RU2418804C2 - Водорастворимое соединение бензоазепина и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents
Водорастворимое соединение бензоазепина и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2418804C2 RU2418804C2 RU2008130887/04A RU2008130887A RU2418804C2 RU 2418804 C2 RU2418804 C2 RU 2418804C2 RU 2008130887/04 A RU2008130887/04 A RU 2008130887/04A RU 2008130887 A RU2008130887 A RU 2008130887A RU 2418804 C2 RU2418804 C2 RU 2418804C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- group
- alkyl group
- salt
- solution
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 171
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 benzoazepine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 7
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims abstract description 5
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 14
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 4
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 58
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 abstract description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 5
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 0 Cc1ccccc1C(*c1ccc(C(N(CCCC2OP(O)(O*)=S)c(cc3)c2cc3Cl)=O)c(C)c1)=O Chemical compound Cc1ccccc1C(*c1ccc(C(N(CCCC2OP(O)(O*)=S)c(cc3)c2cc3Cl)=O)c(C)c1)=O 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP([O-])OC1=CC=CC=C1 KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 5
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 3
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000006171 Britton–Robinson buffer Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Chemical class 0.000 description 2
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009447 Cardiac Edema Diseases 0.000 description 1
- WHTUQHVPOMIGOJ-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1C(Nc1ccc(C(N(CCCC2OP(O)(OC)=O)c(cc3)c2cc3Cl)=O)c(C)c1)=O Chemical compound Cc(cccc1)c1C(Nc1ccc(C(N(CCCC2OP(O)(OC)=O)c(cc3)c2cc3Cl)=O)c(C)c1)=O WHTUQHVPOMIGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTCFGVRVASPRTK-UHFFFAOYSA-L Cc1ccccc1C(Nc1ccc(C(N(CCCC2OP([O-])([O-])=O)c(cc3)c2cc3Cl)=O)c(C)c1)=O Chemical compound Cc1ccccc1C(Nc1ccc(C(N(CCCC2OP([O-])([O-])=O)c(cc3)c2cc3Cl)=O)c(C)c1)=O XTCFGVRVASPRTK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 206010053198 Inappropriate antidiuretic hormone secretion Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- LQKDOFAEZHUSRZ-UHFFFAOYSA-N [di(propan-2-yl)amino]phosphonous acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(O)O LQKDOFAEZHUSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 201000008284 inappropriate ADH syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphanyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
- C07F9/5535—Seven-(or more) membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению бензоазепина, представленному следующей общей формулой (I):
или к его соли, где R представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, необязательно защищенную защитной группой, выбранной из низшей алкильной группы, фенил(низшей)алкильной группы, меркапто-группу или амино-группу, необязательно защищенную одной или двумя защитными группами, выбранными из низшей алкильной группы, необязательно содержащей гидрокси-группу, R1 представляет собой атом водорода или гидрокси-защитную группу, где защитная группа включает низшую алкильную группу, фенил(низшую)алкильную группу, циано низшую алкильную группу и низшую алкилоксикарбонил низшую алкильную группу, а Х представляет собой атом кислорода или атом серы. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью к вазопрессину, на основе указанного соединения. Данное соединение бензоазепина обладают высокой растворимостью в воде и могут быть использованы в качестве сосудорасширяющего, гипотензивного, акваретического агента, ингибитора агрегации тромбоцитов или для лечения болезни поликистоза почек (PKD). 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому соединению бензоазепина и содержащей его фармацевтической композиции.
Уровень техники
Толваптан, представленный следующей формулой (2), является известным соединением, и описан, например, в описании патента США №5258510 (пример 1199).
Известно, что толваптан применяется в качестве антагониста вазопрессина, обладающего акваретической активностью (Circulation, 107, pp.2690-2696 (2003)). Однако вследствие его низкой растворимости в воде проблема, связанная с толваптаном, заключается в том, что он плохо всасывается в кишечном канале, его дозировки и способы введения ограничены, и так далее. Несмотря на то, что предпринимались попытки решить данные проблемы, так что, например, толваптан можно вводить в виде препарата с композицией на основе аморфного твердого вещества (нерассмотренная японская патентная публикация №1999-21241), при использовании толваптана его дозировка и способ введения все еще остаются ограниченными.
Описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения бензоазепина для улучшения растворимости толваптана в воде.
Для решения упомянутой выше проблемы авторами настоящего изобретения проведено всестороннее исследование, в результате которого найдено, что когда толваптан находится в виде соединения эфира фосфорной кислоты, его растворимость в воде можно существенно повысить.
Настоящее изобретение основано на данном открытии.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены следующие соединения бензоазепина и содержащие их композиции, описанные в приведенных далее пунктах с 1 по 13.
Пункт 1. Соединение бензоазепина, представленное общей формулой (1)
или его соль,
в котором R представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, необязательно защищенную защитной группой, меркапто-группу, необязательно защищенную защитной группой, или амино-группу, необязательно защищенную одной или двумя защитными группами, R1 представляет собой атом водорода, или гидрокси-защитную группу, а Х представляет собой атом кислорода, или атом серы.
Пункт 2. Соединение бензоазепина по пункту 1, или его соль, в котором Х представляет собой атом кислорода.
Пункт 3. Соединение бензоазепина по пункту 1, или 2, или его соль, в котором R представляет собой гидрокси-группу, необязательно защищенную защитной группой.
Пункт 4. Соединение бензоазепина по пункту 1, или 2, или его соль, в котором R представляет собой атом водорода, меркапто-группу, необязательно защищенную защитной группой, или амино-группу, необязательно защищенную одной или двумя защитными группами.
Пункт 5. Соединение бензоазепина по любому из пунктов 1, 2, 3 и 4, или его соль, в котором R1 представляет собой гидрокси-защитную группу.
Пункт 6. Соединение бензоазепина по любому из пунктов 1, 2, 3 и 4, или его соль, в котором R1 представляет собой атом водорода.
Пункт 7. Соединение бензоазепина по пункту 1, или его соль, в котором Х представляет собой атом серы.
Пункт 8. Соединение бензоазепина по пункту 1, или его соль, в котором Х представляет собой атом кислорода, R представляет собой гидрокси-группу, а R1 представляет собой атом водорода.
Пункт 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение бензоазепина по пункту 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем и/или носителем.
Пункт 10. Фармацевтическая композиция по пункту 9 для использования в качестве сосудорасширяющего, гипотензивного, акваретического агента, PKD, или ингибитора агрегации тромбоцитов.
Пункт 11. Композиция в виде водного раствора, содержащего соединение бензоазепина по пункту 1, или его фармацевтически приемлемую соль.
Пункт 12. Композиция в виде водного раствора по пункту 11, содержащего соединение бензоазепина по пункту 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с буфером, агентом для придания изотоничности и растворителем для инъекции, и которая имеет форму препарата для инъекций.
Пункт 13. Композиция в виде водного раствора по пункту 12, дополнительно содержащего регулятор рН.
Использованный в настоящем описании термин «низший» означает С1-6, если не обозначено иначе.
Примеры защитных групп для «гидрокси-группы, необязательно защищенной защитной группой», «меркапто-группы, необязательно защищенной защитной группой» и «гидрокси-защитной группы» включают в себя низшие алкильные группы, фенил(низшие)алкильные группы, циано низшие алкильные группы и низшие алкилоксикарбонил низшие алкильные группы.
Примеры защитных групп для «амино-группы, необязательно защищенной одной или двумя защитными группами», включают в себя низшие алкильные группы, необязательно содержащие гидрокси-группу(ы).
Примеры низших алкильных групп и низших алкильных групп в фенил(низших)алкильных группах, циано низших алкильных группах и низших алкилоксикарбонил низших алкильных группах и низших алкильных групп, необязательно содержащих гидрокси-группу(ы), включают в себя С1-6 линейные или разветвленные алкильные группы, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил и так далее.
Предпочтительными фенил(низшими)алкильными группами являются, например, бензил, фенетил, 3-фенилпропил, тритил и так далее.
Предпочтительными циано низшими алкильными группами являются С1-6 линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от одной до трех циано-групп, например, цианометил, 2-цианоэтил, 1-, 2-, или 3-циано-н-пропил, 1-, 2-, или 3-цианоизопропил, 1-, 2-, 3- или 4-циано-н-бутил, 1-, 2-, 3- или 4-цианоизобутил, 1-, 2-, 3- или 4-цианотретбутил, 1-, 2-, 3- или 4-циано-втор-бутил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-циано-н-пентил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-цианоизопентил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-цианонеопентил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-циано-н-гексил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-циано-изогексил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-циано-3-метилпентил, и так далее.
Предпочтительными низшими алкилоксикарбонил низшими алкильными группами являются алкилоксикарбонилалкильные группы, в которых алкилокси-фрагмент представляет собой С1-6 линейную, или разветвленную алкилокси-группу, а алкильный фрагмент представляет собой С1-6 линейную, или разветвленную алкильную группу, например, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, н-пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, н-бутоксикарбонилметил, изобутоксикарбонилметил, н-пентоксикарбонилметил, н-гексилоксикарбонилметил, 2-метоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, 4-метоксикарбонилбутил, 5-метоксикарбонилпентил, 6-метоксикарбонилгексил и так далее.
Предпочтительными низшими алкильными группами, необязательно замещенными гидрокси-группой(группами), являются С1-6 линейные, или разветвленные алкильные группы, необязательно содержащие от одной до трех гидрокси-групп, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-, 2-, или 3-гидрокси-н-пропил, 1-, 2-, или 3-гидроксиизопропил, 1-, 2-, 3-, или 4-гидрокси-н-бутил, 1-, 2-, 3-, или 4-гидрокси-изобутил, 1-, 2-, 3-, или 4-гидрокси-третбутил, 1-, 2-, 3-, или 4-гидрокси-вторбутил, 1-, 2-, 3-, 4-, или 5-гидрокси-н-пентил, 1-, 2-, 3-, 4-, или 5-гидрокси-изопентил, 1-, 2-, 3-, 4-, или 5-гидрокси-неопентил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, или 6-гидрокси-н-гексил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, или 6-гидрокси-изогексил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, или 6-гидрокси-3-метилпентил и так далее.
Предпочтительными амино-группами, необязательно замещенными одной или двумя защитными группой(группами), являются амино-группы, необязательно содержащие одну или две С1-6 линейных, или разветвленных алкильных группы, необязательно содержащих от одной до трех гидрокси-групп, например, амино, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, н-пропиламино, ди-н-пропиламино, изопропиламино, диизопропиламино, н-бутиламино, ди-н-бутиламино, изобутиламино, диизобутиламино, третбутиламино, дитретбутиламино, н-пентиламино, ди-н-пентиламино, н-гексиламино, ди-н-гексиламино, гидроксиметиламино, 2-гидроксиэтиламино, диэтиламино, ди-(2-гидроксиэтил)амино, 3-гидроксипропиламино, 4-гидроксибутиламино и так далее.
В ряду соединений бензоазепина, представленных приведенной выше общей формулой (1), предпочтительными являются следующие соединения и их соли:
в случае, когда Х является атомом кислорода,
(1) соединения, в которых R представляет собой гидрокси-группу, а R1 представляет собой атом водорода,
(2) соединения, в которых R представляет собой гидрокси-группу, а R1 представляет собой гидрокси-защитную группу,
(3) соединения, в которых R представляет собой меркапто-группу, а R1 представляет собой гидрокси-защитную группу, и
(4) соединения, в которых R представляет собой амино-группу, а R1 представляет собой гидрокси-защитную группу, и
в случае, когда Х является атомом серы,
(1) соединения, в которых R представляет собой гидрокси-группу, а R1 представляет собой атом водорода, или гидрокси-защитную группу.
Особенно предпочтительным из них является соединение, в котором Х является атомом кислорода, R представляет собой гидрокси-группу, а R1 представляет собой атом водорода; или его соль.
Соединения бензоазепина, представленные приведенной выше общей формулой (1), можно получить различными способами, и их примером является способ, представленный на следующих схемах реакций с 1 по 7:
Схема реакции-1
в которой R3 и R4 независимо представляют собой низшую алкильную группу, или необязательно замещенную фенильную группу, или вместо этого R3 и R4 могут быть связаны друг с другом через один, или более дополнительных гетероатомов, или без них, с образованием, вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5-8-членного насыщенного, или ненасыщенного цикла, а R1а и R2а могут быть одинаковыми, или различными, и каждый из них представляет собой гидрокси-защитную группу.
Примерами низших алкильных групп являются упомянутые выше группы, включая С1-6 линейные, или разветвленные алкильные группы, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил и так далее.
Примеры заместителей для необязательно замещенных фенильных групп включают в себя упомянутые выше низшие алкильные группы, С1-6 линейные, или разветвленные алкокси-группы, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси, пентилокси, гексилокси и так далее, и атомы галогена, например, фтор, хлор, бром, йод и так далее.
Предпочтительные примеры необязательно замещенных фенильных групп включают в себя фенил, 2-, 3-, или 4-метилфенил, 2-, 3-, или 4-хлорфенил, 2-, 3-, или 4-метоксифенил и так далее.
Примеры 5-8-членных насыщенных, или ненасыщенных циклов, образованных связанными друг с другом R3 и R4, включают в себя морфолиновый цикл и так далее.
Соединение (4) можно получить, вводя соединение (2) во взаимодействие с соединением (3) в подходящем растворителе в присутствии кислоты.
Примеры растворителей включают в себя галогенсодержащие углеводородные растворители, например, хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и так далее, сложные эфиры, например, этилацетат и так далее, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол и так далее, ацетонитрил и так далее.
Примеры кислот включают в себя мягкие кислоты, например, 1Н-тетразол, 5-метилтетразол, гидробромид пиридиния и так далее.
Количество кислоты обычно составляет, по меньшей мере, около 1 моль, а предпочтительно, от около 1 до около 10 моль на моль соединения (2).
Количество соединения (3) обычно составляет от 0,5 до 2 моль, а предпочтительно, от 0,7 до 1,5 моль на моль соединения (2).
Температура реакции обычно составляет от -20 до 50°С, предпочтительно, от 0 до 50°С, а более предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры. Продолжительность реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно, от 30 минут до 6 часов, а более предпочтительно, от 1 до 3 часов.
Соединение (1а) можно получить, вводя соединение (4) во взаимодействие с окисляющим агентом в подходящем растворителе.
Примеры растворителей включают в себя галогенсодержащие углеводородные растворители, например, хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и так далее, сложные эфиры, например, этилацетат и так далее, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол и так далее, ацетонитрил и так далее.
Примеры окисляющих агентов включают в себя надкислоты, например, перекись водорода и метахлорпербензойную кислоту, надуксусную ксилоту, надмалеиновую кислоту и так далее.
Количество окисляющего агента обычно составляет, по меньшей мере, около 1 моль, а предпочтительно, от около 1 до около 3 моль на моль соединения (4).
Температура реакции обычно составляет от -100 до 50°С, предпочтительно, от -40°С до комнатной температуры, а более предпочтительно, от -40 до 0°С. Продолжительность реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно, от 30 минут до 6 часов, а более предпочтительно, от 30 минут до 2 часов.
Соединение (1b) можно получить путем снятия защиты с защищенных гидрокси-групп соединения (1а) стандартными методами.
Например, в том случае, когда гидрокси-защитные группы представляют собой низшие алкильные группы, снятие защиты можно осуществить в стандартных условиях гидролиза.
Подобный гидролиз предпочтительно проводят в присутствии основания или кислоты (включая кислоту Льюиса).
В качестве подобного основания можно использовать широкий ряд известных неорганических и органических оснований. Предпочтительными неорганическими основаниями являются, например, щелочные металлы (например, натрий, калий и так далее), щелочноземельные металлы (например, магний, кальций и так далее) и их гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты. Предпочтительными органическими основаниями являются, например, триалкиламины (например, триметиламин, триэтиламин и так далее), пиколин и 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен.
В качестве подобной кислоты можно использовать широкий ряд известных неорганических и органических кислот. Предпочтительными органическими кислотами являются жирные кислоты, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и так далее, и тригалогенуксусные кислоты, например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и так далее. Предпочтительными неорганическими кислотами являются, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлористый водород, бромистый водород и так далее. Примеры кислот Льюиса включают в себя эфирный комплекс трехфтористого бора, трехбромистый бор, хлорид алюминия, хлорид железа и так далее.
При использовании тригалогенуксусной кислоты, или кислоты Льюиса, гидролиз предпочтительно проводят в присутствии ловушки для катионов (например, анизола, фенола и так далее).
Количество основания или кислоты не ограничено, пока оно удовлетворяет требованиям гидролиза.
Температура реакции обычно составляет от -20 до 100°С, предпочтительно, от 0 до 50°С, а более предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры. Продолжительность реакции обычно составляет от 5 минут до 24 часов, предпочтительно, от 15 минут до 6 часов, а более предпочтительно, от 15 минут до 3 часов.
В том случае, когда, например, гидрокси-защитные группы представляют собой фенил(низшие)алкильные группы, снятие защиты можно осуществить стандартным методом каталитического восстановления.
Катализаторы, подходящие для подобного каталитического восстановления, представляют собой платиновые катализаторы (например, платиновую пластину, губчатую платину, платиновую чернь, коллоидную платину, оксид платины, платиновую проволоку и так далее), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевую чернь, оксид палладия, палладий на угле, палладий/сульфат бария, палладий/карбонат бария и так далее), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и так далее), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и так далее), железные катализаторы (например, восстановленное железо и так далее) и так далее. При использовании катализатора палладия на угле, каталитическое восстановление предпочтительно проводят в присутствии бромида цинка.
Количество катализатора, используемого при каталитическом восстановлении, не ограничено и может представлять собой стандартное количество.
Температура реакции обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 0 до 50°С, а более предпочтительно, от комнатной температуры до 50°С. Продолжительность реакции обычно составляет от 5 минут до 24 часов, предпочтительно, от 5 минут до 3 часов, а более предпочтительно, от 5 минут до 1 часа.
Схема реакции-2
Соединение (2) вводят во взаимодействие с хлорокисью фосфора, а затем гидролизуют, получая соединение (1b).
Количество хлорокиси фосфора обычно составляет от 1 моль до большого избытка, а предпочтительно, от 1 до 5 моль на моль соединения (2).
Упомянутую выше реакцию проводят в присутствии основного соединения в подходящем растворителе. Примеры растворителей для реакции с хлорокисью фосфора включают в себя простые эфиры, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим, диглим и так далее, галогенсодержащие углеводородные растворители, например, хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и так далее, сложные эфиры, например, этилацетат и так далее, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол и так далее, ацетонитрил и так далее.
Примеры основных соединений включают в себя карбонаты, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия и так далее, гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия и так далее, гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксид кальция и так далее, фосфаты, например, фосфат натрия, фосфат калия и так далее; органические основания, например, пиридин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и так далее, и их смеси.
Количество основного соединения обычно составляет, по меньшей мере, около 3 моль, а предпочтительно, от около 3 до около 10 моль на моль соединения (2). Температура реакции обычно составляет от -100 до 50°С, предпочтительно, от -50°С до комнатной температуры, а более предпочтительно, от -30°С до комнатной температуры. Продолжительность реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно, от 30 минут до 6 часов, а более предпочтительно, от 1 до 3 часов.
Гидролиз можно осуществить, добавляя воду к упомянутой выше реакционной смеси или прибавляя реакционную смесь к воде.
Поскольку это обычно сопровождается избыточным разложением реагентов и, в результате этого, выделяется теплота, гидролиз предпочтительно проводят при охлаждении. Для завершения реакции нагревание предпочтительно осуществляют после замедления первоначальной реакции.
Продолжительность реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно, от 30 минут до 6 часов, а более предпочтительно, от 1 до 3 часов.
Схема реакции-3
в которой R1 аналогичен указанному выше.
Соединение (2) вводят во взаимодействие с дифенилфосфитом, а затем вводят во взаимодействие со спиртом (R1ОН), получая соединение (1с).
Количество дифенилфосфита составляет обычно от 1 моль до большого избытка, а предпочтительно, от 1 до 5 моль на моль соединения (2). Количество спирта (R1ОН) составляет обычно от 1 моль до большого избытка, а предпочтительно, от 1 до 10 моль на моль соединения (2).
Упомянутую выше реакцию проводят в присутствии основного соединения в подходящем растворителе.
Примеры растворителей включают в себя простые эфиры, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим, диглим и так далее, галогенсодержащие углеводородные растворители, например, хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и так далее, сложные эфиры, например, этилацетат и так далее, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол и так далее, и ацетонитрил.
Примеры основных соединений включают в себя карбонаты, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия и так далее, гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия и так далее, гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксид кальция и так далее, фосфаты, например, фосфат натрия, фосфат калия и так далее; органические основания, например, пиридин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и так далее, и их смеси.
Количество основного соединения обычно составляет, по меньшей мере, около 1 моль, а предпочтительно, от около 1 до около 10 моль на моль соединения (2). В качестве растворителя можно также использовать органические растворители.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 50°С, предпочтительно, от -50°С до комнатной температуры, а более предпочтительно, от -30°С до комнатной температуры. Продолжительность реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно, от 30 минут до 6 часов, а более предпочтительно, от 1 до 3 часов.
Схема реакции-4
в которой R1 аналогичен указанному выше.
Окисление фосфита можно осуществить при использовании от около 1 до около 3 эквивалентов агента, окисляющего фосфористую кислоту, при температуре в интервале от около 0°С до 50°С. Предпочтительно реакцию проводят при использовании от около 5 до около 15% избытка агента, окисляющего фосфористую кислоту, в интервале от 0°С до комнатной температуры.
Агент, окисляющий фосфористую кислоту, представляет собой реагент, окисляющий фосфит до фосфата. Его примеры включают в себя перекиси, например, перекись водорода, метахлорпербензойную кислоту и так далее, йод в воде, бром, четырехокись азота и так далее. Предпочтительным является йод в воде.
Указанную выше реакцию проводят в подходящем растворителе.
Примеры растворителей включают в себя простые эфиры, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим, диглим и так далее, галогенсодержащие углеводородные растворители, например, хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и так далее, сложные эфиры, например, этилацетат и так далее, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол и так далее, ацетонитрил и пиридин.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 50°С, предпочтительно, от -50°С до комнатной температуры, а более предпочтительно, от -30°С до комнатной температуры. Продолжительность реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно, от 15 минут до 6 часов, а более предпочтительно, от 15 минут до 3 часов.
Схема реакции-5
в которой R1 аналогичен указанному выше, а R11 и R12 могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой атом водорода, или низшую алкильную группу, необязательно содержащую гидрокси-группу(группы).
Амин (R11R12NH) и четыреххлористый углерод вводят во взаимодействие с диэфиром фосфористой кислоты (1с), получая амидофосфат (1е).
Вместо четыреххлористого углерода можно также использовать гипохлорит натрия.
Количество четыреххлористого углерода обычно составляет от 1 моль до большого избытка, а предпочтительно, от 1 до 5 моль на моль соединения (1с). Количество амина (R11R12NH) обычно составляет от 1 моль до большого избытка, а предпочтительно, от 1 до 10 моль на моль соединения (1с).
Указанную выше реакцию проводят в присутствии основного соединения в подходящем растворителе.
Примеры растворителей включают в себя простые эфиры, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим, диглим и так далее, галогенсодержащие углеводородные растворители, например, хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и так далее, сложные эфиры, например, этилацетат и так далее, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол и так далее, ацетонитрил и так далее.
Примеры основных соединений включают в себя карбонаты, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия и так далее, гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия и так далее, гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксид кальция и так далее, фосфаты, например, фосфат натрия, фосфат калия и так далее; органические основания, например, пиридин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и так далее, и их смеси. Количество основного соединения обычно составляет, по меньшей мере, около 1 моль, а предпочтительно, от около 1 до около 10 моль на моль соединения (2). В качестве растворителя можно также использовать органические растворители.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 50°С, предпочтительно, от -50°С до комнатной температуры, а более предпочтительно, от -30°С до комнатной температуры. Продолжительность реакции обычно составляет от 1 минуты до 24 часов, предпочтительно, от 1 минуты до 6 часов, а более предпочтительно, от 1 минуты до 3 часов.
Схема реакции-6
в которой R1 аналогичен указанному выше.
Диэфир фосфористой кислоты (1с) вводят во взаимодействие с серой, получая диэфир тиофосфорной кислоты (1f).
Количество серы обычно составляет от 1 моль до большого избытка, а предпочтительно, от 1 до 5 моль на моль соединения (1с).
Указанную выше реакцию проводят в присутствии основного соединения в подходящем растворителе.
Примеры растворителей включают в себя простые эфиры, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим, диглим и так далее, галогенсодержащие углеводородные растворители, например, хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, и так далее, сложные эфиры, например, этилацетат и так далее, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол и так далее, ацетонитрил и пиридин.
Примеры основных соединений включают в себя карбонаты, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия и так далее, гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия и так далее, гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксид кальция и так далее, фосфаты, например, фосфат калия, фосфат натрия и так далее, гидриды щелочных металлов, например, гидрид натрия, гидрид калия и так далее, щелочные металлы, например, калий, натрий и так далее, амид натрия, алкоголяты металлов, например, метилат натрия, этилат натрия, н-бутилат натрия, третбутилат натрия, третбутилат калия и так далее; органические основания, например, пиридин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и так далее, и их смеси. Количество основного соединения обычно составляет, по меньшей мере, около 1 моль, а предпочтительно, от около 1 до около 10 моль на моль соединения (2). В качестве растворителя можно также использовать органические растворители.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 50°С, предпочтительно, от -50°С до комнатной температуры, а более предпочтительно, от -30°С до комнатной температуры. Продолжительность реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно, от 30 минут до 6 часов, а более предпочтительно, от 1 до 3 часов.
Схема реакции-7
в которой R1' представляет собой гидрокси-защитную группу.
Защитную группу в соединении (1g), которое представляет собой соединение (1f), полученной по схеме реакции 6, в которой R1 представляет собой гидрокси-защитную группу, снимают, получая соединение (1h).
Если R1 представляет собой цианоэтильную группу, данную защитную группу можно удалить действием основного соединения.
Указанную выше реакцию проводят в присутствии основного соединения в подходящем растворителе.
Примеры растворителей включают в себя воду, спирты, например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и так далее, простые эфиры, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, моноглим, диглим и так далее, галогенсодержащие углеводородные растворители, например, хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и так далее, сложные эфиры, например, этилацетат и так далее, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол и так далее, апротонные полярные растворители, например, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО) и так далее, кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и так далее, ацетонитрил, и их смеси.
Примеры основных соединений включают в себя карбонаты, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия и так далее, гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия и так далее, гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксид кальция и так далее, фосфаты, например, фосфат калия, фосфат натрия и так далее, гидриды щелочных металлов, например, гидрид натрия, гидрид калия и так далее, щелочные металлы, например, калий, натрий и так далее, амид натрия, алкоголяты металлов, например, метилат натрия, этилат натрия, н-бутилат натрия, третбутилат натрия, третбутилат калия и так далее; органические основания, например, пиридин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и так далее, и их смеси. Количество основного соединения обычно составляет, по меньшей мере, около 1 моль, а предпочтительно, от около 1 до около 10 моль на моль соединения (2). В качестве растворителя можно также использовать органические растворители.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 50°С, предпочтительно, от -50°С до комнатной температуры, а более предпочтительно, от -30°С до комнатной температуры. Продолжительность реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно, от 30 минут до 6 часов, а более предпочтительно, от 1 до 3 часов.
Соединения (2), (3), (4), (1а), (1b), (1c), (1d), (1e), (1f), (1g) и (1h) в приведенных выше схемах реакций могут представлять собой свои подходящие соли. Примеры подобных подходящих солей включают в себя те же типы солей, что и для соединения (1).
Соединения, полученные по приведенным выше схемам реакций, можно выделить и очистить из реакционной смеси обычными способами, например, после охлаждения реакционной смеси, выделения сырого продукта фильтрованием, концентрированием, экстракцией, или подобным способом выделения, а затем очисткой полученного продукта колоночной хроматографией, перекристаллизацией, или подобным стандартным способом очистки.
Соединения, представленные общей формулой (1) настоящего изобретения, включают в себя стереоизомеры, оптические изомеры и их сольваты (гидраты, этаноляты и так далее).
Примеры солей соединений, представленных общей формулой (1) настоящего изобретения, включают в себя фармацевтически приемлемые соли, например, соли металлов, например, соли щелочных металлов (например, соли натрия, соли калия и так далее), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция, соли магния и так далее), аммониевые соли, соли органических оснований (например, соли триметиламина, соли триэтиламина, соли пиридина, соли пиколина, соли дициклогексиламина, соли этилендиамина, соли N,N'-дибензилэтилендиамина, соли трис(гидроксиметил)аминометана, соли этаноламина и так далее) и так далее. В их ряду предпочтительными являются соли щелочных металлов, а более предпочтительными являются соли натрия.
Подобные соли можно легко получить, действуя на соединение настоящего изобретения соответствующим фармацевтически приемлемым основным соединением. Примеры применимых основных соединений включают в себя гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат калия и так далее.
Соединение настоящего изобретения обладает, например, антагонизмом по отношению к вазопрессину, сосудорасширяющей активностью, гипотензивной активностью, активностью ингибирования выделения сахаридов в печени, активностью ингибирования роста мезангиальных клеток, акваретической активностью, и ингибирующей активностью к агрегации тромбоцитов. Соединение применимо в качестве сосудорасширяющего агента, гипотензивного агента, акваретического агента и ингибитора агрегации тромбоцитов и эффективно для предотвращения и лечения гипертензии, отека (например, сердечного отека, отека печени, почечного отека, церебрального отека), асцита, сердечной недостаточности (например, тяжелой сердечной недостаточности), почечной дисфункции, синдрома несоответствующей секреции вазопрессина (SIADH), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, циркуляторной недостаточности, болезни поликистоза почек (PKD), инфаркта мозга, инфаркта миокарда и так далее.
При введении в организм человека в форме лекарственного средства соединение настоящего изобретения можно использовать одновременно, или отдельно с другими антагонистами вазопрессина, ингибиторами АСЕ, β-блокирующими агентами, акваретическими агентами, антагонистами ангиотензина II (ARB) и/или подобными фармацевтическими лекарственными средствами.
Соединение настоящего изобретения обычно используют в виде общей фармацевтической композиции. Такую фармацевтическую композицию можно получить стандартным способом при использовании обычно используемых разбавителей и/или эксципиентов, например, наполнителей, расширителей, связывающих веществ, увлажняющих агентов, разрыхлителей, поверхностно-активных веществ, смазывающих веществ и так далее.
Форму фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, можно выбрать подходящим образом в зависимости от цели лечения. Например, она может быть в форме таблетки, пилюли, порошка, раствора, суспензии, эмульсии, капсулы, суппозитория, мази или гранул. В особенности предпочтительна композиция в виде водного раствора, например, препарат для инъекции, вливания и так далее.
Например, при получении препарата для инъекций с использованием соединения настоящего изобретения, подобный препарат для инъекций предпочтительно получают в виде раствора, эмульсии или суспензии, которую стерилизуют и которая изотонична крови. Для получения подобного раствора, эмульсии или суспензии с использованием соединения настоящего изобретения можно использовать любые обычно применяемые в данной области разбавители. Примеры подобных разбавителей включают в себя воду, водные растворы молочной кислоты, этиловый спирт, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилированный изостеариловый спирт и полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирных кислот. Кроме того, в данном случае к фармацевтической композиции можно добавить хлорид натрия, глюкозу, маннит, глицерин и подобные агенты, придающие изотоничность, в количествах, достаточных для получения изотонического раствора. Можно также добавить обычные регуляторы рН, солюбилизаторы, буферные агенты, успокаивающие средства и так далее.
Препарат для инъекций, содержащий соединение настоящего изобретения, можно получить стандартным способом при использовании соединения, представленного общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с буферным агентом, агентом для придания изотоничности, растворителем для инъекции и, при необходимости, регулятором рН.
Примеры буферных агентом включают в себя карбонаты, бораты, фосфаты, цитраты, трис(гидроксиметил)аминометан, малаты и тартраты. Можно также отдельно использовать кислоту или основание, образующие подобный буфер.
Примеры регуляторов рН включают в себя основные соединение, например, гидроксид натрия и так далее, кислоты, например, хлористоводородную кислоту и так далее.
Кроме того, при необходимости в фармацевтическую композицию можно добавлять красители, консерванты, ароматизирующие вещества, подсластители и так далее, а также другие лекарственные вещества.
Содержание соединения, представленного общей формулой (1) настоящего изобретения, или его соли, в фармацевтической композиции не ограничено и может быть подходящим образом выбрано из широкого интервала. Содержание обычно составляет от 0,01 до 70 мас.% фармацевтической композиции.
Способ введения подобной фармацевтической композиции не ограничен и ее можно вводить подходящим способом в зависимости от формы данной фармацевтической композиции, возраста пациента, пола и так далее, степени симптомов пациента и так далее. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы можно вводить перорально. Препараты для инъекций можно вводить путем внутривенной инъекции сами по себе или в виде смеси с глюкозой, аминокислотой и/или подобными стандартными добавками. Кроме того, при необходимости инъекции можно вводить сами по себе путем внутримышечного, внутрикожного, подкожного или внутрибрюшинного введения.
Дозировку фармацевтической композиции настоящего изобретения можно выбрать в зависимости от применения, возраста пациента, пола и так далее, степени заболевания и так далее. Доза обычно такова, что соединение, представленное общей формулой (1), которое является активным ингредиентом, вводят в количестве от 0,001 до 100 мг, а предпочтительно, от 0,001 до 50 мг на 1 кг массы тела в день за одно или более введений.
Доза изменяется при различных условиях. Может быть достаточно дозы, которая меньше указанного выше интервала, в то время как может потребоваться доза, превышающая указанный выше интервал.
Эффект изобретения
Соединение (1) настоящего изобретения или его соль обладают превосходной растворимостью в воде, превосходной абсорбируемостью и так далее.
В частности, соединение (1b) или его соль обладают превосходной растворимостью в воде, превосходной абсорбируемостью и так далее.
При введении в организм человека соединение (1) настоящего изобретения, или его соль, в частности, соединение (1b) или его соль дает возможность легко получить активный ингредиент толваптан.
Кроме того, соединение (1) настоящего изобретения или его соль легко кристаллизуется и чрезвычайно просто в обращении. Кроме того, соединение (1) настоящего изобретения или его соль обладают превосходной химической стабильностью.
Соединение (1) настоящего изобретения или его соль можно подходящим образом использовать в качестве исходного вещества для получения соединения (1b).
Использование соединения (1) настоящего изобретения или его соли дает возможность предоставления композиций в различных формах, которые проявляют эффективность лекарственного средства, равную толваптану, являющемуся эффективным лекарственным средством.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 представляет собой график, на котором показано изменение концентрации толваптана в сыворотке крови самок крыс после быстрого введения раствора соединения (1b) в хвостовую вену в такой дозе, чтобы на кг массы тела приходился 1 мг толваптана.
Фигура 2 представляет собой график, на котором показано изменение в концентрации толваптана в сыворотке крови самок крыс после перорального введения раствора соединения (1b) в такой дозе, чтобы на кг массы тела приходился 1 мг толваптана.
Наилучший способ осуществления изобретения
Примеры, экспериментальные примеры и примеры получения приведены ниже для иллюстрации настоящего изобретения в дальнейших подробностях, но рамки изобретения не ограничены данными примерами.
Пример 1
Толваптан (соединение (2)) в количестве 1,0 г и 460 мг 1Н-тетразола растворяли в 30 мл хлористого метилена и прибавляли к данному раствору по каплям 1,2 г дибензилдиизопропиламидофосфита при комнатной температуре при перемешивании. После этого смесь перемешивали в течение 2 часов при той же температуре.
Полученную реакционную смесь охлаждали до -40°С и прибавляли к ней по каплям 6 мл раствора 920 мг метахлорпербензойной кислоты в хлористом метилене. После этого смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут и при 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь промывали водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную реакционную смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан:этилацетат=1:1), получая 1,5 г аморфного соединения (1а-1) (выход 97,2%).
ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 9,86 (1H, ушир.с), 7,56 (1H, с), 7,50-7,10 (17H, м), 7,00-6,80 (2H, м), 5,60-5,50 (1H, м), 5,15-5,00 (4H, m), 5,00-2,75 (2H, м), 2,36 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,10-1,70 (4H, м).
Пример 2
Толваптан (соединение (2)) в количестве 4,5 г и 2,2 г 1Н-тетразола растворяли в 120 мл хлористого метилена и прибавляли по каплям к данному раствору раствор 4,0 г дитретбутилдиизопропиламидофосфита в 10 мл хлористого метилена при охлаждении льдом и перемешивании. После этого смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре.
Полученную реакционную смесь охлаждали до -40°С и прибавляли к ней по каплям 20 мл раствора 4,0 г метахлорпербензойной кислоты в хлористом метилене. После этого смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут и при 0°С в течение 40 минут. Реакционную смесь промывали водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную реакционную смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат=1:1), получая 3,0 г аморфного соединения (1а-2) (выход 46,7%).
ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 10,50-10,20 (1H, м), 8,00-6,50 (10H, м), 5,55-5,20 (1H, м), 4,90-4,50 (1H, м), 2,85-2,60 (1H, м), 2,40-2,20 (6H, м), 2,20-1,60 (4H, м), 1,60-1,30 (18H, м).
Пример 3
Соединение (1а-1) в количестве 5,3 г растворяли в 100 мл этанола и подвергали данный раствор каталитическому восстановлению при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 10 минут при использовании 2 г 5% палладия на угле в качестве катализатора. Катализатор удаляли из раствора фильтрованием, а полученный фильтрат концентрировали (4,2 г). Полученный остаток кристаллизовали из смеси метанол/вода. Кристаллы выделяли фильтрованием, а затем сушили при пониженном давлении (пятиокись фосфора), получая 3,5 г белого порошкообразного соединения (1b) (выход 88,5%).
Температура плавления: от 150 до 152°С
ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 7,50-6,70 (10Н, м), 5,50-5,40 (1Н, м); 5,00-2,50 (2Н, м), 2,37 (6Н, с), 2,40-1,50 (4Н, м).
Пример 4
Соединение (1а-2) в количестве 3,0 г растворяли в 100 мл хлористого метилена и прибавляли по каплям к данному раствору раствор 10 мл трифторуксусной кислоты в 5 мл хлористого метилена при охлаждении льдом и перемешивании. После этого смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Из данного раствора удаляли растворитель. Полученный остаток повторно растворяли в хлористом метилене, а затем концентрировали. Полученный остаток кристаллизовали из смеси метанол/вода. Кристаллы выделяли фильтрованием, а затем сушили при пониженном давлении (пятиокись фосфора), получая 1,9 г белого порошкообразного соединения (1b) (выход 76,8%).
Пример 5
1,2-диметоксиэтан (DME) в количестве 240 мл и 84 мл триэтиламина (0,60 моль, 9 эквивалентов) прибавляли к 30 г (66 ммоль) толваптана (соединение (2)) и охлаждали смесь в потоке азота до -15°С. К полученной смеси прибавляли по каплям хлорокись фосфора (POCl3) в количестве 19 мл (0,20 моль, 3 эквивалента) при внутренней температуре не более -12°С и осуществляли перемешивание при -12°С в течение 2 часов. К 1 кг измельченного льда прибавляли 5N водный раствор гидроксида натрия в количестве 200 мл и прибавляли к нему небольшими порциями при перемешивании указанную выше реакционную смесь. К полученной смеси добавляли 500 мл толуола. Смесь нагревали до 50°С, а затем разделяли на водный слой и толуольный слой. К водному слою снова прибавляли толуол в количестве 500 мл, перемешивали при 50°С и после этого разделяли смесь на водный слой и толуольный слой. Водный слой охлаждали до 10°С, прибавляли к нему 80 мл 6N хлористоводородной кислоты и дважды экстрагировали 500 мл этилацетата. Экстракт сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а фильтрат концентрировали. Концентрат сушили при пониженном давлении при комнатной температуре, получая 34 г аморфного соединения (1b).
Выход: 97%
Пример 6
Получение кальциевой соли соединения (1b).
(1) Соединение (1b) в количестве 2,6 г (5,0 ммоль) растворяли в 25 мл изопропилового спирта и прибавляли к нему 2,2 мл 5N водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку прибавляли 30 мл воды для растворения твердого содержимого, а после этого добавляли к нему водный раствор 0,61 г (5,5 ммоль) хлорида кальция. Выпавший осадок выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили горячим воздухом при 60°С, получая 2,2 г белой порошкообразной кальциевой соли соединения (1b).
Выход:78%
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,3-2,4(10H, м), 2,8-4,5 (2Н, м), 5,2-5,8 (1Н, м), 6,4-8,1 (10Н, м), 9,0-10,2 (1Н, м).
(2) Соединение (1b) в количестве 280 мг (0,53 ммоль) растворяли в смешанном растворе 2 мл метанола и 1 мл воды, а затем прибавляли туда 43 мг (0,58 ммоль) гидроксида кальция. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавший осадок выделяли фильтрованием. Отфильтрованное вещество суспендировали в метаноле, перемешивали при нагревании, а затем фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат концентрировали, а остаток перекристаллизовывали из метанола, получая 75,4 мг белой порошкообразной кальциевой соли соединения (1b).
Выход: 25%
Температура плавления: от 263 до 265°С
Пример 7
Получение магниевой соли соединения (1b).
(1) Соединение (1b) в количестве 1,0 г (1,9 ммоль) растворяли в 15 мл метанола и прибавляли к нему 0,76 мл 5N водного раствора гидроксида натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в 10 мл метанола и прибавляли к полученному раствору раствор 0,18 г хлорида магния в 3 мл метанола при комнатной температуре. Выпавшее нерастворимое вещество (NaCl) удаляли фильтрованием, а фильтрат концентрировали. К остатку добавляли 10 мл воды и перемешивали при нагревании. После перемешивания смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После этого нерастворимое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60°С, получая 400 мг белой порошкообразной магниевой соли соединения (1b).
Выход: 38%
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,4-2,4 (10H, м), 2,8-4,5 (2H, м), 5,3-5,5 (1H, м), 6,4-7,8 (10H, м), 9,7 (1H, ушир.).
(2) Соединение (1b) в количестве 282 мг (0,53 ммоль) растворяли в 2 мл метанола и прибавляли к нему 41 мг (0,70 ммоль) этилата магния при охлаждении льдом. К полученной смеси прибавляли еще 2 мл этанола и водную суспензию 36 мг (0,58 ммоль) гидроксида магния и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, а фильтрат оставляли стоять на ночь. Выпавшее нерастворимое вещество выделяли фильтрованием, а затем сушили при пониженном давлении, получая 24,9 мг белой порошкообразной магниевой соли соединения (1b).
Выход: 11%
Температура плавления: от 250 до 252°С
Пример 8
Получение мононатриевой соли соединения (1b).
К раствору 266 мг (0,5 ммоль) соединения (1b) в метаноле (2 мл) прибавляли 1N водный раствор гидроксида натрия в количестве 0,5 мл и 1 мл воды при охлаждении льдом и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывали из смеси метанол-вода, получая 45,2 мг белой порошкообразной мононатриевой соли соединения (1b).
Выход: 16%
Температура плавления: от 235 до 238°С
Пример 9
Получение динатриевой соли соединения (1b).
К раствору 276 мг (0,52 ммоль) соединения (1b) в метаноле (2 мл) прибавляли 1N водный раствор гидроксида натрия в количестве 1,0 мл при охлаждении льдом и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 5 минут. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывали из смеси ацетон-вода, получая 221 мг белой порошкообразной динатриевой соли соединения (1b).
Выход: 73%
Температура плавления: от 250 до 252°С
Пример 10
Получение диаммониевой соли соединения (1b).
К раствору 271 мг (0,51 ммоль) соединения (1b) в метаноле (2 мл) прибавляли 25%-ный водный раствор аммиака в количестве 1,0 мл при охлаждении льдом и перемешивали полученную смесь в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывали из смеси метанол-вода, получая 104 мг белой порошкообразной диаммониевой соли соединения (1b).
Выход: 36%
Температура плавления: от 195 до 198°С
Пример 11
Получение монокалиевой соли соединения (1b).
К раствору 276 мг (0,52 ммоль) соединения (1b) в метаноле (2 мл) прибавляли 1N водный раствор гидроксида калия в количестве 0,5 мл при охлаждении льдом и перемешивали полученную смесь в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывали из изопропилового спирта, получая 110,6 мг белой порошкообразной монокалиевой соли соединения (1b).
Выход: 37%
Температура плавления: от 200 до 203°С
Пример 12
Получение дикалиевой соли соединения (1b).
К раствору 276 мг (0,52 ммоль) соединения (1b) в метаноле (2 мл) прибавляли 1N водный раствор гидроксида калия в количестве 1,0 мл при охлаждении льдом и перемешивали полученную смесь в течение 5 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли к остатку диэтиловый эфир. Нерастворимое вещество выделяли фильтрованием, а затем сушили, получая 273,9 мг белой порошкообразной дикалиевой соли соединения (1b).
Выход: 86%
Температура плавления: от 255 до 265°С (разложение)
Пример 13
Получение цинковой соли соединения (1b).
Соединение (1b) в количестве 1,0 г (1,9 ммоль) растворяли в 15 мл метанола и прибавляли к данному раствору 0,76 мл 5N водного раствора гидроксида натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 10 мл метанола и прибавляли к нему раствор 259 мг хлорида цинка в 3 мл метанола при комнатной температуре. Выпавшее нерастворимое вещество (NaCl) выделяли фильтрованием, а фильтрат концентрировали. К полученному остатку добавляли 10 мл воды и перемешивали при нагревании. Затем смеси давали остыть до комнатной температуры. Нерастворимое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60°С, получая 900 мг белой порошкообразной цинковой соли соединения (1b).
Выход: 80%
Температура плавления: от 235 до 239°С (разложение)
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,3-2,4 (10H, м), 2,8-4,5 (2Н, м), 5,3-5,7 (1Н, м), 6,6-7,7 (10Н, м), 9,7 (1Н, ушир.).
Пример 14
Получение соли соединения (1b) с этилендиамином.
Этилендиамин в количестве 0,074 мл (1,1 ммоль) прибавляли к раствору 600 мг (1,1 ммоль) соединения (1b) в этаноле (10 мл). Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывали из изопропилового спирта, получая 250 мг белой порошкообразной соли соединения (1b) с этилендиамином.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,5-2,0 (3H, м), 2,1-2,4 (7H, м), 2,77 (4H, с), 2,8-4,3 (2H, м), 5,3-5,5 (1H, м), 6,6-6,9 (1Н, м), 6,9-7,2 (5Н, м), 7,2-7,5 (5Н, м), 7,58 (2Н, д, J=7,6 Гц), 9,80 (1Н, ушир.).
Пример 15
Получение соли соединения (1b) с диэтаноламином.
Этаноламин в количестве 0,14 мл (2,3 ммоль) прибавляли к раствору 600 мг (1,1 ммоль) соединения (1b) в изопропиловом спирте (6 мл). К полученной смеси добавляли изопропиловый спирт в количестве 6 мл, растворяли при нагревании и в результате перекристаллизации из изопропилового спирта получали 280 мг белой порошкообразной соли соединения (1b) с диэтаноламином.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,4-2,0 (3H, м), 2,2-2,5 (7H, м), 2,75 (4H, т, J=5,5 Гц), 3,52 (4H, т, J=5,5 Гц), 2,8-4,3 (2H, м), 5,3-5,5 (1H, м), 6,7-6,9 (1H, м), 6,9-7,2 (2H, м), 7,2-7,4 (4H, м), 7,42 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,57 (2H, d, J=6,5 Гц), 7,58 (2H, д, J=7,6 Гц), 9,80 (1H, ушир.).
Пример 16
Дифенилфосфит в количестве 1,3 мл (6,6 ммоль) прибавляли к раствору 1,0 г (2,2 ммоль) толваптана (соединение (2)) в пиридине (10 мл) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 0,58 мл этанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К данной смеси добавляли 1N хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=27:73→0:100). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в смеси растворителей из 10 мл ацетонитрила и 10 мл воды, а затем подвергали сублимационной сушке, получая 450 мг белого аморфного твердого желаемого соединения.
Выход: 38%
1H-ЯМР (толуол-d8, 100°C) δ м.д.: 1,0-1,1 (3H, м), 1,4-1,9 (4H, м), 2,31 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,0-4,0 (2H, м), 3,7-4,1 (2H, м), 5,5 (0,5H, д, J=4,8 Гц), 6,4-7,5 (10H, м), 7,8 (0,5H, д, J =8,6 Гц).
Пример 17
Раствор 10,0 г (22 ммоль) толваптана (соединение (2)) в пиридине (50 мл) охлаждали льдом и медленно прибавляли к нему 13 мл (66 ммоль) дифенилфосфита в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К данной смеси добавляли 4,5 мл метанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь прибавляли к 325 мл 2N хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0→93:7). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 10,5 мг белого аморфного твердого желаемого соединения.
Выход: 91%
1H-ЯМР (толуол-d8, 100°C) δ м.д.: 1,5-2,0 (4H, м), 2,41 (3H, с), 2,49 (3H, с), 3,02-4,2 (2H, м), 5,5 (0,5H, д, J=4,8 Гц), 5,5-5,8 (1H, м), 6,6 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,7-6,9 (1H, м), 6,9-7,2 (6H, м), 7,3-7,5 (2H, м), 7,81, 7,84 (0,5H, д, J=8,1 Гц).
Пример 18
К раствору 500 мг (0,95 ммоль) соединения примера 17 в пиридине (5 мл) прибавляли воду в количестве 0,1 мл и 254 мг (1,0 ммоль) йода и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. К данной смеси добавляли 2 мл триэтиламина и концентрировали при пониженном давлении. К остатку прибавляли толуол в количестве 20 мл и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и промывали смесью растворителей из этилацетата и диэтилового эфира. К водному слою добавляли 1N хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлористый метилен:метанол=90:10→50:50). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в 30 мл воды. Полученный раствор фильтровали через целит, а фильтрат подвергали сублимационной сушке, получая 140 мг белого аморфного твердого желаемого соединения.
1H-ЯМР (толуол-d8, 100°C) δ м.д.: 1,4-2,0 (4H, м), 2,33 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,5-4,5 (5H, м), 5,4-5,7 (2H, м), 6,5 (2H, д, J=7,9 Гц), 6,7 (2H, д, J=7,9 Гц), 6,8-7,2 (5H, м), 7,2-7,4 (2H, м), 7,55 (1H, с).
Пример 19
К раствору 500 мг (0,9 ммоль) соединения примера 17 в пиридине (5 мл) прибавляли серу в количестве 64 мг и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К данной смеси добавляли 1 мл триэтиламина и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляли толуол в количестве 10 мл и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду для растворения и фильтровали с использованием целита. К фильтрату прибавляли 1N хлористоводородную кислоту и проводили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. К полученному остатку добавляли воду, а нерастворимое вещество выделяли фильтрованием, а затем сушили, получая 300 мг белого порошкообразного твердого желаемого соединения.
1H-ЯМР (толуол-d8, 100°C) δ м.д.: 1,1-2,0 (4H, м), 2,2-2,5 (6H, м), 3,5 (3H, дд, J=13,9, 14,9 Гц), 2,5-5,0 (2H, м), 3,5-5,7 (1H, м), 6,4-7,5 (10Н, м).
Пример 20
К раствору 500 мг (0,95 ммоль) соединения примера 17 в ацетонитриле (5 мл) прибавляли воду в количестве 0,5 мл, 0,5 мл четыреххлористого углерода, 0,5 мл триэтиламина и 0,072 мл (1,2 ммоль) этаноламина и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. К данной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0→80:20). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 540 мг белого аморфного твердого желаемого соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,6-2,3 (4H,м), 2,36 (6Н, с), 2,7-3,1 (2Н, м), 2,5-4,5 (2Н, м), 3,3-3,5 (2Н, м), 3,65 (3Н, дд, J=9,6, 11,2 Гц), 4,0-4,3 (1Н, м), 4,4-4,8 (1Н, м), 5,3-5,7 (1Н, м), 6,7-7,1 (2Н, м), 7,1-7,5 (5Н, м), 7,57 (1Н, с), 9,76 (1Н, с).
Пример 21
К раствору 500 мг (0,95 ммоль) соединения примера 17 в ацетонитриле (5 мл) прибавляли воду в количестве 0,5 мл, 0,5 мл четыреххлористого углерода, 0,5 мл триэтиламина и 0,119 мл (1,2 ммоль) метиламина (40%-ный раствор в метаноле) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. К данной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=94:6→85:15). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 250 мг белого аморфного твердого желаемого соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,7-2,3 (4H, м), 2,37 (6Н, с), 2,4-2,6 (3Н, м), 2,8-4,3 (2Н, м), 3,63 (3Н, т, J=10,7 Гц), 4,4-4,8 (1Н, м), 5,3-5,6 (1Н, м), 6,6-7,1 (2Н, м), 7,1-7,5 (5Н, м), 7,58 (1Н, с), 9,81 (1Н, с).
Пример 22
К раствору 500 мг (0,95 ммоль) соединения примера 17 в ацетонитриле (5 мл) прибавляли воду в количестве 0,5 мл, 0,5 мл четыреххлористого углерода, 0,5 мл триэтиламина и 0,115 мл (1,2 ммоль) диэтаноламина и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. К данной смеси добавляли воду и осуществляли экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=88:12→70:30). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывали из водного метанола, получая 250 мг белого порошкообразного желаемого соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,6-2,2 (4H,м), 2,37 (6Н, с), 3,0-3,2 (4Н, м), 3,5-3,7 (7Н, м), 2,8-4,3 (2Н, м), 4,1-4,4 (1Н, м), 5,3-5,7 (1Н, м), 6,7-7,1 (2Н, м), 7,1-7,5 (7Н, м), 7,5-7,7 (1Н, м), 9,80 (1Н, ушир).
Пример 23
Дифенилфосфит в количестве 3,8 мл (20 ммоль) прибавляли к раствору 3,0 г (6,7 ммоль) толваптана (соединение (2)) в пиридине (10 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К данной смеси добавляли 2 мл воды и осуществляли перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1N хлористоводородную кислоту и проводили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой дважды промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0→50:50). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, а нерастворимое вещество, выпавшее при добавлении 1N хлористоводородной кислоты, выделяли фильтрованием, а затем сушили, получая 0,83 г белого порошкообразного желаемого соединения.
Выход: 24%
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,7-2,2 (4H,м), 2,35 (3Н, с), 2,36 (3Н, с), 2,8-4,3 (2Н, м), 5,4-5,6 (1Н, м), 5,8 (0,5Н, ушир.), 6,7-7,4 (8Н, м), 7,47 (1Н, д, J=2,3 Гц)), 7,55 (1Н, с), 9,79 (1Н, ушир.).
Пример 24
Треххлористый фосфор в количестве 2,9 мл прибавляли к тетрагидрофурану (ТГФ) (29 мл) в токе азота. Полученную смесь охлаждали льдом и добавляли к ней 6,1 мл (44 ммоль) триэтиламина. Данную смесь охлаждали на бане лед-метанол. После этого к ней прибавляли по каплям раствор 10,0 г (22 ммоль) толваптана (соединение (2)) в ТГФ (120 мл) при внутренней температуре не выше -10°С и осуществляли перемешивание при той же температуре в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси прибавляли по каплям 1N водный раствор гидроксида натрия в количестве 130 мл при внутренней температуре не выше 0°С, добавляли туда еще воды в количестве 200 мл и дважды промывали толуолом. Полученный водный раствор охлаждали на бане лед-метанол, добавляли к нему по каплям 1N HCl при внутренней температуре не выше 0°С и осуществляли экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали, получая 6,8 г белого аморфного твердого желаемого соединения.
Выход: 60%
Пример 25
Дифенилфосфит в количестве 3,8 мл (20 ммоль) прибавляли к раствору 3,0 г (6,7 ммоль) толваптана (соединение (2)) в пиридине (10 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К данной смеси добавляли 5,2 мл (66,6 ммоль) метилгликолята и осуществляли перемешивание при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли 50 мл воды и осуществляли экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой дважды промывали 1N хлористоводородной кислотой, сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=50:50→0:100).
Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 0,79 г белого аморфного желаемого соединения.
Выход: 20%
1H-ЯМР (толуол-d8, 100°C) δ м.д.: 1,6-2,2 (4H, м), 2,51 (3H, с), 2,60 (3H, с), 3,2-4,4 (2H, м), 3,53 (3H, с), 4,43 (1H, с), 4,47 (1H, с), 5,87 (0,5H, с), 5,9-6,1 (1H, м), 6,6-6,8 (1H, м), 6,8-7,0 (2H, м), 7,0-7,4 (5H, м), 7,48 (1Н, с), 7,63 (1Н, с), 8,27 (0,5H, с).
Пример 26
К раствору 0,79 г (1,35 ммоль) соединения примера 25 в пиридине (7,9 мл) прибавляли воду в количестве 0,8 мл. К полученной смеси прибавляли 0,34 г (2,7 ммоль) йода при охлаждении льдом и осуществляли перемешивание при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1N хлористоводородную кислоту и проводили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в воде, а затем подвергали сублимационной сушке, получая 80 мг белого аморфного твердого желаемого соединения.
Выход: 9,9%
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,7-2,3 (4H,м), 2,35 (3Н, с), 2,36 (3Н, с), 2,8-4,3 (2Н, м), 4,49 (2Н, дд, J=1,7, 10,1 Гц), 5,4-5,6 (1Н, м), 6,7-7,1 (2Н, м), 7,1-7,5 (7Н, м), 7,54 (1Н, с), 9,79 (1Н, ушир.).
Пример 27
Толваптан (соединение (2)) в количестве 3,0 г (6,7 ммоль) прибавляли небольшими порциями к раствору 3,8 мл (20 ммоль) дифенилфосфита в пиридине (15 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К данной смеси добавляли 2,8 мл (40 ммоль) 3-гидроксипропионитрила и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К полученной реакционной смеси добавляли 1N хлористоводородную кислоту и проводили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0→10:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 2,8 г белого аморфного твердого желаемого соединения.
Выход: 75%
1H-ЯМР (толуол-d8, 100°C) δ м.д.: 1,4-2,0 (6H, м), 2,33 (3H, с), 2,40 (3H, с), 3,1-3,8 (4H, м), 5,40 (0,5H, д, J=3,1 Гц), 5,3-5,4 (1H, м), 6,5-6,7 (1H, м), 6,7-6,9 (1H, м), 6,9-7,2 (6H, м), 7,2-7,5 (2Н, м), 7,76 (0,5H, д, J=8,5 Гц).
Пример 28
К раствору 1,0 г (1,8 ммоль) соединения примера 27 в пиридине (10 мл) прибавляли серу в количестве 0,115 г (3,6 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К данной смеси добавляли 1N хлористоводородную кислоту и проводили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0→85:15). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 0,91 г белого аморфного твердого желаемого соединения.
Выход: 85%
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,6-1,9 (3H,м), 2,0-2,3 (1Н, м), 2,10 (3Н, м), 2,36 (6Н, с), 2,3-4,2 (2Н, м), 2,7-2,8 (2Н, м), 3,9-4,2 (2Н, м), 5,5-5,8 (1Н, м), 6,7-6,9 (1Н, м), 7,0-7,4 (7Н, м), 7,4-7,5 (1Н, м), 7,56 (1Н, с), 7,7-7,8 (0,3Н, м), 8,5-8,6 (м, 0,7Н), 9,76 (1Н, ушир.).
Пример 29
Соединение примера 28 в количестве 300 мг (0,5 ммоль) прибавляли к 5 мл 28%-ного водного аммиака и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. К данной смеси добавляли 1N хлористоводородную кислоту. Выпавший осадок выделяли фильтрованием, а затем сушили, получая 100 мг белого порошкообразного желаемого соединения.
Выход: 37%
1Н-ЯМР (пиридин-d5-D2O, 90°C) δ м.д.: 1,6-2,4 (4H, м), 2,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,8-4,3 (2Н, м), 5,1-5,4 (1Н, м), 6,8-7,3 (6Н, м), 7,4-7,7 (2Н, м), 7,7-8,1 (2Н, м).
Пример 30
К тетрагидрофурану (5 мл) прибавляли хлорокись фосфора в количестве 0,62 мл (6,6 ммоль) и 0,92 мл (6,6 ммоль) триэтиламина в токе азота. Полученную смесь охлаждали на бане лед-метанол. После этого к ней прибавляли по каплям раствор 1,0 г (2,2 ммоль) толваптана (соединение (2)) в ТГФ (10 мл) и осуществляли перемешивание при той же температуре в течение 30 минут. К данной смеси добавляли 2,8 мл (20 ммоль) триэтиламина и 1,1 мл (26,4 ммоль) метанола и осуществляли перемешивание в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0→80:20). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывали из водного метанола, получая 400 мг белого порошкообразного желаемого соединения.
Выход: 33%
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ м.д.: 1,7-2,2 (4H, м), 2,36 (6Н, с), 2,3-4,3 (2Н, м), 3,71 (2Н, дд, J=10,2, 11,1 Гц), 5,5-5,6 (1Н, м), 6,8-7,1 (2Н, м), 7,1-7,5 (7Н, м), 7,58 (1Н, с), 9,80 (1Н, ушир.).
Экспериментальный пример 1
Растворимость соединения (1b)
Избыток соединения (1b), полученного в примере 3, или 4, прибавляли к 0,1N буферу фосфата натрия (рН 5, рН 6, рН 7, рН 8, рН 9, или рН 10), 0,1 N Tris/HCl буферу (рН 8, или рН 9), 0,1N буферу гидрокарбоната натрия/HCl (рН 8) или 0,1 N буферу цитрата натрия (рН 8), а затем встряхивали при комнатной температуре в течение 16 дней. Если тестируемое соединение растворялось даже после того, как туда было добавлено от около 6 до около 8 мас./об.%, тестируемое соединение больше не добавляли.
Каждый раствор фильтровали через 0,45 мкм фильтр, а затем определяли растворимость соединения (1b) путем абсолютной калибровки в следующих условиях ВЭЖХ.
Условия ВЭЖХ
Детектирование: ультрафиолетовый абсорбционный фотометр (длина волны измерения: 254 нм)
Колонка: YMC (ODS) AM-302 (4,6 × 150 нм)
Температура колонки: постоянная температура приблизительно 25°С
Элюат: ацетонитрил/вода/фосфорная кислота=450/550/1
Скорость потока: 1 мл/мин
Объем инъекции: 10 мкл
Экспериментальный пример 2
Растворимость соли соединения (1)
В пробирку прибавляют подходящее количество тестируемого соединения и прибавляют к нему 2,5 мл воды. После встряхивания при 37°С в течение 30 минут смесь фильтруют через 0,45-мкм мембранный фильтр и аккуратно отвешивают 0,5 мл фильтрата. К нему добавляют подвижную фазу для получения ровно 50 мл, приготавливая тестовый раствор (коэффициент разбавления: 100-кратный). Аккуратно взвешивают приблизительно 5 мг достоверного образца в виде свободной формы и прибавляют к нему ацетонитрил для получения ровно 50 мл. Аккуратно взвешивают 2 мл данной жидкости и добавляют к ней подвижную фазу, чтобы получить ровно 20 мл, получая стандартный раствор (эквивалентный 10 мкг/мл). Тестируют 20 мкл тестового раствора и стандартного раствора методом жидкостной хроматографии в следующих условиях, получая площади пиков At и As для тестового раствора и стандартного раствора.
Концентрация (мкг/мл)=Ws/5 × 10 × At/As × 100 = Ws × At/As × 200
Ws: взвешенное количество достоверного образца (мг)
Условия эксперимента
Детектирование: ультрафиолетовый абсорбционный фотометр (длина волны измерения: 254 нм)
Колонка: TOSOH TSKgel ODS-80Ts (0,46 см × 15 см)
Температура колонки: постоянная температура приблизительно 40°С
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=500/500/1
Скорость потока: 1 мл/мин
Экспериментальный пример 3
Растворимость толваптана
К буферу Бриттона-Робинсона (рН 2, рН 7 или рН 12) или очищенной воде прибавляли избыток толваптана, а затем встряхивали при 25°С±1°С в течение 4 часов. Каждый раствор фильтровали через фильтр, а затем методом ВЭЖХ проводили количественную оценку растворимости толваптана при абсолютной калибровке.
Таблица 3 Растворимость толваптана в буфере Бриттона-Робинсона и очищенной воде |
|
Растворитель | Растворимость толваптана (масс./об.%) |
Вода | 0,00002 |
рН 2 | 0,00002 |
рН 7 | 0,00003 |
рН 12 | 0,00002 |
Экспериментальный пример 4
Концентрация толваптана в сыворотке крови у самок крыс после введения раствора соединения (1b) в хвостовую вену
Способ эксперимента
Получали раствор соединения (1b) (эквивалентный 1 мг толваптана на мл раствора).
Таблица 4 Состав (в 1 мл) |
|
Количество (мг) | |
Соединение (1b) | 1,0* |
Дигидрат дигидрофосфата натрия | 0,79 |
Маннит | 50 |
Гидроксид натрия | Соответствующее количество для доведения до рН 7,0 |
Вода для инъекций | Соответствующее количество |
* Количество, эквивалентное 1,0 мг толваптана на мл раствора |
Способ получения
Дигидрат дигидрофосфата натрия в количестве 79 мг и 5 г маннита растворяли примерно в 90 мл воды для инъекций. В полученный раствор добавляли раствор гидроксида натрия и получали раствор с рН 7. В данном растворе растворяли соединение (1b), эквивалентное 100 мг толваптана. Добавляли туда раствор гидроксида натрия и доводили рН до 7. К полученному раствору прибавляли растворитель для инъекций для доведения объема раствора до 100 мл и осуществляли стерильное фильтрование на 0,2-мкм фильтре, получая раствор соединения (1b) (эквивалентный 1 мг толваптана на мл раствора).
Данный раствор быстро вводили самкам крыс через хвостовую вену в такой дозе, чтобы на кг массы тела приходился 1 мг толваптана. Время от времени отбирали кровь через яремную вену при легкой анастезии диэтиловым эфиром и определяли концентрацию толваптана в сыворотке крови методом высокоскоростной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Результаты представлены на фигуре 1.
Толваптан первоначально детектировали через пять минут после внутривенного введения раствора соединения (1b) самкам крыс. Этот факт указывает на то, что соединение (1b) быстро гидролизуется в толваптан у крыс.
Экспериментальный пример 5
Концентрация толваптана в сыворотке крови у самок крыс после перорального введения раствора соединения (1b)
Способ эксперимента
Получали раствор соединения (1b) (эквивалентный 0,4 мг толваптана на мл раствора).
Таблица 5 Состав (в 1 мл) |
|
Количество (мг) | |
Соединение (1b) | 0,4* |
Гидрокарбонат натрия | 2 |
Гидроксид натрия | Соответствующее количество (рН 9,1) |
Вода для инъекций | Соответствующее количество |
* Количество, эквивалентное 0,4 мг толваптана на мл раствора |
Способ получения
Гидрокарбонат натрия в количестве 1 г растворяли примерно в 400 мл воды для инъекций. К нему прибавляли раствор гидроксида натрия, чтобы довести рН до 9,0 и к полученному раствору добавляли воды, получая 500 мл 0,2%-ного раствора гидрокарбоната натрия. Примерно к 40 мл данного 0,2%-ного раствора гидрокарбоната натрия прибавляли и растворяли 1N раствор гидроксида натрия в количестве 89 мкл и соединение (1b), эквивалентное 20 мг толваптана. Добавляли в полученный раствор еще 0,2%-ного раствора гидрокарбоната натрия для доведения объема до 50 мл, получая таким образом раствор соединения (1b) (эквивалентный 0,4 мг толваптана на мл раствора). рН данного раствора составлял 9,1. В дальнейшем данный раствор называют «раствор А».
Высушенный методом распылительной сушки порошок толваптана, эквивалентный 60 мг толваптана, который получали по аналогии с примером 3 JP1999-21241-А, суспендировали в 50 мл воды для инъекций в фарфоровой ступке. Данную суспензию разбавляли трехкратным объемом воды для инъекций, получая суспензию высушенного методом распылительной сушки порошка, эквивалентную 0,4 мг толваптана на мл суспензии. В дальнейшем данную суспензию называют «суспензия В».
С целью изучения характеристик пероральной абсорбции раствора А и суспензии В осуществляли следующие эксперименты. В качестве подопытных животных использовали самок крыс Wistar (масса тела около 160 г), которых не кормили в течение 18 часов. Раствор А и суспензию В вводили методом принудительного перорального введения при помощи зонда для перорального введения при дозировке 2,5 мл/кг массы тела, получая 1 мг толваптана на кг массы тела. После введения дозы периодически отбирали пробы крови через яремную вену при легкой анастезии диэтиловым эфиром и определяли концентрацию толваптана в сыворотке крови методом UPLC-МС/МС (Waters).
Результаты приведены на фигуре 2 и в таблице 6. На фигуре 2 показаны профили зависимости концентрация в сыворотке-время для толваптана после перорального введения раствора А и суспензии В (n=4). В таблице 6 приведены средние значения фармакокинетических параметров (n=4). Данные параметры в таблице 6 имеют следующие значение.
AUC8ч: площадь под кривой концентрация в сыворотке-время до 8 часов после введения (нг·ч/мл)
AUC∞: площадь под кривой концентрация в сыворотке-время до бесконечного времени после введения (нг·ч/мл)
Смакс: максимальная концентрация в сыворотке (нг/мл)
Тмакс: время для достижения максимальной концентрации в сыворотке (ч)
В результате было доказано, что в случае раствора соединения (1b) (раствор А) для достижения максимальной концентрации в сыворотке требуется меньше времени, чем в случае суспензии высушенного методом распылительной сушки толваптана (суспензия В), и, кроме того, это приводит к большему максимуму концентрации в сыворотке (Смакс) и большим площадям под кривой концентрация в сыворотке-время (AUC8ч, AUC∞).
Таблица 6 | ||||
AUC8ч (нг·ч/мл) | Смакс (нг/мл) |
Тмакс (ч) |
AUC∞ (нг·ч/мл) |
|
Раствор А | 217,5 | 61,0 | 1,3 | 230,1 |
Суспензия В | 73,2 | 26,4 | 1,5 | 76,1 |
Из данных результатов видно, что при введении in vivo соединения настоящего изобретения, в частности, соединения (1b), абсорбция увеличивается даже больше, чем в случае стандартного улучшения абсорбции методом аморфизации, и, следовательно, повышается биодоступность толваптана.
Пример получения 1
Дигидрат дигидрофосфата натрия в количестве 79 мг и 5 г маннита растворяли примерно в 90 мл растворителя для инъекций. Добавляли в полученный раствор раствор гидроксида натрия до рН 7. К данному раствору прибавляли соединение (1b), эквивалентное 100 мг толваптана. Добавляли к нему раствор гидроксида натрия, доводя рН до 7. К полученному раствору добавляли растворитель для инъекций для получения 100 мл и осуществляли стерильное фильтрование на 0,2-мкм фильтре, получая препарат для инъекций настоящего изобретения, содержащий соединение (1b) (эквивалентное 1 мг толваптана на мл препарата для инъекций).
Пример получения 2
79 мг дигидрата дигидрофосфата натрия и 5 г маннита растворяли примерно в 90 мл растворителя для инъекций. Добавляли в полученный раствор раствор гидроксида натрия, получая раствор с рН 7,5. В данном растворе растворяли соединение (1b), эквивалентное 10 мг толваптана. К полученному раствору добавляли растворитель для инъекций для получения объема 100 мл и проводили стерильное фильтрование на 0,2-мкм фильтре, получая препарат для инъекций настоящего изобретения, содержащий соединение (1b) (эквивалентное 0,1 мг толваптана на мл препарата для инъекций).
Пример получения 3
Додекагидрат тринатрийфосфата в количестве 380 мг и 4 г маннита растворяли примерно в 90 мл растворителя для инъекций. В полученном растворе растворяли соединение (1b), эквивалентное 100 мг, 300 мг или 1000 мг толваптана. В случае растворения соединения (1b), эквивалентного 1000 мг толваптана, для улучшения растворимости добавляли раствор гидроксида натрия. рН каждого из полученных растворов доводили до 8-9 при помощи гидроксида натрия, или хлористоводородной кислоты и к полученному раствору добавляли растворитель для инъекций для получения объема 100 мл. Полученный раствор подвергали стерильному фильтрованию на 0,2-мкм фильтре, получая препараты для инъекций настоящего изобретения, содержащие соединение (1b) (эквивалентное 1 мг, 3 мг или 10 мг толваптана на мл препарата для инъекций).
Claims (13)
1. Соединение бензоазепина, представленное общей формулой (1)
или его соль,
в которой R представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, необязательно защищенную защитной группой, выбранной из низшей алкильной группы, фенил(низшей)алкильной группы, меркаптогруппу или аминогруппу, необязательно защищенную одной или двумя защитными группами, выбранными из низшей алкильной группы, необязательно содержащей гидроксигруппу,
R1 представляет собой атом водорода или гидроксизащитную группу, где защитная группа включает низшую алкильную группу, фенил(низшую)алкильную группу, цианонизшую алкильную группу и низшую алкилоксикарбонил низшую алкильную группу, а
Х представляет собой атом кислорода, или атом серы.
или его соль,
в которой R представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, необязательно защищенную защитной группой, выбранной из низшей алкильной группы, фенил(низшей)алкильной группы, меркаптогруппу или аминогруппу, необязательно защищенную одной или двумя защитными группами, выбранными из низшей алкильной группы, необязательно содержащей гидроксигруппу,
R1 представляет собой атом водорода или гидроксизащитную группу, где защитная группа включает низшую алкильную группу, фенил(низшую)алкильную группу, цианонизшую алкильную группу и низшую алкилоксикарбонил низшую алкильную группу, а
Х представляет собой атом кислорода, или атом серы.
2. Соединение бензоазепина по п.1, или его соль, в котором Х представляет собой атом кислорода.
3. Соединение бензоазепина по п.1 или его соль, в котором R представляет собой гидроксигруппу, необязательно защищенную защитной группой, выбранной из низшей алкильной группы, фенил(низшей)алкильной группы.
4. Соединение бензоазепина по п.1 или его соль, в котором R представляет собой атом водорода, меркаптогруппу или аминогруппу, необязательно защищенную одной или двумя защитными группами, выбранными из низшей алкильной группы, необязательно содержащей гидроксигруппу.
5. Соединение бензоазепина по п.1 или его соль, в котором R1 представляет собой гидроксизащитную группу.
6. Соединение бензоазепина по п.1 или его соль, в котором R1 представляет собой атом водорода.
7. Соединение бензоазепина по п.1, или его соль, в котором Х представляет собой атом серы.
8. Соединение бензоазепина по п.1, или его соль, в котором Х представляет собой атом кислорода, R представляет собой гидроксигруппу, a R1 представляет собой атом водорода.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к вазопрессину, содержащая соединение бензоазепина по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем и/или носителем.
10. Фармацевтическая композиция по п.9 для использования в качестве сосудорасширяющего, гипотензивного, акваретического агента, ингибитора агрегации тромбоцитов или для лечения болезни поликистоза почек (PKD).
11. Композиция, обладающая антагонистической активностью к вазопрессину, в виде водного раствора, содержащая соединение бензоазепина по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Композиция в виде водного раствора по п.11, содержащая соединение бензоазепина по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с буферным агентом, агентом для придания тоничности и растворителем для инъекций, и которая находится в форме, пригодной для инъекций.
13. Композиция в виде водного раствора по п.12, дополнительно содержащая регулятор рН.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005-375457 | 2005-12-27 | ||
JP2005375457 | 2005-12-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008130887A RU2008130887A (ru) | 2010-02-10 |
RU2418804C2 true RU2418804C2 (ru) | 2011-05-20 |
Family
ID=37877008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008130887/04A RU2418804C2 (ru) | 2005-12-27 | 2006-12-22 | Водорастворимое соединение бензоазепина и содержащая его фармацевтическая композиция |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20100004206A1 (ru) |
EP (2) | EP1968990B1 (ru) |
JP (2) | JP4644287B2 (ru) |
KR (1) | KR101008931B1 (ru) |
CN (1) | CN101346390B (ru) |
AR (2) | AR058737A1 (ru) |
AU (1) | AU2006330277B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0620715A2 (ru) |
CA (1) | CA2633929A1 (ru) |
CY (1) | CY1116208T1 (ru) |
DK (1) | DK1968990T3 (ru) |
ES (1) | ES2533007T3 (ru) |
HK (1) | HK1121461A1 (ru) |
IL (1) | IL191935A (ru) |
MY (1) | MY146042A (ru) |
NO (1) | NO342436B1 (ru) |
PL (1) | PL1968990T3 (ru) |
PT (1) | PT1968990E (ru) |
RU (1) | RU2418804C2 (ru) |
SI (1) | SI1968990T1 (ru) |
TW (1) | TWI323257B (ru) |
WO (1) | WO2007074915A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200805011B (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5590780B2 (ja) * | 2007-06-26 | 2014-09-17 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
TWI459947B (zh) | 2007-06-26 | 2014-11-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | 苯并氮呯化合物及藥學製劑 |
AU2009257174A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Dimerix Bioscience Pty Ltd | Novel receptor hetero-dimers/-oligomers |
CN102020609A (zh) * | 2009-09-17 | 2011-04-20 | 北京本草天源药物研究院 | 托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法 |
DE102010041263A1 (de) * | 2010-09-23 | 2012-03-29 | Siemens Medical Instruments Pte. Ltd. | Hörgerätegehäuse mit Dichtungslippe |
TWI704919B (zh) | 2012-05-31 | 2020-09-21 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物 |
EP2941242B1 (en) * | 2012-12-28 | 2017-02-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Injectable depot formulation comprising optically active tolvaptan and process of producing the same |
TW201605488A (zh) | 2013-10-15 | 2016-02-16 | 大塚製藥股份有限公司 | 用以預防及/或治療多囊腎病之藥物 |
AU2017291826B2 (en) * | 2016-07-07 | 2021-10-21 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Phosphorus prodrugs of sGC stimulators |
JP2021014406A (ja) * | 2017-10-25 | 2021-02-12 | トーアエイヨー株式会社 | バソプレシン受容体拮抗剤 |
CN113383001A (zh) * | 2019-01-30 | 2021-09-10 | 大塚制药株式会社 | 生产苯并氮杂卓化合物的方法 |
KR20210144811A (ko) | 2019-03-28 | 2021-11-30 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 벤조아제핀 화합물-함유 제약 조성물 |
EA202192646A1 (ru) * | 2019-03-28 | 2021-12-09 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Лиофилизированная композиция, содержащая соединение бензоазепина |
KR20230143165A (ko) | 2021-02-10 | 2023-10-11 | 상하이 센후이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 벤즈아제핀 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5043273A (en) | 1989-08-17 | 1991-08-27 | Monsanto Company | Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs |
US5753677A (en) * | 1989-10-20 | 1998-05-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds |
US5258510A (en) | 1989-10-20 | 1993-11-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzoheterocyclic compounds |
TW198715B (ru) | 1991-04-19 | 1993-01-21 | Dtsuka Seiyaku Kk | |
US5466683A (en) * | 1994-08-25 | 1995-11-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Water-soluble analogs of carbamazepine |
GB9602080D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
JP4210355B2 (ja) | 1997-07-03 | 2009-01-14 | 大塚製薬株式会社 | 固形製剤組成物 |
US5972882A (en) * | 1997-12-15 | 1999-10-26 | University Of Kansas Medical Center | Treatment of polycystic kidney disease using vasopressin V2 receptor antagonists |
US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
TWI322689B (en) | 2003-02-24 | 2010-04-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Method for treating severe heart failure and medicament therefor |
-
2006
- 2006-12-22 BR BRPI0620715-4A patent/BRPI0620715A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-12-22 CA CA002633929A patent/CA2633929A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-22 JP JP2008530267A patent/JP4644287B2/ja active Active
- 2006-12-22 AU AU2006330277A patent/AU2006330277B2/en not_active Ceased
- 2006-12-22 EP EP06843686.4A patent/EP1968990B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-22 MY MYPI20082112A patent/MY146042A/en unknown
- 2006-12-22 PL PL06843686T patent/PL1968990T3/pl unknown
- 2006-12-22 WO PCT/JP2006/326311 patent/WO2007074915A1/en active Application Filing
- 2006-12-22 RU RU2008130887/04A patent/RU2418804C2/ru active
- 2006-12-22 KR KR1020087018000A patent/KR101008931B1/ko active IP Right Grant
- 2006-12-22 ES ES06843686.4T patent/ES2533007T3/es active Active
- 2006-12-22 EP EP13183898.9A patent/EP2674436A1/en not_active Withdrawn
- 2006-12-22 CN CN2006800494221A patent/CN101346390B/zh active Active
- 2006-12-22 SI SI200631915T patent/SI1968990T1/sl unknown
- 2006-12-22 ZA ZA200805011A patent/ZA200805011B/xx unknown
- 2006-12-22 US US12/159,027 patent/US20100004206A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-22 PT PT68436864T patent/PT1968990E/pt unknown
- 2006-12-22 DK DK06843686T patent/DK1968990T3/da active
- 2006-12-25 TW TW095148734A patent/TWI323257B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-12-26 AR ARP060105779A patent/AR058737A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-04 IL IL191935A patent/IL191935A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-06-05 NO NO20082630A patent/NO342436B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-25 HK HK09101802.7A patent/HK1121461A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-22 JP JP2010237235A patent/JP5550522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-13 US US12/966,629 patent/US20110082110A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-28 US US12/980,266 patent/US20110098250A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-05-01 US US13/461,665 patent/US20120277189A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-01 US US13/461,642 patent/US9809609B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-08-12 US US13/964,853 patent/US9303052B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-04-27 CY CY20151100385T patent/CY1116208T1/el unknown
-
2016
- 2016-12-26 AR ARP160104016A patent/AR107193A2/es unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FLEISHER D et al, Advanced Drug Delivery Reviews, vol.19, 1996, p.p.115-130. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2418804C2 (ru) | Водорастворимое соединение бензоазепина и содержащая его фармацевтическая композиция | |
JP5769792B2 (ja) | 医薬 | |
EP2374797B1 (en) | Benzazepine derivatives useful as vasopressin antagonists | |
KR102132574B1 (ko) | 트라이사이클릭 자이라제 억제제 | |
PT98198B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do acido 9-purinil-fosfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
JP5823862B2 (ja) | イミダゾ[1,2‐α]ピリジニルビスホスホネート | |
EP0338372A2 (en) | Solubilized pro-drugs | |
US5070082A (en) | Solubilized pro-drugs | |
US5212291A (en) | Anthracycline derivatives as solubilized pro-drugs | |
US5077283A (en) | Solubilized imidazole pro-drugs | |
US5077282A (en) | Solubilized pro-drugs | |
SK157296A3 (en) | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent | |
EP0129258A1 (en) | Imidazoquinazoline compound | |
JPH026497A (ja) | ホスホノアルキルプリン誘導体類 | |
MX2008008511A (en) | Water-soluble benzoazepine compound and its pharmaceutical composition | |
EP0152841B1 (en) | 6-Substituted-5-phenyltetrazolo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines |