NO342436B1 - Vannoppløselig benzoazepinforbindelse, farmasøytisk preparat og vandig løsningspreparat derav - Google Patents

Vannoppløselig benzoazepinforbindelse, farmasøytisk preparat og vandig løsningspreparat derav Download PDF

Info

Publication number
NO342436B1
NO342436B1 NO20082630A NO20082630A NO342436B1 NO 342436 B1 NO342436 B1 NO 342436B1 NO 20082630 A NO20082630 A NO 20082630A NO 20082630 A NO20082630 A NO 20082630A NO 342436 B1 NO342436 B1 NO 342436B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
alkyl groups
salt
solution
added
Prior art date
Application number
NO20082630A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20082630L (no
Inventor
Makoto Komatsu
Fumitaka Goto
Yasuhiro Menjo
Keigo Yamada
Takakuni Matsuda
Yusuke Kato
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37877008&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342436(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NO20082630L publication Critical patent/NO20082630L/no
Publication of NO342436B1 publication Critical patent/NO342436B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C07F9/5535—Seven-(or more) membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en benzoazepinforbindelse representert ved følgende generelle formel (1): eller et salt derav, hvor R representerer et hydrogenatom, en hydroksygruppe eventuelt beskyttet med en beskyttelsesgruppe, etc., R1 representerer et hydrogenatom eller hydroksy-beskyttelsesgruppe og X representerer et oksygenatom eller et svovelatom. Benzoazepinforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og salter derav har høy oppløselighet i vann og kan hensiktsmessig anvendes for injeksjoner.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny benzoazepinforbindelse og farmasøytiske preparat og vandig løsningspreparat derav.
Tolvaptan representert ved den følgende formel (2) er en kjent forbindelse og er beskrevet i for eksempel U.S. Patent nr.5,258,510, beskrivelse (Eksempel 1199).
Det er kjent at tolvaptan er anvendelig som en vasopressin antagonist som har akvaretisk aktivitet (Circulation, 107, pp.2690-2696 (2003)). Imidlertid, på grunn av dens lave vannoppløselighet har tolvaptan problemer ved at det blir dårlig absorbert av tarmkanalen, dens doseform og administreringsrute er begrenset, etc. Selv om forsøk er gjort for å løse disse problemer slik at for eksempel tolvaptan kan administreres i form av et amorft fast preparat (Japansk ikke-undersøkt Patent Publikasjon nr.1999-21241), blir anvendelse av tolvaptan, dens doseform og administreringsvei fortsatt begrenset.
Foreliggende oppfinnelse har som mål å tilveiebringe en ny benzoazepinforbindelse for å forbedre oppløseligheten av tolvaptan i vann.
Foreliggende oppfinnere har utført omfattende forskning for å løse problemet ovenfor og som et resultat funnet at når tolvaptan er i form av en fosfatesterforbindelse, kan vannoppløseligheten derav bli bemerkelsesverdig forbedret.
Foreliggende oppfinnelse er blitt fullført basert på dette funn.
Spesifikt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse de følgende benzoazepinforbindelser og preparater omfattende disse, som beskrevet i punkter 1 til 13 nedenfor.
Punkt 1. En benzoazepinforbindelse representert ved generelle formel (1)
eller et salt derav,
hvor R representerer et hydrogenatom, en hydroksygruppe eventuelt beskyttet med en beskyttelsesgruppe, en merkaptogruppe eventuelt beskyttet med en beskyttelsesgruppe eller en aminogruppe eventuelt beskyttet med én eller to beskyttelsesgrupper; R<1>representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-beskyttelsesgruppe;
hvor beskyttelsesgruppen for hydroksygruppen og merkaptogruppen og hydroksybeskyttelsesgruppen er valgt fra Cl-6-alkylgrupper, fenyl-Cl-6-alkylgrupper, cyano-Cl-6-alkylgrupper og Cl-6-alkyloksykarbonyl-Cl-6-alkylgrupper; og
hvor beskyttelsesgruppen/gruppene for aminogruppen er valgt fra Cl-6-alkylgrupper som eventuelt bærer en eller flere hydroksygrupper; og
X representerer et oksygenatom eller et svovelatom.
Punkt 2. En benzoazepinforbindelse i henhold til punkt 1 eller et salt derav, hvor X er et oksygenatom.
Punkt 3. En benzoazepinforbindelse i henhold til punkt 1 eller 2 eller et salt derav, hvor R er en hydroksygruppe eventuelt beskyttet med en beskyttelsesgruppe valgt fra Cl-6-alkylgrupper, fenyl-Cl-6-alkylgrupper, cyano-Cl-6-alkylgrupper og Cl-6-alkyloksykarbonyl-Cl-6-alkylgrupper.
Punkt 4. En benzoazepinforbindelse i henhold til punkt 1 eller 2 eller et salt derav, hvor R er et hydrogenatom, en merkaptogruppe eventuelt beskyttet med en beskyttelsesgruppe fra Cl-6-alkylgrupper, fenyl-Cl-6-alkylgrupper, cyano-Cl-6-alkylgrupper og Cl-6-alkyloksykarbonyl-Cl-6-alkylgrupper, eller en aminogruppe eventuelt beskyttet med én eller to beskyttelsesgrupper valgt fra Cl-6-alkylgrupper som eventuelt bærer en eller flere hydroksygrupper.
Punkt 5. En benzoazepinforbindelse i henhold til hvilken som helst én av punktene 1, 2, 3 og 4 eller et salt derav, hvor R<1>er en hydroksy-beskyttelsesgruppe valgt fra Cl-6-alkylgrupper, fenyl-Cl-6-alkylgrupper, cyano-Cl-6-alkylgrupper og Cl-6-alkyloksykarbonyl-Cl-6-alkylgrupper.
Punkt 6. En benzoazepinforbindelse i henhold til hvilken som helst én av punktene 1, 2, 3 og 4 eller et salt derav, hvor R<1>er et hydrogenatom.
Punkt 7. En benzoazepinforbindelse i henhold til punkt 1 eller et salt derav, hvor X er et svovelatom.
Punkt 8. En benzoazepinforbindelse i henhold til punkt 1 eller et salt derav, hvor X er et oksygenatom, R er en hydroksygruppe og R<1>er et hydrogenatom.
Punkt 9. Et farmasøytisk preparat omfattende en benzoazepinforbindelse i henhold til punkt 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel og/eller bærer.
Punkt 10. Et farmasøytisk preparat i henhold til punkt 9, for anvendelse som en vasodilator, hypotensor, akvaretisk middel, PKD eller blodplateaggregeringsinhibitor.
Punkt 11. Et vandig løsningspreparat omfattende en benzoazepinforbindelse i henhold til punkt 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Punkt 12. Et vandig løsningspreparat i henhold til punkt 11, omfattende en benzoazepinforbindelse i henhold til punkt 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en buffer, isotoniserende middel og injeksjonsløsningsmiddel og som er i form av en injeksjon.
Punkt 13. Et vandig løsningspreparat i henhold til punkt 12, videre omfattende et pH justeringsmiddel.
Eksempler på C1-6alkylgrupper og C1-6alkylgrupper i fenyl(C1-6)alkylgrupper, cyano- C1-6-alkylgrupper, C1-6-alkyloksykarbonyl-C1-6-alkylgrupper og C1-6-alkylgrupper som eventuelt bærer hydroksygruppe(er) omfatter C1-6lineære eller forgrenede alkylgrupper, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sek-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl, 3-metylpentyl og lignende.
Foretrukne fenyl(C1-6)alkylgrupper er for eksempel benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, trityl, etc.
Foretrukne cyano-C1-6-alkylgrupper er C1-6lineære eller forgrenede alkylgrupper substituert med én til tre cyanogrupper, for eksempel cyanometyl, 2-cyanoetyl, 1-, 2- eller 3-cyano-n-propyl, 1-, 2- eller 3-cyano-isopropyl, 1-, 2-, 3- eller 4-cyano-n-butyl, 1-, 2-, 3- eller 4-cyano-isobutyl, 1-, 2-, 3- eller 4-cyano-tert-butyl, 1-, 2-, 3-eller 4-cyano-sek-butyl, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-cyano-n-pentyl, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-cyanoisopentyl, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-cyano-neopentyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-cyano-n-heksyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-cyano-isoheksyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-cyano-3-metylpentyl og lignende.
Foretrukne C1-6-alkyloksykarbonyl- C1-6-alkylgrupper er alkyloksykarbonylalkylgrupper hvor alkyloksygruppe er en C1-6lineær eller forgrenet alkyloksygruppe og alkylgruppen er en C1-6lineær eller forgrenet alkylgruppe, for eksempel metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, n-propoksykarbonylmetyl, isopropoksykarbonylmetyl, n-butoksykarbonylmetyl, isobutoksykarbonylmetyl, npentoksykarbonylmetyl, n-heksyloksykarbonylmetyl, 2-metoksykarbonyletyl, 3-metoksykarbonylpropyl, 4-metoksykarbonylbutyl, 5-metoksykarbonylpentyl, 6-metoksykarbonylheksyl og lignende.
Foretrukne C1-6-alkylgrupper som eventuelt bærer hydroksygruppe(er) er C1-6lineære eller forgrenede alkylgrupper eventuelt substituert med én til tre hydroksygrupper, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sek-butyl, npentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl, 3-metylpentyl, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 1-, 2- eller 3-hydroksy-n-propyl, 1-, 2- eller 3-hydroksy-isopropyl, 1-, 2-, 3-eller 4-hydroksy-n-butyl, 1-, 2-, 3- eller 4-hydroksy-isobutyl, 1-, 2-, 3- eller 4-hydroksytert-butyl, 1-, 2-, 3- eller 4-hydroksy-sek-butyl, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-hydroksy-n-pentyl, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-hydroksy-isopentyl, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-hydroksy-neopentyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-hydroksy-n-heksyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-hydroksy-isoheksyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-eller 6-hydroksy-3-metylpentyl og lignende .
Foretrukne aminogrupper eventuelt substituert med én eller to beskyttelsesgruppe(er) er aminogrupper som eventuelt bærer én eller to C1-6lineære eller forgrenede alkylgrupper som eventuelt bærer én til tre hydroksygrupper, for eksempel amino, metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, n-propylamino, di-npropylamino, isopropylamino, di-isopropylamino, n-butyl amino, di-n-butylamino, isobutyl amino, di-iso-butylamino, tert-butyl amino, di-tert-butylamino, n-pentyl amino, di-npentylamino, n-heksyl amino, di-n-heksylamino, hydroksymetylamino, 2-hydroksyetylamino, dietylamino, di-(2-hydroksyetyl)amino, 3-hydroksypropylamino, 4-hydroksybutyl amino og lignende.
Blant benzoazepinforbindelser representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (1) er de følgende forbindelser og salter derav foretrukne:
når X er et oksygenatom,
(1) forbindelser hvor R er en hydroksygruppe og R<1>er et hydrogenatom, (2) forbindelser hvor R er en hydroksygruppe og R<1>er en hydroksybeskyttelsesgruppe,
(3) forbindelser hvor R er en merkaptogruppe og R<1>er en hydroksybeskyttelsesgruppe og
(4) forbindelser hvor R er en aminogruppe beskyttet med én eller to beskyttelsesgrupper og R<1>er en hydroksybeskyttelsesgruppe; og
når X er et svovelatom,
(1) forbindelser hvor R er en hydroksygruppe og R<1>er et hydrogenatom eller hydroksybeskyttelsesgruppe.
Spesielt foretrukket av disse er forbindelsen hvor X er et oksygenatom, R er en hydroksygruppe og R<1>er et hydrogenatom; eller et salt derav.
Beskyttelsesgruppene i disse forbindelsene er som definert ovenfor.
Benzoazepinforbindelser representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (1) kan produseres ved forskjellige metoder og et eksempel derav er en metode som vist i de følgende reaksjonsskjemaene 1 til 7.
“Lavere” som anvendt her indikerer C1-6hvis ikke angitt på annen måte.
hvor R<3>og R<4>er uavhengig en lavere alkylgruppe eller eventuelt-substituert fenylgruppe eller R<3>og R<4>kan i stedet være bundet sammen gjennom eller uten ett eller flere ytterligere heteroatomer for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5- til 8-leddet mettet eller umettet ring; og R<1a>og R<2a>kan være like eller forskjellige og hver representerer en hydroksybeskyttelsesgruppe.
Eksempler på lavere alkylgrupper er som nevnt ovenfor, omfattende C1-6lineære eller forgrenede alkylgrupper, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, isobutyl, tert-butyl, sek-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl, 3-metylpentyl og lignende.
Eksempler på substituenter for eventuelt-substituerte fenylgrupper omfatter lavere alkylgrupper som ovenfor; C1-6lineære eller forgrenede alkoksygrupper, for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og lignende; og halogenatomer, for eksempel fluor, klor, brom, jod og lignende.
Foretrukne eksempler på eventuelt substituerte fenylgrupper omfatter fenyl; 2-, 3- eller 4-metylfenyl; 2-, 3- eller 4-klorfenyl; 2-, 3- eller 4-metoksyfenyl; etc.
Eksempler på 5- til 8-leddete mettede eller umettede ringer dannet ved R<3>og R<4>bundet sammen omfatter morfolinring, etc.
Forbindelse (4) kan produseres ved omsetning av forbindelse (2) med forbindelse (3) i et egnet løsningsmiddel i nærvær av syre.
Eksempler på løsningsmidler omfatter halogenerte hydrokarbonløsningsmidler, for eksempel metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og lignende; estere, for eksempel etylacetat og lignende; aromatiske hydrokarboner, for eksempel benzen, toluen, xylen og lignende; acetonitril; etc.
Eksempler på syrer omfatter svake syrer, for eksempel 1H-tetrazol, 5-metyltetrazol, pyridinium hydrobromid og lignende.
Mengden av syre er vanligvis minst ca.1 mol og fortrinnsvis ca.1 til ca.10 mol, pr. mol av forbindelse (2).
Mengden av forbindelse (3) er vanligvis 0,5 til 2 mol og fortrinnsvis 0,7 til 1,5 mol, pr. mol av forbindelse (2).
Reaksjonstemperaturen er vanligvis –20 til 50 ºC, fortrinnsvis 0 til 50 ºC og mer foretrukket 0 ºC til romtemperatur. Reaksjonstiden er vanligvis 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 6 timer og mer foretrukket 1 til 3 timer.
Forbindelse (1a) kan produseres ved omsetning av forbindelse (4) med et oksidasjonsmiddel i et egnet løsningsmiddel.
Eksempler på løsningsmidler omfatter halogenerte hydrokarbonløsningsmidler, for eksempel metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og lignende; estere, for eksempel etylacetat og lignende; aromatiske hydrokarboner, for eksempel benzen, toluen, xylen og lignende; acetonitril; etc.
Eksempler på oksidasjonsmidler omfatter persyrer, for eksempel hydrogenperoksid og metaklorperbenzosyre, pereddiksyre, permaleinsyre og lignende.
Mengden av oksidasjonsmiddel er vanligvis minst ca.1 mol og fortrinnsvis ca. 1 til ca.3 mol, pr. mol av forbindelse (4).
Reaksjonstemperaturen er vanligvis -100 til 50 ºC, fortrinnsvis -40 ºC til romtemperatur og mer foretrukket -40 til 0 ºC. Reaksjonstiden er vanligvis 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 6 timer og mer foretrukket 30 minutter til 2 timer.
Forbindelse (1b) kan oppnås ved avbeskyttelse av de beskyttede hydroksygruppene av forbindelse (1a) ved rutinemessige metoder.
Når, for eksempel hydroksy-beskyttelsesgrupper er lavere alkylgrupper, kan avbeskyttelse utføres under rutinemessige hydrolysebetingelser.
Slik hydrolyse blir fortrinnsvis utført i nærvær av base eller syre (omfattende Lewis-syre).
Mange kjente uorganiske og organiske baser kan anvendes som en slik base. Foretrukne uorganiske baser er for eksempel alkalimetaller (f.eks. natrium, kalium, etc.); jordalkalimetaller (f.eks. magnesium, kalsium, etc.); og deres hydroksider, karbonater og hydrogenkarbonater. Foretrukne organiske baser er for eksempel trialkylaminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc.), pikolin og 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en.
Mange forskjellige kjente organiske og uorganiske syrer kan anvendes som en slik syre. Foretrukne organiske syrer er fettsyrer, for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre og lignende; og trihalogeneddiksyrer, for eksempel trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende. Foretrukne uorganiske syrer er for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, etc. Eksempler på Lewis-syrer omfatter bortrifluorid eter kompleks, bortribromid, aluminiumklorid, jern(III) klorid, etc.
Når en trihalogeneddiksyre eller Lewis-syre blir anvendt, blir hydrolysen fortrinnsvis utført i nærvær av kation scavenger (f.eks. anisol, fenol, etc).
Mengden av base eller syre er ikke begrenset så lenge det tilfredsstiller hydrolysekravene.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis -20 til 100 ºC, fortrinnsvis 0 til 50 ºC og mer foretrukket 0 ºC til romtemperatur. Reaksjonstiden er vanligvis 5 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 15 minutter til 6 timer og mer foretrukket 15 minutter til 3 timer.
Når, for eksempel hydroksybeskyttelsesgrupper er fenyl(lavere)alkylgrupper, kan avbeskyttelse bli utført ved en rutinemessig katalytisk reduksjon.
Katalysatorer egnet for slik katalytisk reduksjon er platina katalysatorer (f.eks. platina plate, porøst platina, sort platina, kolloidal platina, platinaoksid, platina wire, etc.), palladiumkatalysatorer (f.eks. porøst palladium, palladium sort, palladiumoksid, palladiumkarbon, palladium/bariumsulfat, palladium/bariumkarbonat, etc.), nikkelkatalysatorer (f.eks. redusert nikkel, nikkeloksid, Raney-nikkel, etc.), koboltkatalysatorer (f.eks. redusert kobolt, Raney kobolt, etc.), jernkatalysatorer (f.eks.
redusert jern, etc.) og lignende. Når en palladiumkarbonkatalysator blir anvendt blir katalytisk reduksjon fortrinnsvis utført i nærvær av sinkbromid.
Mengden av katalysator anvendt for katalytisk reduksjon er ikke begrenset og kan være en rutinemengde.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis 0 til 100 ºC, fortrinnsvis 0 til 50 ºC og mer foretrukket fra romtemperatur til 50 ºC. Reaksjonstiden er vanligvis 5 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 5 minutter til 3 timer og mer foretrukket fra 5 minutter til 1 time.
Reaksjonsskjema-2
Forbindelse (2) blir omsatt med fosforoksyklorid og deretter hydrolysert, hvilket gir forbindelse (1b).
Mengden av fosforoksyklorid er vanligvis 1 mol til stort overskudd og fortrinnsvis 1 til 5 mol, pr. mol av forbindelse (2).
Reaksjonen ovenfor blir utført i nærvær av basisk forbindelse i et egnet løsningsmiddel.
Eksempler på løsningsmidler for reaksjonen med fosforoksyklorid omfatter etere, for eksempel dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, monoglym, diglym og lignende; halogenerte hydrokarbonløsningsmidler, for eksempel metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og lignende; estere, for eksempel etylacetat og lignende; aromatiske hydrokarboner, for eksempel benzen, toluen, xylen og lignende; acetonitril; etc.
Eksempler på basiske forbindelser omfatter karbonater, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, cesiumkarbonat og lignende; alkalimetallhydroksider, for eksempel natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende; jordalkalimetallhydroksider, for eksempel kalsiumhydroksid og lignende; fosfater, for eksempel kaliumfosfat, natriumfosfat og lignende; organiske baser, for eksempel pyridin, imidazol, N-etyldiisopropylamin, dimetylaminopyridin, trietylamin, trimetylamin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) og lignende; og blandinger derav.
Mengden av basisk forbindelse er vanligvis minst ca.3 mol og fortrinnsvis ca. 3 til ca.10 mol, pr. mol av forbindelse (2). Reaksjonstemperaturen er vanligvis -100 til 50 ºC, fortrinnsvis -50 ºC til romtemperatur og mer foretrukket -30 ºC til romtemperatur. Reaksjonstiden er vanligvis 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 6 timer og mer foretrukket 1 til 3 timer.
Hydrolyse kan oppnås ved tilsetning av vann til ovennevnte reaksjonsblanding eller tilsetning av reaksjonsblandingen til vann.
Fordi dette er vanligvis ledsaget av overskudd av reagensdekomponering og varme blir derved dannet, og hydrolyse blir fortrinnsvis utført med avkjøling. For å fullføre reaksjonen, blir oppvarming fortrinnsvis utført etter at den innledende reaksjon har avtatt.
Reaksjonstiden er vanligvis 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 6 timer og mer foretrukket 1 til 3 timer.
Reaksjonsskjema-3
hvor R<1>er som definert ovenfor.
Forbindelse (2) blir omsatt med difenylfosfitt og deretter omsatt med en alkohol (R<1>OH), hvilket gir forbindelse (1c).
Mengden av difenylfosfitt er vanligvis 1 mol til stort overskudd og fortrinnsvis 1 til 5 mol, pr. mol av forbindelse (2). Mengden av alkohol (R<1>OH) er vanligvis 1 mol til stor overskudd og fortrinnsvis 1 til 10 mol, pr. mol av forbindelse (2).
Reaksjonen ovenfor blir utført i nærvær av basisk forbindelse i et egnet løsningsmiddel.
Eksempler på løsningsmidler omfatter etere, for eksempel dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, monoglym, diglym og lignende; halogenerte hydrokarbonløsningsmidler, for eksempel metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og lignende; estere, for eksempel etylacetat og lignende; aromatiske hydrokarboner, for eksempel benzen, toluen, xylen og lignende; og acetonitril.
Eksempler på basiske forbindelser omfatter karbonater, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, cesiumkarbonat og lignende; alkalimetallhydroksider, for eksempel natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende; jordalkali metallhydroksider, for eksempel kalsiumhydroksid og lignende; fosfater, for eksempel kaliumfosfat, natriumfosfat og lignende; organiske baser, for eksempel pyridin, imidazol, N-etyldiisopropylamin, dimetylaminopyridin, trietylamin, trimetylamin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) og lignende; og blandinger derav.
Mengden av basisk forbindelse er vanligvis minst ca.1 mol og fortrinnsvis ca. 1 til ca.10 mol, pr. mol av forbindelse (2). Organiske løsningsmidler kan også anvendes som løsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis -100 til 50 ºC, fortrinnsvis -50 ºC til romtemperatur og mer foretrukket -30 ºC til romtemperatur. Reaksjonstiden er vanligvis 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 6 timer og mer foretrukket 1 til 3 timer.
Reaksjonsskjema-4
hvor R<1>er som definert ovenfor.
Oksidasjon av fosfitt kan utføres ved anvendelse av ca.1 til ca.3 ekvivalenter av fosforsyrling-oksidasjonsmiddel, ved en temperatur i området ca.0 ºC til ca. 50 ºC. Fortrinnsvis, blir reaksjonen utført ved anvendelse av ca. 5 til ca.15% overskudd av fosforsyrling-oksidasjonsmiddel ved 0 ºC til romtemperatur.
Et fosforsyrling-oksidasjonsmiddel er et reagens som oksiderer en fosfitt til et fosfat. Eksempler omfatter peroksider, for eksempel hydrogenperoksid; metaklorperbenzosyre og lignende; jod i vann; brom; nitrogentetroksid; etc. Jod i vann er foretrukne.
Reaksjonen ovenfor blir utført i et egnet løsningsmiddel.
Eksempler på løsningsmidler omfatter etere, for eksempel dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, monoglym, diglym og lignende; halogenerte hydrokarbonløsningsmidler, for eksempel metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan og lignende; estere, for eksempel etylacetat og lignende; aromatiske hydrokarboner, for eksempel benzen, toluen, xylen og lignende; acetonitril og pyridin.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis -100 til 50 ºC, fortrinnsvis -50 ºC til romtemperatur og mer foretrukket -30 ºC til romtemperatur. Reaksjonstiden er vanligvis 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 15 minutter til 6 timer og mer foretrukket 15 minutter til 3 timer.
Reaksjonsskjema-5
hvor R<1>er som definert ovenfor; og R<11>og R<12>kan være like eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe som eventuelt bærer hydroksygruppe(er).
Amin (R<11>R<12>NH) og karbontetraklorid blir omsatt med fosforsyrling-diester (1c), hvilket gir fosforoamiditt (1e).
Natriumhypokloritt kan også anvendes istedenfor karbontetraklorid.
Mengden av karbontetraklorid er vanligvis 1 mol til stort overskudd og fortrinnsvis 1 til 5 mol, pr. mol av forbindelse (1c). Mengden av amin (R<11>R<12>NH) er vanligvis 1 mol til stort overskudd og fortrinnsvis 1 til 10 mol, pr. mol av forbindelse (1c).
Reaksjonen ovenfor blir utført i nærvær av basisk forbindelse i et egnet løsningsmiddel.
Eksempler på løsningsmidler omfatter etere, for eksempel dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, monoglym, diglym og lignende; halogenert hydrokarbon løsningsmidler, for eksempel metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og lignende; estere, for eksempel etylacetat og lignende; aromatiske hydrokarboner, for eksempel benzen, toluen, xylen og lignende; acetonitril; etc.
Eksempler på basiske forbindelser omfatter karbonater, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, cesiumkarbonat og lignende; alkalimetallhydroksider, for eksempel natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende; jordalkali metallhydroksider, for eksempel kalsiumhydroksid og lignende; fosfater, for eksempel kaliumfosfat, natriumfosfat og lignende; organiske baser, for eksempel pyridin, imidazol, N-etyldiisopropylamin, dimetylaminopyridin, trietylamin, trimetylamin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) og lignende; og blandinger derav. Mengden av basisk forbindelse er vanligvis minst ca.1 mol og fortrinnsvis ca.1 til 10 ca. mol, pr. mol av forbindelse (2). Organiske løsningsmidler kan også anvendes som løsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis -100 til 50 ºC, fortrinnsvis -50 ºC til romtemperatur og mer foretrukket -30 ºC til romtemperatur. Reaksjonstiden er vanligvis 1 minutt til 24 timer, fortrinnsvis 1 minutt til 6 timer og mer foretrukket 1 minutt til 3 timer.
Reaksjonsskjema-6
hvor R<1>er som definert ovenfor.
Fosforsyrling-diester (1c) blir omsatt med svovel, hvilket gir fosfortiosyrediester (1f).
Mengden av svovel er vanligvis 1 mol til stort overskudd og fortrinnsvis 1 til 5 mol, pr. mol av forbindelse (1c).
Reaksjonen ovenfor blir utført i nærvær av basisk forbindelse i et egnet løsningsmiddel.
Eksempler på løsningsmidler omfatter etere, for eksempel dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, monoglym, diglym og lignende; halogenerte hydrokarbonløsningsmidler, for eksempel metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan og lignende; estere, for eksempel etylacetat og lignende; aromatiske hydrokarboner, for eksempel benzen, toluen, xylen og lignende; acetonitril; og pyridin.
Eksempler på basiske forbindelser omfatter karbonater, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, cesiumkarbonat og lignende; alkalimetallhydroksider, for eksempel natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende; jordalkali metallhydroksider, for eksempel kalsiumhydroksid og lignende; fosfater, for eksempel kaliumfosfat, natriumfosfat og lignende; alkalimetallhydrider, for eksempel natriumhydrid, kaliumhydrid og lignende; alkalimetaller, for eksempel kalium, natrium og lignende; natriumamid; metallalkoholater, for eksempel natriummetylat, natriumetylat, natrium n-butoksid, natrium tert-butoksid, kalium-tert-butoksid og lignende; organiske baser, for eksempel pyridin, imidazol, N-etyldiisopropylamin, dimetylaminopyridin, trietylamin, trimetylamin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) og lignende; og blandinger derav. Mengden av basisk forbindelse er vanligvis minst ca.1 mol og fortrinnsvis ca.1 til ca.10 mol, pr. mol av forbindelse (2). Organiske løsningsmidler kan også anvendes som løsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis -100 til 50 ºC, fortrinnsvis -50 ºC til romtemperatur og mer foretrukket -30 ºC til romtemperatur. Reaksjonstiden er vanligvis 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 6 timer og mer foretrukket 1 til 3 timer.
Reaksjonsskjema-7
hvor R<1’>er en hydroksybeskyttelsesgruppe.
Beskyttelsesgruppen for forbindelse (1 g), som er en forbindelse (1f) oppnådd ved reaksjonsskjema 6 hvor R<1>er en hydroksybeskyttelsesgruppe, blir fjernet, hvilket gir forbindelse (1h).
Når R<1>er en cyanoetylgruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved anvendelse av en basisk forbindelse.
Reaksjonen ovenfor blir utført i nærvær av basisk forbindelse i et egnet løsningsmiddel.
Eksempler på løsningsmidler omfatter vann; alkoholer, for eksempel metanol, etanol, isopropylalkohol og lignende; etere, for eksempel dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, monoglym, diglym og lignende; halogenerte hydrokarbonløsningsmidler, for eksempel metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og lignende; estere, for eksempel etylacetat og lignende; aromatiske hydrokarboner, for eksempel benzen, toluen, xylen og lignende; aprotiske polare løsningsmidler, for eksempel dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO) og lignende; ketoner, for eksempel aceton, metyletylketon, metylisobutylketon og lignende; acetonitril; og blandinger derav.
Eksempler på basiske forbindelser omfatter karbonater, for eksempel, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, cesiumkarbonat og lignende; alkalimetallhydroksider, for eksempel natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende; jordalkali metallhydroksider, for eksempel kalsiumhydroksid og lignende; fosfater, for eksempel kaliumfosfat, natriumfosfat og lignende; alkalimetallhydrider, for eksempel natriumhydrid, kaliumhydrid og lignende; alkalimetaller, for eksempel kalium, natrium og lignende; natriumamid; metallalkoholater, for eksempel natriummetylat, natriumetylat, natrium n-butoksid, natriumtert-butoksid, kalium-tert-butoksid og lignende; organiske baser, for eksempel pyridin, imidazol, N-etyldiisopropylamin, dimetylaminopyridin, trietylamin, trimetylamin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]ikke-5-en (DBN), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) og lignende; og blandinger derav. Mengden av basisk forbindelse er vanligvis minst ca.1 mol og fortrinnsvis ca.1 til ca.10 mol, pr. mol av forbindelse (2). Organiske løsningsmidler kan også anvendes som løsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis -100 til 50 ºC, fortrinnsvis -50 ºC til romtemperatur og mer foretrukket -30 ºC til romtemperatur. Reaksjonstiden er vanligvis 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 6 timer og mer foretrukket 1 til 3 timer.
Forbindelsene (2), (3), (4), (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (1f), (1 g) og (1 h) i ovenfor angitte reaksjonsskjemaer kan være egnede salter derav. Eksempler på slik egnede salter omfatter samme typer av salter som med forbindelse (1).
Forbindelser oppnådd i henhold til ovenfor angitte reaksjonsskjemaer kan isoleres og renses fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle måter, for eksempel etter avkjøling av reaksjonsblandingen, isolering av rått reaksjonsprodukt ved filtrering, konsentrasjon, ekstraksjon eller lignende isoleringsprosedyre og deretter rensning av det resulterende ved kolonnekromatografi, omkrystallisering eller lignende rutinemessige rensningsprosedyre.
Forbindelser representert ved generelle formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter stereoisomerer, optiske isomerer og solvater (hydrater, etanolater, etc.) derav.
Eksempler på salter av forbindelser representert ved den generelle formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytisk akseptable salter for eksempel metallsalter, for eksempel alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalter, kaliumsalter, etc.), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsiumsalter, magnesiumsalter, etc.) og lignende; ammoniumsalter; organiske basesalter (f.eks. trimetylaminsalter, trietylaminsalter, pyridin salter, pikolinsalter, dicykloheksylaminsalter, etylendiaminsalter, N,N’-dibenzyletylendiaminsalter, tris(hydroksymetyl)aminometansalter, etanolaminsalter, etc.); etc. Blant disse er alkalimetallsalter foretrukne og natriumsalter er mer foretrukne.
Slike salter kan bli lett dannet ved å anvende, på forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, den tilsvarende farmasøytisk akseptable basiske forbindelsen. Eksempler på anvendbare basiske forbindelser omfatter natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har, for eksempel vasopressin antagonisme, vasodilaterende aktivitet, hypotensiv aktivitet, aktivitet for å hemme sakkaridfrigjøringen i lever, mesangial celleveksthemmende aktivitet, akvaretisk aktivitet og blodplateaggregerings-hemmende aktivitet. Forbindelsen er anvendelig som en vasodilator, hypotensor, akvaretisk middel og blodplateaggregerende inhibitor og er effektive for forebygging og behandling av hypertensjon, ødem (f.eks. hjerteødem, hepatisk ødem, nyreødem, cerebralt ødem), abdominalt ødem, hjertesvikt (f.eks. alvorlig hjertesvikt), nyredysfunksjon, syndrom med upassende sekresjon av vasopressin (SIADH), lever-cirrhose, hyponatremi, hypokalemi, diabetes, kretsløpinsuffisiens, polycystisk nyresykdom (PKD), cerebralt infarkt, myokardialt infarkt og lignende.
Når administrert til menneskekroppen som en medisin, kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes samtidig eller separat med andre vasopressin antagonister, ACE inhibitorer, β-blokkeringsmidler, akvaretiske midler, angiotensin II antagonister (ARB), digoksin og/eller lignende farmasøytiske medikamenter.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse blir vanligvis anvendt i form av et generelt farmasøytisk preparat. Et slikt farmasøytisk preparat kan fremstilles ved en konvensjonell metode ved anvendelse av fortynningsmidler og/eller tilsetningsmidler som vanligvis blir anvendt, for eksempel fyllmidler, ekspanderingsmiddel, bindemidler, fuktemidler, oppløsningsmidler, overflateaktive midler, glattemidler, etc.
Formen til det farmasøytiske preparatet inneholdende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli hensiktsmessig valgt avhengig av formålet med behandlingen. Det kan være i form av, for eksempel en tablett, pille, pulver, løsning, suspensjon, emulsjon, kapsel, suppositorium, salve eller granuler. En vandig løsning av preparatet, for eksempel injeksjon, instillering og lignende er spesielt foretrukket.
Ved for eksempel fremstilling av en injeksjon ved anvendelse av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse blir en slik injeksjon fortrinnsvis formulert i en løsning, emulsjon eller suspensjon som er sterilisert og er isotonisk med blod. For fremstilling av en slik løsning, emulsjon eller suspensjon ved anvendelse av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse blir hvilke som helst fortynningsmidler vanligvis anvendt på dette området. Eksempler på slik fortynningsmidler omfatter vann, vandig melkesyreløsninger, etylalkohol, propylenglykol, etoksylert isostearylalkohol, polyoksylert isostearylalkohol og polyoksyetylen sorbitan fettsyreestere. Videre i dette tilfellet, kan natriumklorid, glukose, mannitol, glycerol og lignende isotoniseringsmidler i mengder tilstrekkelig for å fremstille en isotonisk løsning blandes i det farmasøytiske preparatet. Vanlige pH justeringsmidler, solubiliseringsmidler, buffere, beroligende midler og lignende kan også tilsettes.
En injeksjon inneholdende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en konvensjonell metode, ved anvendelse av en forbindelse representert ved den generelle formel (1) eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en buffer, isotoniseringsmiddel, injeksjonsløsningsmiddel og, hvis nødvendig, pH justeringsmiddel.
Eksempler på buffere omfatter karbonater, borater, fosfater, citrater, tris(hydroksymetyl)aminometan, malater og tartrater. Det er også mulig å anvende enkeltvis en syre eller base for dannelse av en slik buffer.
Eksempler på pH justeringsmidler omfatter basiske forbindelser, for eksempel natriumhydroksid og lignende; syrer, for eksempel saltsyre og lignende.
Videre kan fargemidler, konserveringsmidler, smaksmidler, søtningsmidler og lignende, så vel som andre medisiner, også være blandet i det farmasøytiske preparatet, etter behov.
Innholdet av forbindelsen representert ved generelle formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt derav i det farmasøytiske preparatet er ikke begrenset og kan bli hensiktsmessig valgt fra et stort område. Innholdet er vanligvis 0,01 til 70 vekt% av det farmasøytiske preparatet.
Metoden for administrering av et slikt farmasøytisk preparat er ikke begrenset og det kan administreres ved en egnet metode avhengig av formen til det farmasøytiske preparatet; pasientens alder, kjønn, etc.; graden av pasientens symptomer; og lignende. For eksempel kan tabletter, piller, løsninger, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler administreres oralt. Injeksjoner kan administreres ved intravenøs injeksjon, alene eller som en blanding med glukose, aminosyre og/eller lignende vanlige fyllmidler. Injeksjoner kan også bli gitt alene ved intramuskulær, intrakutan, subkutan eller intraperitoneal administrering, etter behov.
Dosen til det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges avhengig av anvendelsen; pasientens alder, kjønn, etc.; graden av sykdommen; og lignende. Dosen er vanligvis slik at forbindelsen representert ved generelle formel (1), som er en effektiv bestanddel, blir administrert i en mengde på 0,001 til 100 mg og fortrinnsvis 0,001 til 50 mg, pr.1 kg kroppsvekt pr. dag i én eller flere administreringer.
Dosen varierer med forskjellige tilstander. En dose mindre enn område ovenfor kan være tilstrekkelig, men en dose større enn område ovenfor kan være nødvendig.
Forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt derav har bemerkelsesverdig utmerket vannoppløselighet, utmerket absorberbarhet, etc.
Forbindelse (1b) eller et salt derav har bemerkelsesverdig utmerket vannoppløselighet, utmerket absorberbarhet, etc.
Når administrert til menneskekroppen, muliggjør forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt derav, forbindelse (1b) eller et salt derav, spesielt lett dannelse av den aktive bestanddelen tolvaptan.
Videre kan forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt derav bli lett krystallisert og er utmerket ved bruk. I tillegg har forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt derav utmerket kjemisk stabilitet.
Forbindelse (1a) ifølge foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig anvendes som et utgangsmateriale for å produsere forbindelse (1b).
Anvendelse av forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt derav muliggjør at preparater blir gitt i forskjellige former som uttrykker medikamenteffektivitet som er lik den til tolvaptan, som er et effektivt medikament.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er en kurve som viser forandringen i serumkonsentrasjon av tolvaptan i hunnrotter etter rask halevene administrering av en løsning av forbindelse (1b) i en dose slik at 1 mg tolvaptan blir produsert pr. kg kroppsvekt.
Figur 2 er en kurve som viser forandringen i serumkonsentrasjon av tolvaptan i hunnrotter etter oral administrering av en løsning av forbindelse (1b) i en dose slik at 1 mg tolvaptan blir produsert pr. kg kroppsvekt.
Eksempler, test eksempler og fremstillingseksempler er gitt nedenfor for å illustrere foreliggende oppfinnelse mere detaljert.
Eksempel 1
En 1,0 g mengde av tolvaptan (forbindelse (2)) og 460 mg 1H-tetrazol ble oppløst i 30 ml metylenklorid og 1,2 g dibenzyldiisopropylfosforamiditt ble satt dråpevis til denne løsningen ved romtemperatur med omrøring. Blandingen ble deretter omrørt i 2 timer ved samme temperatur.
Den oppnådde reaksjonsblandingen ble avkjølt til -40 ºC og 6 ml metylenklorid-løsning av 920 mg metaklorperbenzosyre ble tilsatt dråpevis dertil.
Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og ved 0 ºC i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med en vandig natriumtiosulfat-løsning og mettet vandig natriumbikarbonat og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Den oppnådde reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert og residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan : etylacetat = 1 : 1), hvilket gir 1,5 g amorf forbindelse (1a-1) (utbytte 97,2%).
NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm; 9,86 (1H, br s), 7,56 (1H, s), 7,50-7,10 (17H, m), 7,00-6,80 (2H, m), 5,60-5,50 (1H, m), 5,15-5,00 (4H, m), 5,00-2,75 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,10-1,70 (4H, m).
Eksempel 2
En 4,5 g mengde av tolvaptan (forbindelse (2)) og 2,2 g 1H-tetrazol ble oppløst i 120 ml metylenklorid og en løsning av 4,0 g di-t-butyldiisopropylfosforamiditt oppløst i 10 ml metylenklorid ble satt dråpevis til denne løsningen med is-avkjøling og omrøring. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Den oppnådde reaksjonsblandingen ble avkjølt til -40 ºC og 20 ml metylenklorid-løsning av 4,0 g metaklorperbenzosyre ble tilsatt dråpevis dertil.
Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og ved 0 ºC i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med en vandig natriumtiosulfat-løsning og mettet vandig natriumbikarbonat og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Den oppnådde reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert og residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan : etylacetat = 1 : 1), hvilket gir 3,0 g amorf forbindelse (1a-2) (utbytte 46,7%).
NMR(DMSO-d6) δ ppm; 10,50-10,20 (1H, m), 8,00-6,50 (10H, m), 5,55-5,20 (1H, m), 4,90-4,50 (1H, m), 2,85-2,60 (1H, m), 2,40-2,20 (6H, m), 2,20-1,60 (4H, m), 1,60-1,30 (18H, m).
Eksempel 3
En 5,3 g mengde av forbindelse (1a-1) ble oppløst i 100 ml etanol og ved anvendelse av 2 g 5% palladium-karbon som en katalysator ble løsningen underkastet katalytisk reduksjon ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 10 minutter. Katalysatoren ble fjernet fra løsningen ved filtrering og oppnådd filtrat ble konsentrert (4,2 g). Det oppnådde residuet ble krystallisert fra metanol/vann. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket under redusert trykk (difosforpentoksid), hvilket gir 3,5 g hvit pulveraktig forbindelse (1b) (utbytte 88,5%).
Smeltepunkt: 150 til 152 ºC
NMR (DMSO-d6-D2O, 100 ºC) δ ppm; 7,50-6,70 (10H, m), 5,50-5,40 (1H, m), 5,00-2,50 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,40-1,50 (4H, m).
Eksempel 4
En 3,0 g mengde av forbindelse (1a-2) ble oppløst i 100 ml metylenklorid og en løsning av 10 ml trifluoreddiksyre oppløst i 5 ml metylenklorid ble satt dråpevis til denne løsningen med is-avkjøling og omrøring. Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet fra løsningen. Det oppnådde residuet ble gjenoppløst i metylenklorid og deretter konsentrert. Det oppnådde residuet ble krystallisert fra metanol/vann. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket under redusert trykk (difosforpentoksid), hvilket gir 1,9 g hvitt pulveraktig forbindelse (1b) (utbytte 76,8%).
Eksempel 5
En 240 ml mengde av 1,2-dimetoksyetan (DME) og 84 ml trietylamin (0,60 mol, 9 ekvivalenter) ble satt til 30 g (66 mmol) tolvaptan (forbindelse (2)) og blandingen ble avkjølt under en nitrogenstrøm til -15 ºC. En 19 ml mengde (0,20 mol, 3 ekvivalenter) av fosforoksyklorid (POCl3) ble satt dråpevis til den oppnådde blanding ved en indre temperatur på ikke mer enn -12 ºC og omrøring ble utført ved -12 ºC i 2 timer. En 200 ml mengde av 5 N natriumhydroksid vandig løsning ble satt til 1 kg knust is og ovenfor angitte reaksjonsblanding ble tilsatt i små porsjoner dertil med omrøring. Til den oppnådde blanding ble det tilsatt 500 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet til 50 ºC og deretter separert i et vandig lag og et toluenlag. En 500 ml mengde av toluen ble tilsatt igjen til det vandige laget, omrøringen ble utført ved 50 ºC og blandingen ble deretter separert i et vandig lag og et toluenlag. Det vandige laget ble avkjølt til 10 ºC, 80 ml 6 N saltsyre ble tilsatt dertil og ekstraksjonen utført med 500 ml etylacetat to ganger.
Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og filtrert og filtratet ble konsentrert. Konsentratet ble tørket under redusert trykk ved romtemperatur, hvilket gir 34 g amorf forbindelse (1b). Utbytte: 97%
Eksempel 6
Produksjon av kalsiumsalt av forbindelse (1b)
(1) En 2,6 g mengde (5,0 mmol) av forbindelse (1b) ble oppløst i 25 ml isopropylalkohol og 2,2 ml 5 N natriumhydroksid vandig løsning ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Den oppnådde blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt 30 ml vann for å oppløse innholdet av det faste stoffet og en vandig løsning av 0,61 g (5,5 mmol) kalsiumklorid ble deretter tilsatt dertil. Utfelte faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og varmluft-tørket ved 60 ºC, hvilket gir 2,2 g hvitt pulveraktig kalsiumsalt av forbindelse (1b).
Utbytte: 78 %
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ�ppm : 1,3-2,4 (10H, m), 2,8-4,5 (2H, m), 5,2-5,8 (1H, m), 6,4-8,1 (10H, m), 9,0-10,2 (1H, m).
(2) En 280 mg mengde (0,53 mmol) av forbindelse (1b) ble oppløst i en blandet løsning av 2 ml metanol og 1 ml vann og 43 mg (0,58 mmol) kalsiumhydroksid ble deretter tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.
Utfelte faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering. Det filtrerte materialet ble suspendert i metanol, omrørt med oppvarming og deretter varm-filtrert. Filtratet ble konsentrert og residuet ble omkrystallisert fra metanol, hvilket gir 75,4 mg hvitt pulveraktig kalsiumsalt av forbindelse (1b).
Utbytte: 25%
Smeltepunkt: 263 til 265 ºC
Eksempel 7
Produksjon av magnesiumsalt av forbindelse (1b)
(1) En 1,0 g mengde (1,9 mmol) av forbindelse (1b) ble oppløst i 15 ml metanol og 0,76 ml 5 N natriumhydroksid vandig løsning ble tilsatt dertil. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 10 ml metanol og 3 ml metanolløsning av 0,18 g magnesiumklorid ble satt til den oppnådde løsning ved romtemperatur. Utfelt uoppløselig stoff (NaCl) ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Til residuet ble det tilsatt 10 ml vann og omrøringen ble utført med oppvarming. Blandingen etter omrøring fikk avkjøles til romtemperatur. Det uoppløselige stoffet ble deretter oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under redusert trykk ved 60 ºC, hvilket gir 400 mg hvitt pulveraktig magnesiumsalt av forbindelse (1b) Utbytte: 38%
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm : 1,4-2,4 (10H, m), 2,8-4,5 (2H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 6,4-7,8 (10H, m), 9,7 (1H, br).
(2) En 282 mg mengde (0,53 mmol) av forbindelse (1b) ble oppløst i 2 ml metanol og 41 mg (0,70 mmol) magnesiumetoksid ble tilsatt dertil med is-avkjøling. Til den oppnådde blandingen ble det ytterligere tilsatt 2 ml etanol og en vandig suspensjon (0,5 ml) av 36 mg (0,58 mmol) magnesiumhydroksid og omrøring ble utført ved romtemperatur i 1 time. Det uoppløselige stoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet fikk stå natten over. De utfelte faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket under redusert trykk, hvilket gir 24,9 mg hvitt pulveraktig magnesiumsalt av forbindelse (1b). Utbytte: 11%
Smeltepunkt: 250 til 252 ºC
Eksempel 8
Produksjon av mononatriumsalt av forbindelse (1b)
En 0,5 ml mengde av 1 N natriumhydroksid vandig løsning og 1 ml vann ble satt til en metanolløsning (2 ml) av 266 mg (0,5 mmol) av forbindelse (1b) med isavkjøling og den oppnådde løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra metanol-vann, hvilket gir 45,2 mg hvitt pulveraktig mononatriumsalt av forbindelse (1b).
Utbytte: 16%
Smeltepunkt: 235 til 238 ºC
Eksempel 9
Produksjon av dinatriumsalt av en forbindelse (1b)
En 1,0 ml mengde av 1 N natriumhydroksid vandig løsning ble satt til en metanolløsning (2 ml) av 276 mg (0,52 mmol) av forbindelse (1b) med is-avkjøling og den oppnådde blanding ble omrørt i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra aceton-vann, hvilket gir 221 mg hvitt pulveraktig dinatriumsalt av forbindelse (1b).
Utbytte: 73%
Smeltepunkt: 250 til 252 ºC
Eksempel 10
Produksjon av diammoniumsalt av forbindelse (1b)
En 1,0 ml mengde av 25% vandig ammoniakkløsning ble satt til en metanolløsning (2 ml) av 271 mg (0,51 mmol) av forbindelse (1b) med is-avkjøling og den oppnådde blanding ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra metanol-vann, hvilket gir 104 mg hvitt pulveraktig diammoniumsalt av forbindelse (1b).
Utbytte: 36%.
Smeltepunkt: 195 til 198 ºC
Eksempel 11
Produksjon av monokaliumsalt av forbindelse (1b)
En 0,5 ml mengde av 1 N kaliumhydroksid vandig løsning ble satt til en metanolløsning (2 ml) av 276 mg (0,52 mmol) av forbindelse (1b) med is-avkjøling og den oppnådde blanding ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvilket gir 110,6 mg hvitt pulveraktig monokaliumsalt av forbindelse (1b).
Utbytte: 37%
Smeltepunkt: 200 til 203 ºC
Eksempel 12
Produksjon av dikaliumsalt av forbindelse (1b)
En 1,0 ml mengde av 1 N kaliumhydroksid vandig løsning ble satt til en metanolløsning (2 ml) av 276 mg (0,52 mmol) av forbindelse (1b) med is-avkjøling og den oppnådde blanding ble omrørt i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og dietyleter ble satt til residuet. Det uoppløselige stoffet ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket, hvilket gir 273,9 mg hvitt pulveraktig dikaliumsalt av forbindelse (1b).
Utbytte: 86%
Smeltepunkt: 255 til 265 ºC (dekomponering)
Eksempel 13
Produksjon av sinksalt av forbindelse (1b)
En 1,0 g mengde (1,9 mmol) av forbindelse (1b) ble oppløst i 15 ml metanol og 0,76 ml 5 N natriumhydroksid vandig løsning ble satt til denne løsningen. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble oppløst i 10 ml metanol og 3 ml metanolløsning av 259 mg sinkklorid ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Utfelt uoppløselig stoff (NaCl) ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Til det oppnådde residuet ble det tilsatt 10 ml vann og omrøring ble utført med oppvarming.
Blandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Det uoppløselige stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under redusert trykk ved 60 ºC, hvilket gir 900 mg hvitt pulveraktig sinksalt av forbindelse (1b).
Utbytte: 80%
Smeltepunkt: 235 til 239 ºC (dekomponering)
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm : 1,3-2,4 (10H, m), 2,8-4,5 (2H, m), 5,3-5,7 (1H, m), 6,6-7,7 (10H, m), 9,7 (1H, br).
Eksempel 14
Produksjon av etylendiaminsalt av forbindelse (1b)
En 0,074 ml mengde (1,1 mmol) etylendiamin ble satt til en etanolløsning (10 ml) av 600 mg (1,1 mmol) av forbindelse (1b). Den oppnådde reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra isoporpylalkohol, hvilket gir 250 mg hvitt pulveraktig etylendiaminsalt av forbindelse (1b).
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm : 1,5-2,0 (3H, m), 2,1-2,4 (7H, m), 2,77 (4H, s ), 2,8-4,3 (2H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 6,6-6,9 (1H, m), 6,9-7,2 (2H, m), 7,2-7,5 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 7,6Hz), 9,80 (1H, br).
Eksempel 15
Produksjon av dietanolaminsalt av forbindelse (1b)
En 0,14 ml mengde (2,3 mmol) etanolamin ble satt til en isopropylalkoholløsning (6 ml) av 600 mg (1,1 mmol) av forbindelse (1b). En 6 ml mengde av isopropylalkohol ble satt til den oppnådde blanding, oppløsning ble utført med oppvarming og omkrystallisering fra isopropylalkohol ga 280 mg hvitt pulveraktig dietanolaminsalt av forbindelse (1b).
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm : 1,4-2,0 (3H, m), 2,2-2,5 (7H, m), 2,75 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,52 (4H, t, J = 5,5Hz), 2,8-4,3 (2H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 6,7-6,9 (1H, m), 6,9-7,2 (2H, m), 7,2-7,4 (4H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,57 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,6 Hz), 9,80 (1H, br).
Eksempel 16
En 1,3 ml mengde (6,6 mmol) difenylfosfitt ble satt til en pyridinløsning (10 ml) av 1,0 g (2,2 mmol) tolvaptan (forbindelse (2)) med is-avkjøling. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 0 ºC i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,58 ml etanol og omrøring ble utført ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt 1 N saltsyre og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (nheksan : etylacetat = 27 : 73 → 0 : 100). Det rensede produktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 10 ml acetonitril og 10 ml vann og deretter frysetørket, hvilket gir 450 mg hvitt amorft fast målforbindelse.
Utbytte: 38%
<1>H-NMR (Toluen-d8, 100 ºC) δ ppm : 1,0-1,1 (3H, m), 1,4-1,9 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,0-4,0 (2H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 5,5 (0,5H, d, J = 4,8 Hz), 6,4-7,5 (10H, m), 7,8 (0,5H, d, J = 8,6 Hz)
Eksempel 17
En pyridinløsning (50 ml) av 10,0 g (22 mmol) tolvaptan (forbindelse (2)) ble is-avkjølt og 13 ml (66 mmol) difenylfosfitt ble langsomt tilsatt dertil under en nitrogen-atmosfære. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt 4,5 ml metanol og omrøring ble utført ved romtemperatur i 30 minutter. Den oppnådde reaksjonsblandingen ble tilsatt med isavkjøling til 325 ml 2 N saltsyre og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat : metanol = 100 : 0 → 93 : 7). Det rensede produktet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 10,5 g hvitt amorft fast målforbindelse.
Utbytte: 91%
<1>H-NMR (Toluen-d8, 100 ºC) δ ppm : 1,5-2,0 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,0-4,2 (2H, m), 5,5 (0,5H, d, J = 4,8 Hz), 5,5-5,8 (1H, m), 6,6 (1H, d, J = 8,3 Hz ), 6,7-6,9 (1H, m), 6,9-7,2 (6H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81, 7,84 (0,5H, d, J = 8,1 Hz)
Eksempel 18
En 0,1 ml mengde av vann og 254 mg (1,0 mmol) jod ble satt til en pyridinløsning (5 ml) av 500 mg (0,95 mmol) av forbindelsen i eksempel 17 og den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt 2 ml trietylamin og konsentrasjon under redusert trykk ble utført. En 20 ml mengde av toluen ble satt til residuet og konsentrasjon under redusert trykk ble utført. Vann ble satt til residuet og vasking ble utført med et blandet løsningsmiddel av etylacetat og dietyleter. Til det vandige laget ble det tilsatt 1 N saltsyre og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (diklormetan : metanol = 90 : 10 → 50 : 50). Det rensede produktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i 30 ml vann. Den oppnådde løsningen ble filtrert gjennom celite og filtratet ble frysetørket, hvilket gir 140 mg hvitt amorft fast målforbindelse.
<1>H-NMR (Toluen-d8, 100 ºC) δ ppm : 1,4-2,0 (4H, m), 2,33 (3 H, s), 2,34 (3H, s), 2,5-4,5 (5H, m), 5,4-5,7 (2H, m), 6,5 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,7 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,8-7,2 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,55 (1H, s).
Eksempel 19
En 64 mg mengde (1,0 mmol) svovel ble satt til en pyridinløsning (5 ml) av 500 mg (0,9 mmol) av forbindelsen i eksempel 17 og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt 1 ml trietylamin og konsentrasjon under redusert trykk ble utført. En 10 ml mengde av toluen ble satt til det oppnådde residuet og konsentrasjon under redusert trykk ble utført. Vann ble satt til residuet for oppløsning og filtrering ble utført ved anvendelse av celite. Til filtratet ble det tilsatt 1 N saltsyre og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Vann ble satt til det oppnådde residuet og det uoppløselige stoffet ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket, hvilket gir 300 mg hvit pulveraktig målforbindelse.
<1>H-NMR (Toluen-d8, 100 ºC) δ ppm : 1,1-2,0 (4H, m), 2,2-2,5 (6H, m), 3,5 (3H, dd, J = 13,9, 14,9 Hz), 2,5-5,0 (2H, m), 3,5-5,7 (1H, m), 6,4-7,5 (10H, m).
Eksempel 20
En 0,5 ml mengde av vann, 0,5 ml karbontetraklorid, 0,5 ml trietylamin og 0,072 ml (1,2 mmol) etanolamin ble satt til en acetonitrilløsning (5 ml) av 500 mg (0,95 mmol) av forbindelsen i eksempel 17 og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Vann ble satt til denne blandingen og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat : metanol = 100 : 0 → 80 : 20). Det rensede produktet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 540 mg hvit amorft fast målforbindelse.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm : 1,6-2,3 (4H, m), 2,36 (6H, s), 2,7-3,1 (2H, m), 2,5-4,5 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,65 (3H, dd, J = 9,6, 11,2 Hz), 4,0-4,3 (1H, m), 4,4-4,8 (1H, m), 5,3-5,7 (1H, m), 6,7-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (5H, m), 7,57 (1H, s), 9,76 (1H, s).
Eksempel 21
En 0,5 ml mengde av vann, 0,5 ml karbontetraklorid, 0,5 ml trietylamin og 0,119 ml (1,2 mmol) metylamin (40% metanolløsning) ble satt til en acetonitrilløsning (5 ml) av 500 mg (0,95 mmol) av forbindelsen i eksempel 17 og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Vann ble satt til denne blandingen og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat : metanol = 94 : 6 → 85 : 15). Det rensede produktet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 250 mg hvit amorf fast målforbindelse.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm : 1,7-2,3 (4H, m), 2,37 (6H, s), 2,4-2,6 (3H, m), 2,8-4,3 (2H, m), 3,63 (3H, t, J = 10,7 Hz), 4,4-4,8 (1H, m), 5,3-5,6 (1H, m), 6,6-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (5H, m), 7,58 (1H, s), 9,81 (1H, s).
Eksempel 22
En 0,5 ml mengde av vann, 0,5 ml karbontetraklorid, 0,5 ml trietylamin og 0,115 ml (1,2 mmol) dietanolamin ble satt til en acetonitrilløsning (5 ml) av 500 mg (0,95 mmol) av forbindelsen i eksempel 17 og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Vann ble satt til denne blandingen og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat : metanol = 88 : 12 → 70 : 30). Det rensede produktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra vanninneholdende metanol, hvilket gir 250 mg hvit pulveraktig målforbindelse.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm : 1,6-2,2 (4H, m), 2,37 (6H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 3,5-3,7 (7H, m), 2,8-4,3 (2H, m), 4,1-4,4 (1H, m), 5,3-5,7 (1H, m), 6,7-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (7H, m), 7,5-7,7 (1H, m), 9,80 (1H, br).
Eksempel 23
En 3,8 mg (20 mmol) mengde av difenylfosfitt ble satt til en pyridinløsning (10 ml) av 3,0 g (6,7 mmol) tolvaptan (forbindelse (2)) og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til denne blandingen ble det tilsatt 2 ml vann og omrøring ble utført ved romtemperatur i 30 minutter. Den oppnådde reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, 1 N saltsyre ble satt til residuet og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet saltvann to ganger, tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat : metanol = 100 : 0 → 50 : 50). Det rensede produktet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og det uoppløselige stoffet utfelt ved tilsetning av 1 N saltsyre ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket, hvilket gir 0,83 g hvit pulveraktig målforbindelse.
Utbytte: 24%
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm : 1,7-2,2 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,8-4,3 (2H, m), 5,4-5,6 (1H, m), 5,8 ( 0,5H, br), 6,7-7,4 (8H, m), 7,47 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,55 (1H, s), 9,79 (1H, br).
Eksempel 24
En 2,9 ml mengde av fosfortriklorid ble tilsatt under en nitrogenstrøm til tetrahydrofuran (THF) (29 ml). Den oppnådde blanding ble is-avkjølt og 6,1 ml (44 mmol) trietylamin ble tilsatt dertil. Denne blandingen ble avkjølt i et is-metanolbad. En THF løsning (120 ml) av 10,0 g (22 mmol) tolvaptan (forbindelse (2)) ble deretter tilsatt dråpevis dertil ved en indre temperatur på ikke mer enn -10 ºC og omrøring ble utført ved samme temperatur i 2 timer. En 130 ml mengde av 1 N natriumhydroksid vandig løsning ble satt dråpevis til den oppnådde reaksjonsblanding ved en indre temperatur på ikke mer enn 0 ºC, 200 ml mengde av vann ble ytterligere tilsatt dertil og vasking ble utført med toluen to ganger. Den oppnådde vandige løsningen ble avkjølt i et is-metanol bad, 1 N HCl ble tilsatt dråpevis dertil ved en indre temperatur på ikke mer enn 0 ºC og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert, hvilket gir 6,8 g hvit amorft fast målforbindelse.
Utbytte: 60%
Eksempel 25
En mengde på 3,8 ml (20 mmol) difenylfosfitt ble satt til en pyridinløsning (10 ml) av 3,0 g (6,7 mmol) tolvaptan (forbindelse (2)) og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til denne blandingen ble det tilsatt 5,2 ml (66,6 mmol) metylglykolat og omrøring ble utført ved romtemperatur i 12 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 50 ml vann og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med 1 N saltsyre to ganger, tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan : etylacetat = 50 : 50 → 0 : 100). Det rensede produktet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 0,79 g hvit amorf fast målforbindelse. Utbytte: 20%
<1>H-NMR (Toluen-d8, 100 ºC) δ ppm : 1,6-2,2 (4H, m), 2,51 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,2-4,4 (2H, m), 3,53 (3H, s), 4,43 (1H, s), 4,47 (1H, s), 5,87 (0,5H, s), 5,9-6,1 (1H, m), 6,6-6,8 (1H, m), 6,8-7,0 (2H, m), 7,0-7,4 (5H, m), 7,48 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,27 (0,5H, s).
Eksempel 26
En 0,8 ml mengde vann ble satt til en pyridinløsning (7,9 ml) av 0,79 g (1,35 mmol) av forbindelsen i eksempel 25. Til den oppnådde blanding ble det tilsatt med isavkjøling 0,34 g (2,7 mmol) jod og omrøring ble utført ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 N saltsyre og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble oppløst i vann og deretter frysetørket, hvilket gir 80 mg hvit amorf fast målforbindelse.
Utbytte: 9,9%
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm : 1,7-2,3 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,8-4,3 (2H, m), 4,49 (2H, dd, J=1,7, 10,1 Hz), 5,4-5,6 (1H, m), 6,7-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (7H, m), 7,54 (1H, s), 9,79 (1H, br).
Eksempel 27
En 3,0 g mengde (6,7 mmol) tolvaptan (forbindelse (2)) ble tilsatt i små porsjoner til en pyridinløsning (15 ml) av 3,8 ml (20 mmol) difenylfosfitt og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Til denne blandingen ble det tilsatt 2,8 ml (40 mmol) 3-hydroksypropionitril og omrøring ble utført ved romtemperatur i 0,5 time. Til den oppnådde reaksjonsblanding ble det tilsatt 1 N saltsyre og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat : metanol = 100 : 0 → 10 : 1). Det rensede produktet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 2,8 g hvit amorf fast målforbindelse.
Utbytte: 75%
<1>H-NMR (Toluen-d8, 100 ºC) δ ppm : 1,4-2,0 (6H, m), 2,33 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,1-3,8 (4H, m), 5,40 (0,5H, d, J = 3,1Hz), 5,3-5,4 (1H, m), 6,5-6,7 (1H, m), 6,7-6,9 (1H, m), 6,9-7,2 (6H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,76 (0,5H, d, J = 8,5 Hz)
Eksempel 28
En 0,115 g mengde (3,6 mmol) svovel ble satt til en pyridinløsning (10 ml) av 1,0 g (1,8 mmol) av forbindelsen i eksempel 27 og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt 1 N saltsyre og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat : metanol = 100 : 0 → 85 : 15). Det rensede produktet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 0,91 g hvit amorf fast målforbindelse.
Utbytte: 85%
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm : 1,6-1,9 (3H, m), 2,0-2,3 (1H, m), 2,10 (3H, m), 2,36 (6H, s), 2,3-4,2 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 3,9-4,2 (2H, m), 5,5-5,8 (1H, m), 6,7-6,9 (1H, m), 7,0-7,4 (7H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,7-7,8 (0,3H, m), 8,5-8,6 (m, 0,7H), 9,76 (1H, br)
Eksempel 29
En 300 mg mengde (0,5 mmol) av forbindelsen i eksempel 28 ble satt til 5 ml 28% vandig ammoniakk og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i tre dager. Til denne blandingen ble det tilsatt 1 N saltsyre. De utfelte faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket, hvilket gir 100 mg hvit pulveraktig målforbindelse.
Utbytte: 37%
<1>H-NMR (Pyridin-d5-D2O, 90 ºC) δ ppm : 1,6-2,4 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,8-4,3 (2H, m), 5,1-5,4 (1H, m), 6,8-7,3 (6H, m), 7,4-7,7 (2H, m), 7,7-8,1 (2H, m)
Eksempel 30
En 0,62 ml mengde (6,6 mmol) fosforoksyklorid og 0,92 ml (6,6 mmol) trietylamin ble det tilsatt under en nitrogenstrøm til tetrahydrofuran (THF) (5 ml). Den oppnådde blanding ble avkjølt i et is-metanol bad. En THF løsning (10 ml) av 1,0 g (2,2 mmol) tolvaptan (forbindelse (2)) ble deretter tilsatt dråpevis dertil og omrøring ble utført ved samme temperatur i 30 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt 2,8 ml (20 mmol) trietylamin og 1,1 ml (26,4 mmol) metanol og omrøring ble utført i 30 minutter. Vann ble satt til den oppnådde reaksjonsblandingen og ekstraksjon ble utført med etylacetat.
Etylacetatlaget ble tørket over natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat : metanol = 100 : 0 → 80 : 20). Det rensede produktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra vann-inneholdende metanol, hvilket gir 400 mg hvit pulveraktig målforbindelse.
Utbytte: 33%
<1>H-NMR (DMSO-d6, 100 ºC) δ ppm : 1,7-2,2 (4H, m), 2,36 (6H, s), 2,8-4,3 (2H, m), 3,71 (6H, dd, J＝ 10,2, 11,1Hz), 5,5-5,6 (1H, m), 6,8-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (7H, m), 7,58 (1H, s), 9,80 (1H, br).
Testeksempel 1
Oppløselighet av forbindelse (1b)
Forbindelse (1b) som oppnådd i Eksempel 3 eller 4 ble tilsatt i overskudd til 0,1 N natriumfosfatbuffer (pH 5, pH 6, pH 7, pH 8, pH 9 eller pH 10), 0,1 N Tris/HCl buffer (pH 8 eller pH 9), 0,1 N natriumhydrogenkarbonat/HCl buffer (pH 8) eller 0,1 N natriumcitratbuffer (pH 8) og deretter ristet ved romtemperatur i 16 dager. Hvis testforbindelsen ble oppløst selv etter ca.6 til ca.8 vekt/volum% hadde blitt tilsatt dertil, ble ingen ytterligere testforbindelse tilsatt.
Hver løsning ble filtrert gjennom et 0,45-µm filter og deretter, ble under de følgende HPLC-betingelser, oppløseligheten av forbindelse (1b) bestemt ved absolutt kalibrering.
HPLC-betingelser
Deteksjon: ultrafiolett absorpsjonsfotometer
(måling av bølgelengde: 254 nm)
Kolonne: YMC (ODS) AM-302 (4,6 ( 150 mm)
Kolonnetemperatur: konstant temperatur på omtrent 25 ºC
Eluat: acetonitril/vann/fosforsyre = 450/550/1
Strømningshastighet: 1 ml/min
Injeksjonsvolum: 10 μl
Tabell 1
Oppløselighet av forbindelse (1b) i bufferløsning
(romtemperatur)
*Prøve som har en oppløselighet så høy at krystaller ikke kunne bli tilsatt i overskudd.
Testeksempel 2
Oppløselighet av salt av forbindelse (1)
En egnet mengde av testforbindelse blir satt til et testrør og 2,5 ml vann blir tilsatt dertil. Etter risting ved 37 ºC i 30 minutter, blir blandingen filtrert gjennom et 0,45-μm membranfilter og 0,5 ml av filtratet blir nøyaktig veiet. Mobil fase blir tilsatt dertil for å utgjøre nøyaktig 50 ml, for å danne en testløsning (fortynningsforhold: 100-ganger). Omtrent 5 mg fri-form autentisk prøve blir nøyaktig veiet og acetonitril blir tilsatt dertil for å danne nøyaktig 50 ml. 2 ml av denne væsken blir nøyaktig veiet og mobil fase blir tilsatt dertil for å danne nøyaktig 20 ml, dannelse av en standardløsning (ekvivalent med 10 μg/ml). Ved væskekromatografi under de følgende betingelser blir 20 μl av både testløsning og standardløsning testet for å oppnå toppområdene At og As av testløsningen og standardløsning.
Konsentrasjon ( μg/ml)= Ws/5 x 10 x At/As x 100 = Ws x At/As x 200
Ws: veiet mengde av autentisk prøve (mg)
Testbetingelser
Deteksjon: ultrafiolett absorpsjonsfotometer
(måling bølgelengde: 254 nm)
Kolonne: TOSOH TSKgel ODS-80Ts (0,46 cm x 15 cm)
Kolonnetemperatur: konstant temperatur på omtrent 40 ºC
Mobil fase: vann/acetonitril/trifluoreddiksyre = 500/500/1
Strømningshastighet: 1 ml/min
Tabell 2
Testeksempel 3
Oppløselighet av tolvaptan
Tolvaptan ble tilsatt i overskudd til Britton-Robinson buffer (pH 2, pH 7 eller pH 12) eller renset vann og deretter ristet ved 25 ºC ± 1 ºC i 4 timer. Hver løsning ble filtrert gjennom et filter og deretter, ved anvendelse av HPLC, ble oppløseligheten av tolvaptan kvantifisert ved absolutt kalibrering.
Tabell 3
Oppløselighet av tolvaptan i Britton-Robinson buffer
og renset vann
Testeksempel 4
Serumkonsentrasjon for tolvaptan i hunnrotter etter halevene administrering av en forbindelse (1b) løsning
Forsøksmetode
En løsning av forbindelse (1b) (ekvivalent med 1 mg tolvaptan pr. ml løsning) ble fremstilt.
Tabell 4
Formulering (i 1 ml)
* Mengde ekvivalent med 1,0 mg tolvaptan pr. ml løsning
Fremstillingsmetode
En 79 mg mengde av natriumdihydrogenfosfatdihydrat og 5 g mannitol ble oppløst i ca.90 ml vann for injeksjon. En natriumhydroksidløsning ble tilsatt dertil og en løsning med pH 7 ble fremstilt. Forbindelse (1b) ekvivalent med 100 mg tolvaptan ble oppløst i denne løsningen. En natriumhydroksidløsning ble tilsatt dertil og pH ble regulert til 7. Injeksjonsløsningsmiddel ble satt til den oppnådde løsningen for å danne 100 ml og sterilfiltrering ble utført med et 0,2- μm filter for å fremstille en løsning av forbindelse (1b) (ekvivalent med 1 mg tolvaptan pr. ml løsning).
Denne løsningen ble raskt administrert til hunnrotter via halevenen i en dose slik at 1 mg tolvaptan blir produsert pr. kg kroppsvekt. Fra time til time ble blod oppsamlet fra jugularvenen under lett etyleteranestesi og serumkonsentrasjonen av tolvaptan ble bestemt ved høyhastighet-væskekromatografi (HPLC).
Resultatene er vist i Figur 1.
Tolvaptan ble initielt detektert fem minutter etter intravenøs administrering av en løsning av forbindelse (1b) til hunnrotter. Dette indikerer at forbindelse (1b) blir raskt hydrolysert til tolvaptan i rotter.
Testeksempel 5
Serumkonsentrasjonen av tolvaptan i hunnrotter etter oral administrering av en forbindelse (1b) løsning
Forsøksmetode
En løsning av forbindelse (1b) (ekvivalent med 0,4 mg tolvaptan pr. ml løsning) ble fremstilt.
Tabell 5
Formulering (i 1 ml)
* Mengde ekvivalent med 0,4 mg tolvaptan pr. ml løsning
Fremstillingsmetode
En 1 g mengde av natriumhydrogenkarbonat ble oppløst i ca.400 ml vann for injeksjon. En natriumhydroksid-løsning ble tilsatt dertil for å regulere pH til 9,0 og vann for injeksjon ble tilsatt dertil, for dannelse av 500 ml 0,2% natriumhydrogenkarbonatløsning. En 89 μl mengde av 1 N natriumhydroksid-løsning og forbindelse (1b) ekvivalent med 20 mg tolvaptan ble satt til ca.40 ml denne 0,2% natriumhydrogenkarbonat-løsningen og oppløst. En 0,2% natriumhydrogenkarbonat-løsning ble ytterligere tilsatt dertil for å danne 50 ml, for derved å danne en løsning av forbindelse (1b) (ekvivalent med 0,4 mg tolvaptan pr. ml løsning). PH i denne løsningen var 9,1. Denne løsningen er betegnet “Løsning A” nedenfor.
Et spray-tørket tolvaptanpulver ekvivalent med 60 mg tolvaptan, som ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 3 i JP1999-21241-A, ble suspendert i 50 ml vann for injeksjon i en porselensmorter. Denne suspensjonen ble fortynnet tre ganger med vann for injeksjon, for dannelse av en suspensjon av spray-tørket pulver ekvivalent med 0,4 mg tolvaptan pr. ml suspensjon. Denne suspensjonen er betegnet “Suspensjon B” nedenfor.
De følgende tester ble utført for å undersøke de orale absorpsjonskarakteristika til Løsning A og Suspensjon B. Wistar hunnrotter (kroppsvekt ca.160 g) som hadde fastet i ca.18 timer ble anvendt som testdyr. Løsning A og Suspensjon B ble hver administrert ved tvunget oral administrering ved anvendelse av en sonde for oral administrering i en dose på 2,5 ml/kg kroppsvekt, produserende 1 mg tolvaptan pr. kg kroppsvekt. Blodprøvene ble oppsamlet fra jugularvenen under lett etyleteranestesi periodisk etter dosering og serumkonsentrasjoner av tolvaptan ble bestemt ved anvendelse av UPLC-MS/MS (Waters).
De oppnådde resultater er vist i Fig.2 og Tabell 6. Fig.2 viser serumkonsentrasjons-tid profiler av tolvaptan etter en oral administrering av Løsning A og suspensjon B (n = 4). Tabell 6 viser gjennomsnittet av de farmakokinetiske parameterverdiene (n = 4). Parametrene i Tabell 6 har de følgende betydninger.
AUC8 t: område under serumkonsentrasjon-tid kurven for opptil 8 timer etter administrering (ng .timer/ml)
AUC∞: område under serumkonsentrasjon-tid kurven for opptil en uendelig tid etter administrering (ng .timer/ml)
Cmaks: maksimum serumkonsentrasjon (ng/ml)
Tmaks: tid for å nå maksimal serumkonsentrasjon (timer)
Som et resultat ble det bekreftet at løsningen av forbindelse (1b) (Løsning A) tar kortere tid for å nå maksimal serumkonsentrasjon enn suspensjonen av spray-tørket tolvaptan (Suspensjon B) og fører også til større maksimum serumkonsentrasjon (Cmaks) og større områder under serumkonsentrasjon-tid kurven (AUC8 timer, AUC∞).
Tabell 6
Disse resultatene viste at når administrert in vivo, øker forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, forbindelse (1b) spesielt, absorpsjonen selv mer enn konvensjonell absorpsjonsforbedring ved amorfisering og forbedrer følgelig biotilgjengeligheten av tolvaptan.
Fremstillingseksempel 1
En 79 mg mengde av natriumdihydrogenfosfat .dihydrat og 5 g mannitol ble oppløst i ca.90 ml injeksjonsløsningsmiddel. En natriumhydroksid-løsning ble tilsatt dertil, for dannelse av en løsning med pH 7. Forbindelse (1b) ekvivalent med 100 mg tolvaptan ble satt til denne løsningen. En natriumhydroksid-løsning ble tilsatt dertil, regulering av pH til 7. Injeksjonsløsningsmiddel ble satt til den oppnådde løsning for å danne 100 ml og sterilfiltrering ble utført ved anvendelse av et 0,2- μm filter, hvilket gir en injeksjon ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende forbindelse (1b) (ekvivalent med 1 mg tolvaptan pr. ml injeksjon).
Fremstillingseksempel 2
En 79 mg natriumdihydrogenfosfat .dihydrat og 5 g mannitol ble oppløst i ca.
90 ml injeksjonsløsningsmiddel. En natriumhydroksid-løsning ble tilsatt dertil for dannelse av en løsning med pH 7,5. Forbindelse (1b) ekvivalent med 10 mg tolvaptan ble oppløst i løsningen. Injeksjonsløsningsmidlet ble satt til den oppnådde løsningen for å danne 100 ml og sterilfiltrering ble utført med et 0,2- μm filter for å fremstille en injeksjon ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende forbindelse (1b) (ekvivalent med 0,1 mg tolvaptan pr. ml injeksjon).
Fremstillingseksempel 3
En 380 mg mengde av trinatriumfosfat .dodecahydrat og 4 g mannitol ble oppløst i ca. 90 ml injeksjonsløsningsmiddel. Forbindelse (1b) ekvivalent med 100 mg, 300 mg eller 1000 mg tolvaptan ble oppløst i den oppnådde løsning. Når oppløsning av forbindelse (1b) ekvivalent med 1000 mg tolvaptan ble en natriumhydroksid-løsning tilsatt for å forbedre oppløseligheten. PH i hver oppnådde løsning ble regulert til 8 til 9 med natriumhydroksid eller saltsyre og et injeksjonsløsningsmiddel ble tilsatt dertil for å danne 100 ml. Den oppnådde løsningen ble steril-filtrert gjennom et 0,2- μm filter for å danne injeksjoner ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende forbindelse (1b) (ekvivalent med 1 mg, 3 mg eller 10 mg tolvaptan pr. ml injeksjon).

Claims (13)

  1. P A T E N T K R A V 1. Benzoazepinforbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er representert ved generelle formel (1)
    eller et salt derav, hvor R representerer et hydrogenatom, en hydroksygruppe eventuelt beskyttet med en beskyttelsesgruppe, en merkaptogruppe eventuelt beskyttet med en beskyttelsesgruppe eller en aminogruppe eventuelt beskyttet med én eller to beskyttelsesgrupper; R<1>representerer et hydrogenatom eller en hydroksybeskyttelsesgruppe; hvor beskyttelsesgruppen for hydroksygruppen og merkaptogruppen og hydroksybeskyttelsesgruppen er valgt fra Cl-6-alkylgrupper, fenyl-Cl-6-alkylgrupper, cyano-Cl-6-alkylgrupper og Cl-6-alkyloksykarbonyl-Cl-6-alkylgrupper; og hvor beskyttelsesgruppen/gruppene for aminogruppen er valgt fra Cl-6-alkylgrupper som eventuelt bærer en eller flere hydroksygrupper; og X representerer et oksygenatom eller et svovelatom.
  2. 2. Benzoazepinforbindelse ifølge krav 1 eller et salt derav, hvor X er et oksygenatom.
  3. 3. Benzoazepinforbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et salt derav, hvor R er en hydroksygruppe eventuelt beskyttet med en beskyttelsesgruppe valgt fra Cl-6-alkylgrupper, fenyl-Cl-6-alkylgrupper, cyano-Cl-6-alkylgrupper og Cl-6-alkyloksykarbonyl-Cl-6-alkylgrupper.
  4. 4. Benzoazepinforbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et salt derav, hvor R er et hydrogenatom, en merkaptogruppe eventuelt beskyttet med en beskyttelsesgruppe valgt fra Cl-6-alkylgrupper, fenyl-Cl-6-alkylgrupper, cyano-Cl-6-alkylgrupper og Cl-6-alkyloksykarbonyl-Cl-6-alkylgrupper, eller en aminogruppe eventuelt beskyttet med én eller to beskyttelsesgrupper valgt fra Cl-6-alkylgrupper som eventuelt bærer en eller flere hydroksygrupper.
  5. 5. Benzoazepinforbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3 og 4 eller et salt derav, hvor R<1>er en hydroksybeskyttelsesgruppe valgt fra Cl-6-alkylgrupper, fenyl-Cl-6-alkylgrupper, cyano-Cl-6-alkylgrupper og Cl-6-alkyloksykarbonyl-Cl-6-alkylgrupper.
  6. 6. Benzoazepinforbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3 og 4 eller et salt derav, hvor R<1>er et hydrogenatom.
  7. 7. Benzoazepinforbindelse ifølge krav 1 eller et salt derav, hvor X er et svovelatom.
  8. 8. Benzoazepinforbindelse ifølge krav 1 eller et salt derav, hvor X er et oksygenatom, R er en hydroksygruppe og R<1>er et hydrogenatom.
  9. 9. Farmasøytisk preparat, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter en benzoazepinforbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel og/eller bærer.
  10. 10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, som er for anvendelse som en vasodilator, hypotensor, akvaretisk middel, PKD eller blodplateaggregeringsinhibitor.
  11. 11. Vandig løsningspreparat, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter en benzoazepinforbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  12. 12. Vandig løsningspreparat ifølge krav 11, som omfatter en benzoazepinforbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en buffer, isotoneringsmiddel og injeksjonsløsningsmiddel og som er i form av en injeksjon.
  13. 13. Vandig løsningspreparat ifølge krav 12, som videre omfatter et pH justeringsmiddel.
NO20082630A 2005-12-27 2008-06-05 Vannoppløselig benzoazepinforbindelse, farmasøytisk preparat og vandig løsningspreparat derav NO342436B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005375457 2005-12-27
PCT/JP2006/326311 WO2007074915A1 (en) 2005-12-27 2006-12-22 Water-soluble benzoazepine compound and its pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20082630L NO20082630L (no) 2008-09-16
NO342436B1 true NO342436B1 (no) 2018-05-22

Family

ID=37877008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20082630A NO342436B1 (no) 2005-12-27 2008-06-05 Vannoppløselig benzoazepinforbindelse, farmasøytisk preparat og vandig løsningspreparat derav

Country Status (23)

Country Link
US (6) US20100004206A1 (no)
EP (2) EP2674436A1 (no)
JP (2) JP4644287B2 (no)
KR (1) KR101008931B1 (no)
CN (1) CN101346390B (no)
AR (2) AR058737A1 (no)
AU (1) AU2006330277B2 (no)
BR (1) BRPI0620715A2 (no)
CA (1) CA2633929A1 (no)
CY (1) CY1116208T1 (no)
DK (1) DK1968990T3 (no)
ES (1) ES2533007T3 (no)
HK (1) HK1121461A1 (no)
IL (1) IL191935A (no)
MY (1) MY146042A (no)
NO (1) NO342436B1 (no)
PL (1) PL1968990T3 (no)
PT (1) PT1968990E (no)
RU (1) RU2418804C2 (no)
SI (1) SI1968990T1 (no)
TW (1) TWI323257B (no)
WO (1) WO2007074915A1 (no)
ZA (1) ZA200805011B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
JP5590780B2 (ja) * 2007-06-26 2014-09-17 大塚製薬株式会社 医薬
AU2009257174A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Dimerix Bioscience Pty Ltd Novel receptor hetero-dimers/-oligomers
CN102020609A (zh) * 2009-09-17 2011-04-20 北京本草天源药物研究院 托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法
DE102010041263A1 (de) * 2010-09-23 2012-03-29 Siemens Medical Instruments Pte. Ltd. Hörgerätegehäuse mit Dichtungslippe
TWI704919B (zh) * 2012-05-31 2020-09-21 日商大塚製藥股份有限公司 用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物
NZ630346A (en) * 2012-12-28 2016-06-24 Otsuka Pharma Co Ltd Injectable depot formulation comprising optically active tolvaptan and process of producing the same
TW201605488A (zh) 2013-10-15 2016-02-16 大塚製藥股份有限公司 用以預防及／或治療多囊腎病之藥物
CA3029374A1 (en) * 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus prodrugs of sgc stimulators
JP2021014406A (ja) * 2017-10-25 2021-02-12 トーアエイヨー株式会社 バソプレシン受容体拮抗剤
EA202192088A1 (ru) * 2019-01-30 2021-11-03 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения бензоазепинового соединения
EA202192635A1 (ru) * 2019-03-28 2021-12-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, содержащая бензоазепиновое соединение
EP3946259A1 (en) 2019-03-28 2022-02-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoazepine compound-containing freeze-dried composition
CN116744935A (zh) 2021-02-10 2023-09-12 上海森辉医药有限公司 苯并氮杂䓬类化合物及其制备方法和医药用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
US5466683A (en) * 1994-08-25 1995-11-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Water-soluble analogs of carbamazepine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5043273A (en) 1989-08-17 1991-08-27 Monsanto Company Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs
US5753677A (en) * 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
CA2066104C (en) 1991-04-19 2003-05-27 Hidenori Ogawa Benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
JP4210355B2 (ja) 1997-07-03 2009-01-14 大塚製薬株式会社 固形製剤組成物
US5972882A (en) * 1997-12-15 1999-10-26 University Of Kansas Medical Center Treatment of polycystic kidney disease using vasopressin V2 receptor antagonists
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
TWI322689B (en) 2003-02-24 2010-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Method for treating severe heart failure and medicament therefor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
US5466683A (en) * 1994-08-25 1995-11-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Water-soluble analogs of carbamazepine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FLEISHER, D. ET AL. Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs. Advanced Drug Delivery Reviews. 1996, Vol 19, nr 2 s. 115-130., Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1116208T1 (el) 2017-02-08
US20120277188A1 (en) 2012-11-01
NO20082630L (no) 2008-09-16
BRPI0620715A2 (pt) 2011-11-22
SI1968990T1 (sl) 2015-05-29
US9809609B2 (en) 2017-11-07
JP5550522B2 (ja) 2014-07-16
HK1121461A1 (en) 2009-04-24
IL191935A (en) 2013-07-31
US9303052B2 (en) 2016-04-05
EP1968990A1 (en) 2008-09-17
TWI323257B (en) 2010-04-11
AR107193A2 (es) 2018-03-28
CA2633929A1 (en) 2007-07-05
US20110098250A1 (en) 2011-04-28
JP4644287B2 (ja) 2011-03-02
RU2418804C2 (ru) 2011-05-20
AU2006330277A1 (en) 2007-07-05
PT1968990E (pt) 2015-03-16
CN101346390B (zh) 2011-11-09
AR058737A1 (es) 2008-02-20
US20100004206A1 (en) 2010-01-07
EP2674436A1 (en) 2013-12-18
US20120277189A1 (en) 2012-11-01
DK1968990T3 (da) 2015-04-27
KR20080078916A (ko) 2008-08-28
ES2533007T3 (es) 2015-04-06
RU2008130887A (ru) 2010-02-10
MY146042A (en) 2012-06-15
PL1968990T3 (pl) 2015-06-30
US20110082110A1 (en) 2011-04-07
WO2007074915A8 (en) 2007-11-08
TW200734309A (en) 2007-09-16
JP2011046731A (ja) 2011-03-10
IL191935A0 (en) 2008-12-29
JP2009521397A (ja) 2009-06-04
KR101008931B1 (ko) 2011-01-17
CN101346390A (zh) 2009-01-14
ZA200805011B (en) 2009-11-25
WO2007074915A1 (en) 2007-07-05
EP1968990B1 (en) 2015-02-11
US20130331358A1 (en) 2013-12-12
AU2006330277B2 (en) 2011-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342436B1 (no) Vannoppløselig benzoazepinforbindelse, farmasøytisk preparat og vandig løsningspreparat derav
JP5769792B2 (ja) 医薬
EP2374797B1 (en) Benzazepine derivatives useful as vasopressin antagonists
JP5823862B2 (ja) イミダゾ［１，２‐α］ピリジニルビスホスホネート
JPH0725759B2 (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換ピリドピリミジノン類及び関連複素環類
CN104262330A (zh) 新型脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
PL190379B1 (pl) Pochodne imidazo [1,2-a] pirydyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
EA029027B1 (ru) Замещенные имидазопиридазины
EP0537937A2 (en) Substituted pyrazino 2,3-D pyrimidinones as angiotensin II antagonists
MX2008008511A (en) Water-soluble benzoazepine compound and its pharmaceutical composition
KR950008316B1 (ko) 1-히드록시-5-옥소-5H-피리도[3,2-a]페녹사진-3-카르복실산 에스테르
EP0152841A1 (en) 6-Substituted-5-phenyltetrazolo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines
CA3140417A1 (en) Substituted fluorine-containing imidazole salt compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and use thereof
JPS6346064B2 (no)
MXPA99007650A (en) Compounds for inhibition of gastric acid secretion

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees