PT1641745E - Derivados de propionamida úteis como moduladores do receptor de androgénio - Google Patents

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PT1641745E
PT1641745E PT04742130T PT04742130T PT1641745E PT 1641745 E PT1641745 E PT 1641745E PT 04742130 T PT04742130 T PT 04742130T PT 04742130 T PT04742130 T PT 04742130T PT 1641745 E PT1641745 E PT 1641745E
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propionamide
alkyl
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PT04742130T
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Paavo Huhtala
Arja Karjalainen
Jari Ratilainen
Anu Moilanen
Olli Toermaekangas
Gerd Wohlfahrt
Pekka Kallio
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Orion Corp
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Description

ΕΡ 1 641 745/PT
DESCRIÇÃO "Derivados de propionamida úteis como moduladores do receptor de androgénio"
Campo técnico 0 presente invento refere-se a compostos terapeuticamente activos e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, úteis no tratamento de condições dependentes do receptor de androgénio (RA), e a composições farmacêuticas que contêm tais compostos. Em particular, o invento divulga novos compostos não esteróides de estrutura propionanilida que possuem utilidade como moduladores do receptor de androgénio selectivos a tecidos (SARM). Os compostos do invento, que possuem actividade agonista de RA, são úteis em terapia hormonal, especialmente no tratamento ou prevenção de condições tais como hipogonadismo masculino e condições relacionadas com a idade, tais como a andropausa.
Antecedentes do invento
Os receptores hormonais nucleares constituem uma família de factores de transcrição indutíveis por ligandos, cujos membros estão envolvidos em múltiplas funções fisiológicas e de desenvolvimento. Durante os últimos 20 anos, foram identificadas mais de sessenta proteínas estrutural e funcionalmente relacionadas pertencentes a esta família. A família dos receptores hormonais nucleares inclui, para além dos receptores de esteróides clássicos (receptor de estrogénio, receptor de progesterona, receptor de androgénio, receptor de glucocorticóide e receptor de mineralo-corticóide) também receptores e.g. para a hormona tiróide, vitamina D e retinóides. Além disso, uma subclasse dos chamados receptores órfãos para os quais não foram identificados ligandos até à data pertence a esta família de proteínas. Ver Mangelsdorf et al., Cell (1995) 83(6):835-839 e referências aí citadas. Existe uma pesquisa intensa dirigida para a identificação de novos moduladores para estas proteínas, sendo o objectivo final encontrar novas terapias e opções de tratamento para condições e doenças moduladas por receptores nucleares/esteróides. 2 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Os androgénios esteróides têm sido utilizados há décadas no tratamento de doenças que resultam de deficiência na acção androgénica. Também podem ter recebido atenção pela sua utilização em terapia de substituição hormonal em homens envelhecidos e na regulação da fertilidade masculina. No entanto, os androgénios esteróides correntes, tais como testosterona sintética e os seus derivados, apresentam graves limitações. A testosterona é rapidamente degradada pelo fígado e como tal possui uma baixa biodisponibilidade sistémica após administração oral. Além disso, as formulações de testosterona disponíveis oralmente, e.g. metiltestosterona, têm sido associadas a alterações na função hepática. Várias outras tentativas têm sido feitas para ultrapassar estas desvantagens dos androgénios esteróides como agentes terapêuticos, mas com sucesso limitado. As formulações de testosterona correntes utilizadas na prática clínica incluem e.g. injecções, pensos e géis.
Nos anos mais recentes, têm havido um interesse crescente no desenvolvimento de moduladores não esteróides para receptores de esteróide para utilização terapêutica. Mostrou-se que os ligandos não esteróides podem conseguir melhor selectividade para o receptor e melhores propriedades físico-químicas, farmacocinéticas e farmacológicas. Para o receptor de androgénio (RA), são agora utilizados clinicamente antagonistas não esteróides (anti-androgénios) para contrariar as acções indesejáveis de um excesso de androgénio. Em contraste, os agonistas de RA não esteróides, que teriam potencial no tratamento de doenças resultantes de deficiência androgénica, foram recentemente referidos. Mesmo assim, os elementos estruturais dos ligandos não esteróides que iriam conduzir a uma óptima actividade agonista e a selectividade para os tecidos são pouco definidos. Têm sido descritas propionanilidas não esteróides que possuem actividade moduladora do receptor de androgénio e.g. nas publicações de patente EP 100172, EP 253503, WO 98/53826 e WO 02/16310. O desenho dos moduladores de RA com estrutura de propionanilida tem sido concentrado em compostos em que o anel anilida é substituído por dois substituintes removedores de electrões, tais como halogéneo, ciano, trifluorometilo ou 3 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ nitro, dado que uma tal substituição tem sido referida como melhorando a afinidade de ligação ao receptor de androgénio do ligando. Ver e.g. Tucker, H. et al., J. Med. Chem. , 1988, 31, 954-959.
Sumário do invento
Foi agora constatado que os compostos de fórmula (I) são potentes moduladores do receptor nuclear, em particular moduladores do receptor de androgénio. Os compostos de fórmula (I) exibem uma assinalável elevada afinidade e actividade no receptor de androgénio e possuem utilidade como moduladores do receptor de androgénio com selectividade para tecidos (SARM). Verificou-se que os compostos de fórmula (I), que possuem actividade como agonistas do RA, são particularmente adequados para utilização em terapia hormonal, especialmente no tratamento ou prevenção de condições como o hipogonadismo masculino e condições relacionadas com a idade tais como a andropausa, e.g. para proporcionarem efeitos androgénicos ou anabólicos selectivos para tecidos. Por exemplo, de acordo com uma concretização preferida do invento, os benéficos efeitos androgénicos são obtidos sem estimulação concorrente e perigosa da próstata. Os compostos do invento têm geralmente também um efeito fraco a moderado sobre o receptor de progesterona, em particular um efeito antagonista. É concebível que o concorrente antagonismo da progesterona possa ser benéfico, dado que foi demonstrado que o antagonismo da progesterona aumenta a tolerância à glucose em certos modelos animais. Os compostos do invento também proporcionam uma boa segurança e suficiente solubilidade em água.
Os compostos do presente invento possuem uma estrutura representada pela fórmula (I) O ^R4
R2
(D 4 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ em que r-l é metilo, etilo, hidroximetilo ou - (CH2) n-CHO, em que n é 0-6; r2 é nitro, ciano ou haloqéneo; R3 é hidrogénio, alquilo (C1-C7) ou halo-alquilo (C1-C7) ; R4 é hidrogénio, alquilo (C1-C7) , COR10 ou S02Ri3; X é O ou NH; A é um grupo seleccionado de:
em que R5, R6, R7, Rs e R9 são independentemente hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo (C1-C7) , halo-alquilo (C1-C7) , ciano-alquilo(C1-C7) , amino, mono- ou dialquilamino (C1-C7) , aminoalquilo (C1-C7) , hidroxi-alquilo (C1-C7) , alcoxi (C1-C7) -alquilo (C1-C7) , -NHCOR10, -N(CORi0)2, -CORn, -ORi2, -0S02Ri3, -S02Ri4, -NHS02Ri3 ou -SR15 ou um anel imida; ou R5 e R6, Rõ e R7, R7 e Rs, ou Rs e R9 formam, juntamente com qualquer átomo(s) do anel a que estão ligados, um anel carbociclico condensado alifático ou aromático de 5 a 7 membros ou um anel heterociclico condensado de 5 a 7 membros contendo 1 a 3 heteroátomo(s) seleccionados de N, 0 e S;
Rio e Rn são independentemente alquilo (C1-C7) , alcenilo (C2-C7) , halo-alquilo(C1-C7) , amino-alquilo(C1-C7) , mono- ou dialquilamino (C1-C7) alquilo (C1-C7) , arilo (C6-C10) , -N(Ri6)2 ou -ORi7;
Ri2 e R15 são independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C7) , alcenilo (C2-C7) , halo-alquilo (C1-C7) , amino-alquilo (C1-C7) , mono- ou dialquilamino (C1-C7) alquilo (C1-C7) , arilo (C6-C10) , CORis; 5 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Ri3 e R14 sao independentemente alquilo (Ci-C7) ou alcenilo (C2-C7) , halo-alquilo (Ci-C7) ou arilo (Cô-Cio) ;
Ri6 e Ri7 são independentemente hidrogénio, alquilo (Ci-C7), alcenilo (C2-C7) , halo-alquilo (Ci-C7) , amino-alquilo (Ci-C7) ou arilo (C6-Cio) ;
Ri8 é alquilo (Ci-C7) , alcenilo (C2-C7) , halo-alquilo (Ci-C7) ou arilo (C6-Cio) ;
Rig e R2o são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci-C7) ou alcenilo (C2-C7) ; e em que cada resíduo arilo ou de anel definido acima pode ser substituído; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Numa classe de compostos preferida estão os compostos de fórmula (Ib), em que Ri, R2, R3, R4, R5, Rô/ R7, Rs e R9 são como definidos anteriormente.
Noutra classe de compostos preferida estão compostos de fórmula (I) ou (Ib), em que Ri é metilo ou hidroximetilo e R2 é nitro ou ciano. Noutra classe de compostos preferida estão compostos de fórmula (I) ou (Ib) em que R4 é hidrogénio e R3 é metilo. Noutra classe de compostos preferida estão compostos de fórmula (I) ou (Ib) em que R5, R6, R7r Rs e R9 são independentemente hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo (Ci-C7) , alcoxi (Ci-C7) , halo-alquilo (Ci-C7) , hidroxi-alquilo (Ci-C7) ou -NHCOR10, em que Rio é alquilo (Ci-C7) , halo-alquilo (Ci-C7) , hidroxi ou alcoxi (Ci-C7) . Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (I) ou (Ib) em que pelo menos um de R5, R6, R7, Rs e R9 é um halogéneo, preferivelmente flúor. Muito preferivelmente, pelo menos dois 6 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ de R5, Rg, R7, R8 e R9 são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, preferivelmente flúor, ciano e acetamido. E particularmente preferido que Rg seja halogéneo, preferivelmente flúor.
Um composto da fórmula (I) pode ser utilizado no tratamento ou prevenção da deficiência androgénica. 0 composto da fórmula (I) pode assim ser administrado oralmente. 0 composto da fórmula (I) pode ser utilizado no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção da deficiência androgénica. 0 presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) juntamente com um portador farmaceuticamente aceitável.
Breve descrição das Figuras A FIG. 1 mostra a actividade androgénica e anabólica de um composto do invento no músculo levator ani, vesícula seminal e próstata ventral de rato macho Sprague Dawley imaturo.
Descrição detalhada do invento
Os compostos do invento podem ser preparados por uma variedade de vias sintéticas, de modo análogo aos métodos conhecidos na literatura, utilizando materiais de partida adequados. Em particular, os compostos do invento podem ser preparados de modo análogo aos métodos gerais descritos em WO 98/53826. Por exemplo, os compostos do invento podem ser preparados e.g. de modo análogo ou de acordo com os Esquemas Reaccionais 1 ou 2: 7 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ Esquema 1 (Método A)
8 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Esquema 2 (Método Β)
NaOH Água Acetona
NBS DMF
Compostos da fórmula (I), em que o grupo A é um anel piridina ou um seu derivado, podem ser preparados de modo similar como se mostra nos Esquemas 1 ou 2, utilizando um derivado de hidroxilpiridina adequado no último passo. Compostos da fórmula (I), em que X é -NH, podem ser preparados de modo similar como mostrado nos Esquemas 1 ou 2 utilizando um derivado de anilina adequado no último passo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis, e.g. sais de adição de ácido tanto com ácidos orgânicos como inorgânicos são bem conhecidos no campo dos farmacêuticos. Exemplos destes sais 9 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ incluem cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos e ascorbatos. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis, quando aplicável, podem ser preparados por meio de métodos conhecidos utilizando ácidos farmaceuticamente aceitáveis que são convencionais no campo dos farmacêuticos e que retêm as propriedades farmacológicas da forma livre. Exemplos destes ésteres incluem ésteres de álcoois alifáticos ou aromáticos, e.g. ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, isobutílicos, sec-butílicos, tert-butílicos. Ésteres de fosfato e carbonato também estão dentro do âmbito do invento.
Os termos aqui empregues possuem os significados seguintes: 0 termo "halo" ou "halogéneo", tal como aqui empregue como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a cloro, bromo, flúor ou iodo. 0 termo "alquilo (C1-C7) ", tal como aqui empregue como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um radical de cadeia linear, ramificada ou cíclica, possuindo 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilo(C1-C7) incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "alcenilo (C2-C7)", tal como aqui empregue como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um radical de cadeia linear, ramificada ou cíclica possuindo 2 a 7 átomos de carbono, e contendo uma(s) dupla ligação(s). 0 termo "hidroxi", tal como aqui empregue como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo -OH. 0 termo "hidroxi-alquilo (Ci-C7)", tal como aqui empregue, refere-se a pelo menos um grupo hidroxi, como aqui definido, ligado a uma porção molecular parente através de um grupo alquilo (Ci-C7) , como aqui definido. Exemplos representativos de hidroxi-alquilo(C1-C7) incluem hidroxi-metilo, 2,2-di-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxi- 10 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ propilo, 1-hidroxipropilo, 1-metil-l-hidroxietilo e 1-metil-1-hidroxipropilo. 0 termo "halo-alquilo (Ci-C7)", tal como aqui empregue, refere-se a pelo menos um halogéneo, como aqui definido, ligado à porção molecular parente através de um grupo alquilo(C1-C7), como aqui definido. Exemplos representativos de halo-alquilo(C1-C7) incluem fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo e 3-bromopropilo. 0 termo "ciano", tal como aqui empregue como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo -CN. O termo "ciano-alquilo (C1-C7) ", tal como aqui empregue, refere-se a um grupo ciano, como aqui definido, ligado à porção molecular parente através de um grupo alquilo(C1-C7) , como aqui definido. Exemplos representativos de ciano-alquilo(C1-C7) incluem cianometilo, 1-cianoetilo, 1-ciano-propilo e 2-cianopropilo. 0 termo "amino", tal como aqui empregue como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo -NH2. O termo "amino-alquilo (C1-C7) ", tal como aqui empregue, refere-se a pelo menos um grupo amino, como aqui definido, ligado à porção molecular parente através de um grupo alquilo(C1-C7) , como aqui definido. Exemplos representativos de amino-alquilo (C1-C7) incluem aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 2,2-diaminoetilo, 3-aminopropilo, 2-amino-propilo, 4-aminobutilo e 1-metil-l-aminoetilo. O termo "mono- ou dialquil (C1-C7) amino", tal como aqui empregue como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um ou dois grupo (s) alquilo (C1-C7) , como aqui definido, ligado(s) à porção molecular parente através de um grupo amino, como aqui definido. Exemplos representativos de mono-ou dialquil (C1-C7) amino incluem metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino e N-etil-iV-metilamino. O termo "mono- ou dialquil (C1-C7) amino-alquilo (C1-C7) ", tal como aqui empregue, refere-se a um grupo mono- ou di- 11 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ alquil(Ci~C7)amino, como aqui definido, ligado à porção molecular parente através de um grupo alquilo(C1-C7) , como aqui definido. Exemplos representativos de mono- ou di-alquil (C1-C7) amino-alquilo (C1-C7) incluem AT, AT-dimetilamino-metilo, AT, AT- dietilaminometilo, iV-metilaminoetilo, AT-metil-aminopropilo e AT-etil-AT-metilaminometilo. 0 termo "alcoxi (C1-C7)", tal como aqui empregue como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a -O-alquilo (C1-C7) , em que -alquilo (C1-C7) é como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxi(C1-C7) incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e tert-butoxi. 0 termo "alcoxi (C1-C7) alquilo (C1-C7) ", tal como aqui empregue, refere-se a pelo menos um grupo alcoxi (C1-C7) , como aqui definido, ligado à porção molecular parente através de um grupo alquilo(C1-C7) , como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxi (C1-C7) alquilo (C1-C7) incluem metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3,3-dimetoxipropilo e 2,4-dimetoxibutilo. 0 termo "arilo (C6-Cio) " tal como aqui empregue, por si só ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo monocíclico ou biciclico que contém 6 a 10 átomos de carbono na porção anelar. Exemplos representativos de arilo(Cê-Cio) incluem fenilo e naftilo. O termo "acilo (C2-C7)" tal como aqui empregue por si só ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo alquilcarbonilo ou alcenilcarbonilo que contém 2 a 7 átomos de carbono, e exemplos seus incluem acetilo, propanoílo, isopropanoílo, butanoilo, sec-butanoílo, tert-butanoílo e pentanoilo. O termo "substituído" tal como aqui empregue em relação a vários resíduos refere-se a substituintes halogéneo, tais como flúor, cloro, bromo, iodo, ou substituintes alquilo, halo-alquilo(C1-C7) , hidroxi, amino, alcoxi (C1-C7) , acil (C2-C7)-alquil (C1-C7) amino, amino-alquilo (C1-C7) , nitro, ciano, ou tiol. 12 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Os grupos "substituídos" podem conter 1 a 3, preferivelmente 1 ou 2, muito preferivelmente 1 dos substituintes anteriormente mencionados. A definição da fórmula (I) anterior é inclusiva de todos os estereoisómeros possíveis dos compostos, incluindo isómeros geométricos, e.g. isómeros Z e E (isómeros cis e trans), e isómeros ópticos, e.g. diastereómeros e enantiómeros e todos os ésteres prodroga, e.g. ésteres de fosfato e ésteres de carbonato. Além disso, o invento inclui no seu âmbito tanto os isómeros individuais como quaisquer suas misturas, e.g. misturas racémicas. Os isómeros individuais podem ser obtidos utilizando as correspondentes formas isoméricas do material de partida ou podem ser separados após a preparação do composto final de acordo com métodos de separação convencionais. Para a separação de isómeros ópticos, e.g. enantiómeros, a partir de uma sua mistura podem ser utilizados os métodos convencionais de resolução, e.g. cristalização fraccionada.
Exemplos de compostos preferidos da fórmula (I) incluem • 3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; • (2S)-3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; • 3-(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; • (2S)-3-(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; • 3-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; • 3-(4-Cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)propionamida; • 3-(2-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)propionamida; • 3-(3-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)propionamida; . 3_(3-cioro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4- nitrofenil)propionamida; • 3-(3,4-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; 13
ΕΡ 1 641 745/PT • 3-(4-Clorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)propionamida; • 2-Hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrοι enil)propionamida; • 3 —(2,4-Dicloro-3,5-dimetilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; • 3-(4-Cloro-3-nitrofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida; • 3-(4-Ciano-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; • 3-(4-Fluorofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; • 3-[4-(3-Cloropropil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; • 2-Hidroxi-3-(4-metoximetilfenoxi)-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida; • 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-4-iloxo)propionamida; • 3-[4-(2-Cloroetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida; • Éster etílico de ácido {2-fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenil-carbamoí1)propoxi]fenil}carbâmico; • 3-(4-Cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida; • (2S)—3—(4-Ciano-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; • 3-(3-Cloro-4-cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida; • 3-[4-(2-Bromoetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida; • 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida; e • 3-(3-Cloro-4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida.
Os compostos do invento podem ser administrados a um paciente em quantidades terapeuticamente eficazes, que variam habitualmente entre cerca de 0,1 e cerca de 1000 mg por dia, dependendo da idade, peso, grupo étnico, condição do paciente, condição a tratar, via de administração e modulador de androgénio (RA) utilizado. Os compostos do invento podem ser formulados em formas de dosagem utilizando os princípios 14 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ conhecidos na especialidade. Podem ser dados a um paciente como tal ou em combinação com excipientes farmacêuticos adequados na forma de comprimidos, grânulos, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções. A escolha de ingredientes adequados para a composição é uma rotina para as pessoas competentes na matéria. É evidente que também podem ser utilizados portadores, solventes, ingredientes formadores de gel, ingredientes formadores de dispersão, anti-oxidantes, corantes, edulcorantes, compostos molhantes e outros ingredientes adequados normalmente empregues neste campo tecnológico. As composições contendo o composto activo podem ser dados entérica ou parentericamente, sendo a via oral a via preferida. Os teores do composto activo na composição são de cerca de 0,5 a 100%, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 20%, por peso da composição total. O presente invento será explicado com maior detalhe através do exemplos seguintes. Os exemplos destinam-se apenas a fins ilustrativos.
Experiências
Experiência 1. Ensaio de ligaçao a RA
Foram obtidas próstatas ventrais de ratos castrados 24 h antes do sacrifício. A próstata fresca foi cortada e lavada com Tampão A (Schilling e Liao, Prostate, 5:581-588, 1984). Os pedaços foram depois homogeneizados em 3xvolume de Tampão A contendo inibidores de protease (Complete, Mini, isento de EDTA, Roche). O homogenato foi centrifugado a 30000xg durante 30 minutos. Os sobrenadantes resultantes foram tratados com lxvolume de solução de carvão revestido com dextrano (12,5 g de carvão activado, 12,5 g de dextrano por litro de Tampão A) para remover esteróides endógenos. As amostras foram incubadas durante 5 minutos e centrifugadas a 16000xg durante 10 minutos. Tomaram-se alíquotas do citosol tratado com carvão para ensaios do receptor de androgénio. Todos os procedimentos foram realizados a 0-4°C. A concentração do receptor de androgénio em citosol foi determinada como descrito (Isomaa et al., Endocrinology, 111: 833-843, 1982) com pequenas modificações. As preparações de 15 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ citosol foram preparadas como descrito anteriormente, e os esteróides ligados e livres foram separados por tratamento com um volume igual de suspensão de dextrano-carvão durante 5 minutos a 4°C seguido por centrifugação a 16000xg durante 10 minutos. A radioactividade ligada foi determinada por contagem das fracções sobrenadantes em 1 ml de OptiPhase HiSafe3 ou OptiPhase Supermix (Perkin Elmer).
As preparações de citosol foram marcadas com [3H]-mibolerona 1 nM de um dia para o outro a 0°C (total) . Para determinar a actividade de ligação a RA dos compostos do presente invento (compostos de teste), foi estudada a capacidade dos compostos de teste para competir com [3H ] — 7α, 17a-dimetil-l7β-ϊιίάηοχί-4-β3όΓβη-3-οη3 ( [3H] -mibolerona) . Incubaram-se de um dia para o outro [3H]-mibolerona 1 nM e compostos de teste em duas concentrações (0,2 e 2 uM) a 0°C. Para determinar a ligação não especifica, realizaram-se incubações em paralelo utilizando [3H]-mibolerona a 1 nM de concentração com um excesso molar de 500-vezes de testosterona não marcada. Utilizaram-se para cada amostra dois a quatro replicados. Após incubação, os esteróides ligados e livres foram separados como descrito anteriormente e determinou-se a radioactividade ligada. A capacidade dos compostos de teste para ligação ao RA é reportada como uma redução na radioactividade ligada obtida com [3H]-mibolerona 1 nM. Os resultados são mostrados na Tabela 1. Os resultados (% de inibição) foram calculados como: % de inibição = 100 - (100x (médiaComPosto de teste/médiatotai) ) ·
Tabela 1
Ensaio de ligação a RA. Inibição (%) da ligação a [3H]-mibolerona
Composto do Exemplo N.° Inibição (%) da ligaçao a [3H]-mibolerona a 0,2 μΜ Inibição (%) da ligação a [3H]-mibolerona a 2,0 μΜ 1. 91 101 2. 93 100 3. 103 115 4. 90 88 5. 25 74 6. 68 95 7. 74 98 8. 93 109 16 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Composto do Exemplo N.° Inibição (%) da ligaçao a [3H]-mibolerona a 0,2 μΜ Inibição (%) da ligaçao a [3H]-mibolerona a 2,0 μΜ 9. 41 102 10 . 5 83 11. 98 105 12 . 77 101 13 . 77 90 14 . 75 95 15. 4 6 77 16 . 50 91 17 . 95 98 18 . 90 99 19. 83 99 20 . 13 83 21. 26 91 23 . 88 92 24. 75 93 25. 96 98 26 . 62 92 27. 34 89 28 . 90 88 29 . 92 90 30. 80 99 31. 18 75 36. 3 50 42 . 83 97 43 . 95 99 44 . 83 100 50 . 96 99 51. 73 92 52 . 90 115 55 . 87 99 56 . 90 95 58 . 84 93 63. 92 98 6 4 . 79 89 66. 69 93 79 . 89 98 80 . 87 99 81. 85 98 17 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Experiência 2. Agonismo e antagonismo de RA em ratos macho imaturos 0 composto em titulo do Exemplo 3, aqui abreviado como composto A, foi ainda estudado em experiência in vivo. 0 agonismo e antagonismo do composto com doseamento subcutâneo foi testado em ratos Sprague Dawley machos imaturos num ensaio de 3 dias por análise dos pesos relativos da próstata ventral, vesícula seminal, e músculo levator ani. Foi usado propionato de testosterona como composto de referência. 0 propionato de testosterona (aqui abreviado para PT) e o composto A foram primeiro dissolvidos em DMSO e depois no veículo de óleo de sésamo. Foram utilizados na experiência ratos Sprague-Dawley machos não tratados (18-19 dias de idade) pesando cerca de 50 g. Os ratos foram pesados e distribuídos aleatoriamente em cinco grupos, com 5 animais por grupo (Tabela 1) . O Composto A (doses 2 e 20 mg/kg) e o propionato de testosterona (dose 5 mg/kg) foram administrados subcutaneamente (s.c.) no pescoço/dorso dos animais a um volume constante de 100 microl da solução de dosagem/ animal/dia. Os animais foram doseados uma vez por dia durante três dias, e os sinais clínicos foram registados durante o doseamento. No final do estudo, os animais foram pesados e anestesiados por asfixiação por CO2. Dissecaram-se a próstata ventral, a vesícula seminal e o músculo levator ani, refrigeraram-se e pesaram-se. Para análise estatística, os pesos de todos os órgãos foram normalizados para os pesos corporais, e analisados quanto a diferença de significância estatística pelo método ANOVA uni-factorial.
Tabela 2
Grupos de animais e desenho experimental
Grupo de dosagem & número de grupo Número de animais 1. Veículo 5 2. Propionato de testosterona (PT) 5 mg/kg s.c. 5 3. Composto A, 2 mg/kg 5 4. Composto A, 20 mg/kg 5 5. PT 5 mg/kg + Composto A, 20 mg/kg s.c. 5 18 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Os resultados são mostrados na Figura 1. 0 Composto A mostra actividade androgénica e anabólica. Os pesos relativos de próstata ventral, vesícula seminal e músculo levator ani aumentaram significativamente com a administração de propionato de testosterona. Comparados com propionato de testosterona, o composto A mostrou selectividade para tecidos. A uma dose de 20 mg/kg aumentou claramente o peso relativo do músculo levator ani e significativamente o peso relativo da vesícula seminal, mas apenas minimamente o peso relativo da próstata. Além disso, o composto A exibiu uma significativa actividade antagonística sobre a vesícula seminal. Nem o propionato de testosterona nem o Composto A tiveram qualquer efeito sobre os pesos corporais (dados não mostrados). Na Figura, "a" significa agonismo, p<0,01 comparado com o grupo de veículo, "b" significa antagonismo, p<0,05 comparado com o grupo de testosterona, as barras representam média ± EP.
Exemplos
Exemplo 1 (Método A) 3-(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida a) 2-Metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)acrilamida
Adicionou-se 3-metil-4-nitroanilina (2,0 g, 13 mmol) em N, N-dimetilacetamida (DMAC) (6 ml) gota a gota a uma solução arrefecida de cloreto de metacriloílo (2,0 ml, 20,7 mmol) numa atmosfera de azoto, enquanto a temperatura da mistura reaccional era mantida entre 0 e -5°C. A solução foi deixada aquecer até temperatura ambiente e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi vertida em água (70 ml) e extraída com acetato de etilo (4x40 ml). A fase orgânica foi lavada com Na2C03 saturado (3x20 ml) e água (1x50 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada. O rendimento do produto bruto foi de 4,17 g (contém DMA, rendimento teórico 2,9 g) , e este foi utilizado sem purificações adicionais. ΤΗ RMN (DMSO-de): 1,97 (3H, s), 2,55 (3H, s) , 5,62 (1H, m), 5,96 (1H, m), 7,80 (2H, m) , 8,05 (1H, m), 10,22 (1H, s) . 19 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ b) (3-Metil-4-nitrofenil) amida de ácido 2-metiloxirano-2- carboxílico
Adicionou-se ácido m-cloroperoxibenzóico (6,7 g, 29,9 mmol) em porções a 60°C a uma solução de 2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)acrilamida (2,9 g, 13,2 mmol) e 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (66 mg) em 1,2-dicloroetano (80 ml). A agitação foi mantida a 60°C durante 6 horas, e a mistura reaccional foi deixada arrefecer até temperatura ambiente. O ácido m-clorobenzóico precipitado foi filtrado, e o filtrado foi extraido com Na2C03 1M (4x60 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada. O rendimento foi de 3,05 g. XH RMN (DMSO-de) : 1,54 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,99 (1H, d, 7=5,1 Hz), 3,05 (1H, d, <7=5,1 Hz), 7,79 (2H, m) , 8,01 (1H, m), 9,98 (1H, s). (c) 3-(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4- nitrofenil)propionamida
Uma solução de 4-acetamidofenol (2,9 g, 19 mmol) em THF (60 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,46 g, 19 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) em THF (60 ml) e a temperatura foi mantida abaixo de 5°C durante a adição. A mistura foi agitada durante 10 minutos e juntou-se uma solução de (3-metil-4-nitrofenil)-amida de ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico (3,05 g, 13 mmol) em THF (120 ml) . A mistura foi aquecida a 60°C e agitada a esta temperatura durante 7 horas, e deixada arrefecer até temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido numa mistura de água (150 ml) e acetato de etilo (150 ml). O pH foi ajustado a 2-3 com HC1 2M e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (4x150 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na2C03 1M (5x100 ml), secas sobre Na2S04 e evaporadas. O resíduo oleoso foi cristalizado numa mistura de acetato de etilo-éter dietílico (10:1). O produto bruto foi recristalizado em acetato de etilo. O rendimento foi de 2,5 g. TH RMN (DMSO-de) : 1, 42 (3H, s) Oh 1-1 9 (3H, s) , 2, , 53 (3H, s) , 3,93 (1H, d, 7=9, 6 Hz) , 4,16 (1H, d, 7=9, .6 Hz) f 6,20 (1H, bs) , 6,84 (2H, d, 7=9, 0 Hz) , 7, 44 (2H, d, . 7=9, 0 Hz) , 7, 88 (1H, dd, 7=9,0 Hz e 2, .3 Hz) , 7, 93 (1H, d, , 7=2, . 3 Hz) , 8, 04 (1H, d, 7= =9,0 Hz) , 9, 76 (1H, S) , io, 15 (1H, bs) . 20 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 2 3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) N-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)acetamida
Adicionou-se anidrido acético (1,3 ml, 13,8 mmol) gota a gota a uma solução de 4-amino-3-fluorofenol (1,0 g, 7,9 mmol) em ácido acético (25 ml) a temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, juntou-se água (2 ml) e a agitação foi mantida durante 30 minutos a temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até à secura in vacuo. O rendimento do produto bruto foi de 1,3 g (100%) e utilizou-se sem purificação adicional. ΧΗ RMN (DMSO-de) : 2,00 (3H, s) , 6,50-6,68 (2H, m) , 7,39 (1H, m) , 9,39 (1H, s), 9,72 (1H, s). b) 3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
0 composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo lc. Utilizaram-se N-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)acetamida (0,5 g, 3,0 mmol) e (3-metil-4-nitrofenil)-amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (0,6 g, 2,5 mmol) como materiais de partida. O produto foi cristalizado numa mistura de acetato de etilo e éter dietílico (1:1) . O rendimento foi de 0,39 g. ΤΗ RMN (DMSO -d6) : 1, 42 (3H, s) , 2, 02 (3H, s) , 2 , 53 (3H, s) , 3,97 (1H, d, J= 9, .7 Hz), 4,21 (1H, d, J= 9, 7 Hz) , 6,; 23 (1H, bs) , 6 ,72 (1H, m) , 6,90 (1H, m) , 7, 56 (1H, m) , 7 , 88 (1H , dd, J= 9, 0 Hz e > 2,2 Hz) , 7,93 (1H, d, J=2 ,2 Hz) , 8, 03 (1H, d, J= 9, 0 Hz) , 9,51 (1H, s) , . 10,15 (1H, bs) .
Exemplo 3 (Método B) (2S)-3-(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) Ácido (2R)-1-(2-Metilacriloí1)pirrolidina-2-carboxílico
Dissolveu-se D-prolina (5 g, 43,4 mmol) em NaOH 2M (26 ml) e arrefeceu-se num banho de gelo, e a solução foi diluída com acetona (26 ml). Juntaram-se simultaneamente uma solução 21 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ em acetona (26 ml) de cloreto de metacriloílo (6,3 ml, 65,1 mmol) e uma solução de NaOH 2M (34 ml), durante um período de 1 hora à solução de D-prolina. Após a adição, a mistura resultante foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. A mistura foi evaporada a 40°C, extraída com éter (2x40 ml) e acidificada a pH 2 com HC1 concentrado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (3x50 ml), seca sobre Na2SC>4 e evaporada. O rendimento foi de 11,5 g (teórico 8,0 g), e assim foi utilizada, sem purificações adicionais. b) (3R,8aR)-3-Bromometil-3-metiltetra-hidropirrolo[2,1-c]-[1,4]oxazina-1,4-diona
Dissolveu-se NBS (16 g, 89,9 mmol) em DMF (50 ml) e adicionou-se a temperatura ambiente a uma solução de ácido (2R)-1-(2-metilacriloí1)pirrolidina-2-carboxílico (11,5 g, contendo 8,0 g do correspondente material de partida, 43,4 mmol) em DMF (50 ml) . A mistura foi agitada durante 20 horas e evaporada a 80-90°C. O resíduo foi misturado com água (250 ml) e extraído com acetato de etilo (4x80ml) . As fases de acetato de etilo combinadas foram lavadas com uma solução de NaHCCp 1M (2x50 ml) e água (1x50 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada. O rendimento do óleo bruto foi de 9,3 g. Juntou-se acetato de etilo (10 ml) e a mistura foi agitada num banho de gelo. O produto precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etilo arrefecido. O rendimento foi de 1.2 g. RMN (DMSO-d6) : 1,58 (3H, s), 1,75-2,10 (3H, m) , 2,25 (1H, m) , 3,30-3,55 (2H, m) , 3,87 (1H, d, J=ll,4 Hz), 4.03 (1H, d, J=11,4 Hz), 4,70 (1H, m). c) Ácido (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropiónico
Dissolveu-se (3R,8aR)-3-bromometil-3-metiltetra-hidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-1,4-diona (1,1 g, 4,2 mmol) em HC1 concentrado HC1 (10 ml) e levou-se a refluxo durante 7 horas. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente. Juntou-se água (20 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x20 ml). As fases orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo misturado com tolueno (5 ml) . O produto cristalizado foi filtrado e lavado com tolueno. O rendimento foi de 0,74 g. 2Η RMN (DMSO-de) : 1,37 (3H, s), 3,54 (1H, d, J=10,2 Hz), 3,64 (1H, d, J=10,2 Hz), 5,35 (1H, bs), 12,80 (1H, bs). 22 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ d) (2R)-3-Bromo-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) -propionamida
Juntou-se cloreto de tionilo (0,48 ml, 6,6 mmol) gota a gota a uma solução de ácido (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metil-propiónico (1,0 g, 5,5 mmol) em 10 ml de DMA a -5 a -10°C. A mistura foi agitada durante 2 horas, e juntou-se à mistura anterior uma solução de 3-metil-4-nitroanilina (0,83 g, 5,5 mmol) em 7 ml de DMA. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente e vertida em água (250 ml) . A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (4x50 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada. 0 rendimento do composto desejado foi de 2,5 g (contendo também DMA), e foi utilizado sem purificações adicionais. 1H RMN (DMSO-de) : 1,48 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,58 (1H, d, J=10,4 Hz), 3,82 (1H, d, J=10,4
Hz), 6,34 (1H, bs), 7,86 (1H, dd, J=9,0 Hz e 2,2 Hz), 7,91 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,09 (1H, bs). e) (2S)—3—(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Adicionou-se uma solução de 4-acetamidofenol (0,62 g, 4,1 mmol) em THF (7 ml) gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,27 g, 6,8 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) em THF (6 ml) e a temperatura foi mantida abaixo de 5°C durante a adição. A mistura foi agitada durante 10 minutos e juntou-se uma solução de (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida (0,86 g, 2,7 mmol) em THF (7 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e depois a 60°C durante 5 horas, e deixou-se arrefecer até temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido numa mistura de água (80 ml) e acetato de etilo (80 ml). O pH foi ajustado a 2-3 com HC1 2M e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com Na2CC>3 1M (6x30 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada. O resíduo oleoso foi cristalizado em acetato de etilo. 0 rendimento foi de 0,27 g. ΤΗ RMN (DMSO-d6) : 1,42 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,93 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,16 (1H, d, J=9,6 Hz), 6,20 (1H, bs), 6,84 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,44 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,88 (1H, dd, J=9,0 Hz e 2,3 Hz), 7,93 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,04 (1H, d, J=9, 0 Hz), 9,76 (1H, s), 10,15 (1H, bs). 23 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 4 (2S)—3—(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se (2S)—3—(4-acetilamino-3-fluorofenoxi) - 2- hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida de acordo com o método B como descrito no Exemplo 3e, partindo de 4-acetilamino-3-fluorofenol e N-[3-metil-4-(nitro)fenil]-(2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanamida. 1H RMN (DMSO-de): 1,42 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,97 (1H, d, 7=9,7
Hz), 4,21 (1H, d, 7=9, 7 Hz), 6,23 (1H, bs), 6,72 (1H, m) , 6,90 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J=9,0 Hz e 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, 7=2,2 Hz), 8,03 (1H, d, J=9,0 Hz), 9,51 (1H, s), 10,15 (1H, bs).
Exemplo 5 4-[2-Hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoí1)propoxi]-benzamida
Preparou-se 4-[2-Hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenil- carbamoil)propoxi]benzamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-hidroxibenzamida e 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. "’ή RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,45 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,04 (1H, d, 7=9,7 Hz), 4,28 (1H, d, 7=9, 7 Hz), 6,26 (1H, s) , 6, 94-6,98 (2H, m) , 7,19 (1H, s largo), 7, 80-7, 83 (3H, m) , 7,89 (1H, dd, <7=9, 0 Hz, 7=2,2 Hz), 7,95 (1H, d, 7=2,0 Hz), 8,05 (1H, d, 7=9,0 Hz), 10,19 (1H, s).
Exemplo 6 3-(3,4-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(3,4-diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N- (3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 3,4-diclorofenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de): 1, 43 (3H, s) , 2 , 53 (3H, s) , 4, 02 (1H , d, J=9, . 9 Hz) , 4, 28 (1H, d, 7= =9, 9 Hz) , 6,27 (1H, s) , 6, 95 (1H, dd, 7= =8,9 Hz, 7=2, 8 Hz) , 7,25 (1H, d, 7=2, 8 Hz) , 7, 49 (1H, d, 7= =8,9 Hz) , 7, 88 (1H, dd, 7=9, 0 Hz, 7=2,3 Hz) , 7,93 (1H, d, 7= =2,0 Hz) , 8,04 (1H, d, 7=9,0 Hz), 10,17 (1H, s). 24 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 7 Éster etílico de ácido 4-[ 2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenil-carbamoí1)propoxijbenzóico
Preparou-se éster etílico de ácido 4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenil-carbamoí1)propoxi]benzóico como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-hidroxibenzoato de etilo e 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. XH RMN (400 MHz, DMSO-d 6) : 1 ,30 (3H, t, J= :7, 1 H z) , 1 , 45 (3H, S) f 2, 53 (3H, s), 4,07 (1H, d, J= 9, 7 Hz) , 4, 26 (2 H, q, J=1, 1 Hz ) , 4 ,30 (1H, d, J= 9, 7 Hz) , 6, 29 (1H , s) , 7, , 01- 7, 05 (2H , m) , 7, 86 -7 ,91 (3H, m) , 7,94 (1H, d, J=l, 9 Hz) , 8, , 04 (1H, d, J= 9, 0 Hz ) , 1 0,20 (1H, s ) ·
Exemplo 8 3-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2- metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1 partindo de 3-cloro-4-fluorofenol e l,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,00 (1H, d, J= 9,8
Hz), 4,25 (1H, d, J=9,8 Hz), 6,21 (1H, s), 6, 89-6,95 (1H, m) , 7,15-7,19 (1H, m) , 7, 26-7,32 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J=8,9 Hz, J= 2,3 Hz), 7,91 (1H, d, J=l, 9 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,9 Hz), 10,12 (1H, s).
Exemplo 9 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-trifluoro-metoxifenoxi)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) - 3- (4-trifluorometoxifenoxi)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-(trifluorometoxi)fenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. XH RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s) , 4,01 (1H, d, J=9,7 Hz), 4,24 (1H, d, J=9, 7 Hz), 6,24 (1H, s), 6, 99-7, 05 (2H, m), 7,22- 7,30 (2 H, m) , 7,88 (1H, dd, J=8,9 Hz, J= 2,3 Hz), 7,93 (1H, d, J=l, 9 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,9 Hz), 10,14 (1H, s) . 25 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 10 3-(2,3-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(2,3-diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 2,3-diclorofenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,46 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,16 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,27 (1H, d, J=9, 8 Hz), 6,27 (1H, s), 7,16-7,21 (2H, m) , 7,27-7,33 (1H, m) , 7,87 (1H, dd, J= 8,9 Hz, J= 2,3 Hz), 7,91 (1H, d, J=l,9
Hz), 8,03 (1H, d, J=8,9 Hz), 10,14 (1H, s).
Exemplo 11 3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de p-fluorofenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrof enil ]-2-propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,96 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,20 (1H, d, J= 9,6 Hz), 6,21 (1H, s), 6, 90-6,96 (2H, m) , 7,06-7,12 (2H, m) , 7,89 (1H, dd, J=9,0 Hz, J= 2,2 Hz), 7,90 (1H, d, J=l,9
Hz), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,15 (1H, s).
Exemplo 12 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-p-toliloxi-propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) - 3- p-toliloxipropionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de p-metilfenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,43 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,93 (1H, d, J= 9,6 Hz), 4,17 (1H, d J= 9, 5 Hz), 6,18 (1H, s), 8,53 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,06 (2H, d J= 8, 4 Hz), 7,89 (1H, dd, J= 2 ,2 Hz, J= 9,0 Hz), 7,94 (1H, d J= 1, 8 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,14 (1H, s). 26 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 13 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenoxi]propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) - 3- [4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenoxi]propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de p-N-trifluoroacetamidofenol e 1,2—epoxi—2—metil—N—[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,98 (1H, d, J= 9,6 Hz), 4,22 (1H, d, J= 9,6 Hz), 6,22 (1H, s) , 6, 93-6, 98 (2H, m) , 7, 52-7, 56 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J=9,0 Hz, J= 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz).
Exemplo 14 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-fenoxi-propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) - 3- fenoxipropionamida foi preparada como descrito no Exemplo 1, partindo de fenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4- nitrof enil ]-2-propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,97 (1H, d, J= 9,6 Hz), 4,21 (1H, d, J= 9,6 Hz), 6,21 (1H, s), 6, 90-6,95 (3H, m) , 7,24-7,29 (2H, m) , 7,89 (1H, dd, J= 2,3 Hz, J= 9,0 Hz), 7,94 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,04 (1H, d, 1J=9, 0 Hz), 10,16 (1H, s).
Exemplo 15 1 (4-trifluorometil-fenoxi)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de p-hidroxibenzotrifluoreto e (3-metil- 27 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 16 3-(4-Acetilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) -propionamida
Preparou-se 3-(4-acetilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3- metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4'-hidroxiacetofenona e (3-metil-4-nitrofenil)-amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo (95:5) como eluente. Cristalização em tolueno, p.f. 153-155°C. XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1,62 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,26 (1H, s, -OH), 4,07 (1H, d, 2Jgem= 9,1 Hz), 4,53 (1H, d, 2Jgem= 9,1 Hz), 6,96 (2H, d, 3J=8,9 Hz), 7,58 (1H, dd, 3J=8,9 Hz, 4J=2,4 Hz), 7,66 (1H, d, 4J=2,3 Hz), 7,94 (2H, d, 3J=8,9 Hz), 8,09 (1H, d, 3J=9,0 Hz), 8,95 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 17 3-(4-Cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Preparou-se 3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3- metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-cianofenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente. Cristalização em tolueno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,08 (1H, d, 2Jgem= 9,8 Hz), 4,33 (1H, d, 2Jgem= 9,9 Hz), cerca de 6,3 (1H, s largo, -OH), 7,10 (2H, d, 3J= 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, 3J= 8,8 Hz), 7,88 (1H, dd, 3J=9,0 Hz, 4J=2,3 Hz), 7,93 (1H, d, 4J=2,0 Hz), 8,04 (1H, d, 3J=9,0 Hz), cerca de 10,2 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 18 3-(3-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Preparou-se 3-(3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 3-fluorofenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi 28 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente. Cristalização em tolueno/heptano, p.f. 83-86°C. 3H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,43 (3H, s) , 2,53 (3H, s) , 3,99 (1H, d, 2Jgem=9,l Hz), 4,24 (1H, d, 2Jgem=9,l Hz), 6,26 (1H, s largo, -OH), 6, 73-7, 78 (2H, m) , 6,81 (1H, m) , 7,28 (1H, m) , 7,89 (1H, dd, 3J=9,0 Hz, 4J=2,3 Hz), 7,94 (1H, d, 4J=2,0 Hz), 8,04 (1H, d, 3J=8,9 Hz), 10,17 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 19 3-(2-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Preparou-se 3-(2-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3- metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1 partindo de 2-fluorofenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo (90:10) como eluente. Cristalização em acetato de etilo/heptano, p.f. 94-96°C. 3H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s) , 4,07 (1H, d, 2Jgem= 9,8
Hz), 4,27 (1H, d, 2Jgem= 9,8 Hz), 6,27 (1H, s largo, -OH), 6,93 (1H, m) , 7,10 (1H, m) , 7,14-7,21 (2H, m) , 7,88 (1H, dd, 3J=9,0 Hz, 4J=2,2 Hz), 7,93 (1H, d, 4J=2,0 Hz), 8,04 (1H, d, 3J=9,0 Hz), 10,17 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 20 2-Hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2- metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de álcool 4-hidroxifenilico (1,45 eq. ) , hidreto de sódio (2,9 eq.) e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (1 eq.). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (9:1-4:6). 3Η RMN (400 MHz, DMSO-cf&) : 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,63 (2H, t, 3J=1,1 Hz), 3,53 (2H, m) , 3,94 (1H, d, 2Jgem= 9,6 Hz), 4,17 (1H, d, 2Jgem=9,6 Hz), 4,56 (1H, t, 3J= 5,2 Hz, CH2OH), 6,17 (1H, s largo, -OH), 6,81 (2H, d, 3J=8,7 Hz), 7,09 (2H, d), 7,88 (1H, dd, 3J=9,0 Hz, 4J=2,3 Hz), 7,93 (1H, 29
ΕΡ 1 641 745/PT d, 4J= 1,9 Hz), 8,04 (1H, d, 3J= 9,0 Hz), 10,13 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 21 3-(2,6-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(2,6-diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N- (3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 2,6-diclorofenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. 1h RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,47 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,12 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,14 (1H, s), 7,12-7,18 (1H, m), 7,43-7,46 (2 H, m) , 7, 86-7, 90 (2H, m) , 8, 02-8,05 (1H, m) , 10,11 (1H, s).
Exemplo 22 3-(4-Bromo-2-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo I, partindo de 4-bromo-2-fluorofenol e 1,2-epoxi-2-metil-N- (3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. XH RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s) , 4,08 (1H, d, J=9,9 Hz), 4,28 (1H, d, J= 9,9 Hz), 6,26 (1H, s) , 7,15-7,22 (1H, m) , 7,29-7,33 (1H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J=8,9 Hz, J= 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,03 (1H, J=8,9 Hz), 10,13 (1H, s).
Exemplo 23 3-(4-Clorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Preparou-se 3-(4-clorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3- metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de p-clorofenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,98 (1H, d, J= 9,7 Hz), 4,22 (1H, d, J=9, 7 Hz), 6,23 (1H, s) , 6, 93-7, 00 (2H, m) , 7, 28-7,32 (2H, m) , 7,88 (1H, dd, J=9,0 Hz, J= 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,51 (1H, s). 30 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 24 3-(4-Bromofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Preparou-se 3-(4-bromofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3- metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de p-bromofenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,97 (1H, d, J= 9,7 Hz), 4,21 (1H, d, J=9, 7 Hz), 6,23 (1H, s), 6, 88-6,93 (2H, m) , 7,39-7, 44 (2H, m) , 7,88 (1H, dd, J=9,0 Hz, J= 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J=l, 8
Hz), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,15 (1H, s).
Exemplo 25 2- Hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)- propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-N-(3- metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de p-metoxifenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrof enil ]-2-propanamida. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,91 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,15 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,17 (1H, s), 6, 80-6, 87 (4H, m) , 7,88 (1H, dd, J=9, 0 Hz, J= 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J=2, 0 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,13 (1H, s).
Exemplo 26 3- (Benzo[l,3]dioxol-5-iloxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(benzo[l,3]dioxol-S-iloxi)-2-hidroxi-2- metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 3,4-metilenodioxilfenol e l,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO- -d6) : 1, 41 (3H, s) , 2, 53 (3H , s) , 3, 90 \—1 d, J=( 3,6 Hz) , 4, 15 (1H, d, J= =9,6 Hz), 5, 94 (2H , s) , 6, 18 (1H, s) , 6, • 35 (1H, dd, J= 8, 5 Hz, J= 2, 5 Hz) , 6, 59 (1H, d, J= =2,5 Hz) , 6, • 78 (1H, d, J=8,5 Hz) , 7, 88 (1H, dd, J= 9, 0 Hz, J= =2,2 Hz) , 7, • 93 (1H, d, J= =1,6 Hz) , 8 ,04 (1H, d, J= =9, 0 Hz) , io ,13 (1H , s) 31 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 27 3-(3,4-Dimetoxifenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(3,4-dimetoxifenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 3,4-dimetoxi-fenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,43 (3H , s) , 2,53 (3H, s), 3, 67 (3H, • s) , 3, 70 (3H, s) , 3, 91 dg \—1 d, J= 9,6 Hz) , 4,17 (1H, d, r J~- =9,6 Hz) , 6, 17 (1H, s) , 6, 42 DG \—1 dd, J= 8, 8 Hz, J=2,8 Hz), 6, 52 (1H, d, J= z2, 8 Hz) , 6, 82 DG \—1 d, J= 8, 8 Hz) , 7,89 (1H, dd, J= 9,0 Hz, J= =2,2 Hz) , 7, 94 DG \—1 d, J=l, 9 Hz) , 8,04 (1H, d, , J= =9,0 Hz) , io ,13 (1H s)
Exemplo 28 3-(3,4-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(3,4-difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 3,4-difluorofenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. XH RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,97 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,23 (1H, d, J=9,8 Hz), 6,24 (1H, s), 6,72-6,79 (1H, m) , 7,02-7,10 (1H, m) , 7,20-7,33 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J=9,0 Hz, J=2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,9 Hz), 10,15 (1H, s).
Exemplo 29 3-(2,4-Dicloro-3,5-dimetilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(2,4-dicloro-3,5-dimetilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 2,4-dicloro-3,5-dimetilfenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,46 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,41 (1H, d, J= 9,7 Hz), 4,21 (1H, d, J= 9,7 Hz), 6,25 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J=9,0 Hz, J=2,3 Hz), 7,91 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,12 (1H, s). 32
ΕΡ 1 641 745/PT
Exemplo 30 3-(6-Bromonaftalen-2-iloxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(6-bromonaftalen-2-iloxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 6-bromo-2-naftol e 1,2-epoxi 2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propan-amida. 2H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,49 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,11 (1H, d, J=9,7 Hz), 4,35 (1H, d, J=9,7 Hz), 6,29 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J=9,0 Hz, J= 2,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J= 8,7 Hz, J= 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J=9,l Hz), 7,80 (1H, d, J= 9,3 Hz), 7,90 (1H, dd, J=9,0 Hz, J=2,2 Hz), 7,95 (1H, d, 1,9 Hz), 8,05 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,10 (1H, d, J=L,9 Hz), 10,21 (1H, s) .
Exemplo 31 3-(4-Acetilamino-3-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) 4-Amino-3-trifluorometilfenol
Dissolveu-se 4-nitro-3-trifluorometilfenol (0,414 g; 2,0 mmol) em 25 ml de ácido acético glacial e juntou-se pó de zinco (2,62 g; 40 mmol) em pequenas porções durante 10 minutos, permitindo que temperatura subisse até +40°C. A mistura foi agitada durante dez minutos e filtrada. O pó foi lavado com 3x10 ml de ácido acético glacial e o filtrado foi evaporado até à secura para gerar 0,212 g de 4-amino-3- trifluorometilfenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 4,86 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,74 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,78 (1H, dd, J=8,7 Hz, J=2, 7 Hz), 8,91 (1H, s). b) N-(4-Hidroxi-2-trifluorometilfenil)acetamida
Dissolveu-se 4-amino-3-trifluorometilfenol (0,212 g; 1,2 mmol) em 10 ml de ácido acético glacial sob atmosfera de azoto e juntou-se anidrido acético (0,3 ml; 3,0 mmol) seguindo-se agitação durante uma hora a temperatura ambiente. Adicionou-se água (0,5 ml) à mistura reaccional e depois evaporou-se até à secura. Juntou-se tolueno (50 ml) e a evaporação foi repetida para gerar um rendimento quantitativo de N-(4-Hidroxi-2-trifluorometilfenil)acetamida pura. TH RMN 33 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ (400 ΜΗζ, DMSO-d6) : 1,99 (3Η, s), 7,01 (1Η, dd, J=8,6 Hz, J= 2,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,19 (1H, d, J=8, 4 Hz), 9,33 (1H, s), 10,08 (1H, s amplo). c) 3-(4-Acetilamino-3-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(4-acetilamino-3-trifluorometilfenoxi) - 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de N-(4-hidroxi-2-trifluoro- metilfeni 1)acetamida e 1,2-epoxi-2- metil -N- [3- -met il-4- nitrofeni 1]-2-propanamida 1 H RMN (400 MHz, DMSO-de) 1, 46 (3H, s) , 2,00 (3H, s) , 2, 53 (3H, s) , 4,07 (1H, d, J= =9, 8 Hz) , 4,32 (1H, d, J= 9,8 Hz) , 6 ,27 (1H, s) , 7,19 (1H, d, J-- =2, 7 Hz) , 7,22 (1H, dd, J=9, 0 Hz r J= 2 ,5 Hz), 7,31 (1H, d, J= :8, 7 Hz) , 7, 88 (1H, dd, J=9, 0 Hz r J= 2 , 3 Hz), 7, 93 (1H, d, J= :2, 0 Hz) , 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz) , 9 r 43 (1H, s) , 10,1 7 (1H , s ) ·
Exemplo 32 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3,4, 5-trifluorofenoxi)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)- 3- (3,4,5-trifluorofenoxi)propionamida como descrito no
Exemplo 1, partindo de 3,4,5-trifluoro-fenol e l,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. ’ή RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s) , 3,98 (1H, d, J= 9,9
Hz), 4,26 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,27 (1H, s), 6,92-7, 02 (2H, m) , 7,88 (1H, dd, J= 9,0 Hz, J= 2,2 Hz), 7,92 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,14 (1H, s).
Exemplo 33 2-Hidroxi-3-(lH-indol-5-iloxi)-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-3-(lH-indol-5-iloxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-hidroxi-indole e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil- 4- nitrofenil]-2-propanamida. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,49 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,10 (1H, d, J=9,4 Hz), 4,23 (1H, d, J=9, 4 Hz), 6,22 (1H, s), 6,31 (1H, d, J= 2,2 Hz), 6,47 (1H, dd, J= 6,8 Hz, J=1,5 Hz), 6,93-7, 00 (2H, m) , 7,12-7,17 (1H, 34
ΕΡ 1 641 745/PT m) , 7,92 (1H, dd, 7=9,0 Hz, 7=2,1 Hz), 7,98 (1H, d, 7=1,6
Hz), 8,05 (1H, d, 7=9,0 Hz), 10,24 (1H, s), 11,02 (1H, s).
Exemplo 34 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-meti1sulfanil-fenoxi)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)- 3- (4-metilsulfanil-fenoxi)propionamida como descrito no
Exemplo 1, partindo de 4-(metiltio)fenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,43 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,96 (1H, d, <7=9,6 Hz), 4,20 (1H, d, 7=9,6 Hz), 6,21 (1H, s), 6,87-6,93 (2H, m) , 7,17-7,25 (2H, m) , 7,88 (1H, dd, 7=9,0 Hz, 7=2,3
Hz), 7,93 (1H, d, 7=2,0 Hz), 8,04 (1H, d, 7=9,0 Hz), 10,15 (1H, s) .
Exemplo 35 3-(3-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(3 — fluoro-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-2- metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 3-fluoro-4-nitrofenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico. ΤΗ RMN (DMSO-de): 1,46 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,16 (1H, d, 7=10,1 Hz), 4,41 (1H, d, 7=10,1 Hz), 6,36 (1H, bs), 6,96 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,88 (1H, dd, 7=9,0 Hz e 2,1 Hz), 7,90 (1H, d, 7=2,1 Hz), 8,04 (1H, d, 7=9,0 Hz), 8,24 (1H, m) , 10,19 (1H, s).
Exemplo 36 3 - [ 4-(4-Clorobenzoí1)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3 - [ 4 - (4-clorobenzoí1)fenoxi]-2-hidroxi-2- metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-cloro-4'-hidroxibenzofenona e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2- carboxilico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente. Cristalização em isopropanol. RMN (400 MHz, 35 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ DMSO-d6) : 1,46 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,11 P \—1 2 J =9 7 ugem J r ' Hz), 4,33 (1H, d, 2Jgem=9,l Hz), cerca de 6, 3 (1H, s largo, -OH), 7,09 (2H, d, 3J=8,8 Hz), 7,62 (2H, d, 3J=8,5 Hz) , 7,70 (2Η, d, 1J= 8,6 Hz ) , 7,72 (2H, d, 1J=9,0 Hz), 7,89 (1H, dd, 3 <J=9, 0 Hz, 2J= 2,3 Hz), 7,94 (1H, d, 2 J=2,2 Hz), 8,05 (1H, d, 3J=9,0 Hz), cerca de 10,2 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 37 3-(3-Clorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Preparou-se 3-(3-clorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3- metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 3-clorofenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (10:90-40:90). Cristalização em tolueno, p.f. 104-107°C. 3H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,00 (1H, d, 3Jgem= 9,8 Hz), 4,26 (1H, d, 3Jgem= 9,8 Hz), 6,25 (1H, s largo, -OH), 6,88-6,91 (1H, m) , 6, 97-7, 00 (1H, m) , 7,02 (1H, t, 2J=2,1 Hz), 7,28 (1H, t, 1J=8,2 Hz), 7,89 (1H, dd, 1J=9,0 Hz, 2 J=2,3 Hz), 7,94 (1H, d, 2 J=2,2 Hz), 8,04 (1H, d, 1J=9,0
Hz), 10,17 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 38 1 pentafluorofeniloxi-propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de pentafluorofenol e 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,40 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,24 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,44 (1H, d, J= 10,2 Hz), 6,28 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2 J=2, 1 Hz), 7,89 (1H, d, J=2, 1 Hz), 8,05 (1H, d, J=8, 9 Hz), 10,13 (1H, s). 3
Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-pentafluoro-feniloxi-propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)- 36
ΕΡ 1 641 745/PT
Exemplo 39 (2 S)-3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se (2S)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 3, partindo de p-fluorofenol e ácido (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanóico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,95 (1H, d, 7=9,6 Hz), 4,20 (1H, d, 7=9,6 Hz), 6,21 (1H, s), 6,90-6,97 (2H, m), 7,06-7,12 (2H, m), 7,88 (1H, dd, 7=9, 0 Hz, <7=2,3 Hz), 7,93 (1H, d, 7=1,9 Hz), 8,04 (1H, d, 7=9,0 Hz), 10,15 (1H, s).
Exemplo 40 N-(4-Ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropionamida a) 4-Amino-2-metilbenzonitrilo
Dissolveu-se 3-metil-4-nitrobenzonitrilo (1,0 g, 6 mmol) em ácido acético (15 ml). Juntou-se água (3,75 ml) e a mistura foi aquecida entre 90-95°C. Adicionou-se pó de ferro (2,5 g) durante 1,5 horas e a mistura resultante foi aquecida durante 1 hora. Juntou-se outra porção de água (3,75 ml) e o aquecimento foi mantido durante 2 horas adicionais. Deixou-se a solução arrefecer até temperatura ambiente e a mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etilo (4x40 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCCh a 5% (1x50 ml) e água (1x50 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada. O produto bruto foi utilizado sem purificações adicionais. ΤΗ RMN (DMSO-d6) : 2,28 (3H, s), 6,04 (2H, bs), 6,44 (1H, m) , 6,48 (1H, m), 7,31 (1H, m). b) N-(4-Ciano-3-metilfenil)-2-metilacrilamida
Preparou-se N-(4-ciano-3-metilfenil)-2-metilacrilamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-amino-2-metil-benzonitrilo e cloreto de metacriloílo. XH RMN (DMSO-de) : 1,96 (3H, s), 2,45 (3H, s), 5,60 (1H, m) , 5,85 (1H, m), 7,70 (2H, m), 7,81 (1H, m), 10,12 (1H, s). 37 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ c) (4-Ciano-3-metilfenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico
Preparou-se (4-ciano-3-metilfenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico como descrito no Exemplo 1, partindo de N-(4-ciano-3-metilfenil)-2-metilacrilamida. 1H RMN (DMSO-de) : 1,54 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,99 (1H, d, J=5,1
Hz), 3,04 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,70 (2H, m), 7,89 (1H, m), 9,77 (1H, s) . d) N-(4-Ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropionamida
Preparou-se N-(4-ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)- 2- hidroxi-2-metilpropionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-fluorofenol e (4-ciano-3-metilfenil)amida de ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico. ΤΗ RMN (DMSO-de): 1,42 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,94 (1H, d, J= 9,6 Hz), 4,18 (1H, d, J= 9,6 Hz), 6,18 (1H, bs), 6,93 (2H, m) , 7,08 (2H, m) , 7,69 (1H, d, J=9, 0 Hz), 7,78 (1H, dd, J=9, 0 Hz e 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J=2,l Hz), 10,02 (1H, s).
Exemplo 41 3- (4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-N-(4-ciano-3-metilfenil)-2-hidroxi 2-metilpropionamida
Preparou-se 3-(4-acetilamino-3-fluorofenoxi)-N-(4-ciano-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de N-(2-fluoro-4-hidroxifenil)acetamida e (4-ciano-3-metilfenil)amida de ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico. XH RMN (DMSO-d6) : 1,41 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,95 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,26 (1H, d, J=9,8 Hz), 6,21 (1H, bs), 6,72 (1H, m), 6,86 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,69 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J=9,0 Hz e 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J=2,2 Hz), 9,51 (1H, s), 9,99 (1H, bs).
Exemplo 42 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(4-ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2- metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no 38 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 1, partindo de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico. ΧΗ RMN (DMSO-d6) : 1,46 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,11 (1H, d, J=10,l Hz), 4,371 (1H, d, J=10,l Hz), 6,33 (1H, bs), 6,96 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J=9, 0 Hz e 2,1 Hz), 7,91 (1H, d, J=2,l Hz), 8,03 (1H, d, J= 9,0 Hz), 10,21 (1H, s) .
Exemplo 43 (2S)—3—(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se (2 S)-3-(4-ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 3, partindo de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo e (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida de acordo com o procedimento seguinte. Uma solução de 2- fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (0,2 g, 1,4 mmol), (2R)-3- bromo-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida (0,37 g, 1,2 mmol), K2C03 (0,34 g, 2,5 mmol) e cloreto de benziltrietilamónio (0,028 g, 0,1 mmol) em metiletilcetona (40 ml) foi levada a refluxo durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo (50 ml) e água (50 ml) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com
Na2C03 1M (4x20 ml) e água (1x20 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (eluente CH2C12) . ΤΗ RMN (DMSO-de) : 1,46 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,11 (1H, d, J=10,l Hz), 4,371 (1H, d, J=10,l
Hz), 6,33 (1H, bs), 6,96 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J=9, 0 Hz e 2,1 Hz), 7,91 (1H, d, J=2,l Hz), 8,03 (1H, d, J=9, 0 Hz), 10,21 (1H, s).
Exemplo 44 3- (4-Cloro-3-nitrofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(4-cloro-3-nitrofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-cloro-3-nitrofenol e (3-metil-4-nitrofenil)-amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano- 39 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ metanol a 0,2%) • 2H RMN ( 400 MHz, DMSO- d6) : 1, 45 (3H, s) 2,53 (3H, s) , 4, 10 (1H, d f J=9, 9 Hz) , 4,36 (IH, d, J= 9, 9 Hz) 6,28 (1H, s), 7, 28 (1H, dd, J= 9 , 0 Hz , J=3, 0 Hz) , 7, 62 (IH , d J=9, 0 Hz) , 7,68 c IH, d, J-- =3, 0 Hz) , 7, 88 (IH, dd, J= 9, 0 Hz J= 2,3 Hz) , 7,92 c IH, d, J-- =2, 0 Hz) , 8,03 (IH, d, J= 9, 0 Hz) 10,15 (1Η, s).
Exemplo 45 3-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenoxi)-2- hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-fluoro-3-(trifluoro-metil)fenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2- metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1%). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,06 (1H, d, J= 9,9 Hz), 4,32 (1H, d, J= 9,9 Hz), 6,23 (1H, s) , 7,24-7,31 (2H, m) , 7,38-7, 43 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J=9,0 Hz, J= 2,1 Hz), 7,91 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,14 (1H, s).
Exemplo 46 2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi] -2- metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-metoxietilfenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1%). ’Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,43 (3H, s) , 2,53 (3H, s), 2,71 (2H, t r J= 6 ,8 Hz), 3,21 (3H, s) 3,45 (2H, t, J= 6 ,8 Hz), 3,94 (IH, d, J= 9,5 Hz), 4, 17 (IH, d J= 9,5 Hz) , 6, 20 (IH, s) , 6,82 (2H, d, J= =7, 8 Hz) , 71 , 10 (2H, d J= 8, 0 Hz) , 7, 89 (IH, d, J= 9,0 Hz), 7, 94 (IH, S), 8, , 03 (IH, d J= 8, 8 Hz) , 10 ,16 (IH, s ) · 40 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 47 3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)-propionamida a) 2-Metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)acrilamida
Preparou-se 2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)acrilamida como descrito no Exemplo la, partindo de 2-metil-3-nitro-anilina e cloreto de metacriloilo. RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,97 (3H, s), 2,23 (3H, s), 5,56 (1H, s), 5,90 (1H, s) , 7,40-7,46 (1H, m), 7,57-7, 60 (1H, m) , 7, 74-7, 77 (1H, m) , 9,71 (1H, s) . b) (2-Metil-3-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico
Preparou-se (2-metil-3-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico como descrito no Exemplo lb partindo de 2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)acrilamida. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,54 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,99 (1H, d, J=5, 1 Hz), 3,09 (1H, d, J=5, 1 Hz), 7, 40-7, 45 (1H, m) , 7,57-7,60 (1H, m) , 7, 74-7, 77 (1H, m) , 9,47 (1H, s). c) 3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-3-nitro-fenil)propionamida
Preparou-se 3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2- metil-3-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 4-fluorofenol e (2-metil-3-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1%). ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,44 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,96 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,17 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,14 (1H, s), 6,93-6,97 (2H, m) , 7,08-7,13 (2H, m) , 7,41-7,45 (1H, m), 7,66 — 7,68 (1H, m), 7,72 — 7,75 (1H, m), 9,72 (1H, s).
Exemplo 48 3-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-4-fluorofenol e (2-metil-3- 41 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1%). 2Η RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,44 (3H, s), 2,27 (3H, s) , 3,99 (1H, d, J= 9,8 Hz), 4,23 (1H, d, J= 9,8 Hz), 6,15 (1H, s), 6, 92-6, 97 (1H, m) , 7,17-7,20 (1H, m) , 7, 29-7,35 (1H, m) , 7,41-7,46 (1H, m) , 7, 66-7, 69 (1H, m) , 7, 72-7, 75 (1H, m) , 9,72 (1H, s).
Exemplo 49 2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-2-metil-N-(2-meti1-3-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-2- metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-metoxietilfenol e (2-metil-3-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,44 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,22 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,94 (1H, d, J=9,4 Hz), 4,15 (1H, d, J=9,4 Hz), 6,11 (1H, s), 6,84 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,12 (2H, d, J=1, 9 Hz), 7,41-7,45 (1H, m) , 7, 65-7, 68 (1H, m) , 7,72-7,75 (1H, m) , 9, 71 (1H, s) .
Exemplo 50 Éster etílico de ácido {2-fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoí1)propoxi]fenil}carbâmico a) Éster etílico de ácido (2-fluoro-4-hidroxifenil)carbâmico
Adicionou-se cloroformato de etilo (0,37 ml, 3,9 mmol) a uma solução agitada de 4-amino-3-fluorofenol (0,5 g, 3,9 mmol) em 2 ml de NaOH a 10%. A mistura reaccional foi aquecida a 80°C durante 30 minutos. Após arrefecimento, a solução foi acidificada com ácido clorídrico para gerar o produto. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,20 (3H, t, J=7, 0 Hz), 4,06 (2H, q, J= 7,0 Hz), 6,53-6,59 (2H, m) , 7,16-7,21 (1H, m) , 8,79 (1H, s), 9,72 (1H, s) . b) Éster etílico de ácido {2-fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoí1)propoxi]fenil}carbâmico 42 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Preparou-se éster etílico de ácido {2-fluoro-4-[2-hidroxi- 2- (3-metil-4-nitrofenilcarbamoí1)propoxi]fenil}carbâmico como descrito no Exemplo 1, partindo de éster etílico de ácido (2-fluoro-4-hidroxifenil)carbâmico e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1,8%). 1E RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,20 (3H, t, J=7, 0
Hz), 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s) , 3,97 (1H, d, J=9,7 Hz), 4,07 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,22 (1H, d, J=9,7 Hz), 6,21 (1H, s), 6,71- 6,73 (1H, m) , 6,83-6, 87 (1H, m) , 7,31-7,35 (1H, m), 7,86-8,05 (3H, m), 8,95 (1H, s), 10,12 (1H, s).
Exemplo 51 3- (4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-N-(3-hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metilpropionamida a) (5-Amino-2-nitrofenil)metanol A uma solução de ácido 5-amino-2-nitrobenzóico (3,0 g, 16,4 mmol) em 40 ml de tetra-hidrofurano juntaram-se 50 ml de complexo borano-tetra-hidrofurano (solução 1,0M em THF) . A mistura foi aquecida sob refluxo durante uma hora. O processamento habitual proporcionou o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 4,79 (2H, d, J=5, 4 Hz), 5,37 (1H, t, J=5, 4 Hz), 6,48 (1H, dd, J=9,0 Hz, J=2,5 Hz), 6,68 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,9 4 (1H, d, J=9, 0 Hz). b) N-(3-Hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metilacrilamida
Preparou-se N-(3-hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metil- acrilamida como descrito no Exemplo la, partindo de (5-amino-2-nitrofenil)metanol e cloreto de metacriloílo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,97 (3H, s), 4,85 (2H, d, J= 5,2 Hz), 5,56 (1H, t, J=5,2 Hz), 5,61 (1H, s), 5,90 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J= 9,0 Hz, J=2, 1 Hz), 8,11 (1H, d, J=9, 0 Hz), 8,20 (1H, d, J= 2,1 Hz), 10,32 (1H, s) . c) (3-Hidroximetil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico
Preparou-se (3-hidroximetil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico como descrito no Exemplo lb, 43
ΕΡ 1 641 745/PT partindo de N-(3-hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metilacrilamida. XH RMN (400 MHz, . DMSO-de) : 1,55 (3H, s) , 2, 98 (1H, d, J=5, 1 Hz) , 3, b κ \—1 o , J=5, 1 Hz) r 4,82 (2H, d, J=5,3 Hz) , 5,53 (1H, t, J=5, 3 Hz), 7, 84 (1H, dd, J= 8, 9 Hz, J=2 ,4 Hz) , 8,08 (1H, d, J= 8,9 Hz), 8,24 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,99 (1H, s). d) 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-N-(3-hidroximetil-4- nitrofenil)-2-metilpropionamida
Preparou-se 3-(4-ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-N-(3-hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metilpropionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo e (3-hidroximetil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 6,6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,45 (3H, s), 4,13 (1H, d, J=10,0 Hz), 4,38 (1H, d, J=10, 0 Hz), 4,83 (2H, d, J=5,4 Hz), 5,51 (1H, t, J=5,4 Hz), 6,25 (1H, s), 6,94-6,98 (1H, m), 7,16-7,20 (1H, m), 7,77-7,82 (1H, m) , 7,88 (1H, dd, J=9,0 Hz, J=2,4 Hz), 8,09 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 10,24 (1H, s).
Exemplo 52 3-(4-Fluorofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Uma mistura de (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (0,2 g, 0,85 mmol), 4-fluoro-anilina (0,18 g, 1,7 mmol) e perclorato de sódio (0,21 g, 1,7 mmol) em 2 ml de acetonitrilo foi levada a ebulição sob refluxo durante 6 horas. Após processamento da mistura reaccional, o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,41 (3H, s) , 2,51 (3H, s), 3,10 (1H, dd, J=L2,7 Hz, J=4,6 Hz), 3,41 (1H, dd, J=12, 7 Hz, J=7, 7 Hz), 5,26 (1H, m) , 6,02 (1H, s), 6,62-6,66 (2H, m) , 6, 84-6,89 (2H, m), 7,79-7,83 (2H, m), 8,02 (1H, d, J=8,9 Hz), 9,99 (1H, s).
Exemplo 53 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-trifluoro-metilfenil-amino)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)- 3- (4-trifluorometilfenil-amino)propionamida como descrito no 44 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 52 partindo de 4-(trifluorometil)anilina e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1,5%). ^ RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,42 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,23 (1H, dd, J=13,3 Hz, J=5, 0
Hz), 3,51 (1H, dd, J=13,3 Hz, J=7,0 Hz), 6,06 (1H, s), 6,18 (1H, m) , 6,77 (2H, d, J=8,4 Hz)), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,79-7,83 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 10,02 (1H, s).
Exemplo 54 2-Hidroxi-3-(4-metoxi-3-trifluorometilfenilamino)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-3-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil-amino)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 52, partindo de 3-amino-6-metoxi-benzotrifluoreto e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1,5%). 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,41 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,12 (1H, dd, J=13,0 Hz, J=4,8 Hz), 3,45 (1H, dd, J=13,0 Hz, J=7, 7
Hz) , 3, 71 (3H, s ), 5,42 (1H, m) , 6,00 (1H, s) , 6, 88 (1H, dd, J= 8, 9 Hz, J= 2, 7 Hz), 6,92 (1H, d, J=2, 7 Hz) , 6, 97 (1H, d, J= 8, 9 Hz) , 7, 78 (1H, dd, J= 8,9 Hz, J=2,3 Hz) , 7, 81 (1H, d, J=l, 9 Hz) , 8,00 (1H, d, J=8,9 Hz] 1, 9,98 (1H , S) •
Exemplo 55 3-(4-Cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(4-cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N- (3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 52, partindo de 4-aminobenzonitrilo e (3-metil-4-nitrofenil)-amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,41 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,25 (1H, dd, J=13,5 Hz, J=5,3 Hz), 3,52 (1H, dd, J=13,5 Hz, J= 7,0 Hz), 6,08 (1H, s), 6,53 (1H, m) , 6,75 (2H, d, J=8, 8 Hz)), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 7, 79-7, 83 (2H, m) , 8,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 10,02 (1H, s). 45 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 56 3- (3-Cloro-4-cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(3-cloro-4-cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 52, partindo de 4-amino-2-clorobenzonitrilo e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 3%) . RMN (400 MHz, DMSO- d6) : 1, 40 (3H, s ·), 2,52 (3H , s) , 3,27 (1H, dd, <7=13, 8 Hz, 7=5,5 Hz) , 3,55 (1H, dd , J= =13, 8 Hz, 7= 6, 9 Hz) , 6,12 (1H , s) , 6,72 (1H, dd, J= 8, 8 Hz r J= 2,2 Hz) , 6,90 (1H, d, (7=2,2 Hz) , 6,95- 6, 98 (1H, m) , 7, 46 (1H, d, 7= 8, 7 Hz) , 7, 80 (1H , dd, <7=8,9 Hz, J =2,3 Hz) , 7, 83 1 :ih, d, J= 2, 0 Hz) , 8,02 (1H, d, <7=8,9 Hz) , 10, 05 (1H , s) .
Exemplo 57 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-3-iloxo)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)- 3- (piridin-3-iloxo)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 3-hidroxipiridina e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 9%). RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,45 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,06 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,31 (1H, d, J=9,8 Hz), 6,26 (1H, s), 7,28-7,32 (1H, m), 7,38-7,41 (1H, m), 7,87-7,93 (2H, m) , 8,03 (1H, d, J= 8,9 Hz), 8,15-8,17 (1H, m) , 8,26 (1H, d, J= 2,4 Hz), 10,15 (1H, s) .
Exemplo 58 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-4-il-oxo)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)- 3- (piridin-4-iloxo)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 4-hidroxipiridina e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 7%). αΗ RMN (400 MHz, CDC13) : 1,62 (3H, s), 2,63 46 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ (3H, s) OO O (1H, d, J= CM cr> II Hz), 4,46 \—1 d, J= CM II Hz) , 6, 79 (2H, d, J= 5, 1 Hz) , 7, 57 (1H, d, J= 9,0 Hz) , 7, 66 (1H, s) , 8, 05 (1H, d, J= 8, 8 Hz) , 8, 35 (2H, d, J=5,1 Hz) , 9, 14 (1H, s) .
Exemplo 59 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-2-il-oxo)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) - 3- (piridin-2-iloxo)propionamida como descrito no Exemplo 1 partindo de 2-hidroxipiridina e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 2%). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : 1,53 (3H, s), 2,61 (3H, s), 4,58 (1H, d, J= 12,3 Hz), 4,72 (1H, d, J=12,3 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, t, J=6,l Hz), 7,56 (1H, d, J= 8,9 Hz), 7, 64-7, 69 (2H, m) , 7,81 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,11 (1H, d, J=5,0 Hz), 9,33 (1H, s).
Exemplo 60 3-(2-Cloropiridin-3-iloxo)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(2-cloropiridin-3-iloxo)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-3-hidroxipiridina e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 2%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,47 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,18 (1H, d, J= 9,9 Hz), 4,31 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,28 (1H, s), 7, 35-7,39 (1H, m), 7,63 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,77-7,97 (3H, m), 8,04 (1H, d, J=8,9 Hz), 10,13 (1H, s).
Exemplo 61 N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropionamida a) N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-metilacrilamida
Preparou-se N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metilacrilamida como descrito no Exemplo la, partindo de 4-fluoro-3-metil-anilina e cloreto de metacriloilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 47
ΕΡ 1 641 745/PT 1,94 (3Η, s), 2,21 (3H, s) , 5,50 (1H, s) , 5,78 (1H, s), 7,05-7,10 (1H, m), 7,48-7,51 (1H, m) , 7,57-7,59 (1H, m) , 9,75 (1H, s) . b) (4-Fluoro-3-metilfenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico
Preparou-se (4-fluoro-3-metilfenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico como descrito no Exemplo lb, partindo de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metilacrilamida. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,52 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,94 (1H, d, J=5,3 Hz), 2,99 (1H, d, J=5,3 Hz), 7, 02-7, 07 ( 1H, m) , 7, 44-7, 48 (1H, m) , 7,56-7,59 (1H, m), 9,40 (1H, s). c) N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropionamida
Preparou-se N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)- 2- hidroxi-2-metilpropionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 4-fluorofenol e (4-fluoro-3-metilfenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1,4%). 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,40 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 3,92 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,17 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,03 (1H, s), 6,91-6,95 (2H, m) , 7,03-7,10 (3H, m), 7,53-7,57 (1H, m) , 7, 66-7,68 (1H, m), 9,62 (1H, s).
Exemplo 62 3- (4-Acetilaminofenoxi)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroxi- 2- metilpropionamida
Preparou-se 3-(4-acetilaminofenoxi)-N-(4-fluoro-3-meti1-fenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida como descrito no Exemplo 61c, partindo de 4-acetamidofenol e (4-fluoro-3-metilfenil)-amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,40 (3H, s) , 2,00 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,90 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,15 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,03 (1H, s), 6,84 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,03-7, 08 (1H, m), 7,44 (2H, d, J=8, 7 Hz), 7,54- 7,57 (1H, m), 7,67-7,69 (1H, m), 9,62 (1H, s), 9,75 (1H, s).
Exemplo 63 3- (3-Cloro-4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida 48 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Preparou-se 3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo e (2-metil-3-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1,2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,13 (1H, d, J=10,l Hz), 4,39 (1H, d, J=10, 1 Hz), 6,29 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J=8,8 Hz, J=2, 4 Hz), 7,36 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,84-7,91 (3H, m) , 8,03 (1H, d, J=8,9 Hz), 10,15 (1H, s).
Exemplo 64 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamida a) 2-Metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)acrilamida
Preparou-se 2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)acrilamida como descrito no Exemplo la, partindo de 2-metil-4- nitroanilina e cloreto de metacriloílo. XH RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,98 (3H, s), 2,34 (3H, s) , 5,59 (1H, s) , 5,91 (1H, s), 7,7 4 (1H, d, J=8, 8 Hz), 8,0 7 (1H, dd, J=8,8 Hz, J=2, 7
Hz), 8,15 (1H, d, J=2,6 Hz), 9,53 (1H, s). b) (2-Metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico
Preparou-se (2-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxí lico como descrito no Exemplo lb, partindo de 2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)acrilamida. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,55 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,03 (1H, d, J=5,1 Hz), 3,15 (1H, d, J=5, 1 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,08 (1H, dd, J= 8,9 Hz, J= 2,6 Hz), 8,15 (1H, d, J= 2,5 Hz), 9,13 (1H, s). c) 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(4-ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2- metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo e 49 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ (2-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1,3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,46 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,13 (1H, d, J=10,l Hz), 4,37 (1H, d, J=10,l Hz), 6,51 (1H, s), 6, 95-6, 98 (1H, m) , 7,17-7,21 (1H, m) , 7, 78-7, 83 (1H, m) , 8,05-8,12 (2H, m) , 8,18 (1H, d, J=2,3 Hz), 9,57 (1H, s).
Exemplo 65 3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3- (3-cloro-4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 64c, partindo de 2-cloro-4-hidroxibenzonitrile e (2-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 1,3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,46 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,15 (1H, d, J=10,l Hz), 4,39 (1H, d, J=10,l Hz), 6,51 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J=8,8 Hz, J= 2,4 Hz), 7,37 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,05-8,12 (2H, m), 8,18 (1H, d, J=2,3 Hz), 9,56 (1H, s).
Exemplo 66 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-N-(3-formil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida
Dissolveu-se 3-(4-ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-N-(3-hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metilpropionamida (0,2 g, 0,51 mmol) em diclorometano (10 ml) e adicionou-se óxido de manganês(IV) (0,4 g, 4,6 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. O oxidante sólido foi removido por filtração e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (diclorometano-metanol a 3%) . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,45 (3H, s), 4,13 (1H, d, J=10,0 Hz), 4,38 (1H, d, J=10,0 Hz), 6,32 (1H, s), 6,94-6,97 (1H, m) , 7,16-7,20 (1H, m) , 7,77-7,82 (1H, m) , 8,18-8,24 (2H, m) , 8,36 (1H, d, J=2,l Hz), 10,28 (1H, s), 10,55 (1H, s). 50
ΕΡ 1 641 745/PT
Exemplo 67 3-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) [2-(4-Benziloxifenoxi)etil]dimetilamina
Adicionaram-se 4-(benziloxi)fenol (2,89 g, 0,01443 mol) em dimetilformamida (15 ml) e cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)etilo (2,32 g, 0,01611 mol) simultaneamente em pequenas porções a uma dispersão de hidreto de sódio a 55-65% em óleo mineral (0,033 mol) em dimetilformamida (5 ml) a 0°C. Depois, deixou-se a mistura aquecer até 90°C, e a agitação foi mantida durante 1,5 horas. A mistura arrefecida foi vertida em água. A mistura resultante foi extraída com tolueno. Os extractos combinados foram lavados com NaOH 2,5M e água e secos sobre Na2S04. O tolueno foi evaporado e o produto residual foi utilizado como tal no passo seguinte. 3H RMN (300 MHz, DMS0-d6): 2,20 (6H, s), 2,58 (2H, t, 3J= 5,9 Hz), 3,96 (2H, t, 3J=5, 9 Hz), 5,03 (2H, s), 6,85 (2H, d, 3J=9,3 Hz), 6,92 (2H, d, 3J=9,3 Hz), 7, 30-7, 44 (5H, m) . b) 4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenol
Uma solução agitada de [2-(4-benziloxifenoxi)etil]- dimetilamina (3,36 g, 0,01238 mol) numa mistura de HC1 6M (67 ml) e etanol (33,5 ml) foi levada a refluxo durante 6,5 h. O etanol foi depois evaporado e o pH ajustado a 8 com NaOH 2,5M. O produto foi extraído em acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água e secos sobre Na2S04. A remoção do solvente sob pressão reduzida originou um produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel utilizando heptano/acetato de etilo (9:1-6:4) como eluente com gradiente. 3Η RMN (300 MHz, DMSO-de) : 2,20 (6H, s), 2,57 (2H, t, 3J=5,9 Hz), 3,92 (2H, t, 3J=5,9 Hz), 6,65 (2H, d, 3J=9,1 Hz), 6,74 (2H, d, 3J=9,0 Hz), 8,85 (1H, s, -OH). c) 3-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 4-(2-dimetilaminoetoxi)fenol e 51 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. 0 produto foi extraído a pH 8. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando diclorometano/metanol como eluente com gradiente (metanol 0-20%). Cristalização em tolueno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 1.42 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,53 (3H, s), 2,57 (2H, t, 3J=5,8
Hz), 3,90 (1H, d, 2Jgem = 9,6 Hz), 3,95 (2H, t, 3J=5,9 Hz), 4,14 (1H, d, 2Jgem = 9,5 Hz), 6,18 (1H, s, -OH), 6,83 (4H, s), 7,88 (1H, dd, 3J=9,0 Hz, 4J=2,3 Hz), 7,93 (1H, d, 4J=lrB Hz), 8,04 (1H, d, 3J=9,0 Hz), 10,14 (1H, s, -NHCO-).
Exemplo 68 3-(4-Cianometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(4-cianometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de cianeto de 4-hidroxibenzilo e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (9:1-7:3). Cristalização em tolueno, p.f. 143-145°C. 3H RMN (300 MHz, DMSO-de): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,92 (2H, s), 3,98 (1H, d, 2Jgem= 9,7 Hz), 4,21 (1H, d, 2Jgem=9,l Hz), 6,17 (1H, s largo, -OH), 6,94 (2H, d, 3J=8,7 Hz), 7,23 (2H, d, 3J=8,7 Hz), 7,87 (1H, dd, 3J=9, 0 Hz, 4J=2,2 Hz), 7,92 (1H, s), 8,03 (1H, d, 3J=8, 9 Hz), 10,09 (1H, s largo, -NHCO-) .
Exemplo 69 3-[4-(2-Cloroetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-[4-(2-cloroetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 4-(2-cloroetil)fenol (A.C. Spivey et al., J. Org. Chem. 65 (2000) 5253; P.G. Baraldi et al., J. Med. Chem. 45 (2002) 115) e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado duas vezes por cromatografia instantânea utilizando primeiro heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (9:1-8:2) e depois apenas diclorometano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 1.43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,93 (2H, t, 3J=7,1 Hz), 3,77 52
ΕΡ 1 641 745/PT (2Η, t, 3J=1, 1 Hz), 3,95 (1H, d, 2Jgem=9,6 Hz), 4,19 (1H, d, 2Jgem=9,6 Hz), cerca de 6,2 (1H, s largo, -OH), 6,85 (2H, d, 3 <J=8,6 Hz), 7,16 (2H, d, 3J=8,7 Hz), 7,89 (1H, dd, 3J=9,0 Hz, 4J=2,3 Hz), 7,94 (1H, d, 4J=2,2 Hz), 8,04 (1H, d, 3J=9,0 Hz), cerca de 10,2 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 70 2-Hidroxi-3-(4-hidroximetilfenoxi)-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-3-(4-hidroximetilfenoxi)-2-meti1-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de álcool 4-hidroxibenzílico e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (95 : δ 25 : 75 ) · 4H RMN (400 MHz, DMSO- d6) . : 1, 43 (3H, s) , 2, 53 (3H, ε ) , 3, 95 (1H( . d, 2Jç jem= 9,6 Hz) , 4, 18 (1H, d, 2 j -v gem~ = 9, 6 Hz) , 4, 39 (2H, d, 3 <J=5, 3 Hz) , ! 5, 05 (1H, t, 3 J- =5, 7 Hz) , 6 , 22 (1H, s , -oh: ) , 6,86 (2H, d, 3J= 8, 6 Hz) , 7 ,19 (2 H, r d, 3 J=8, 8 Hz ), 7, 89 (1H, dd , 3J= =9,0 Hz, 4 <J=2, 3 Hz) , 7, , 94 (1H, r d, 4 <J=2, 2 hz: >, 8, 04 (1H, d, 3J= 9 ,0 Hz), 10,16 (1H, s, -NHCO-) *
Exemplo 71 2-Hidroxi-3-(4-hidroxifenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-3-(4-hidroxifenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de hidroquinona e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (9:1-6:4). 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,40 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,86 (1H, d, 2Jgem= 9,4 Hz), 4,10 (1H, d, 2Jgem=9,4 Hz), 5,76 (1H, s largo, -OH), 6,63 (2H, d, 3J=9,0 Hz), 6,73 (2H, d, 3J=9, 0 Hz), 7,88 (1H, dd, 3J=9,0 Hz, 4J=2,4 Hz), 7,93 (1H, d, 4J= 2,1 Hz), 8,04 (1H, d, 3J=9,0 Hz), 8,92 (1H, s largo,
ArOH), 10,13 (1H, s largo, -NHCO-). 53
ΕΡ 1 641 745/PT
Exemplo 72 3-(3-Cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Preparou-se 3-(3-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3- metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 3-cianofenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente. Cristalização em tolueno, p.f. 107-110°C. XH RMN (300 MHz, DMSO- i—1 V 1 ,44 (3H, s) , 2 !,53 (3H, s) , 4, 06 (1H, d, 2Jgem= 10, 0 Hz) , 4,31 (1H, d, 2 j — Q Ogem J ,9 Hz), cerca de 6,3 (1H, s largo, -OH) , , 7, 27 (1H , m) , 7, 38 (1H, dt, 3J=7,5 Hz, 4J= =1,3 Hz) , 7,43 (1H, m) , 7, , 46 (1H, t, 3 J=7,8 Hz ), 7,87 (1H, dd, 3J=9,0 Hz, 4 J=2, 3 Hz) , 7, 91 (1H, d, 4J=9,0 H z, 4J=1, ,9 Hz), 8,i 03 (1H, d, 3J=9,0 Hz), cerca de 10,1 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 73 3-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(3-fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-2- hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 3-fluoro-5-(trifluoro-metil)fenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2- metiloxirano-2-carboxilico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente. Cristalização em tolueno/heptano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,15 (1H, d, 2Jgem=10, 0 Hz), 4,37 (1H, d, 2Jgem= 10,0 Hz), 6,26 (1H, s largo, -OH), 7,12 (1H, s), 7,19-7,22 (2H, m) , 7,87 (1H, dd, 1J=8,9 Hz, 4J=2,3 Hz), 7,92 (1H, d, 4J=1,9 Hz), 8,03 (1H, d, 1J=9, 0 Hz), 10,15 (1H, s largo, -NHCO-) .
Exemplo 74 1 (3,5-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(3,5-difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 54 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ lc, partindo de 3,5-difluorofenol e (3-metil-4-nitrofenil)-amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (95:5-70:30). Cristalização em tolueno, p.f. 104-106°C. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,01 (1H, d, 2Jgem= 9,9 Hz), 4,27 (1H, d, 2Jgem= 9,8 Hz), cerca de 6,3 (1H, s largo, -OH), 6,71 (2H, dd, 3Jhf= 9,5 Hz, 4JHh= 2,1 Hz), 6,76 (1H, tt, 3JHf= 9,4 Hz, 4JHH= 2,3 Hz), 7,8 7 (1H, dd, 3J=9,0
Hz, 4 J=2, 4 Hz), 7,92 (1H, d, 4J=2,2 Hz), 8,04 (1H, d, 3J=9,0 Hz), cerca de 10,1 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 75 3-(2,3-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(2,3-difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 2,3-difluorofenol e (3-metil-4-nitrofenil)-amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. O produto bruto foi purificado duas vezes por cromatografia instantânea utilizando primeiro heptano/acetato de etilo (8:2) e depois diclorornetano como eluente. Trituração em heptano, p.f. 68-73 °C. 4H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 1, 44 (3H, s) , 2,53 (3H, s), 4,11 (1H, d, 2Jgem= 9,9 Hz), 4,31 (1H, d, 2Jgem= 9,8 Hz) , 6,28 (1H, s, -OH), 6,93-7,14 (3H, m) , 7, 86 (1H, dd, 3 J= 8,9 Hz, 4J=2,3 Hz) , 7,91 (1H, d, 4 J=2, 1 Hz ), 8,03 (1H, d, 3 J= 8,9
Hz), 10,15 (1H, s, -NHCO-).
Exemplo 76 3-(2,6-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3- (2,6-difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 2,6-difluorofenol e (3-metil-4-nitrofenil)-amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (9:1-7:3). 3H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,40 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,16 (1H, d, 2Jgem=10, 0 Hz), 4,31 (1H, d, 2Jgem= 10,0 Hz), 6,18 (1H, s largo, -OH), 7,06-7,12 (3H, m) , 7,86 (1H, dd, 55 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ 3 <J=8, 9 Hz, 4J= 2,3 Ηζ), 7,88 (1Η, d, 4J=2,3 Hz), 8,04 (1Η, d, 3J=8,8 Hz), 10,08 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 77 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3-trifluoro-metil-fenoxi)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)- 3- (3-trifluorometil-fenoxi)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 3-hidroxibenzotrifluoreto e (3-metil-
4- nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (9:1-5:5). Cristalização em CH2Cl2/EtOH/heptano, p.f. 8 4-8 70 C. 3Η RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,45 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,07 (1H, d, 1 2Jgem=9,8 Hz), 4,33 (1H, d, 2Jgem=9,8
Hz), 6,25 (1H, s largo, -OH), 7,23 (1H, s), 7,24 (1H, d, 3 J=6, 7 Hz,), 7,28 (1H, d, V=7, 7 Hz,), 7,50 (1H, t, 3J=8,3
Hz,), 7,88 (1H, dd, 3 <J=8, 9 Hz, 4J=2,3 Hz), 7,92 (1H, d, 4J=2, 0 Hz), 8,03 (1H, d, 3J=9, 0 Hz), 10,15 (1H, s largo, -NHCO-) .
Exemplo 78 1 3-(3,5-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(3,5-diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 3,5-diclorofenol e (3-metil-4-nitrofenil)-amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente (9:1). Cristalização em tolueno, p.f. 141-143°C. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,05 (1H, d, 2Jgem=lQ,l Hz), 4,31 (1H, d, 2
Jgem= 10,1 Hz), cerca de 6,2 (1H, s largo, -OH), 7,04 (2H, d distorcido, 4J=1,9 Hz), 7,13 (1H, t distorcido, 4J=1,7 Hz), 7,87 (1H, d, 3J= 8,9 Hz), 7,92 (1H, s), 8,04 (1H, d, 3J=8,90
Hz), cerca de 10,1 (1H, s largo, -NHCO-). 56 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 79 3 - [ 4-(3-Cloropropil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida a) 4-(3-Cloropropil)fenol 3-(4-Hidroxifenil)-1-propanol (0,97 g, 0,006374 mol) e HC1 concentrado (20 ml) foram aquecidos a 100°C durante 14 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água, secos e concentrados in vacuo para proporcionar um produto bruto. A purificação por cromatografia instantânea (heptano/acetato de etilo 9:1) gerou um produto puro (0,98 g, 90%). 3H RMN (400 MHz, DMSO-d&) : 1,95 (2H, quinteto, 3J=7,0 Hz), 2,59 (2H, t, V=7,5 Hz), 3,58 (2H, t, 3J=6,5 Hz), 6,67 (2H, d, 3J=8,2 Hz), 6,99 (2H, d, 3J=8,2 Hz), 9,15 (1H, s, -OH). b) 3-[4-(3-Cloropropil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3 - [ 4-(3-cloropropil)fenoxi]-2-hidroxi-2- metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 4-(3-cloropropil)fenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. A purificação dupla por cromatografia instantânea (primeiro apenas com diclorometano e depois com heptano/acetato de etilo 9:1 como eluente) gerou um produto puro, p.f. 110-112°C. 3H RMN (400 MHz, DMS0-d5) : 1,43 (3H, s), 1,95 (2H, quinteto, 3<J=7, 0 Hz), 2,53 (3H, s), 2,62 (2H, t, 3J=7,4
Hz), 3,58 (2H, t, 3J= 6,5 Hz), 3,95 (1H, d, 2Jgem= 9,6 Hz), 4,18 (1H, d, 2Jgem= 9,5 Hz), 6,15 (1H, s largo, -OH), 6,84 (2H, d, 3J= 8,5 Hz), 7,10 (2H, d, 3J=8,4 Hz), 7,88 (1H, d, 3J= 9,1 Hz), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, d, 3J=9,0 Hz), 10,14 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 80 3-[4-(2-Cloroetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3- [4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2- metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no 57 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo lc, partindo de 4-(2-cloroetoxi)fenol (H.K.A.C. Coolen et al., Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 114(2) (1995) 65) e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo (75:25) como eluente, p.f. 131-133°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3, 88-3,93 (3H, m) , 4,14-4,18 (3H, m) , cerca de 6,2 (1H, s largo, -OH), 6,86 (4H, s), 7,88 (1H, d, 1 J=9, 0 Hz), 7,92 (1H, s) , 8,04 (1H, d, 3J=9,0 Hz), cerca de 10,1 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 81 2-Hidroxi-3-(4-metoximetilfenoxi)-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-3-(4-metoximetilfenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 4-(metoximetil) fenol (J.M. Saá et al., J. Org. Chem. 53 (1988) 4263; D.R. Dimmel e D. Shepard, J. Org.
Chem. 47 (1982) 22) e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2- metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea diversas vezes (utilizando diclorometano/metanol 99:1, heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (9:1-7:3), diclorometano/metanol 99.5:0.5). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,97 (1H, d, 2Jgem= 9,6 Hz), 4,20 (1H, d, 2 Jgem=9 , 5 Hz), 4,30 (2H, s), 6,19 (1H, s largo, -OH), 6,89 (2H, d, 1<J=7, 9 Hz), 7,20 (2H, d, 3 J= 8,2 Hz), 7,88 (1H, d, 3J=9,0 Hz), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, 1J=9,0 Hz), 10,13 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 82 1 [4-(2-Fluoroetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Uma solução de 2-hidroxi-3-[4-[2-hidroxietilfenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida (preparada no Exemplo 20, 300 mg, 0, 0008012 mol) em CH2C12 seco (3 ml) foi tratada com Deoxo-Fluor® (195 mg, 0, 0008813 mol) em CH2C12 seco (1 ml) a -15 a -10°C. A solução foi agitada durante 2 horas a 0°C e depois durante 3 dias a temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de NaHC03 saturada e a mistura foi 58 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ extraída com diclorometano. Os extractos combinados foram lavados com água, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados in vacuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando diclorometano como eluente. A cristalização em tolueno proporcionou o composto desejado como cristais puros: p.f. 102-105°C. 3H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,88 (2H, dt, 3Jhf=24,4 Hz, 3J=6,4 Hz) , 3,95 (1H, d, 2 t _ gem kO co Hz) , 4, 18 (1H, d, 2 T — gem :9,5 Hz) , 4 , 56 (2H, dt, 2 Jhf = 47, 4 Hz, 3J= =6,4 Hz ), 6,18 (1H, s largo, -OH) , 6,85 (2H, d, 3J- =8, 5 Hz) , 7,15 (2H, d , 3J= :8, 4 Hz) , 7 , 88 (1H, d, 3 J=9, 0 Hz) , 7, 93 (1H, s) , 8,03 (1H, d, 3 J=9,0 Hz) , 10,13 (1H, s largo, -NHCO-) •
Exemplo 83 3- (4-Fluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida
Uma solução de 2-hidroxi-3-(4-hidroximetilfenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida (preparada no Exemplo 70, 950 mg, 0,002636 mol) em CH2CI2 seco (6,5 ml) foi tratada com Deoxo-Fluor® (875 mg, 0,003954 mol) em CH2CI2 (3 ml) a -76°C. A solução foi agitada a -10°C durante 3 horas. Foi adicionada uma solução de NaHCCb saturada e a mistura foi extraída com diclorometano. Os extractos combinados foram lavados com água, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (9:1-5:5). Cristalização em diclorometano/heptano gerou o composto desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dç) : 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,00 (1H, d, 2Jge™=9,7 Hz), 4,24 (1H, d, 2Jgem= 9,6 Hz), 5,30 (2H, d, 2Jhf= 48,6 Hz), 6,21 (1H, s, -OH), 6,95 (2H, d, 3 J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, 3J=8,6 Hz), 7,84 (1H, dd, 3J=9,0 Hz, 4 J=2,0 Hz), 7,93 (1H, s largo), 8,03 (1H, d, 3J=9,0 Hz), 10,14 (1H, s, -NHCO-).
Exemplo 84 3-[4-(2-Bromoetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) 4-(2-Bromoetil)fenol
Aqueceram-se álcool 4-hidroxifenetílico (1,50 g, 0,01086 mol) e ácido bromídrico a 48% em peso (10 ml) a 100°C durante 1,5 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi 59 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ vertida em água e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água, secos e concentrados in vacuo para gerar um produto bruto. A purificação por cromatografia instantânea (heptano/acetato de etilo 9:1) gerou um produto puro (2,01 g, 92%). 3H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 2,99 (2H, t, 3J=7, 4 Hz), 3,63 (2H, t, 3J=7,4 Hz), 6,68 (2H, d, 3 J=8,5 Hz), 7,05 (2H, d, 3J=8,3 Hz), 9,24 (1H, s, -OH). b) 3-[4-(2-Bromoetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-[4-(2-bromoetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 4-(2-bromoetil)fenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. A purificação por cromatografia instantânea em sílica gel (diclorometano/metanol 99:1 ou tolueno/metanol 99,5:0,5 gerou um produto impuro. A purificação final foi realizada por HPLC preparativa. 1 H RMN (400 MHz, CDC13) : 1, 59 ( 3H, s), 2,63 (3H, s) , 3,10 (2H, t, 3J= =7,5 H !z) , cerca de 3, 5 (- -OH), 3, 52 (2H , t, 3 J=1 ,4 Hz), 3, 98 (1H, d, 2 j v gem' N nu 0 Oh II 4, 44 (1H, d 2 j r Ugem = 9, 0 Hz) , 6,87 (2H , d, 3 J=8,6 Hz) , 7,13 (2H r d, 3J=8,6 Hz) , 7, 57 (1H, dd, 3J=8, 9 Hz, 4 J=2, 3 Hz) , 7,65 (1H, d, . 4 <J=2,2 Hz) , 8,06 (1H, d, 3J=8,9 Hz) , 9,00 (1H, S, -NHCO-) •
Exemplo 85 2-Hidroxi-3-[4-(2-iodoetil)fenoxi]-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida a) 4-(2-Iodoetil)fenol
Adicionaram-se trifenilfosfina (1,57 g, 0,006 mol) e imidazole (0,41 g, 0, 006 mol) a diclorometano seco (20 ml). Quando o imidazole estava em solução, juntou-se iodo (1,52 g, 0,006 mol). Após precipitação do iodidrato de imidazole, juntou-se álcool 4-hidroxifenetílico (0,69 g, 0,005 mol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Depois juntou-se água e a mistura foi extraída com diclorometano. Os extractos foram lavados com água, secos e concentrados in vacuo para gerar um produto em bruto. A purificação por cromatografia instantânea (heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente 9:1-6:4) gerou um produto 60
ΕΡ 1 641 745/PT puro. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 2,99 (2H, t, 3J=7,6 Hz), 3,38 (2H, t, 3J=1,6 Hz), 6,68 (2H, d, 3J=8,5 Hz), 7,03 (2H, d, 3 J=8,5 Hz), 9,24 (1H, s, -OH). b) 2-Hidroxi-3-[4-(2-iodoetil)fenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-3-[4-(2-iodoetil)fenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 4-(2-iodoetil)fenol e (3-metil-4-nitrofenil)-amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. A purificação por cromatografia instantânea em sílica gel (heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente 9:1-6:4) gerou um produto impuro. A purificação final foi realizada por HPLC preparativa. 1 H RMN (400 MHz , DMSO-de) : 1,43 (3H, s) , 2, 53 (3H, s) , 3,03 (2H, t, 3J = 7,4 Hz), 3,40 (2H, t, 3 J=7, 4 Hz ) , 3,96 (1H, d, 2Jgem= 9, r 6 Hz; ' , 4 ,19 (1H, d, 2 j v gerní = 9,6 Hz ) , 6, 17 (1H, s, - -OH) , 6,85 (2 H, d, 3 ’j=8,6 Hz), Ί, 14 (2H, d, 3 J=8 ,6 Hz) , 7, 88 (1H, dd, 3 J= 9, 0 Hz, 4J=2,2 Hz), 7, 93 (1H, d, 4 J=2 ,0 Hz) , 8,03 (1H, d, 3J= =9,0 H z) , 10,13 (1H, s , -NHC0-) .
Exemplo 86 3-[4-(2-Bromoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-meti1-4-nitrofenil)propionamida a) 4-(2-Bromoetoxi)fenol
Adicionou-se carbonato de potássio (7,53 g, 0,05448 mol) a uma solução em acetona (50 ml) de hidroquinona (2,00 g, 0,01816 mol) e 1,2-dibromoetano (3,39 g, 0,01805 mol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 6 horas sob azoto. A mistura resultante foi filtrada, juntou-se água e o pH foi ajustado a 2-3. A mistura foi extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água, secos sobre Na2S04 anidro, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel, utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (95:5-70:30) para proporcionar o desejado produto puro como cristais brancos. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d<j) : 3,74 (2H, t, 3J=5, 5 Hz), 4,19 (2H, t, 3J=5,5 Hz), 6,67 (2H, d, 3J=8,9 Hz), 6,78 (2H, d, 3J=8,9 Hz), 8,95 (1H, s, -OH). 61 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ b) 3-[4-(2-Bromoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-[4-(2-bromoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 4-(2-bromoetoxi)fenol e (3-metil-4- nitrofenil)amida de ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel, utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente (9:1-6:4). 0 composto desejado foi cristalizado em diclorometano, p.f. 135-138°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,75 (2H, t, 2J= 5,5 Hz), 3,92 (1H, d, 3Jgem= 9,6 Hz), 4,15 (1H, d, 3Jgem= 9,5 Hz), 4,23 (2H, t, 3J=5,4 Hz), 6,16 (1H, s largo, -OH), 6,86 (4H, s), 7,88 (1H, dd, 2J=9,0 Hz, 4 J=2,2 Hz), 7,92 (1H, d, 4J=1,7 Hz), 8,04 (1H, d, 2J=8,9 Hz), 10,12 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 87 1 3-[4-(2-Cloroetil)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida 2 acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água, secos e evaporados in vacuo para gerar o produto. 3 a) 3-Fluoro-4-(2-hidroxietil)fenol
Adicionou-se complexo borano-tetra-hidrofurano (solução 1,0M em THF, 22 ml, 0,02200 mol) gota a gota a uma solução de ácido (2-fluoro-4-hidroxifenil)acético (P.C. Belanger et ai., EP 106565 Bl, 2,27 g, 0,01145 mol) em THF seco (40 ml) sob azoto a —100 C, e a solução resultante foi agitada durante 2 horas a -10°C. Juntou-se água e o produto foi extraído em 4 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,62 (2H, t, 2J=7,2 Hz), 3,50 (2H, m) , 4,63 (1H, t, 2J=5,4 Hz, -CH2OH), 6, 47-6,53 (2H, m) , 7,06 (1H, t, 2Jhh=4Jhf= 8,5 Hz), 9,60 (1H, s, Ar OH) . b) 4-(2-Cloroetil)-3-fluorofenol
Preparou-se 4-(2-cloroetil)-3-fluorofenol como descrito no Exemplo 74a, partindo de 3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenol. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente (85:15). 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,93 (2H, t, 2J=7,1 Hz), 3,74 (2H, 62
ΕΡ 1 641 745/PT t, 1J=7,1 Hz), 6,51-6,57 (2H, m) , 7,13 (1H, t, 1Jhh~2Jhf~ 8,7 Hz), 9,75 (1H, s, ArOH). c) 3-[4-(2-Cloroetil)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3- [ 4-(2-cloroetil)-3-fluorofenoxi]-2- hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 4-(2-cloroetil)-3-fluorofenol e (3-metil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando diclorometano como eluente. 0 produto foi cristalizado em diclorometano/heptano: p.f . 77 1 K£> o O m H RMN (400 MHz , DMSO-de) : 1,43 (3H, s), 2, 53 (3H, s) , 2,97 (2H, t, 3 J= 6, 9 Hz) , 3, 76 (2H, t, 1J=7,0 Hz ) , 3,98 (1H, d, 3 Jgem= 9 , 8 Hz) , 4( , 23 (1H, d, 2 T — o gem :9, 7 Hz), cerca de 6 ,2 (1H, s largo, -OH) , 6 , 73 (1H, dd , 1J= =8,5 Hz, 2 J=2 ,4 Hz) , 6, 80 (1H, dd, 1Jhf= 12 ,1 Hz, 4 Jhh=2r 5 Hz) , 7,24 (1H, t, 3Jhh=2 Jhf~ II co co na N , 7,87 (1H , dd, 1 J=9,0 Hz :, 2J- =2,3 Hz), 7, 92 DG \—1 d, 4 J=2,0 Hz) , 8 , 03 (1H, d, 3J=9,0 Hz) , cerca de 10 ,1 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 88 1 J=7,4 Hz), 1,97 (3H, s), 2,87 (2H, q, 1 J=1, 4 Hz), 5,62 (1H, s), 5,88 (1H, s), 7,81 (1H, dd, 3J=8,9 Hz, 4 J= 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, 2J=2,2 Hz), 8,00 (1H, d, 1J=8, 8 Hz), 10,21 (1H, s, -NHCO-). 2 b) (3-Etil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico 3 como descrito no Exemplo la, partindo de 3-etil-4-nitro-fenilamina (W. Pfleiderer et ai., US 2002/0146737 AI) e cloreto de metacriloilo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo (9:1) como eluente. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,22 (3H, t, 4 3-(4-Cianofenoxi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida a) N-(3-Etil-4-nitrofenil)-2-metilacrilamida
Preparou-se N- (3-etil-4-nitrofenil)-2-metilacrilamida 63 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Adicionou-se ácido 3-cloroperoxibenzóico (14,71 g, 0,08524 mol) em porções a uma solução de N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-metilacrilamida (6,68 g, 0,02852 mol) e 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (149 mg) sob refluxo em diclorometano (180 ml). Após refluxo durante 5 horas, deixou-se a mistura reaccional arrefecer até temperatura ambiente. 0 ácido 3-clorobenzóico precipitado foi filtrado, e o filtrado foi extraído três vezes com Na2CC>3 1M e água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando diclorometano como eluente. 1H RMN (400 Hz, DMSO-de) : 1,20 (3H, t, 3 J=7, 4 Hz), 1,55 (3H, s), 2,84 (2H, q, 3J=7,4 Hz), 2,99 (1H, d, 2 Jgem=5, 1 Hz), 3,06 (1H, d, 2Jgem= 5,1 Hz), 7,81 (1H, dd, 3 J=9, 0 Hz, 4 <J=2,3 Hz), 7,85 (1H, d, 4J=2,2 Hz), 7,97 (1H, d, 3J=9, 0 Hz), 9,88 (1H, s, -NHCO-). c) 3-(4-Cianofenoxi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2- metilpropionamida
Preparou-se 3-(4-cianofenoxi)-N-(3-etil-4-nitrofenil) -2-hidroxi-2-metilpropionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 4-cianofenol e (3-etil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando heptano/ acetato de etilo como eluente com gradiente (9:1-6:4). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,21 (3H, t, 3J=7, 4 Hz), 1,45 (3H, s), 2,86 (2H, q, 3 (J=7, 5 Hz), 4,09 (1H, d, 2Jgem= 9,9 Hz), 4,33 (1H, d, 2Jgem= 9,8 Hz), 6,26 (1H, s largo, -OH), 7,11 (2H, d, 3J= 8,8
Hz), 7,74 (2H, d, 3J=8, 7 Hz), 7,89 (1H, d, V=9,l Hz), 7,94 (1H, s), 7,98 (1H, d, 3J=8,9 Hz), 10,17 (1H, s largo, -NHCO-).
Exemplo 89 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida
Preparou-se 3-(4-ciano-3-fluorofenoxi)-N-(3-etil-4- nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida como descrito no Exemplo lc, partindo de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo e (3-etil-4-nitrofenil)amida de ácido 2-metil-oxirano-2- carboxílico. O produto bruto foi purificado duas vezes por cromatografia instantânea utilizando heptano/acetato de etilo como eluente com gradiente e realizou-se a purificação final 64 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 1,21 (3H, t, 3 J=1, 4 Hz), 1,44 (3H, s), 2,86 (2H, q, 3 J= 7,5 Hz), 4,12 (1H, d, 2Jgem= 10,0 Hz), 4,38 (1H, d, 2Jgera=10,0 Hz), 6,30 (1H, s largo, -OH), 6,96 (1H, dd, 3J= 8,7 Hz, 4J=2,2 Hz), 7,18 (1H, dd, 3JfjF=ll,8 Hz, 4Jhh= 2,3 Hz), 7,80 (1H, t, 3JHH=4JHF=8,3 Hz), 7,89 (1H, dd, 3J=8,9 Hz, 4J=2,2 Hz), 7,95 (1H, d, 4J=2,3 Hz), 7,98 (1H, d, 3J=9,0 Hz), 10,18 (1H, s, -NHCO-).
Exemplo 90 2- Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3-metil-4-nitrofenil-amino)propionamida
Preparou-se 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) - 3- (3-metil-4-nitrofenil-amino)propionamida como descrito no
Exemplo 52, partindo de 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitro-fenil]-2-propanamida. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,62 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2,60 (3H, s) , 3,41 (1H, dd, J=L3,6 Hz, J=6,0
Hz), 3,83 (1H, dd, J= 13,6 Hz, J= 6,9 Hz), 4,81 (1H, t, J= 6,3
Hz), 6,46 (1H, d, 2,1 Hz), 6,51 (1H, dd, J=9,l Hz, J=2,5 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8,9 Hz, J=2,2 Hz), 7,59 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,97 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,96 (1H, s) .
Exemplo 91 3-[4-(3,3-dimetilureido)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) 3-(2 — fluoro-4-hidroxifenil)-1,1-dimetilureia
Dissolveu-se 4-amino-3-fluorofenol (0,47 g; 3,0 mmol) em 15 ml de THF seco sob azoto, arrefeceu-se a 0°C e juntou-se cloreto de N,N'-dimetilcarbamilo (0,28 ml; 3,0 mmol) gota a gota. Deixou-se a reacção aquecer até temperatura ambiente e depois levou-se a refluxo durante 4 horas. A reacção foi de novo arrefecida a 0°C, juntaram-se 0,2 ml de água e filtrou-se. As águas-mães foram evaporadas, dissolveu-se em 25 ml de EtOAc, lavou-se com 10 ml de Na2C03 1M, 10 ml de água e secou-se sobre Na2S04. O produto foi purificado por cromatografia (EtOAc:tolueno 1:1). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,88 (6H, s), 6, 48-6,58 (2H, m) , 7,02-7,10 (1H, m), 9,65 (1H, s). b) 3-[4-(3,3-dimetilureido)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida 65 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Preparou-se 3-[4-(3,3-dimetilureido)-3-fluorofenoxi] -2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como descrito no Exemplo 1, a partir de 3-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetilureia e 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4- nitrofenil]-2-propanamida. RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s) , 2,88 (6H, s) , 3,96 (1H, d, J=9, 7 Hz), 4,21 (1H, d, J=9,7 Hz), 6,25 (1H, s), 6,68 (1H, dd, J=8,8 Hz, J=2, 4 Hz), 6,81 (1H, dd, J=12,3 Hz, J=2,7 Hz), 7,10-7,30 (1H, m) , 7,86 (1H, s), 7,88 (1H, dd, J=9,l Hz, J= 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 10,15 (1H, s).
Exemplo 92 3-(3-Fluoro-4-metanossulfonilaminofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) N-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)metanossulfonamida
Dissolveu-se 4-amino-3-fluorofenol (0,254 g; 2,0 mmol) em 10 ml de piridina seca sob azoto e arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,17 ml; 2,1 mmol) gota a gota e agitou-se durante três dias a temperatura ambiente. A reacção foi evaporada, juntaram-se 25 ml de tolueno e evaporou-se novamente. A evaporação de tolueno foi repetida. O residuo foi dissolvido em 25 ml de EtOAc, lavado com 20 ml de água e evaporado até à secura para proporcionar N-(2-fluoro-4-hidroxifenil)metanossulfonamida sólida vermelho-castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 2,93 (3H, s), 6,56-6,66 (2H, m), 7,14 (1H, t, J=9, 0 Hz), 9,17 (1H, s), 9,98 (1H, s). b) 3-(3-Fluoro-4-metanossulfonilaminofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Preparou-se 3-(3-fluoro-4-metanossulfonilaminofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como no Exemplo 1, partindo de 4-amino-2-fluorofenol e l,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. XH RMN (400 MHz, DMSO-de): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,92 (3H, s) , 3,99 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,24 (1H, d, J=9,8 Hz), 6,25 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J=8, 9 Hz, J= 2,0 Hz), 6,93 (1H, dd, J=12,l Hz, J=2, 7 Hz), 7,23 (1H, t, J=9,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J=9,0 Hz, J= 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J=l, 9 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 9,29 (1H, s), 10,16 (1H, s) . 66 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ
Exemplo 93 3- [4-(2-aminoacetilamino)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamida a) Éster tert-butílico de ácido [(2-fluoro-4-hidroxifenil-carbamoíl)carbâmico
Dissolveu-se ácido tert-butoxicarbonilamino-acético (= Boc-glicina) (0,256 g; 2,0 mmol) em 10 ml de CH2CI2 sob azoto e arrefeceu-se a 0°C. Juntou-se DCC (0,412 g; 2,0 mmol) e deixou-se aquecer até temperatura ambiente. Adicionou-se 4- amino-3-fluorofenol (0,350 g; 2,0 mmol) em 10 ml de CH2C12 seguindo-se 5 ml de THF. A reacção foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente, levada a refluxo durante 2 horas e agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A reacção foi evaporada, dissolvida em 30 ml de EtOAc e juntou-se algum heptano para precipitar os resíduos (DHU) formados a partir de DCC. O precipitado foi filtrado e lavado com heptano. As águas-mães foram evaporadas, dissolvidas em 10 ml de EtOAc e juntaram-se 2 ml de tolueno gota a gota, para originar uma precipitação. Após filtração, o filtrado foi evaporado para gerar éster tert-butílico de ácido [(2-fluoro-4-hidroxifenilcarbamoí1)carbâmico. ^-RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,39 (9H, s), 3,71 (2H, d, J=6,0 Hz), 6, 52-6, 65 (2H, m) , 7,00-7,07 (1H, m) , 7,41-7,49 (1H, m) , 9,34 (1H, s), 9,74 (1H, s). b) Éster tert-butílico de ácido ({2-fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoí1jmetil)carbâmico
Preparou-se éster tert-butílico de ácido ({2-fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoí1Jmetil)carbâmico como descrito no Exemplo 1, partindo de éster tert-butílico de ácido [(2-fluoro-4-hidroxifenilcarbamoí1)carbâmico e 1,2- epo xi- 2-metil -N- [3 -metil- -4-n itrofen il] -2-propanamida • ΤΗ RMN (40 0 MHz, DMSO- -d, s) : 1 ,39 (9H, s ) , 1,43 (3H, s) , 2, 53 (3H, s) , 3 ,73 (2H , d, J= =5, 4 Hz) , 3,97 ( 1H, d, J=9,8 Hz) , 4, . 22 (1H, d, J= 9,8 Hz) , 6,2 4 (1H, s) , 6, 74 ( 1H, d, J=9,3 Hz) , 6, . 89 (1H, d, J =12, 0 H z) , 7, 00-7, 10 (1H, m) r 7,60 (1H, t, J=í 5,9 Hz) , 7, 88 (1H, d, J= 9, 0 Hz) , 7,93 (1H f S) , 8,04 (1H, d, J=í 5,0 Hz) , 9, 46 (1H, s) , 10, 15 > (1H, s) • 67 ΕΡ 1 641 745/ΡΤ c) 3-[4-(2-aminoacetilamino)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2- metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Dissolveu-se éster tert-butílico de ácido ({2-fluoro-4- [2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil}metil)carbâmico (0,160 g; 0,3 mmol) em 5 ml de CH2CI2 sob azoto e arrefeceu-se a 0°C. Juntou-se ácido trifluoroacético (0,5 ml) gota a gota e deixou-se a reacção aquecer até temperatura ambiente, seguindo-se agitação durante 2 horas a temperatura ambiente. A reacção foi evaporada até à secura, o resíduo foi dissolvido em 25 ml de EtOAc e lavado com 10 ml de água. Juntou-se tolueno (25 ml) e evaporou-se até à secura com cuidado, para gerar 3-[4-(2-aminoacetilamino)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,75-3,85 (2H, m), 3,98 (1H, d, J=9,l Hz), 4,24 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,25 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=9, 0 Hz), 6,95 (1H, d, J=13,0 Hz), 7,60-7,72 (1H, m) , 7,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,93 (1H, s), 8,00-8,15 (4H, m), 10,05 (1H, s) , 10,12 (1H, s) .
Lisboa, 2010-05-18

Claims (12)

  1. ΕΡ 1 641 745/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula (I)
    (I) em que Rx é metilo, etilo, hidroximetilo ou - (CH2) n-CHO, em que n é 0-6; r2 é nitro, ciano ou halogéneo; R3 é hidrogénio, alquilo (C1-C7) ou halo-alquilo(C1-C7) ; R4 é hidrogénio, alquilo (C1-C7) , COR10 ou S02Ri3; X é 0 ou NH; A é um grupo seleccionado de: R5 \ JL R6 R20 \ >s. Yy R8 °u R19 em que R5, Rer R7, Rs e Rg são independentemente hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo(C1-C7) , halo-alquilo(C1-C7) , ciano-alquilo(C1-C7) , amino, mono- ou dialquilamino(C1-C7) , aminoalquilo (C1-C7) , hidroxi-alquilo (C1-C7) , alcoxi (C1-C7) -alquilo (C1-C7) , -NHCOR10, -N(CORio)2, -CORu, -OR12, -OSO2R13, -S02Ri4, -NHSO2R13 ou -SR15 ou um anel imida; ou R5 e Rô, R6 e R7, R7 e Rs, ou Rs e R9 formam, juntamente com qualquer átomo (s) do anel a que estão ligados, um anel condensado carbociclico alifático ou aromático de 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico condensado de 5 a 7 membros contendo 1 a 3 heteroátomo(s) seleccionados de N, O e S; ΕΡ 1 641 745/ΡΤ 2/3 Rio e Rn são independentemente alquilo (Ci-C7) , alcenilo (C2-C7) 1 halo-alquilo (C1-C7) , amino-alquilo (C1-C7) , mono- ou dialquil-(C1-C7) aminoalquilo (C1-C7) , arilo (C6-Ci0) , -N(Ri6>2 ou -ORi7; R12 e Ri5 são independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C7), alcenilo (C2-C7) , halo-alquilo (C1-C7) , amino-alquilo (C1-C7) , mono- ou dialquilamino (C1-C7) alquilo (C1-C7) , arilo (C6-C10) r -CORis; R13 e R14 são independentemente alquilo (C1-C7) ou alcenilo (C2-C7) , halo-alquilo (C1-C7) ou arilo (C6-C10) ; Ri6 e R17 são independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C7) , alcenilo (C2-C7) , halo-alquilo (C1-C7) , amino-alquilo (C1-C7) ou arilo (C6-C10) ; Ris é alquilo (C1-C7) , alcenilo (C2-C7) , halo-alquilo (C1-C7) ou arilo (C6-C10) ; R19 e R20 são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo (C1-C7) ou alcenilo (C2-C7) ; e em que cada resíduo arilo ou de anel definido acima pode ser substituído; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é hidrogénio e R3 é metilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X é 0.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que Ri é metilo ou hidroximet ilo e R2 é nitro ou ciano.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R5, R6, R7, Rs e R9 são independentemente hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo(C1-C7) , alcoxi (C1-C7) , halo-alquilo (C1-C7) , hidroxi-alquilo (C1-C7) ou ΕΡ 1 641 745/PT 3/3 -NHCORio, em que Rio é alquilo (Ci-C7) , halo-alquilo (Ci-C7) , hidroxi ou alcoxi (Ci~C7) .
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que pelo menos um de R5, Re, R7, R8 e R9 é um halogéneo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que pelo menos dois de R5, Re, R7, Rs e Rg são seleccionados de um grupo que consiste em halogéneo, ciano e acetamido.
  8. 8. Composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) juntamente com um portador farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, para utilização no tratamento ou prevenção de deficiência androgénica.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, para administração oral.
  11. 11. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de deficiência androgénica.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o medicamento está adaptado para administração oral. Lisboa, 2010-05-18
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