예가 후술되나, 본 발명의 범위는 이와 같은 예들에 제한되지 않는다.

실시예 1

[상기 반응식에서, Bn은 벤질이고, i-Pro는 이소프로필임.]

톨밥탄(화합물 (2)) 1.0 g 및 1H-테트라졸 460 ㎎을 메틸렌 클로라이드 30 ㎖에 용해시켰으며, 상기 용액에 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트(dibenzyl diisopropylphosphoramidite) 1.2 g을 상온에서 교반 하에 적하하여 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다.

수득된 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시켰고, 상기 혼합물에 메타클로로과벤조산 920 ㎎의 메틸렌 클로라이드 용액 6 ㎖를 적하하여 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소듐 티오설페이트 수용액 및 포화 수용성 소듐 비카보네이트로 세척하였고, 이후 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 수득된 반응 혼합물을 여과하고 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: n-헥산:에틸 아세테이 트 = 1:1)로 정제하여 비정질 화합물 (1a-1) 1.5 g (수율 97.2%)을 얻었다.

NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm; 9.86 (1H, br s), 7.56 (1H, s), 7.50-7.10 (17H, m), 7.00-6.80 (2H, m), 5.60-5.50 (1H, m), 5.15-5.00 (4H, m), 5.00-2.75 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.10-1.70 (4H, m).

실시예 2

[상기 반응식에서, tBu는 tert-부틸이고, i-Pro는 이소프로필임.]

톨밥탄(화합물 (2)) 4.5 g 및 1H-테트라졸 2.2 g을 메틸렌 클로라이드 120 ㎖에 용해시켰으며, 상기 용액에 메틸렌 클로라이드 10 ㎖에 용해된 디 t-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트 4.0 g의 용액을 얼음냉각 및 교반하면서 적하하여 가하였다. 이후 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다.

수득된 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시켰고, 상기 반응 혼합물에 메타클로로 과벤조산 4.0 g의 메틸렌 클로라이드 용액 20 ㎖를 적하하여 가하였다. 이후 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였고, 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 소듐 티오설페이트 수용액 및 포화 수용성 소듐 비카보네이트로 세척하였고, 이후 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 수득된 반응 혼합물을 여과하고 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 비정질 화합물 (1a-2) 3.0 g (수율 46.7%)을 얻었다.

NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm; 10.50-10.20 (1H, m), 8.00-6.50 (10H, m), 5.55-5.20 (1H, m), 4.90-4.50 (1H, m), 2.85-2.60 (1H, m), 2.40-2.20 (6H, m), 2.20-1.60 (4H, m), 1.60-1.30 (18H, m).

실시예 3

[상기 반응식에서, Bn은 벤질임.]

화합물 (1a-1) 5.3 g을 에탄올 100 ㎖에 용해시켰으며, 촉매로 5% 팔라듐-탄소 2 g을 이용하여, 상기 용액을 상온 및 대기압에서 10분 동안 촉매 환원반응시켰 다. 상기 촉매를 여과에 의해 상기 용액으로부터 제거하였으며, 수득된 여과액을 농축하였다(4.2 g). 수득된 잔류물을 메탄올/물로 결정화시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하였고 이후 감압(디포스포러스 펜톡사이드) 하에서 건조하여 백색 분말 화합물 (1b) 3.5 g (수율 88.5%)를 얻었다.

녹는점: 150 내지 152℃

NMR (DMSO-d₆-D₂O, 100℃) δ ppm; 7.50-6.70 (10H, m), 5.50-5.40 (1H, m), 5.00-2.50 (2H, m), 2.37 (6H, s), 2.40-1.50 (4H, m).

실시예 4

[상기 반응식에서, tBu는 tert-부틸임.]

화합물 (1a-2) 3.0 g을 메틸렌 클로라이드 100 ㎖에 용해시켰으며, 상기 용액에 메틸렌 클로라이드 5 ㎖에 용해된 트리플루오로아세트산 10 ㎖ 용액을 얼음냉각 및 교반하면서 적하하여 가하였다. 이후 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 용액으로부터 제거하였다. 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 재용해시킨 후, 농축하였다. 수득된 잔류물을 메탄올/물로 결정화하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였고 이후 감압(디포스포러스 펜톡사이드) 하에 건조하여 백색 분말 화합물 (1b) 1.9 g (수율 76.8%)을 얻었다.

실시예 5

1,2-디메톡시에탄(DME) 240 ㎖ 및 트리에틸아민 84 ㎖ (0.60 mol, 9 당량)를 톨밥탄(화합물 (2)) 30 g (66 mmol)에 가하였고, 이 혼합물을 질소 스트림 하에서 -15℃로 냉각시켰다. 수득된 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드(POCl₃) 19 ㎖ (0.20 mol, 3 당량)를 -12℃ 이하의 내부 온도에서 적하하여 첨가하였고, -12℃에서 2시간 동안 교반하였다. 5 N 소듐 하이드록사이드 수용액 200 ㎖를 조각 얼음(crashed ice) 1 ㎏에 첨가하였고, 상기 반응 혼합물을 조금씩 교반 하에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 톨루엔 500 ㎖에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃로 가열하였으며, 이후 상기 혼합물을 수층 및 톨루엔층으로 분리하였다. 톨루엔 500 ㎖를 다시 수층에 첨가하였고, 50℃에서 교반하였으며, 이후 상기 혼합물을 수층 및 톨루엔층으로 분리하였다. 수층을 10℃로 냉각시켰고, 6 N 염산 80 ㎖를 수층에 첨 가하고, 에틸 아세테이트 500 ㎖로 2번 추출하였다. 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 여과하였으며, 여과액을 농축하였다. 농축물을 상온에서 감압 하에 건조하여 비정질 화합물 (1b) 34 g을 얻었다. 수율: 97%

실시예 6

화합물 (1b)의 칼슘염의 제조

(1) 화합물 (1b) 2.6 g (5.0 mmol)을 이소프로필 알코올 25 ㎖에 용해시켰고, 5 N 소듐 하이드록사이드 수용액 2.2 ㎖를 상온에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 물 30 ㎖를 첨가하여 고체 물질을 용해시켰으며, 이후 여기에 칼슘 클로라이드 0.61 g (5.5 mmol)의 수용액을 가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하였으며, 60℃에서 열풍건조(hot-air dried)시켜 화합물 (1b)의 백색 분말 칼슘염 2.2 g을 얻었다.

수율: 78%

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm; 1.3-2.4 (10H, m), 2.8-4.5 (2H, m), 5.2- 5.8 (1H, m), 6.4-8.1 (10H, m), 9.0-10.2 (1H, m).

(2) 화합물 (1b) 280 ㎎ (5.0 mmol)을 메탄올 2 ㎖ 및 물 1 ㎖의 혼합 용액에 용해시키고, 이후 칼슘 하이드록사이드 43 ㎎ (0.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과된 물질을 메탄올에서 현탁시켰고, 가열하면서 교반하였으며, 이후 고온여과(hot-filtered)하였다. 여과액을 농축하였고, 잔류물을 메탄올로 재결정화하여 화합물 (1b)의 백색 분말 칼슘염 75.4 ㎎을 얻었다.

수율: 25%

녹는점: 263 내지 265℃

실시예 7

화합물 (1b)의 마그네슘염의 제조

(1) 화합물 (1b) 1.0 g (1.9 mmol)을 메탄올 15 ㎖에 용해시키고, 5 N 소듐 하이드록사이드 수용액 0.76 ㎖를 가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류 물을 메탄올 10 ㎖에 용해시키고, 수득된 용액에 마그네슘 클로라이드 0.18 g의 메탄올 용액 3 ㎖를 상온에서 가하였다. 침전된 불용성 물질(NaCl)을 여과에 의해 제거하였으며, 여과액을 농축하였다. 잔류물에 물 10 ㎖를 가하였고, 가열 하에 교반하였다. 교반 후에 상기 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 이후 불용성 물질을 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하였으며, 60℃에서 감압 하에 건조하여 화합물 (1b)의 백색 분말 마그네슘염 400 ㎎을 얻었다.

수율: 38%

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm; 1.4-2.4 (10H, m), 2.8-4.5 (2H, m), 5.3-5.5 (1H, m), 6.4-7.8 (10H, m), 9.7 (1H, br).

(2) 화합물 (1b) 282 ㎎ (0.53 mmol)을 메탄올 2 ㎖에 용해시키고, 마그네슘 에톡사이드 41 ㎎ (0.70 mmol)을 얼음냉각하면서 첨가하였다. 수득된 혼합물에 에탄올 2 ㎖ 및 마그네슘 하이드록사이드 36 ㎎ (0.58 mmol)의 수용성 현탁액(0.5 ㎖)을 더 가하였고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였으며, 여과액을 밤새도록 방치하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 이후 감압 하에 건조하여 화합물 (1b)의 백색 분말 마그네슘염 24.9 ㎎을 얻었다.

수율: 11%

녹는점: 250 내지 252℃

실시예 8

화합물 (1b)의 모노소듐염의 제조

1 N 소듐 하이드록사이드 수용액 0.5 ㎖ 및 물 1 ㎖를 얼음냉각하면서 화합물 (1b) 266 ㎎ (0.5 mmol)의 메탄올 용액 (2 ㎖)에 가하였고, 수득된 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 메탄올-물로 재결정화하여 화합물 (1b)의 백색 분말 모노소듐염 45.2 ㎎을 얻었다.

수율: 16%

녹는점: 235 내지 238℃

실시예 9

화합물 (1b)의 디소듐염의 제조

1 N 소듐 하이드록사이드 수용액 1.0 ㎖를 얼음냉각하면서 화합물 (1b) 276 ㎎ (0.52 mmol)의 메탄올 용액 (2 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 아세톤-물로 재결정화하여 화합물 (1b)의 백색 분말 디소듐염 221 ㎎을 얻었다.

수율: 73%

녹는점: 250 내지 252℃

실시예 10

화합물 (1b)의 디암모늄염의 제조

25% 암모니아 수용액 1.0 ㎖를 얼음냉각하면서 화합물 (1b) 271 ㎎ (0.51 mmol)의 메탄올 용액 (2 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 메탄올-물로 재결정화하여 화합물 (1b)의 백색 분말 디암모늄염 104 ㎎을 얻었다.

수율: 36%

녹는점: 195 내지 198℃

실시예 11

화합물 (1b)의 모노포타슘염의 제조

1 N 포타슘 하이드록사이드 수용액 0.5 ㎖를 얼음냉각하면서 화합물 (1b) 276 ㎎ (0.52 mmol)의 메탄올 용액 (2 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 이소프로필 알코올로 재결정화하여 화합물 (1b)의 백색 분말 모노포타슘염 110.6 ㎎을 얻었다.

수율: 37%

녹는점: 200 내지 203℃

실시예 12

화합물 (1b)의 디포타슘염의 제조

1 N 포타슘 하이드록사이드 수용액 1.0 ㎖를 얼음냉각하면서 화합물 (1b) 276 ㎎ (0.52 mmol)의 메탄올 용액 (2 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, 디에틸 에테르를 잔류물에 가하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하였으며 이후 건조하여 화합물 (1b)의 백색 분말 디포타슘염 273.9 ㎎을 얻었다.

수율: 86%

녹는점: 255 내지 265℃(분해)

실시예 13

화합물 (1b)의 아연염의 제조

화합물 (1b) 1.0 g (1.9 mmol)을 메탄올 15 ㎖에 용해시키고, 이 용액에 5 N 소듐 하이드록사이드 수용액 0.76 ㎖를 가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 10 ㎖에 용해시키고, 아연 클로라이드 259 ㎎의 메탄올 용액 3 ㎖를 상온에서 가하였다. 침전된 불용성 물질(NaCl)을 여과에 의해 제거하였으며, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물에 물 10 ㎖를 첨가하고, 가열 하에 교반하였다. 이후 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하였으며, 60℃에서 감압 하에 건조하여 화합물 (1b)의 백색 분말 아연염 900 ㎎을 얻었다.

수율: 80%

녹는점: 235 내지 239℃(분해)

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm; 1.3-2.4 (10H, m), 2.8-4.5 (2H, m), 5.3-5.7 (1H, m), 6.6-7.7 (10H, m), 9.7 (1H, br).

실시예 14

화합물 (1b)의 에틸렌디아민염의 제조

에틸렌디아민 0.074 ㎖ (1.1 mmol)을 화합물 (1b) 600 ㎎ (1.1 mmol)의 에탄올 용액 (10 ㎖)에 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 잔류물을 이소프로필 알코올로 재결정화하여 화합물 (1b)의 백색 분말 에틸렌디아민염 250 ㎎을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm; 1.5-2.0 (3H, m), 2.1-2.4 (7H, m), 2.77 (4H, s), 2.8-4.3 (2H, m), 5.3-5.5 (1H, m), 6.6-6.9 (1H, m), 6.9-7.2 (2H, m), 7.2-7.5 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 7.6 ㎐), 9.80 (1H, br).

실시예 15

화합물 (1b)의 디에탄올아민염의 제조

에탄올아민 0.14 ㎖ (2.3 mmol)을 화합물 (1b) 600 ㎎ (1.1 mmol)의 이소프로필 알코올 용액 (6 ㎖)에 가하였다. 수득된 혼합물에 이소프로필 알코올 6 ㎖를 가하였고, 가열하면서 용해시켰으며, 이소프로필알코올로 재결정화하여 화합물 (1b)의 백색 분말 디에탄올아민염 280 ㎎을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm; 1.4-2.0 (3H, m), 2.2-2.5 (7H, m), 2.75 (4H, t, J = 5.5 ㎐), 3.52 (4H, t, J = 5.5 ㎐), 2.8-4.3 (2H, m), 5.3-5.5 (1H, m), 6.7-6.9 (1H, m), 6.9-7.2 (2H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.7 ㎐), 7.57 (2H, d, J = 6.5 ㎐), 7.58 (2H, d, J = 7.6 ㎐), 9.80 (1H, br).

실시예 16

디페닐 포스파이트 1.3 ㎖ (6.6 mmol)를 얼음냉각하면서 톨밥탄(화합물 (2)) 1.0 g (2.2 mmol)의 피리딘 용액 (10 ㎖)에 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였고, 이후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올 0.58 ㎖를 가하였고, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 1 N 염산을 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 소듐 하이드로젠 카보네이트 수용액으로 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 27:73 → 0:100)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축하였으며, 잔류물을 아세토니트릴 10 ㎖과 물 10 ㎖의 혼합 용매에 용해시켰고, 이후 동결건조하여 백색 비정질 고체 목적 화합물 450 ㎎을 얻었다.

수율: 38%

¹H-NMR (톨루엔-d₈, 100℃) δ ppm: 1.0-1.1 (3H, m), 1.4-1.9 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.0-4.0 (2H, m), 3.7-4.1 (2H, m), 5.5 (0.5H, d, J = 4.8 ㎐), 6.4-7.5 (10H, m), 7.8 (0.5H, d, J = 8.6 ㎐).

실시예 17

톨밥탄(화합물 (2)) 10.0 g (22 mmol)의 피리딘 용액 (50 ㎖)을 얼음냉각시키고, 디페닐 포스파이트 13 ㎖ (66 mmol)를 질소 분위기 하에서 천천히 가하였다. 수득된 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올 4.5 ㎖를 가하였고, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 수득된 반응 혼합물을 냉각하면서 2 N 염산 325 ㎖에 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수(saturated brine)로 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 93:7)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축하여 백색 비정질 고체 목적 화합물 10.5 g을 얻었다.

수율: 91%

¹H-NMR (톨루엔-d₈, 100℃) δ ppm: 1.5-2.0 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.0-4.2 (2H, m), 5.5 (0.5H, d, J = 4.8 ㎐), 5.5-5.8 (1H, m), 6.6 (1H, d, J = 8.3 ㎐), 6.7-6.9 (1H, m), 6.9-7.2 (6H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.81, 7.84 (0.5H, d, J = 8.1 ㎐).

실시예 18

물 0.1 ㎖ 및 요오드 254 ㎎ (1.0 mmol)을 실시예 17의 화합물 500 ㎎ (0.95 mmol)의 피리딘 용액 (5 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 트리에틸아민 2 ㎖를 가하였고, 감압 하에서 농축하였다. 톨루엔 20 ㎖를 잔류물에 가하였고, 감압 하에서 농축하였다. 물을 잔류물에 가하였고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합 용매로 세척하였다. 수층에 1 N 염산을 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 90:10 → 50:50)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축하였고, 잔류물을 물 30 ㎖에 용해시켰다. 수득된 용액을 셀라이트(celite)로 여과하고, 여과액을 동결건조하여 백색 비정질 고체 목적 화합물 140 ㎎을 얻었다.

¹H-NMR (톨루엔-d₈, 100℃) δ ppm: 1.4-2.0 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.5-4.5 (5H, m), 5.4-5.7 (2H, m), 6.5 (2H, d, J = 7.9 ㎐), 6.7 (2H, d, J = 7.9 ㎐), 6.8-7.2 (5H, m), 7.2-7.4 (2H, m), 7.55 (1H, s).

실시예 19

황 64 ㎎ (1.0 mmol)을 실시예 17의 화합물 500 ㎎ (0.9 mmol)의 피리딘 용액 (5 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 1 ㎖를 가하였고, 감압 하에서 농축하였다. 톨루엔 10 ㎖를 수득된 잔류물에 가하였고, 감압 하에서 농축하였다. 용해를 위해 물을 잔류물에 가하였고, 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 여과액에 1 N 염산을 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 물을 수득된 잔류물에 가하였으며, 불용성 물질을 여과에 의해 수집하였고 이후 건조하여 백색 분말 목적 화합물 300 ㎎을 얻었다.

¹H-NMR (톨루엔-d₈, 100℃) δ ppm: 1.1-2.0 (4H, m), 2.2-2.5 (6H, m), 3.5 (3H, dd, J = 13.9, 14.9 ㎐), 2.5-5.0 (2H, m), 3.5-5.7 (1H, m), 6.4-7.5 (10H, m).

실시예 20

물 0.5 ㎖, 사염화탄소 0.5 ㎖, 트리에틸아민 0.5 ㎖, 및 에탄올아민 0.072 ㎖ (1.2 mmol)를 실시예 17의 화합물 500 ㎎ (0.95 mmol)의 아세토니트릴 용액 (5 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물을 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수로 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 80:20)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축하여 백색 비정질 고체 목적 화합물 540 ㎎을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm: 1.6-2.3 (4H, m), 2.36 (6H, s), 2.7-3.1 (2H, m), 2.5-4.5 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.65 (3H, dd, J = 9.6, 11.2 ㎐), 4.0-4.3 (1H, m), 4.4-4.8 (1H, m), 5.3-5.7 (1H, m), 6.7-7.1 (2H, m), 7.1-7.5 (5H, m), 7.57 (1H, s), 9.76 (1H, s).

실시예 21

물 0.5 ㎖, 사염화탄소 0.5 ㎖, 트리에틸아민 0.5 ㎖, 및 메틸아민(40% 메탄올 용액) 0.119 ㎖ (1.2 mmol)를 실시예 17의 화합물 500 ㎎ (0.95 mmol)의 아세토니트릴 용액 (5 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물을 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수로 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 94:6 → 85:15)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축하여 백색 비정질 고체 목적 화합물 250 ㎎을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm: 1.7-2.3 (4H, m), 2.37 (6H, s), 2.4-2.6 (3H, m), 2.8-4.3 (2H, m), 3.63 (3H, t, J = 10.7 ㎐), 4.4-4.8 (1H, m), 5.3-5.6 (1H, m), 6.6-7.1 (2H, m), 7.1-7.5 (5H, m), 7.58 (1H, s), 9.81 (1H, s).

실시예 22

물 0.5 ㎖, 사염화탄소 0.5 ㎖, 트리에틸아민 0.5 ㎖, 및 디에탄올아민 0.115 ㎖ (1.2 mmol)를 실시예 17의 화합물 500 ㎎ (0.95 mmol)의 아세토니트릴 용액 (5 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물을 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수로 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 88:12 → 70:30)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축하였고, 잔류물을 물-함유 메탄올로 재결정화하여 백색 분말 목적 화합물 250 ㎎을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm: 1.6-2.2 (4H, m), 2.37 (6H, s), 3.0-3.2 (4H, m), 3.5-3.7 (7H, m), 2.8-4.3 (2H, m), 4.1-4.4 (1H, m), 5.3-5.7 (1H, m), 6.7-7.1 (2H, m), 7.1-7.5 (7H, m), 7.5-7.7 (1H, m), 9.80 (1H, br).

실시예 23

디페닐 포스파이트 3.8 ㎎ (20 mmol)을 톨밥탄(화합물 (2)) 3.0 g (6.7 mmol)의 피리딘 용액 (10 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물 2 ㎖를 가하였고, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 수득된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 1 N 염산을 잔류물에 가하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수로 2번 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 50:50)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시켰으며, 1 N 염산을 가함으로써 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하였고 이후 건조하여 백색 분말 목적 화합물 0.83 g을 얻었다.

수율: 24%

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm: 1.7-2.2 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.8-4.3 (2H, m), 5.4-5.6 (1H, m), 5.8 (0.5H, br), 6.7-7.4 (8H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 ㎐), 7.55 (1H, s), 9.79 (1H, br).

실시예 24

포스포러스 트리클로라이드 2.9 ㎖를 질소 스트림 하에서 테트라하이드로퓨란(THF)(29 ㎖)에 가하였다. 수득된 혼합물을 냉각시켰고, 여기에 트리에틸아민 6.1 ㎖ (44 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 찬 메탄올 욕에서 냉각시켰다. 이후 여기에 톨밥탄(화합물 (2)) 10.0 g (22 mmol)의 THF 용액 (120 ㎖)을 -10℃ 이하의 내부온도에서 적하하여 첨가하였고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 반응 혼합물에 1 N 소듐 하이드록사이드 수용액 130 ㎖를 0℃ 이하의 내부온도에서 적하하여 첨가하였고, 여기에 물 200 ㎖를 더 첨가하였으며, 톨루엔으로 2번 세척하였다. 수득된 수용액을 찬 메탄올 욕에서 냉각시켰고, 여기에 1 N HCl을 0℃ 이하의 내부온도에서 적하하여 첨가하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하여 백색 비정질 고체 목적 화합물 6.8 g을 얻었다.

수율: 60%

실시예 25

디페닐 포스파이트 3.8 ㎖ (20 mmol)를 톨밥탄(화합물 (2)) 3.0 g (6.7 mmol)의 피리딘 용액 (10 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 메틸 글리콜레이트 5.2 ㎖ (66.6 mmol)를 가하였고, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 50 ㎖ 를 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 1 N 염산으로 2번 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 50:50 → 0:100)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축하여 백색 비정질 고체 목적 화합물 0.79 g을 얻었다.

수율: 20%

¹H-NMR (톨루엔-d₈, 100℃) δ ppm: 1.6-2.2 (4H, m), 2.51 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.2-4.4 (2H, m), 3.53 (3H, s), 4.43 (1H, s), 4.47 (1H, s), 5.87 (0.5H, s), 5.9-6.1 (1H, m), 6.6-6.8 (1H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.4 (5H, m), 7.48 (1H, s), 7.63 (1H, s), 8.27 (0.5H, s).

실시예 26

물 0.8 ㎖를 실시예 25의 화합물 0.79 g (1,35 mmol)의 피리딘 용액 (7.9 ㎖)에 가하였다. 요오드 0.34 g (2.7 mmol)을 얼음냉각하면서 수득된 혼합물에 가하였고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수로 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 물에 용해시켰고, 이후 동결건조하여 백색 비정질 고체 목적 화합물 80 ㎎을 얻 었다.

수율: 9.9%

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm: 1.7-2.3 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.8-4.3 (2H, m), 4.49 (2H, dd, J = 1.7, 10.1 ㎐), 5.4-5.6 (1H, m), 6.7-7.1 (2H, m), 7.1-7.5 (7H, m), 7.54 (1H, s), 9.79 (1H, br).

실시예 27

톨밥탄(화합물 (2)) 3.0 g (6.7 mmol)을 조금씩 디페닐 포스파이트 3.8 ㎖ (20 mmol)의 피리딘 용액 (15 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-히드록시프로피오니트릴 2.8 ㎖ (40 mmol)를 가하였고, 상온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 수득된 반응 혼합물에 1 N 염산을 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물로 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 10:1)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축하여 백색 비정질 고체 목적 화합물 2.8 g을 얻었다.

수율: 75%

¹H-NMR (톨루엔-d₈, 100℃) δ ppm: 1.4-2.0 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.1-3.8 (4H, m), 5.40 (0.5H, d, J = 3.1 ㎐), 5.3-5.4 (1H, m), 6.5-6.7 (1H, m), 6.7-6.9 (1H, m), 6.9-7.2 (6H, m), 7.2-7.5 (2H, m), 7.76 (0.5H, d, J = 8.5 ㎐).

실시예 28

황 0.115 g (3.6 mmol)을 실시예 27의 화합물 1.0 g (1.8 mmol)의 피리딘 용액 (10 ㎖)에 가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1 N 염산을 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 85:15)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축하여 백색 비정질 고체 목적 화합물 0.91 g을 얻었다.

수율: 85%

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm: 1.6-1.9 (3H, m), 2.0-2.3 (1H, m), 2.10 (3H, m), 2.36 (6H, s), 2.3-4.2 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 5.5-5.8 (1H, m), 6.7-6.9 (1H, m), 7.0-7.4 (7H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.7-7.8 (0.3H, m), 8.5-8.6 (m, 0.7H), 9.76 (1H, br).

실시예 29

실시예 28의 화합물 300 ㎎ (0.5 mmol)을 28% 수용성 암모니아 5 ㎖에 가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1 N 염산을 가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 이후 건조하여 백색 분말 목적 화합물 100 ㎎을 얻었다.

수율: 37%

¹H-NMR (피리딘-d₅-D₂O, 90℃) δ ppm: 1.6-2.4 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.8-4.3 (2H, m), 5.1-5.4 (1H, m), 6.8-7.3 (6H, m), 7.4-7.7 (2H, m), 7.7-8.1 (2H, m).

실시예 30

포스포러스 옥시클로라이드 0.62 ㎖ (6.6 mmol) 및 트리에틸아민 0.92 ㎖ (6.6 mmol)를 질소 스트림 하에서 테트라하이드로퓨란(THF) (5 ㎖)에 가하였다. 수득된 혼합물을 찬 메탄올 욕에서 냉각시켰다. 이후 여기에 톨밥탄(화합물 (2)) 1.0 g (2.2 mmol)의 THF 용액 (10 ㎖)를 적하하여 가하였고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 2.8 ㎖ (20 mmol) 및 메탄올 1.1 ㎖ (26.4 mmol)를 가하였고, 30분 동안 교반하였다. 물을 수득된 반응 혼합물에 가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 소듐 설페이트로 건조하였으며, 이후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 80:20)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에 농축하였고, 잔류물을 물 함유 메탄올로 재결정화하여 백색 분말 목적 화합물 400 ㎎을 얻었다.

수율: 33%

¹H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ ppm: 1.7-2.2 (4H, m), 2.36 (6H, s), 2.8-4.3 (2H, m), 3.71 (6H, dd, J = 10.2, 11.1 ㎐), 5.5-5.6 (1H, m), 6.8-7.1 (2H, m), 7.1-7.5 (7H, m), 7.58 (1H, s), 9.80 (1H, br).

시험예 1

화합물 (1b)의 용해도

실시예 3 또는 4에서 수득된 화합물 (1b)를 과량으로 0.1 N 소듐 포스페이트 완충액 (pH 5, pH 6, pH 7, pH 8, pH 9, 또는 pH 10), 0.1 N 트리스/HCl 완충액 (pH 8 또는 pH 9), 0.1 N 소듐 하이드로젠카보네이트/HCl 완충액 (pH 8) 또는 0.1 N 소듐 시트레이트 완충액 (pH 8)에 가하였고, 이후 상온에서 16일 동안 교반하였다. 여기에 시험화합물 약 6 내지 약 8 w/v%가 가해진 후에도 시험 화합물이 용해되는 경우, 추가적인 시험 화합물을 가하지 않았다.

각각의 용액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하였고, 이후 하기 HPLC 조건하에서, 화합물 (1b)의 용해도를 절대 보정법(absolute calibration)에 의해 결정하였다.

HPLC 조건

검출: 자외선 흡수 측광기(ultraviolet absorption photometer)

(측정 파장: 254 ㎚)

컬럼: YMC (ODS) AM-302 (4.6 × 150 ㎚)

컬럼 온도: 약 25℃의 일정한 온도

용출액(eluate): 아세토니트릴/물/인산 = 450/550/1

유속(flow rate): 1 ㎖/분

주입 부피: 10 ㎕

완충 용액에서 화합물 (1b)의 용해도 (상온)

용매(100 mM 완충액)	용해 전 pH	용해 후 pH	화합물 (1b)의 용해도(w/v%)
소듐 포스페이트 완충액	5	3.0	0.58
	6	3.0	1.31
	7	3.1	0.76
	8	3.3	적어도 7.1^＊
	9	3.3	적어도 7.4^＊
	10	3.4	적어도 6.5^＊
트리스 완충액	8	2.9	0.74
트리스 완충액	9	3.4	적어도 6.3^＊
시트르산 완충액	8	4.2	적어도 8.3^＊
소듐 하이드로젠카보네이트 완충액	8	3.1	적어도 7.1^＊

＊결정이 과량으로 첨가될 수 없을 정도로 매우 높은 용해도를 가지는 샘플

시험예 2

화합물 (1)의 염의 용해도

시험 화합물의 적당량을 시험 튜브에 가하고, 여기에 물 2.5 ㎖를 가한다. 37℃에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 0.45 ㎛ 막 필터로 여과하고, 여과액 0.5 ㎖를 정확하게 무게잰다. 여기에 유동상(mobile phase)을 가하여 정확하게 50 ㎖로 만들어, 시험 용액(희석비: 100배)을 제조한다. 자유형 기준 시료(free-form authentic sample) 약 5 ㎎을 정확하게 무게재고, 아세토니트릴을 가하여 정확히 50 ㎖로 만든다. 이 액체 2 ㎖를 정확히 무게재고, 유동상을 첨가하여 정확히 20 ㎖로 만들어, 표준 용액(10 ㎍/㎖에 상응함)을 제조한다. 하기 조건 하에서 액체 크로마토그래피에 의해, 20 ㎕의 시험 용액 및 20 ㎕의 표준 용액 둘 다를 시험하여 시험 용액 및 표준 용액의 피크 영역 At 및 As를 얻는다.

농도 (㎍/㎖) = Ws/5 × 10 × At/As × 100 = Ws × At/As × 200

Ws: 기준 시료의 무게재어진 양 (㎎)

시험 조건

검출: 자외선 흡수 측광기(ultraviolet absorption photometer)

(측정 파장: 254 ㎚)

컬럼: TOSOH TSKgel ODS-80Ts (0.46 ㎝ ×15 ㎝)

컬럼 온도: 약 40℃의 일정한 온도

유동상: 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 = 500/500/1

유속: 1 ㎖/분

시험 화합물 (실시예 번호)	용해도(w/v%)
5	> 0.1
7	> 0.1
8	> 0.1
11	> 0.1
16	> 0.1
17	> 0.1
20	> 0.1
31	> 0.1

시험예 3

톨밥탄의 용해도

톨밥탄을 과량으로 브리튼-로빈슨 완충액(Britton-Robinson buffer) (pH 2, pH 7, 또는 pH 12) 또는 정제수(purified water)에 가하였고, 이후 25℃ ± 1℃에서 4시간 동안 교반하였다. 각각의 용액을 필터로 여과하였고, 이후 HPLC를 이용하여, 톨밥탄의 용해도를 절대 보정법에 의해 정량하였다.

브리튼-로빈슨 완충액 및 정제수에서 톨밥탄의 용해도

용매	톨밥탄의 용해도 (w/v%)
물	0.00002
pH 2	0.00002
pH 7	0.00003
pH 12	0.00002

시험예 4

화합물 (1b) 용액의 꼬리 정맥 투여 후 암컷 쥐에서의 톨밥탄의 혈청 농도

실험 방법

화합물 (1b)의 용액 (용액 1 ㎖ 당 톨밥탄 1 ㎎에 상응함)을 제조하였다.

포뮬레이션 (1 ㎖ 내)

	양 (㎎)
화합물 (1b)	1.0^＊
소듐 디하이드로젠포스페이트·디하이드레이트	0.79
만니톨	50
소듐 하이드록사이드	pH 7.0으로 맞추기에 적당한 양
주사용 물	적당량

＊용액 1 ㎖ 당 톨밥탄 1.0 ㎎에 상응하는 양

제조 방법

소듐 디하이드로젠포스페이트·디하이드레이트 79 ㎎ 및 만니톨 5 g을 주사용 물 약 90 ㎖에 용해시켰다. 여기에 소듐 하이드록사이드 용액을 가하였고, pH 7의 용액을 제조하였다. 톨밥탄 100 ㎎에 상응하는 화합물 (1b)를 상기 용액에 용해시켰다. 여기에 소듐 하이드록사이드 용액을 가하였고, pH를 7로 맞추었다. 주사 용매를 수득된 용액에 가하여 100 ㎖로 만들었고, 0.2 ㎛ 필터로 무균 여과하여 화합물 (1b)의 용액 (용액 1 ㎖ 당 톨밥탄 1 ㎎에 상응함)을 제조하였다.

상기 용액을 체중 1 ㎏ 당 톨밥탄 1 ㎎이 생성되도록 하는 투여량으로 꼬리 정맥을 통하여 암컷 쥐에게 급속히 투여했다. 가끔, 가벼운 에틸 에테르 마취 하에서 경정맥(jugular vein)으로부터 혈액을 수집하였고, 톨밥탄의 혈청 농도를 고속 액체 크로마토그래피(high-speed liquid chromatography, HPLC)에 의해 결정하였다.

그 결과를 도 1에 나타낸다.

암컷 쥐에 화합물 (1b)의 용액의 정맥내 투여 후 초기 5분간 톨밥탄이 검출되었다. 이는 쥐에서 화합물 (1b)가 톨밥탄으로 급속히 가수분해됨을 나타낸다.

시험예 5

암컷 쥐에서 화합물 (1b) 용액의 경구 투여 후 톨밥탄의 혈청 농도

실험 방법

화합물 (1b)의 용액 (용액 1 ㎖ 당 톨밥탄 0.4 ㎎에 상응함)을 제조하였다.

	양 (㎎)
화합물 (1b)	0.4^＊
소듐 하이드로젠카보네이트	2
소듐 하이드록사이드	적당량 (pH 9.1)
주사용 물	적당량

＊용액 1 ㎖ 당 톨밥탄 0.4 ㎎에 상응하는 양

제조 방법

소듐 하이드로젠카보네이트 1 g을 주사용 물 약 400 ㎖에 용해시켰다. 여기에 소듐 하이드록사이드 용액을 가하여 pH 9.0으로 맞추었고, 여기에 주사용 물을 가하여, 0.2% 소듐 하이드로젠카보네이트 용액 500 ㎖를 제조하였다. 1 N 소듐 하이드록사이드 용액 89 ㎕ 및 톨밥탄 20 ㎎에 상응하는 화합물 (1b)를 상기 0.2% 소듐 하이드로젠카보네이트 용액 약 40 ㎖에 가하여 용해시켰다. 여기에 0.2% 소듐 하이드로젠카보네이트 용액을 더 가하여 50 ㎖를 만들었고, 이에 의해 화합물 (1b)의 용액 (용액 1 ㎖ 당 톨밥탄 0.4 ㎎에 상응함)을 제조하였다. 이 용액의 pH는 9.1이었다. 이 용액을 이하 "용액 A"라 칭한다.

JP1999-21241-A의 실시예 3과 유사한 방법으로 제조된, 톨밥탄 60 ㎎에 상응하는 분무건조된 톨밥탄 분말을 자기 막자(porcelain mortar)에서 주사용 물 50 ㎖에 현탁시켰다. 이 현탁액을 주사용 물로 3배 희석하여, 현탁액 1 ㎖ 당 톨밥탄 0.4 ㎎에 상응하는 분무건조 분말의 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 이하 "현탁액 B"라 칭한다.

하기 시험을 용액 A 및 현탁액 B의 경구 흡수 특성을 조사하기 위해 수행하였다. 약 18시간 동안 단식시킨 암컷 위스타 쥐(wistar female rats) (체중 약 160 g)를 시험 동물로 이용하였다. 용액 A 및 현탁액 B를 각각 2.5 ㎖/㎏체중의 투여량으로 경구 투여를 위한 존데(sonde)를 이용하여 강제 경구 투여에 의해 투여해서, 체중 1 ㎏당 톨밥탄 1 ㎎을 생성시켰다. 투여 후 주기적으로 가벼운 에틸 에테르 마취 하에서 경동맥으로부터 혈액 샘플을 수집하였고, 톨밥탄의 혈청 농도를 UPLC-MS/MS (Waters)를 이용하여 결정하였다.

수득된 결과를 도 2 및 표 6에 나타낸다. 도 2는 용액 A 및 현탁액 B의 경구 투여 후 톨밥탄의 혈청 농도-시간 프로파일을 나타낸다(n = 4). 표 6은 약동학 매개변수 값들(pharmacokinetic parameter values)의 평균을 나타낸다(n = 4). 표 6에서 매개변수들은 하기 의미를 가진다.

AUC_8hr: 투여 후 8시간에 이르는 동안 혈청 농도-시간 곡선하 면적 (ng·hr/㎖)

AUC_∞: 투여 후 무한 시간에 이르는 동안 혈청 농도-시간 곡선하 면적 (ng·hr/㎖)

C_max: 최대 혈청 농도 (ng/㎖)

T_max: 최대 혈청 농도에 도달하는 시간 (hr)

결과적으로, 화합물 (1b)의 용액 (용액 A)이 분무건조 톨밥탄의 현탁액 (현탁액 B)보다 최대 혈청 농도에 도달하는데 더 짧은 시간이 걸리는 것을 확인할 수 있었으며, 또한 보다 큰 최대 혈청 농도 (C_max) 및 보다 큰 혈청 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_8hr,AUC_∞)을 가짐을 확인할 수 있었다.

	AUC_8hr (ng·hr/㎖)	C_max (ng/㎖)	T_max (hr)	AUC_∞ (ng·hr/㎖)
용액 A	217.5	61.0	1.3	230.1
현탁액 B	73.2	26.4	1.5	76.1

이와 같은 결과는 생체에 투여하는 경우, 본 발명의 화합물, 특히 화합물 (1b)가 비정질화(amorphization)에 의한 통상적인 흡수 향상보다 훨씬 더 흡수도를 증가시키고, 그 결과로 톨밥탄의 생체이용율을 향상시킨다는 것을 밝혔다.

제조예 1

소듐 디하이드로젠포스페이트·디하이드레이트 79 ㎎ 및 만니톨 5 g을 주사 용매 약 90 ㎖에 용해시켰다. 여기에 소듐 하이드록사이드 용액을 가하여, pH 7의 용액을 제조하였다. 톨밥탄 100 ㎎에 상응하는 화합물 (1b)를 상기 용액에 첨가하였다. 여기에 소듐 하이드록사이드 용액을 가하여, pH를 7로 맞추었다. 수득된 용액에 주사 용매를 가하여 100 ㎖로 만들었고, 0.2 ㎛ 필터를 이용하여 무균 여과함으로써 화합물 (1b) (주사제 1 ㎖ 당 톨밥탄 1 ㎎에 상응함)를 함유하는 본 발명의 주사제를 얻었다.

제조예 2

소듐 디하이드로젠포스페이트·디하이드레이트 79 ㎎ 및 만니톨 5 g을 주사 용매 약 90 ㎖에 용해시켰다. 여기에 소듐 하이드록사이드 용액을 가하여, pH 7.5의 용액을 제조하였다. 톨밥탄 10 ㎎에 상응하는 화합물 (1b)를 상기 용액에 첨가하였다. 수득된 용액에 주사 용매를 가하여 100 ㎖로 만들었고, 0.2 ㎛ 필터로 무균 여과하여 화합물 (1b) (주사제 1 ㎖ 당 톨밥탄 0.1 ㎎에 상응함)를 함유하는 본 발명의 주사제를 제조하였다.

제조예 3

트리소듐 포스페이트·도데카하이드레이트 380 ㎎ 및 만니톨 4 g을 주사 용매 약 90 ㎖에 용해시켰다. 톨밥탄 100 ㎎, 300 ㎎ 또는 1000 ㎎에 상응하는 화합물 (1b)를 수득된 용액에 용해시켰다. 톨밥탄 1000 ㎎에 상응하는 화합물 (1b)를 용해시키는 경우, 용해도를 향상시키기 위해 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 각각의 수득된 용액의 pH는 소듐 하이드록사이드 또는 염산을 이용하여 8 내지 9로 맞추었고, 여기에 주사용매를 가하여 100 ㎖로 만들었다. 수득된 용액을 0.2 ㎛ 필터로 무균 여과하여, 화합물 (1b) (주사제 1 ㎖ 당 톨밥탄 1 ㎎, 3 ㎎ 또는 10 ㎎에 상응함)를 함유하는 본 발명의 주사제를 제조하였다.

Claims

화학식 (1):

[화학식 1]

[상기 화학식에서, R은 수소 원자, 보호기로 보호된 또는 보호되지 않은 히드록시기, 보호기로 보호된 또는 보호되지 않은 머캅토기, 또는 한 개 또는 두 개의 보호기로 보호된 또는 보호되지 않은 아미노기를 나타내며; R¹은 수소 원자 또는 히드록시-보호기를 나타내고; X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타냄]

로 표현되는 벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서,

X가 산소 원자인

벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R이 보호기로 보호된 또는 보호되지 않은 히드록시기인

벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R이 수소 원자, 보호기로 보호된 또는 보호되지 않은 머캅토기, 또는 한 개 또는 두 개의 보호기로 보호된 또는 보호되지 않은 아미노기인

벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R¹은 히드록시-보호기인

벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R¹은 수소 원자인

벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서,

X가 황 원자인

벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서,

X는 산소 원자이고, R은 히드록시기이며, R¹은 수소 원자인

벤조아제핀 화합물 또는 그의 염.
약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 담체와 함께, 제1항의 벤조아제핀 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하며, 혈관확장제, 강압제, 아쿠아레틱제, 다낭성 신장 질환(PKD), 또는 혈소판 응집 억제제로서의 이용을 위한 약학적 조성물.
제1항의 벤조아제핀 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하며, 혈관확장제, 강압제, 아쿠아레틱제, 다낭성 신장 질환(PKD), 또는 혈소판 응집 억제제로서의 이용을 위한 수용액 조성물.
제10항에 있어서,

완충제, 등장화제 및 주사 용매와 함께, 제1항의 벤조아제핀 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하며, 주사제의 형태인

수용액 조성물.
제11항에 있어서,

pH 조절제를 더 포함하는

수용액 조성물.
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