PT1694311E

PT1694311E - Cápsulas macias mastigáveis contendo amido não gelatinizado

Info

Publication number: PT1694311E
Application number: PT04813917T
Authority: PT
Inventors: Dennis Rowe; Kelvin Royce Garnett
Original assignee: Rp Scherer Technologies Llc
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2011-11-17
Also published as: AU2004299037A1; WO2005058242A3; CA2549522A1; JP2007514793A; ES2372180T3; MXPA06006789A; AU2004299037B2; PL1694311T3; EP1694311A4; EP1694311B1; AR051732A1; EP1694311A2; JP4790629B2; BRPI0417695B1; CA2549522C; DK1694311T3; WO2005058242A2; BRPI0417695A; US9241902B2; BRPI0417695B8

Description

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DESCRIÇÃO

"CÁPSULAS MACIAS MASTIGÁVEIS CONTENDO AMIDO NÃO GELATINIZADO"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção relaciona-se com uma cápsula de gelatina macia contendo uma quantidade substancial de amido não gelatinizado e um método para a sua formulação, em particular, com uma composição e um método de fabrico que produz cápsulas de gelatina macia que possuem ambas uma estrutura e uma estabilidade suficientes para produção comercial, incluindo a produção como uma cápsula mastigável macia edivel.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As vias comuns para a administração de agentes farmacologicamente ativos são uma pluralidade de formas de dosagem oral, incluindo tais formas familiares como comprimidos, pílulas, e cápsulas. Tais formas de dosagem são geralmente razoavelmente convenientes, estáveis em armazenagem e no transporte, e familiares para o utilizador. Contudo, não estão isentas de problemas, e estes problemas são frequentemente significativos. É extremamente difícil para maioria das pessoas engolir qualquer uma destas formas de dosagem oral sem água suplementar. No mundo de ritmo acelerado, é frequentemente inconveniente ou confuso ter de tomar água suplementar com medicamentos orais. Tais dificuldades são agravadas para aqueles com dificuldade em engolir, tais como, por exemplo, as crianças e os idosos. Certos estados médicos, tais como o Parkinsonismo ou outros estados de neurológicos, tornam difícil de engolir as formas de dosagem oral, mesmo com água suplementar. 2

Adicionalmente, engolir formas de dosagem oral intactas implica um sistema complexo de variáveis envolvidas na dissolução gastrointestinal de formas de dosagem e absorção de fármacos.

Concordantemente, existe um interesse considerável em medicamentos orais e na chamada absorção pré-gástrica da substância ativa, que é, a absorção da substância ativa a partir daquela parte do tubo digestivo antes do estômago. 0 termo "absorção pré-gástrica" inclui assim absorção bucal, sublingual, orofaringica e esofágica. Os medicamentos absorvidos por tal absorção pré-gástrica passam diretamente para sistema circulatório sistémico evitando assim o metabolismo da primeira passagem pelo figado. Concordantemente, a biodisponibilidade dos agentes absorvidos deste modo poderá também ser aumentada. Isto significa que a dose de tais agentes poderá ser reduzida enquanto ainda se produzem os efeitos benéficos desejados e esta diminuição na dose poderá resultar numa redução correspondente dos efeitos secundários indesejados. A pesquisa atual, como observado na Patente U.S. N° 6 110 486 de Dugger, mostra em particular que a absorção através da mucosa bucal representa uma via frequentemente subestimada de via de administração oral que está indisponível para fármacos na forma de comprimido, pílula, ou cápsula. Existem também locais de absorção não orais na mucosa, tais como a mucosa retal ou vaginal, que poderão servir como vias de administração para medicamentos dissolúveis.

Adicionalmente, é obviamente dispensada oralmente uma ampla gama de géneros alimentícios e produtos de higiene oral, tais como refrescantes de hálito. As composições compreendendo gelatina são amplamente utilizadas para 3 transportar tais materiais. A gelatina, que é normalmente utilizada em tais formulações, é definida como uma proteína obtida por hidrólise parcial de tecidos colagenosos animais, tais como peles, tendões, ligamentos e ossos; ou diversas porções colagenosas de peixes de água quente e fria. Foram empregues tiras finas de gelatina, particularmente para distribuição de agentes refrescantes de hálito, mas estes são limitados na quantidade de substância ativa que pode ser transportada pelas tiras finas. Muita pesquisa tem sido dedicada a cápsulas de gelatina que poderão ser fragmentadas na boca, e pelo menos parcialmente dissolvidas através da mastigação. As cápsulas de gelatina de composições variáveis são amplamente conhecidas na técnica, mas em geral, são compostas por diversas misturas de gelatina, um plastificante ou plastificantes, e água.

Tem existido sempre uma tensão na formulação de cápsulas de gelatina, nomeadamente, que dosagem, estabilidade, e características de armazenagem e manuseamento são geralmente favorecidas por um teor relativamente elevado de gelatina e um teor relativamente baixo de plastificante e água final nas cápsulas quando distribuídas; enquanto que a mastigabilidade, a sensação na boca, e por conseguinte, a aceitação do cliente, são geralmente favorecidos por um teor menor de gelatina e teores superiores de plastificante e de água final. Com cápsulas projetadas para serem engolidas intactas, geralmente denominadas cápsulas de gelatina "dura", ou cápsulas de gel macias projetadas para serem fragmentadas na boca e seguidamente engolidas, esta tensão é relativamente menor. No entanto, com cápsulas projetadas para serem quebradas na boca e completamente ou quase completamente dissolvidas por mastigação, isto é, as 4 chamadas cápsulas de gelatina "macia mastigável", esta tensão é difícil de resolver.

Tais cápsulas "macias mastigáveis" verdadeiras são um tipo de cápsula de gelatina macia que é particularmente diferenciada por ambas, uma experiência de mastigação agradável e uma dissolução completa ou quase completa num curto período de tempo na cavidade oral. Tais cápsulas são também diferenciadas por problemas de fabrico particulares, tais como uma viscosidade excessiva durante a encapsulação de matriz rotativa e aderência do produto a outras cápsulas durante o manuseamento pós-encapsulação. As cápsulas de gelatina com um teor de água final elevado tem tipicamente um desempenho em armazenagem baixo, aderência uma à outra na embalagem a granel e frequentemente fusão ou fuga durante a armazenagem. A Patente U.S. N° 4 935 243 de Borkan, et al. revela uma composição de cápsula de gelatina mastigável que compreende menos que 30 %, e preferencialmente compreende 20 - 26 % de água, e está dirigida para a utilização de um hidrolisado de amido hidrogenado, que permitiu um teor de água final inferior ao esperado. A patente U.S. N° 4 532 126 de Ebert, et al. revela exemplos de cápsulas de gelatina macia formadas com teores de água tão elevados como 37 %, mas especifica que estas cápsulas foram seguidamente subsequentemente secas até algum teor de água final não revelado, de modo a se obter as caracterí st icas de mastigação desejadas. A Patente U.S. N° 3 851 051 de Miskel et al. revela numerosas concretizações de uma cápsula de gelatina macia que tem um teor inicial de água no invólucro da cápsula de entre 28,3 % e 36,6 %, mas revela adicionalmente que as 5 cápsulas sao seguidamente secas para estarem em equilíbrio com a composição interna da rede de gel, que possui um teor de água de 15 - 20 %. Na Patente U.S. N° 6 258 380 de Overholt, são fabricadas cápsulas a partir de uma massa húmida que tem inicialmente tanto quanto 30% de água em peso, mas que é seguidamente subsequentemente seca até 6 % - 8 % de água. A publicação do pedido de patente internacional N° WO 95/00123 revela uma composição para utilização no invólucro de uma cápsula de gelatina macia incluindo uma gelatina e um plastificante, juntamente com um componente adicional que forma uma matriz secundária para o plastificante. A matriz secundária permite que a quantidade relativa da gelatina para o plastificante seja reduzida que encurta os tempos de desintegração na boca. Um exemplo de componente de matriz secundaria é o acetato de amido de batata. A Patente U.S. n° 5 688 521 (Bolder et al.) revela uma forma de dose única à base de pastilha em polímeros naturais e/ou sintéticos pelo menos parcialmente ou completamente solúveis em água selecionados a partir de gomas, alginatos, carragenina, amido, pectina e gelatina, que compreendem lactulose como a substância ativa.

A publicação do pedido de patente europeia n° 0 284 569 Al (Luisi) revela a mistura de polímeros preparados pela suspensão de pelo menos um material contendo proteína e pelo menos um material contendo polissacárido em pelo menos um solvente, aquecimento da suspensão até 50 °C até pelo menos 50 % dos materiais contendo proteína e polissacárido serem dissolvidos, seguidamente arrefecimento da mistura até à temperatura ambiente e evaporação do solvente. A 6 mistura de polímeros poderá ser empregue para o fabrico de objetos tais como cápsulas. A publicação do pedido internacional n° WO 00/51574 (Hutchison et al.) revela uma cápsula macia mastigável possuindo um revestimento formado a partir de uma mistura de gelatinas de bloom baixa e bloom média, um plastificante, água e preferencialmente um agente de retenção de humidade para aumentar a capacidade de ser tratada por máquinas e a integridade da composição de revestimento; e um enchimento de um material ativo num veículo líquido.

Adicionalmente aos efeitos do teor de água, a mastigabilidade de cápsulas pode ser afetada pela resistência bloom e pelos pontos de fusão da gelatina utilizada no processo de encapsulação. Em geral, as gelatinas de resistência bloom baixa e ponto de fusão baixo têm qualidades organolépticas preferíveis. A publicação do Pedido de Patente de Utilidade U.S. de que a requerente é coproprietária N° US 2003/0232076 Al de Makino; conseguiu um elevado grau de hidratação utilizando gelatina de peixe possuindo uma temperatura de transição sol-gel baixa, que é, um ponto de fusão relativamente baixo. Contudo, tais formulações podem ser problemáticas quando armazenadas a temperaturas elevadas ou a humidade elevada. Por exemplo, é muito difícil formular uma cápsula de gelatina de peixe que seja estável a uma temperatura de armazenagem superior a 35 °C. As cápsulas feitas com tais gelatinas com pontos de fusão baixos tendem a tornar-se pegajosas durante a armazenagem, e poderão mesmo romper ou derreter, libertando os seus conteúdos. Por outro lado, é conhecido que as gelatinas de mamíferos, algumas das quais 7 têm temperaturas de fusão acima de 60 °C, tendem a ser muito mais estáveis a temperaturas de armazenagem superiores, mas muito frequentemente têm qualidades organolépticas mais pobres. A pesquisa por trás da presente invenção foi projetada para perseguir o objetivo de incrementar a estabilidade ao calor, pelo menos em parte através da exploração de gelatinas de resistência bloom mais elevada e origens mamíferas, enquanto se mantêm as propriedades organolépticas excelentes observadas em gelatinas de peixe com resistências bloom baixas, pontos de fusão baixos, e/ou teores de água elevados.

Em resumo, a técnica tem necessidade de um material e método para a formulação de cápsulas de gelatina mastigável comercialmente aceitáveis possuindo propriedades organolépticas semelhantes àquelas observadas com cápsulas com teor de água final elevado, isto é, cápsulas possuindo um teor de água elevado na altura em que as cápsulas são embaladas e tornadas disponíveis para venda. Isto é para ser realizado por manipulação dos componentes gelatina, plastificante, e amido, enquanto se mantêm os niveis de água nas cápsulas que estão dentro do intervalo normal para tais formulações. Adicionalmente, estas cápsulas, que não possuem teores de água excessivamente elevados, devem exibir estabilidade sob tempos e condições de armazenagem razoavelmente previstos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Na sua configuração mais geral, a presente invenção avança o estado da técnica com uma variedade de novas capacidades e supera muitos dos inconvenientes de materiais e métodos anteriores em formas novas e inovadoras. No seu sentido mais geral, a presente invenção ultrapassa as deficiências e limitações da técnica antecedente em qualquer de um 8 número de composições e métodos geralmente eficazes. A presente invenção demonstra tais capacidades e supera muitas das deficiências das composições e métodos antecedentes em formas novas e inovadoras. A presente invenção providencia uma cápsula de gelatina macia mastigável com um teor de água elevado, com propriedades organolépticas melhoradas, isto é, propriedades organolépticas melhoradas, isto é, impressões sensoriais melhoradas para o utilizador. A cápsula e método da sua formulação conseguem isto através de uma abordagem multifatorial envolvendo, entre outras coisas, a manipulação da origem, resistências bloom, e pontos de fusão de gelatina e misturas de gelatina; a utilização de amido substancialmente não gelatinizado, hidroxipropilado como um agente de retenção de água; o fabrico de filmes de gelatina mais finos do que o esperado para utilizar no processo de encapsulação; apenas secagem parcial até um teor de água final elevado; e polvilhamento das cápsulas com um agente de tratamento de superfície antiaderente, e possivelmente ativo. Como é detalhado adiante, tais agentes de superfície poderão incluir uma pluralidade de agentes de secos, tais como amidos, ou poderão incluir várias ceras, líquidos, e aplicações de poliol. Os agentes de tratamento de superfície poderão ser inertes, projetados somente para combater a aderência, poderão atuar para aumentar, complementar, ou melhorar algum aspeto do enchimento da cápsula, ou poderão simplesmente atuar como um agente aromatizante desejável para a cápsula. Esta abordagem multifatorial e os exemplos ilustrativos são detalhados adiante. E revelada uma cápsula de gelatina acabada pronta para embalagem, compreendendo um invólucro de cápsula formado a 9 partir do filme da cápsula e um enchimento localizado no interior do referido invólucro da cápsula; em que o invólucro da cápsula acabado tem uma composição final compreendendo 20 a 55 % em peso de pelo menos uma gelatina de 275 bloom; 19 - 40 % em peso de plastificante; e 5 - 35 % em peso de pelo menos um amido substancialmente não gelatinizado, hidroxipropilado.

Adicionalmente, é revelado um processo para o fabrico de um composto edivel para formar cápsulas compreendendo os passos de selecionar uma base de gelatina para o composto edivel; colocar a base de gelatina numa unidade de mistura de temperatura controlada; adicionar uma quantidade predeterminada de água purificada à unidade de mistura para criar uma massa de gel; manter a massa de gel a uma temperatura não superior a 65 °C; misturar quantidades predeterminadas de pelo menos um amido predeterminado e uma quantidade predeterminada de pelo um plastificante num recipiente separado para criar uma pasta; transferir a pasta para a massa de gel para criar uma formulação de encapsulação; manter a formulação a uma temperatura inferior a 65 °C; aplicar vácuo para desarejar a formulação; transferir a formulação para um recipiente de temperatura controlada e manter a sua temperatura inferior a 65 °C; e transferir a formulação para uma máquina de encapsulação de matriz rotativa para processamento. É adicionalmente revelado um processo de encapsulação de gelatina de matriz rotativa compreendendo os passos de moldagem a uma primeira velocidade predeterminada de uma primeira fita de gelatina continua tendo uma primeira espessura predeterminada num primeiro tambor de moldagem possuindo uma primeira temperatura predeterminada arrefecida até abaixo da temperatura ambiente; moldagem a 10 uma segunda velocidade predeterminada de uma segunda fita de gelatina continua possuindo uma segunda espessura predeterminada num segundo tambor de moldagem tendo uma segunda temperatura arrefecida predeterminada até abaixo da temperatura ambiente; união da primeira fita de gelatina e da segunda fita de gelatina para formar bolsas de gel e injeção do material de enchimento nas bolsas de gel para produzir cápsulas de gelatina recentemente formadas; e processamento de cápsulas formadas recentemente para reduzir a aderência da superfície.

Os plastificantes úteis na presente invenção são aqueles bem conhecidos na técnica antecedente e incluem sorbitol, glicerina, manitol, polietilenoglicol e semelhantes.

Numa concretização mais preferida, a gelatina compreende 20 - 40 % em peso, mais preferencialmente 7 - 30 % em peso da cápsula. Numa concretização adicional da invenção, a gelatina poderá ser gelatina bovina ou uma mistura de gelatinas de peixe e de bovino ou uma combinação de uma pluralidade de gelatinas de peixe. 0 agente de polvilhamento útil na presente invenção poderá ser qualquer material de confeitaria ou amido conhecido na indústria de doçaria para prevenir as cápsulas de aderirem umas às outras. O agente de polvilhamento poderá ser um amido e mais preferencialmente amido de tapioca.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A FIG. 1 é uma série de amostras representativas de acordo com a presente invenção vista como micrografias de luz polarizada mostrando "Cruzes Maltesas" de grãos de amido não gelatinizado; e 11 A FIG. 2 é uma série de amostras representativas de acordo com a presente invenção vista como micrografias de luz mostrando grânulos de amido manchados de negro com iodeto de potássio.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

As cápsulas de gelatina mastigáveis de elevado teor de água da presente invenção permitem um avanço significativo no estado da técnica. As concretizações preferidas do aparelho conseguem isto através de combinações novas e inovadoras de elementos que demonstram previamente capacidades indisponíveis mas preferidas e desejáveis. A descrição detalhada estabelecida adiante é entendida meramente como uma descrição de concretizações presentemente preferidas da invenção, e não pretende representar a única forma em que a presente invenção poderá ser construída ou utilizada. A descrição estabelece os projetos, as funções, os meios e os métodos de implementação da invenção em ligação com as concretizações enumeradas. Entender-se-á, contudo, que as mesmas ou equivalente funções e caracteristicas poderão ser realizadas por diferentes concretizações que também pretendem estar abrangidas pelo espírito e objetivo da invenção.

Como discutido, um método importante de melhorar as propriedades organolépticas no fabrico de cápsulas macias mastigáveis tem sido a manutenção de uma proporção de água tão elevada quanto possível no produto acabado. Este objetivo provou ser difícil de se atingir. As cápsulas de gelatina aumentam no teor em água, tornam-se cada vez mais frágeis, pegajosas, e instáveis. Concordantemente, a presente invenção combinou uma abordagem multifatorial na 12 modificação quer do material da cápsula e do método de fabrico do processo de encapsulação de modo a maximizar as propriedades organolépticas das cápsulas e a sua estabilidade.

Modificações das Formulações de Cápsula

Origem, Resistência Bloom e Ponto de Fusão de Gelatinas

Sabe-se que poderão ser fabricadas cápsulas de gelatina de características diferentes, através da variação de níveis de outros materiais nas composições; tais como plastificantes, amidos, e água, com teores de gelatina entre pelo menos 20 e 55 % em peso. Por exemplo, poderão ser utilizados plastificantes pelo menos em teores desde 19 - 40 % em peso, e amidos desde pelo menos 5 - 35 % em peso. Contudo, a gelatina, sendo um agente biológico derivado naturalmente, não é uniforme e é também encontrado que fatores tais como a origem, resistência bloom, e ponto de fusão da gelatina afetam grandemente uma cápsula, formada de gelatina, nas suas características organolépticas e de desempenho. Concordantemente, juntamente com outras variações na formulação do filme da cápsula básica detalhada abaixo, foram realizadas experiências com gelatinas de peixe de diferentes resistências de bloom, e consequentemente, inerentemente temperaturas de fusão superiores; gelatinas de mamíferos; e combinações de gelatina de peixe e gelatina de mamífero, com o objetivo de formular uma cápsula de gelatina melhorada que manteve as propriedades organolépticas destas cápsulas de gelatina de peixe.

Utilização de Amido Substancialmente Não Gelatinizado como um Agente de Retenção de Água 13 A Patente U.S. N° 6 340 473 ('473) de Tanner et al. ensina a utilização de amido modificado como um complemento com carragenina no fabrico de cápsulas de gelatina macia. Numa razão de pelo menos 1,5:1, e preferencialmente numa gama preferida de 1,5:1 a 4:1 com carragenina, foi descoberto que o amido modificado interage com a carragenina para produzir filmes que poderão ser esticados reversivelmente durante o passo de enchimento da cápsula, e adicionalmente, podem ser formados em filmes que têm suficientes estrutura, elasticidade e resistência para serem removidos a partir superfície de moldagem de temperatura controlada. Como os amidos são bem conhecidos na técnica por serem capazes de atuar como agentes de retenção da água, foram realizadas experiências utilizando uma pequena quantidade de amido modificado como um adjuvante para melhorar a plasticidade e as propriedades organolépticas de várias cominações de gelatina. Durante todos os momentos do processamento, o fundido, filme da cápsula e cápsulas são mantidas abaixo de 65 °C, a temperatura de gelificação do amido modificado, de modo que o amido atua como um agente de retenção de água, e não como um agente de formação de matriz. À temperatura do processo da presente invenção de inferior a 65 °C, uma quantidade substancial do amido permanecerá na forma granular. Tal amido granular poderá adicionalmente atuar como um desintegrante; dado que o amido não gelatinizado é capaz de inchar durante a hidratação, este inchar pode atuar para aumentar a desintegração do filme da cápsula.

As micrografias de luz polarizada, observadas na FIG. 1, de amostras representativas de acordo com a presente invenção, mostram a aparência típica de "Cruz de Malta" do amido não gelatinizado na matriz do filme de gelatina, devido aos padrões particulares de birrefringência exibidos pelos grânulos de amido cristalinos. As micrografias de luz de 14 amostras representativas tingidas com iodeto de potássio para tingir os grânulos de amido de negro, observadas na FIG. 2, mostram uma dispersão relativamente densa de grânulos de amido em toda a extensão da matriz de filme de gelatina. A avaliação informal da quantidade de amido não gelatinizado indica que este poderá estar próximo, ou mesmo em excesso, de 50 % do amido total na formulação.

Redução da Espessura dos Filmes de Gelatina É conhecido na técnica que os filmes de gelatina mais finos possuem uma dissolução oral mais rápida, para gelatina de uma dada resistência bloom, do que filmes mais espessos, devido à relativa facilidade com que os filmes mais finos poderão ser hidratados na cavidade oral. Também, à medida que a resistência bloom de uma gelatina aumenta, o mesmo acontece à resistência das formas fundidas das fitas de tais gelatinas. Concordantemente, as resistências da gelatina foram aumentadas pela utilização de gelatinas com resistências bloom superiores, foram feitas experiências simultâneas com moldagem de filmes de gelatina mais finos. Isto foi em parte conseguido por arrefecimento dos tambores de moldagem, utilizando quer água ou ar arrefecido, até temperaturas variando abaixo de 12 °C, e preferencialmente, no intervalo de desde 8 °C até 10 °C. Surpreendentemente, a utilização de gelatinas mais fortes combinadas com a utilização de amido substancialmente não gelatinizado como um agente de retenção de água produziu um filme relativamente robusto, mesmo a espessuras de fita mais finas, como será detalhado abaixo, e em algumas concretizações permitiu que a máquina de encapsulação de matriz rotativa matriz trabalhasse a velocidades até 3,5 RPM, bem acima dos limites tradicionais de cerca de 2,0 RPM observados com outras formulações de cápsula mastigável macia. Adicionalmente, descobriu-se que as cápsulas 15 formadas pela presente invenção possuem juntas muito robustas, devido em parte à razão relativamente grande da área da junta para a espessura da parede da cápsula. Por exemplo, uma área de junta da cápsula abrangendo 0,010 polegadas (0,0254 cm) representa uma metade da espessura total da parede de uma cápsula de espessura 0,020 " (0,508 cm) , mas só um terço da espessura total da parede de uma cápsula de espessura 0,030 " (0,0762 cm).

Secagem Parcial para um Teor Relativamente Elevado de Água Final

As cápsulas de gelatina macia são tradicionalmente secas até um padrão industrial de 6 % - 10 % de teor de água final. As cápsulas de gelatina são fabricadas tradicionalmente com teores de água bem acima deste nivel, e seguidamente secas, como por exemplo, na Patente U.S. N° 6 258 380 de Overholt, em que cápsulas possuem inicialmente tanto quanto 30 % de água em peso, sendo subsequentemente secas até 6 % - 8 % de água. Contudo, as experiências mostraram que as cápsulas de teor de água significativamente superior possuíam uma sensação de boca e mastigabilidade melhoradas. Foi notado que essas cápsulas com tais teores elevados de água tendiam a ser pegajosas e facilmente se agregavam. O teste de amostras representativas de acordo com a presente invenção mostrou um teor final de água final de aproximadamente 9,5 % -11,5 %. Ao invés de expor estas cápsulas a formas tradicionais de secagem numa atmosfera de humidade reduzida, a experiência foi dirigida para uma leve secagem em tambor das cápsulas até um teor de água final aproximado aqui indicado, e seguidamente aplicação de vários tratamentos superficiais, detalhados adiante, para melhorar os efeitos estruturais de encapsulação de teor de água elevado. 16

Estes tratamentos superficiais poderão envolver um revestimento antiaderente eficaz, na forma de um agente de polvilhamento, que diminuiria a adesividade superficial das cápsulas sem a necessidade de reduzir o seu teor em água. Tais tratamentos superficiais poderiam incluir uma pluralidade de agentes secos, tal como amidos, ou poderão incluir várias ceras e aplicações líquidas. Os agentes de tratamento superficial poderão ser inertes, projetados apenas para combater a adesividade, poderão atuar para aumentar, complementar, ou melhorar algum aspeto do enchimento da cápsula, ou poderão simplesmente atuar como um agente aromatizante desejável para a cápsula. Atenção é também dirigida para a utilização de revestimentos ou agentes de polvilhamento sustentando substâncias ativas, que poderão multiplicar o número e os tipos de agentes que podem ser transmitidos como parte destas formas de dosagem.

Tratamento de Superfície

Após o processo de secagem em tambor, as cápsulas são transferidas quer para um tabuleiro de polimento ou para um sistema de polvilhamento automatizado em linha através do qual o produto é revestido com uma camada de amido, tipicamente amido de batata ou milho, embora o amido de tapioca, o pó de trigo, o pó de amido de milho ceroso, e o pó de amido alfa parcial sejam também eficazes. As cápsulas são seguidamente feitas girar para produzir um revestimento de amido uniforme que minimiza a aderência das cápsulas umas às outras. Os agentes poderão também ser aplicados por processos de revestimento eletrostático, e tal como detalhado previamente, e poderão incluir cera, liquido, poliol ou outras substâncias utilizadas no lugar de um agente de polvilhamento seco. 17

Após rotação em tambor, as cápsulas são transferidas para um peneiro vibratório onde são feitas vibrar para remover o excesso de material de revestimento. 0 produto é seguidamente feito passar através de um detetor de metais para minimizar as hipóteses da contaminação do produto, e seguidamente embaladas a granel. Enquanto existe adesividade significativa de cápsulas sem amido, um nivel de amido de 0,5 % providencia bons resultados na prevenção da aderência das cápsulas.

Surpreendentemente, foi descoberto que certas cápsulas relativamente pequenas, tais como, por exemplo cápsulas Redondas 4, com certos enchimentos, poderão não necessitar de qualquer secagem antes a aplicação dos tratamentos superficiais. Em tais casos, poderão ser feitas consideráveis poupanças nos tempos de processamento e custos movendo diretamente tais cápsulas do fabrico até ao tratamento superficial, e seguidamente para a embalagem; eliminando assim o passo tradicional de secagem.

Experiência 1 TABELA 1- Formulação de Cápsula Inicial; Experiência 1

Material % no Fundido Gelatina de peixe 200 Bloom 29,0 Glicerina 33,0 Amido modificado 11,0 Água Purificada 27, 0 A experimentação dirigida para um teor de água mais elevado do que o normal na cápsula de gelatina foi realizada com uma gelatina de peixe exibindo uma resistência bloom moderada (200 bloom). Em experiências subsequentes, descobriu-se também que a gelatina de resistência bloom relativamente elevada (275 bloom) origina resultados 18 excelentes. A gelatina em questão foi misturada numa unidade de mistura para manter as temperaturas do processo. A quantidade proporcional de água purificada foi transferida para a unidade e aquecida até 55 °C. Sob vácuo, a quantidade proporcional da gelatina de peixe requerida foi transferida para a água purificada aquecida. A massa foi mantida a 55 °C e misturada até ser obtida uma solução límpida, que foi aproximadamente 30 minutos. Num recipiente separado, a quantidade requerida de amido ou amidos, e em termos de exemplo e não de limitação, foi descoberto que o amido hidroxipropilado funciona bem; foi adicionado à quantidade requerida de plastificante (glicerina) , a pasta de plastificante/glicerina foi misturada, e a pasta transferida para o gel de peixe. Outros plastificantes adequados incluem, mas não estão limitados a: sorbitol, polietilenoglicol, sacarose, manitol, xarope de milho, frutose, celulose, dioctil sulfossuccinato de sódio, citrato trietílico, citrato tributílico, 1,2-propilenoglicol, mono-, di- ou triacetatos de glicerol, e goma natural. A massa resultante foi agitada continuamente e aquecida até a temperatura do produto ter atingido 55 °C. Foi aplicado vácuo para desarejar a massa, e a massa foi transferida para um recipiente com sistema de refrigeração/aquecimento de camisa adequado, mantendo a temperatura do produto entre 50 °C e 55 °C. Foram adicionados cores, aromas e adoçantes opcionais utilizando um misturador. A massa de gelatina foi preparada utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotativa com caixas espalhadoras mantidas de 38 °C até 45 °C, os tambores de moldagem arrefecidos até entre 8 °C e 12 °C, e a cunha de injeção mantida a uma temperatura de 28 °C a 35 °C. A máquina de encapsulação de matriz rotativa foi operada a velocidades 19 de máquina variáveis de até 2,5 RPM e, utilizando barras de guias de nivelamento automático, a espessura da fita foi mantida a 0,025 - 0,028 polegadas, 0,0635 - 0,7112 cm. Foi descoberto que esta formulação não tinha um bom desempenho no descascar a partir dos tambores de moldagem a velocidades elevadas ou espessuras de fita mais finas. As cápsulas formadas foram secas em tambores rotativos para reduzir a atividade da água até entre 38 % - 45 % (média 0, 38 - 0,45) . O tempo no secador variou de acordo com o tamanho da cápsula e da massa do invólucro, sendo da ordem dos 10 - 12 minutos para cápsulas Redondas 4 e até 12 - 15 minutos para cápsulas Ovais 16. Após o processo de secagem no tambor rotativo, as cápsulas são transferidas quer para o interior de um tambor de polimento ou para um sistema de polvilhamento em linha automático em que o produto é revestido com uma camada de amido, tipicamente amido de batata ou de milho, embora o amido de tapioca, o pó de trigo, o pó de amido de milho ceroso, e o pó de amido alfa parcial sejam também eficazes. Em particular, um amido de tapioca de grau fino originou resultados excelentes. As cápsulas são seguidamente reviradas para produzir um revestimento uniforme de amido que previne as cápsulas de aderirem umas às outras. Adicionalmente aos materiais de polvilhamento ilustrados acima, os materiais de polvilhamento poderão incorporar substâncias ativas. Tais substâncias ativas poderão no caso de cápsulas medicamentosas, incluir tais medicamentos para aumentar, complementar ou melhorar algum aspeto do enchimento da cápsula medicamentosa. No caso de cápsulas não medicamentosas, tais como, em termos de ilustração e não de limitação, incluem aromatizantes e agentes de arrefecimento da boca. Adicionalmente, como é bem conhecido na técnica que certos compostos aromatizantes tendem a afetar a estrutura das próprias cápsulas, tais como, por exemplo, 20 aumentando a reticulação das cadeias de gelatina nos invólucros da cápsula; tais aromatizantes poderão ser selecionados a partir de aromatizantes ou outros grupos conhecidos para minimizar este efeito de reticulação, e assim, tendem a aumentar a estabilidade do produto. As cápsulas são polvilhadas com amido até aproximadamente 5 g de amido por 2-4 /kg de produto. Poderá ser empregue um sistema de polvilhamento automático em linha para automatizar o processo de polvilhamento, com níveis de polvilhamento de máquina regulados por parâmetros predeterminados relacionados com o tamanho da cápsula. As cápsulas são transferidas para um peneiro vibratório onde são feitas vibrar para remover o excesso de material de revestimento. 0 produto é seguidamente feito passar através de um detetor de metais para minimizar as hipóteses de contaminação do produto, e seguidamente embalado em granel. TABELA 2 - Experiência 1; Gelatina, Detalhes do Lote,

Parâmetros de Fabrico

Lote No. Gelatina Detalhes do Lote Parâmetros TB072 Gelatina de peixe 200 Bloom Enchimento de óleo aromatizado Redondo 4 250 mg de enchimento, 106 mg/ 0,025"/ fita, 2,5 RPM TB073 Gelatina de peixe 200 Bloom Enchimento de óleo aromatizado Redondo 4 250 mg de enchimento, 106 mg/ 0,015"/ fita, 2,5 RPM TB074 Gelatina de peixe 200 Bloom Enchimento de óleo aromatizado Redondo 4 250 mg de enchimento, 106 mg/ 0,025"/ fita, 2,5 RPM TB075 Gelatina de peixe 200 Bloom Enchimento de óleo aromatizado Redondo 4 250 mg de enchimento, 106 mg/ 0,025"/ fita, 2,5 RPM TB076 Gelatina de peixe 200 Bloom Enchimento de óleo aromatizado Redondo 4 250 mg de enchimento, 106 mg /0,025"/ fita, 2,5 RPM TB077 Gelatina de peixe 200 Bloom Enchimento de óleo aromatizado Redondo 4 250 mg de enchimento, 106 mg/ 0,025"/ fita, 2,5 RPM TB078 Gelatina de peixe 200 Bloom Enchimento de óleo aromatizado Redondo 4 250 mg de enchimento, 106 mg/ 0,025"/ fita, 2,5 RPM TB079 Gelatina de peixe 200 Bloom Enchimento de óleo aromatizado Redondo 4 250 mg enchimento, 106 mg/ 0,025"/ fita, 2,5 RPM 21

Foram feitas medições iniciais da aparência das cápsulas para a conformação com o desenho do produto, tempo de rutura, desintegração, humidade relativa de equilíbrio e atividade da água. A conformação foi avaliada visualmente, com cápsulas julgadas conformes se elas retivessem as suas formas fabricadas originalmente e textura. A desintegração da cápsula e o método de teste especificado pela Farmacopeia Europeia 4a Edição. 0 tempo de rutura é definido como o tempo necessário para a junta da cápsula ser aberta e uma quantidade visível do conteúdo líquido ser visto a sair do invólucro. 0 tempo de desintegração é definido como o tempo necessário para a totalidade do invólucro da cápsula de gelatina se dissolver no meio aquoso.

Foi utilizado um medidor da atividade da água Rotronic (disponível a partir de Rotronic AG; Suiça) para determinar a humidade relativa final (ERH) e atividade da água. As cápsulas foram colocadas em estabilidade em frascos de âmbar selados a temperaturas e humidades relativas variáveis, e testados periodicamente de acordo com o mesmos parâmetros de teste. TABELA 3 - Experiência 1; Dados de Estabilidade 1-8 semanas de Gel de Peixe Mastigável (Lote TB072)

Ponto benporal Condições Aparência Taipo de Rutura (min) Desintegração (min) HKF (%) Atividade da Água 0 Inicial Conforme 0,3 2,0 42,5 0,43 1 semana 25 °C/160 % HR Conforme 0,2 2,2 43,1 0,43 2 semanas 25 °C/60 % HR Aglomeração ligeira 0,3 2,1 43,6 0,44 4 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 2,7 42,5 0,43 8 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 2,5 43,8 0,44 1 semana 30 °C/65 % HR Conforme 0,2 2,4 43,0 0,43 2 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 2,6 44,0 0,44 4 semanas 30 °C/65 % HR Aglomeração ligeira 0,4 2,1 44,9 0,45 8 semanas 30 °C/65 % HR Aglomeração ligeira 0,5 2,5 43,3 0,43 22 TABELA 4 - Experiência 1; Dados de Estabilidade 1-8 semanas de Gel de Peixe Mastigável (Lote TB073)

Ponto tenporal Condições Aparência Tenpo de Rutura (min) Desintegração (ndn) HRF (%) Atividade da Água 0 Inicial Conforme 0,3 2,2 42,2 0,42 1 semana 25 °C/60 % HR Conforme 0,2 2,3 43,0 0,43 2 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 2,6 44,2 0,44 4 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 2,7 46,7 0,47 8 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 2,5 47,5 0,48 1 semana 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 2,5 42,9 0,43 2 semana 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 2,5 43,5 0,44 4 semanas 30 °C/65 % HR Aglomeração ligeira 0,6 2,6 44,6 0,45 8 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 2,6 43,4 0,43 TABELA 5 - Experiência 1; Dados de Estabilidade 1-8 semanas de Gel de Peixe Mastigável (Lote TB074)

Ponto tenporal Condições Aparência Tenpo de Rutura (min) Desintegração (min) HRF (%) Atividade da Água 0 Inicial Conforme 0,2 2,4 42,1 0,42 1 semana 25 °C/60 % HR Conforme 0,2 2,5 42,3 0,42 2 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,2 2,3 45,5 0,46 4 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 2,4 44,1 0,44 8 semana 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 2,4 47,3 0,47 1 semana 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 2,7 42,5 0,43 2 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,7 3,1 44,2 0,44 4 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,5 2,6 45,1 0,45 8 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 2,5 50,3 0,50 TABELA 6 - Experiência 1; Dados de Estabilidade 1-8 semanas de Gel de Peixe Mastigável (Lote TB075)

Pcnto tenporal Condições Aparência Tenpo de Rutura (min) Desintegração (min) HRF (%) Atividade da Água 0 Inicial Conforme 0,2 2,4 41,8 0,42 1 semana 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 2,4 42,3 0,42 2 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 2,6 42,9 0,43 4 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 2,6 44,1 0,44 8 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 2,5 46,0 0,46 23 (continuação)

Ponto terrporal Condições Aparência Tanpo de Rutura (min) Desintegração (min) HRF (%) Atividade da Água 1 semana 30 °C/65 % HR Conforme 0,5 2,5 42,5 0,43 2 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 2,7 44,4 0,44 4 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,6 2,7 45,2 0,45 8 semanas 30 °C/65 % HR Aglomeração ligeira 0,6 2,5 45,0 0,45 TABELA 7 - Experiência 1; Dados de Estabilidade 1-8 semanas de Gel de Peixe Mastigável (Lote TB076)

Ponto tenporal Condições Aparência Tanpo de Rutura (min) Desintegração (min) HRF (%) Atividade da Água 0 Inicial Conforme 0,3 1,4 39,3 0,40 1 semana 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 1,9 40,6 0,41 2 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 2,1 42,5 0,43 4 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 2,0 43,9 0,44 8 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,5 1,9 44,9 0,45 1 semana 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 1,7 39,6 0,40 2 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 2,0 41,2 0,41 4 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 2,5 44,5 0,45 8 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,7 1,8 45,6 0,46 TABELA 8 - Experiência 1; Dados de Estabilidade 1-8 semanas de Gel de Peixe Mastigável (Lote TB077)

Ponto tenporal Condições Aparênci a Tenpo de Rutura (min) Desintegração (min) HRF (%) Atividade da Água 0 Inicial Conforme 0,4 1,6 39,0 0,39 1 semana 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 1,8 39,4 0,39 2 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 1,8 40,9 0,41 4 semanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 2,0 45,9 0,46 8 semanas 25°C/60 % HR Conforme 0,4 1,6 41,2 0,41 1 semana 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 1,7 38,9 0,39 2 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,5 1,7 46,0 0,46 4 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 2,1 41,2 0,41 8 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,5 1,6 42,5 0,43 24 TABELA 9 - Experiência 1; Dados de Estabilidade 1-8 semanas de Gel de Peixe Mastigável (Lote TB078)

Pcnto teiporal Condições Aparência Tenpo de Rutura (min) Desintegração (min) HRF (%) Atividade da Água 0 Inicial Conforme 0,3 1,7 38,2 0,38 1 serena 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 1,5 39,1 0,39 2 serenas 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 2,1 40,2 0,40 4 serenas 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 1,8 45,1 0,45 8 serenas 25 °C/60 % HR Conforme 0,5 1,7 41,8 0,42 1 senana 30 °C/65 % HR Conforme 0,5 1,7 38,4 0,38 2 serenas 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 1,9 40,7 0,41 4 serenas 30 °C/65 % HR Conforme 0,5 1,9 41,3 0,41 8 semanas 30 °C/65 % HR Conforme 0,7 2,0 42,2 0,42 TABELA 10 - Experiência 1; Dados de Estabilidade 1-8 semanas de Gel de Peixe Mastigável (Lote TB079)

Pcnto temporal Condições Aparência Tenpo de Rutura (min) Desintegração (min) HRF (%) Atividade da Água 0 Inicial Conforme 0,4 1,4 39,0 0,39 1 senana 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 1,6 39,4 0,39 2 senanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 2,3 40,7 0,41 4 senanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 1,8 41,5 0,42 8 senanas 25 °C/60 % HR Conforme 0,5 1,7 44,5 0,45 1 senana 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 1,8 39,4 0,39 2 serenas 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 2,0 40,2 0,40 4 serenas 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 1,9 41,1 0,41 8 serenas 30 °C/65 % HR Conforme 0,5 1,7 40,0 0,40

As cápsulas de gelatina apresentaram excelentes qualidades de teste tais como rutura rápida e dissolução rápida, que tendem a prever boas qualidades organolépticas. Foi observada uma ligeira prolongação do tempo de rutura e dos tempos de desintegração acima dos valores iniciais durante o programa de testes de estabilidades de 8 semanas. A estabilidade da hidratação, como medida pela humidade relativa de equilíbrio e pela atividade da água foram relativamente constantes ao longo de todas as amostras 25 testadas. Foi difícil manter as cápsulas nas condições testadas de temperatura mais alta e de humidade relativa mais alta. Sob condições de armazenagem de 35 °C e 60 % HR, as cápsulas tendem a se aglutinarem, e em algumas formulações, mesmo derreter. Já que mesmo a aglomeração severa menor que a fusão é comercialmente desvantajosa, e já que se deseja que as cápsulas resistam às condições de armazenagem mais rigorosas, foram realizadas experiências adicionais na tentativa de fortalecer as cápsulas para tais condições severas de armazenagem, sem perda de propriedades organolépticas desejáveis observadas na Experiência 1.

Experiência 2 A experimentação foi realizada para mudar as composições de gelatina, mas para manter de outro modo as proporções de formulação da Experiência 1. Concordantemente, foram testadas as composições em que a gelatina compreendia de 29 % p/p do fundido, utilizando gelatina de peixe de resistência bloom 275 (Lotes TB087-89), gelatina de pele de bovino tratada com cal de 150 bloom (Lotes TB090-92), e uma combinação de gelatina de peixe de resistência bloom 275 (8 % do total da composição) e gelatina de pele de bovino tratada com cal de 150 bloom (21 % do total da composição). As cápsulas foram formuladas utilizando enchimentos diferentes, incluindo Óleo de Hortelã-Pimenta (Estruturado) e Pasta de acordo com as formulações seguintes: TABELA 11- Experiência 2; Formulações de Enchimento

Material Quantidades em mg/cápsula Cápsula de Óleo Cápsula de Óleo Pasta Estruturado Estruturado Redonda Oval 16 Redonda 2 2 Triglicerídeos de cadeia média 82 206 481 26 (continuação)

Material Quantidades em mg/cápsula Cápsula de Óleo Estruturado Redonda 2 Cápsula de Óleo Estruturado Redonda 2 Pasta Oval 16 Kaorich Beads 49,8 Loders 7 (Gordura Vegetal Dura) 213,76 Lecitina Fina (leve) 12,84 Levornentol 26,08 Aspartame NF 1 2 7,16 Sacarina de Sódio 0,652 Óleo de Hortelã Pimenta 8,708 Manitol BP/EP 200 Arcma de Hortelã Pimenta 13 31 Dióxido de Silício Coloidal 3 8 Água Purificada 1 3 Total 100 250 1000 TABELA 12 - Experiência 2; Gelatina, Detalhes do Lote,

Parâmetros de Fabrico

Lote No. Gelatina Detalhes do Lote Parâmetros TB087 Gelatina de peixe 275 Bloam Cápsulas de Gel de Peixe de Hortelã-Pimenta Redondas 2 100 mg de enchimento, 45 mg/ invólucro 0,015" (0,0381 cm)/, 3 RPM ΤΒ088 Gelatina de Peixe 275 Bloam Cápsulas de Gel de Peixe de Hortelã-Pimenta Redondas 4 250 mg de enchimento, 64 mg/ invólucro 0,015" (0,0381 cm)/, 3 RPM ΤΒ089 Gelatina de Peixe 275 Bloom Pasta de Hortelã-Pimenta Oval 16 Cápsulas de Gel de Peixe 1000 mg de enchimento, 208 mg/ invólucro 0,015" (0,0381 cm)/, 3 RPM ΤΒ090 Gelatina de Pele de Bovino Tratada com Cal 150 Bloom Cápsulas de Bovino de Hortelã-Pimenta Redondas 2 100 mg de enchimento, 45 mg/ invólucro 0,015" (0,0381 cm)/, 3 RPM 27 (continuação)

Lote No. Gelatina Detalhes do Lote Parâmetros ΊΒ091 Gelatina de Pele de ccm Bovino Tratada Cal 150 Bloan Cápsulas de Bovino de Hortelã-Pimenta Redondas 4 250 mg de enchimento, 64 mg/ invólucro 0,015" (0,0381 cm)/, 3 RPM ΊΒ092 Gelatina de Pele de Bovino Tratada com Cal 150 Bloan Cápsulas de Bovino Pasta de Hortelã-Pimenta Ovais 16 1000 mg de enchimento, 208 mg/ invólucro 0,015" (0,0381 cm)/, 3 RPM ΊΒ095 Gelatina de Peixe 200 Blocm (8 %) Gelatina de Pele de Bovino Tratada com Cal 150 Blocm (21 %) Mistura de Peixe & Bovino de Hortelã-Pimenta Redondas 2 100 mg de enchimento, 45 mg/ invólucro 0,015" (0,0381 cm)/, 3 RPM TB096 Gelatina de Peixe 200 Blocm (8 %) Gelatina de Pele de Bovino Tratada com Cal 150 Blocm (21 %) Mistura de Peixe-Bovino de Hortelã-Pimenta Redondas 4 250 mg de enchimento, 64 mg/ invólucro 0,015" (0,0381 cm)/, 3 RPM TB097 Gelatina de Peixe 200 Blocm (8 %) Gelatina de Pele de Bovino Tratada com Cal 150 Bloan (21 %) Mistura de Peixe-Bovino de Pasta de Hortelã-Pimenta Ovais 16 1000 mg de enchimento, 45 mg/ invólucro 0,015" (0,0381 cm)/, 3 RPM A gelatina ou gelatinas em questão foi misturada numa unidade de mistura para manter as temperaturas do processo. A quantidade proporcional de água purificada foi transferida par a unidade e aquecida a 55 °C. Sob vácuo, a quantidade proporcional de gelatina ou gelatinas de peixe requerida foi transferida para a água purificada aquecida. A massa foi mantida a 55 °C e misturada até ser obtida uma solução límpida, que durou aproximadamente 30 minutos. Num recipiente separado, foi adicionada a quantidade requerida de amido ou amidos à quantidade requerida de plastificante (glicerina), a pasta plastificante/glicerina misturada, e a pasta transferida para a mistura de gelatina. A massa resultante foi continuamente agitada e aquecida até a 28 temperatura do produto ter atingido 55 °C. Foi aplicado vácuo para desarejar a massa, e a massa foi transferida para o interior de um recipiente adequado com sistema de refrigeração/aquecimento de camisa, mantendo a temperatura do produto entre 50 °C e 55 °C. Foram adicionados cores, aromatizantes, e adoçantes opcionais utilizando um misturador. A massa de gelatina foi preparada utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotativa com caixas espalhadoras mantidas de 38 °C até 45 °C, os tambores de moldagem arrefecidos até entre 8 °C e 12 °C, e a cunha de injeção mantida a uma temperatura de 28 °C a 35 °C. A máquina de encapsulação de matriz rotativa foi operada a velocidades de máquina variáveis de até 3,5 RPM e, utilizando barras de guias de nivelamento automático, a espessura da fita foi mantida tão baixa quanto 0,015 polegadas, 0,0381 cm. As cápsulas formadas foram secas em tambores rotativos para reduzir a atividade da água até entre 38 % - 45 % (média 0, 38 - 0,45) . O tempo no secador variou de acordo com o tamanho da cápsula e da massa do invólucro, sendo da ordem dos 10 - 12 minutos para cápsulas Redondas 4 e até 12 - 15 minutos para cápsulas Ovais 16. Após o processo de secagem no tambor rotativo, as cápsulas são transferidas quer para o interior de um tambor de polimento ou para um sistema de polvilhamento em linha automático em que o produto é revestido com uma camada de amido, tipicamente amido de batata ou de milho, embora o amido de tapioca, o pó de trigo, o pó de amido de milho ceroso, e o pó de amido alfa parcial sejam também eficazes. Em particular, um amido de tapioca de grau fino originou resultados excelentes. As cápsulas são seguidamente reviradas para produzir um revestimento uniforme de amido que previne as cápsulas de aderirem umas às outras. Adicionalmente aos materiais de 29 polvilhamento ilustrados acima, os materiais de polvilhamento poderão incorporar substâncias ativas. Tais substâncias ativas poderão no caso de cápsulas medicamentosas, incluir tais medicamentos para aumentar, complementar ou melhorar algum aspeto do enchimento da cápsula medicamentosa. No caso de cápsulas não medicamentosas, tais como, em termos de ilustração e não de limitação, incluem aromatizantes e agentes de arrefecimento da boca. Adicionalmente, como é bem conhecido na técnica que certos compostos aromatizantes tendem a afetar a estrutura das próprias cápsulas, tais como, por exemplo, aumentando a reticulação das cadeias de gelatina nos invólucros da cápsula; tais aromatizantes poderão ser selecionados a partir de aromatizantes ou outros grupos conhecidos para minimizar este efeito de reticulação, e assim tender para aumentar a estabilidade do produto.

As cápsulas são polvilhadas com amido a aproximadamente 5 g de amido por 2-4 /kg de produto. Poderá ser empregue um sistema de polvilhamento automatizado em linha para automatizar o processo de polvilhamento, com níveis de polvilhamento mecânico regulados por parâmetros predeterminados relacionados com o tamanho de cápsula. As cápsulas são transferidas para um peneiro vibratório onde são feitas vibrar para remover o excesso de material de revestimento. 0 produto é seguidamente passado através de um detetor de metais para minimizar as possibilidades de contaminação do produto, e em seguida é embalado a granel.

Foram feitas medidas iniciais da aparência das cápsulas para a conformação com o projeto do produto, o tempo de rutura, a desintegração, a humidade relativa do equilíbrio e a atividade da água. As cápsulas foram colocadas em estabilidade em recipientes de âmbar selados a temperaturas 30 e humidades relativas variáveis, e testadas periodicamente de acordo com os mesmos parâmetros de teste. TABELA 13 - Experiência 2; Teste de Estabilidade a 2

Semanas (Gel de Peixe)

Lote No. Condições Aparência Tenpo de Rutura (min) Desintegração (min) HRF (%) Atividade da Água TB087 Inicial (Ternpo=0) Conforme 0,2 0,9 30,2 0,30 TB087 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 1,0 41,2 0,41 TB087 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 0,9 45,1 0,45 TB087 35 °C/60 % HR Conforme 0,4 1,1 41,1 0,41 TB087 40 °C/75 % HR Aglomeração Ligeira NT NT NT NT TB088 Inicial Conforme 0,2 1,2 28,9 0,29 TB088 25 °C/60 % HR Conforme 0,2 0,9 32,2 0,32 TB088 30 °C/65 % HR Conforme 0,2 0,9 35,0 0,35 TB088 35 °C/60 % HR 0,3 0,9 38,6 0,39 TB088 40 °C/75 % HR Aglomeração Ligeira NT NT NT NT TB089 Inicial Conforme 0,5 1,3 34,7 0,35 TB089 25 °C/60 % HR Aglomeração Ligeira 0,3 1,2 34,8 0,35 TB089 30 °C/65 % HR Aglomeração Ligeira 0,5 1,4 35,5 0,36 TB089 35 °C/60 % HR Aglomeração Severa 0,6 2,1 37,9 0,38 TB089 40 °C/75 % HR Fundido NT NT NT NT TABELA 14 - Experiência 2; Teste de Estabilidade a 2

Semanas* (Gel de Bovino)

Lote No. Condições Aparência Tenpo de Rutura Desintegração HRF (%) Atividade da Água TB090 Inicial Conforme 0,2 0,9 32,0 0,32 TB090 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 1,0 37,1 0,37 TB090 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 0,9 36,2 0,36 TB090 35 °C/60 % HR Conforme 0,3 0,9 45,0 0,45 TB090 40 °C/75 % HR Aglomeraçã o Severa NT NT NT NT 31 (continuação)

Lote No. Condições Aparência Tenpo de Rutura Desintegração HRF (%) Atividade da Água TB091 Inicial Conforme 0,2 1,3 30,1 0,30 TB091 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 1,0 33,3 0,33 TB091 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 1,0 37,4 0,37 TB091 35 °C/60 % HR Aglomeração Ligeira+ 0,3 1,1 39,1 0,39 TB091* 40 °C/75 % HR Aglomeração Ligeira+ 0,8 1,7 43,9 0,44 TB092 Inicial Conforme 0,4 2,0 36,4 0,36 TB092 25 °C/60 % HR Conforme 0,6 2,0 36,3 0,36 TB092 30 °C/65 % HR Aglomeração Ligeira 0,7 1,8 40,7 0,41 TB092 35 °C/60 % HR Aglomeração Ligeira 0,8 2,1 38,9 0,39 TB092 40 °C/75 % HR Fundido NT NT NT NT + Bolhas de ar no Enchimento * Lote TB091 a 40 °C/75 % HR testado às 3 saranas devido a erro de medição às 2 saranas TABELA 15 - Experiência 2; Teste de Estabilidade a 2

Semanas (Gel de Peixe e de Bovino)

Lote No. Condições Aparência Tenpo de Rutura Desintegração HRF (%) Atividade da Água TB095 Inicial Conforme 0,1 1,0 29,6 0,30 TB095 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 1,4 26,1 0,26 TB095 30 °C/65 % HR Conforme 0,5 1,1 28,2 0,28 TB095 35 °C/60 % HR Conforme 0,4 1,1 46,7 0,47 TB095 40 °C/75 % HR Aglomeração ligeira NT NT NT NT TB096 Inicial Conforme 0,1 1,0 29,6 0,30 TB096 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 1,3 31,2 0,31 TB096 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 1,1 34,1 0,34 TB096 35 °C/60 % HR Conforme 0,5 1,2 33,6 0,34 TB096 40 °C/75 % HR Aglomeração ligeira NT NT NT NT 32 (continuação)

Lote No. Condições Aparência Tenpo de Rutura Desintegração HRF (%) Atividade da Água TB097 Inicial Conforme 0,3 1,7 36,6 0,37 TB097 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 2,1* 36,7 0,37 TB097 30 °C/65 % HR Aglomeração ligeira 0,7 2,1* 43,1 0,43 TB097 35 °C/60 % HR Aglomeração ligeira 1,3 2,2* 38,1 0,38 TB097 40 °C/75 % HR Fundido NT NT NT NT * Taipo para o Gel Fundir. 0 Enchimento Perrranece ccmo um Grumo iras é Dissolvido Sn 5 Minutos TABELA 16 - Experiência 2; Teste de Estabilidade a 4

Semanas (Gel de Peixe)

Lote No. Condições Aparência Terrpo de Rutura (min) Desintegração (min) HRF (%) Atividade da Água TB087 Inicial Conforme 0,2 0,9 30,2 0,30 TB087 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 0,9 49,5 0,50 TB087 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 0,9 51,7 0,52 TB087 35 °C/60 % HR Conforme 0,5 1,0 47,8 0,48 TB087 40 °C/75 % HR Fundido NT NT NT NT TB088 Inicial Conforme 0,2 1,2 28,9 0,29 TB088 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 1,0 35,8 0,36 TB088 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 0,8 45,0 0,45 TB088 35 °C/60 % HR Aglomeração Ligeira 0,5 1,0 40,4 0,40 TB088 40°C/75% HR Fundido NT NT NT NT TB089 Inicial Conforme 0,5 1,3 34,7 0,35 TB089 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 1,5 35,5 0,36 TB089 30 °C/65 % HR Aglomeração Ligeira 0,7 1,5 36,2 0,36 TB089 35 °C/60 % HR Aglomeração Severa NT NT NT NT TB089 40 °C/75 % HR Fundido NT NT NT NT 33 TABELA 17 - Experiência 2; Teste de Estabilidade a 4

Semanas (Gel de Bovino)

Lote No. Condições Aparência Tempo de Rutura Desintegração HRF (%) Atividade da Água TB090 Inicial Conforme 0,2 0,9 32,0 0,32 TB090 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 1,0 35,6 0,36 TB090 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 0,9 38,8 0,39 TB090 35 °C/60 % HR Conforme 0,6 1,3 47,1 0,47 TB090 40 °C/75 % HR Aglomeração Severa NT NT NT NT TB091 Inicial Conforme 0,2 1,3 30,1 0,30 TB091 25 °C/60 % HR Conforme 0,2 1,2 34,9 0,35 TB091 30 °C/65 % HR Conforme 0,4 1,2 33,8 0,34 TB091 35 °C/60 % HR Aglomeração Ligeira 0,6 1,6 40,9 0,41 TB091 40 °C/75 % HR Aglomeração Ligeira 0,5 1,6 37,6 0,38 TB092 Inicial Conforme 0,4 2,0 36,4 0,36 TB092 25 °C/60 % HR Conforme 0,3 2,0 39,7 0,40 TB092 30 °C/65 % HR Aglomeração Ligeira+ 0,9 2,2 37,0 0,37 TB092 35 °C/60 % HR Aglomeração Ligeira+ 1,4 2,2 45,0 0,45 TB092 40 °C/75 % HR Fundido NT NT NT NT + Bolhas de Ar no Enchimento TABELA 18 - Experiência 12; Teste de Estabilidade a 4

Semanas (Gel de Peixe e de Bovino)

Lote No. Condições Aparência Tenpo de Rutura Desintegração HRF (%) Atividade da Água TB095 Inicial Conforme 0,1 1,0 29,6 0,30 TB095 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 1,2 24,3 0,24 TB095 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 1,2 23,5 0,24 TB095 35 °C/60 % HR Conforme 0,4 1,3 34,8 0,35 TB095 40 °C/75 % HR Aglomeração Ligeira 0,7 1,7 47,1 0,47 TB096 Inicial Conforme 0,1 1,0 29,6 0,30 34 (continuação) lote No. Condições Aparência Tarpo de Rutura Desintegração HHF (%) Atividade da Água ΊΒ096 25 °C/60 % HR Conforme 0,4 1,1 33,1 0,33 TB096 30 °C/65 % HR Conforme 0,3 1,1 32,2 0,32 TB096 35 °C/60 % HR Conforme 0,6 1,3 37,1 0,37 TB096 (3 semanas) 40 °C/75 % HR Aglomeração Severa NT NT NT NT TB097 Inicial Conforme 0,3 1,7 36,6 0,37 ΊΒ097 25 °C/60 % HR Conforme 0,7 4,1*** 37,4 0,37 ΊΒ097 30 °C/65 % HR Aglomeração Ligeira 1.0 4,8*** 37,7 0,38 TB097 35 °C/60 % HR Aglomeração Ligeira 1,2 5,6*** 40,3 0,40 TB097 40 °C/75 % HR Fundido NI NT NT NT *** Tarpo para o Enchimento e o Gel Fundir (Ver "Resultados e Avaliaçao da Experiência 2")

Resultados e Avaliação da Experiência 2

As cápsulas de gelatina apresentaram qualidades de teste excelentes tais como rápida rutura e rápida dissolução, que tendem a prever boas qualidades organolépticas, semelhantes àquelas observadas com as cápsulas preparadas na Experiência 1. Um ligeiro prolongamento do tempo de rutura e dos tempos de desintegração sobre os valores iniciais foram observados em algumas concretizações durante o programa de teste de estabilidade de 4 semanas. A hidratação, como medida pela humidade relativa no equilíbrio e a atividade da água tiveram tendência para aumentar com o tempo em todas as amostras testadas. Existiu dificuldade em manter as cápsulas nas condições testadas de temperatura mais elevada e humidade relativa mais elevada. A falha de cápsulas contendo apenas gelatina derivada de peixe conduziu em parte ao teste de combinações de bovino e de peixe/bovino. Existiu um melhoramento neste aspeto comparado com a Experiência 1. No melhoramento sobre os resultados da Experiência 1, a maioria das concretizações 35 foi capaz de sobreviver às condições de armazenagem de 35 °C e 60 % de RH, com alguma sobrevivência às condições de armazenagem de 40 °C e 75 % de RH. Em particular, os lotes TB091 (gelatina de bovino Redonda 4 com enchimento de óleo de hortelã-pimenta) e TB095 (combinação de peixe e bovino Redonda 2 com enchimento de óleo de hortelã-pimenta) mantiveram parâmetros de teste aceitáveis a esta temperatura/RH de teste mais elevada.

Interessantemente, a resistência bloom superior não foi associada a um maior poder de diferenciação nas caracteristicas de desempenho das cápsulas, sugerindo que o efeito do amido, neste casa o amido substancialmente não gelatinizado, possui um maior efeito do que até agora se acredita.

No inicio, a utilização de gelatina de resistência bloom superior na Experiência 2 sugeriu a possibilidade de moldar fitas que são significativamente mais finas que a fita tradicional utilizada num processo de encapsulação de matriz rotativa. Como notado acima, na Experiência 2 a máquina de encapsulação de matriz rotativa foi operada a velocidades de máquina variáveis de até 3,5 RPM e, utilizando barras de guia de nivelamento automáticas, a espessura da fita foi mantida com tão baixa quanto 0,015 polegadas (0,0381 cm).

Isto foi esperado para necessariamente conduzir a uma razão superior de invólucro para enchimento; isto é, devido às paredes da cápsula serem mais finas, é incluído em cada dose oral mais material de enchimento, e menos material de parede de cápsula de gelificação. A medição confirmou isto, como observado na Tabela 19. 36 TABELA 19 Razões* de Invólucro para Enchimento de Cápsulas de Parede Fina da Presente Invenção

Tamanho Razão da Fita Fina da Presente Invenção Razão da Fita de Gelatina Padrão Redondo 2 1 : 2,5 - 2,8 1 : 2-2,6 Redondo 4 1 : 4,5-4,8 1 : 2,2 - 2,6 Oval 16 1 : 5,5-5,9 1 : 2,5 - 3,0 * Enchimento de Densidade Padronizada utilizado em todas as amostras

Esta razão superior de invólucro para enchimento conduz a uma massa inferior de gelatina associada a cada dose oral, conduzindo consequentemente a uma desintegração mais rápida e mais fácil das cápsulas na cavidade oral comparada com um invólucro mastigável comum. É providenciado um painel de provas organolépticas com amostras, num teste de prova duplamente cego. Todas as cápsulas não estão rotuladas e são cheias com o mesmo composto de hortelã-pimenta. Os tamanhos de cápsulas variáveis produzidos pela técnica de filme fino da presente invenção e por um processo de encapsulação comum utilizando fitas de espessura tradicional são provados de um modo aleatório. Os provadores relatam que as cápsulas de filme fino têm geralmente propriedades organolépticas melhoradas tais como melhor textura na boca, facilidade de dissolução aumentada, e menos sabor de massa de gelatina na boca.

Apesar das diferenças consideráveis na formulação, os painéis de prova relatam favoravelmente nas cápsulas da presente invenção comparadas com aquelas fabricadas de acordo com o método do Pedido de Patente de Utilidade U.S. de que a requerente é coproprietária N° 10/456 450 de Makino. Em relação às cápsulas de Makino, foi observado que as cápsulas da presente invenção exibiram 26,8 % de expansão durante o amolecimento, comparado com uma expansão 37 de 0,7 % durante o amolecimento para as cápsulas de Makino, que poderá em parte contribuir para as excelentes qualidades organolépticas. Adicionalmente, as cápsulas presentes exibiram amolecimento durante uma gama de 34 -139 0 C, comparado com uma gama de amolecimento de 44 - 77 0 C para as cápsulas de acordo com Makino.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 método e o material da presente invenção permitem que seja formada uma cápsula de gelatina possuindo boas propriedades organolépticas, tais como fácil rutura e boa sensação na boca por mastigação, assim como originando estabilidade satisfatória sob tempos e condições de armazenagem predeterminados. A utilização de gelatina com resistência bloom superior à normal combinada com amido substancialmente não gelatinizado permite que as cápsulas sejam fabricadas na forma de fitas, utilizando um método de encapsulação de matriz rotativa tradicional, que são consideravelmente mais finas do que aquelas utilizadas até agora. Tais cápsulas são simultaneamente macias e mastigáveis, e possuem uma razão de massa para encher invólucro significativamente inferior, resultando numa menor quantidade de material de cápsula associado a cada dose oral. As cápsulas permitem uma dosagem agradável e efetiva, na cavidade oral, de uma vasta gama de medicamentos e géneros alimentícios.

Lisboa, 31 de Outubro de 2011

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma cápsula de gelatina acabada pronta para embalagem, incluindo um invólucro de cápsula formado a partir de um filme de cápsula; em que o invólucro da cápsula acabada possui uma composição final incluindo: 20 a 55 % em peso de pelo menos uma gelatina de 275 bloom; 19 - 40 % em peso de plastificante; e 5 - 35% em peso de pelo menos um amido substancialmente não gelatinizado, hidroxipropilado.

2. A cápsula da reivindicação 1, em que o plastificante é selecionado a partir de polietilenoglicol, sacarose, manitol, xarope de milho, frutose, celulose, dioctil sulfossuccinato de sódio, citrato de trietilo, citrato de tributilo, 1,2 -propilenoglicol, mono-, di- ou triacetatos de glicerol, glicerina, sorbitol e goma natural.

3. A cápsula da reivindicação 1, em que a cápsula inclui 25 - 40 % em peso de pelo menos uma gelatina.

4. A cápsula da reivindicação 1, em que a cápsula inclui 7 - 30 % em peso de pelo menos um amido substancialmente não gelatinizado, hidroxipropilado.

5. A cápsula da reivindicação 1, em que a pelo menos uma gelatina é uma gelatina de bovino.

6. A cápsula da reivindicação 1, em que a pelo menos uma gelatina é uma combinação de gelatinas de peixe e de bovino. 2

7. A cápsula da reivindicação 1, em que a pelo menos uma gelatina é uma combinação de uma pluralidade de gelatinas de peixe.

8. A cápsula da reivindicação 6, em que a gelatina inclui 5 - 95 % em peso de gelatina de peixe e 5 - 95 % em peso de gelatina de bovino.

9. A cápsula da reivindicação 6, em que a gelatina inclui 25 - 35 % em peso de gelatina de peixe e 65 - 75 % em peso gelatina de bovino.

10. A cápsula da reivindicação 6, em que a gelatina inclui 28 % em peso de gelatina de peixe e 72 % em peso de gelatina de bovino.

11. Um processo de encapsulação de gelatina de matriz rotativa incluindo os passos de: a. moldagem a uma primeira velocidade predeterminada de uma primeira fita de gelatina continua possuindo uma primeira espessura predeterminada num primeiro tambor de moldagem possuindo uma primeira temperatura predeterminada arrefecida até abaixo da temperatura ambiente; b. moldagem a uma segunda velocidade predeterminada de uma segunda fita de gelatina continua possuindo uma segunda espessura predeterminada num segundo tambor de moldagem tendo uma segunda temperatura arrefecida predeterminada até abaixo da temperatura ambiente; c. união da primeira fita de gelatina e da segunda fita de gelatina para formar bolsas de gel e injeção do material de enchimento nas bolsas de gel para produzir cápsulas de gelatina recentemente formadas; e 3 d. processamento de cápsulas formadas recentemente para reduzir a aderência da superficie.

12. 0 processo da reivindicação 11, em que a primeira e a segunda velocidade de moldagem predeterminada é igual a ou entre 2,0 e 2,5 RPM.

13. O processo da reivindicação 11, em que a primeira e a segunda velocidade de moldagem predeterminada é igual a ou entre 2,5 e 3,0 RPM.

14. O processo da reivindicação 11, em que a primeira e a segunda velocidade de moldagem predeterminada é igual a ou entre 3,0 e 3,3 RPM.

15. O processo da reivindicação 11, em que a primeira e a segunda velocidade de moldagem predeterminada é igual a ou entre 3,3 e 3,5 RPM.

16. O processo da reivindicação 11, em que a primeira e a segunda velocidade de moldagem predeterminada é igual a ou entre 3,5 e 4,5 RPM.

17. O processo da reivindicação 11, em que a primeira e a segunda espessura predeterminada são inferiores a 0,076 centímetros.

18. 0 processo da reivindicação 11, em que a primeira e a segunda espessura predeterminada são inferiores a 0,064 centímetros.

19. O processo da reivindicação 11, em que a primeira e a segunda espessura predeterminada são inferiores ou a 0,051 centímetros. 4 4 a primeira inferiores a primeira inferiores e a e a a primeira e entre 8 °C e

20. O processo da reivindicação 11, em que a segunda espessura predeterminada são 0,038 centímetros.

21. O processo da reivindicação 11, em que a segunda temperatura predeterminada são 12 °C.

22. 0 processo da reivindicação 11, em que a segunda temperatura predeterminada está 10 °C.

23. 0 processo da reivindicação 11, em que o arrefecimento dos tambores de moldagem até uma primeira e uma segunda temperatura predeterminada inferior à temperatura ambiente é conseguido através de água de arrefecimento dos tambores.

24. O processo da reivindicação 11, em que o arrefecimento dos tambores de moldagem até uma primeira e uma segunda temperatura predeterminada inferior à temperatura ambiente é conseguido através de arrefecimento com ar dos tambores.

25. O processo da reivindicação 11, em que o passo de processamento das cápsulas formadas recentemente inclui um passo de secagem das cápsulas.

26. O processo da reivindicação 11, em que o passo de processamento das cápsulas formadas recentemente inclui um passo de aplicar um tratamento de superfície às cápsulas.

27. O processo da reivindicação 26, em que o tratamento de superfície inclui adicionar pelo menos um agente 5 selecionado para aumentar, complementar ou melhorar um aspeto do enchimento da cápsula.

28. 0 processo da reivindicação 26, em que o tratamento de superfície inclui adicionar pelo menos um agente aromatizante.

29. 0 processo da reivindicação 28, em que o agente aromatizante é selecionado para possuir um impacto mínimo na reticulação da gelatina da cápsula.

30. 0 processo da reivindicação 26, em que o tratamento de superfície inclui adição de um agente de polvilhamento.

31. O processo da reivindicação 30, em que o agente de polvilhamento é pelo menos um amido.

32. 0 processo da reivindicação 31, em que o pelo menos um amido inclui amido de tapioca. Lisboa, 31 de Outubro de 2011