JP2007520425A - アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用なプロピオンアミド誘導体 - Google Patents
アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用なプロピオンアミド誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R2は、ニトロ、シアノまたはハロゲンであり;
R3は、水素、(C1−C7)アルキルまたはハロ(C1−C7)アルキルであり;
R4は、水素、(C1−C7)アルキル、COR10またはSO2R13であり;
Xは、OまたはNHであり;
Aは、下記の基:
R10およびR11は、独立して、(C1−C7)アルキル、(C2−C7)アルケニル、ハロ(C1−C7)アルキル、アミノ(C1−C7)アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7)アルキルアミノ(C1−C7)アルキル、(C6−C10)アリール、−N(R16)2または−OR17であり;
R12およびR15は、独立して、水素、(C1−C7)アルキル、(C2−C7)アルケニル、ハロ(C1−C7)アルキル、アミノ(C1−C7)アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7)アルキルアミノ(C1−C7)アルキル、(C6−C10)アリール、または−COR18であり;
R13およびR14は、独立して、(C1−C7)アルキル、(C2−C7)アルケニル、ハロ(C1−C7)アルキル、または(C6−C10)アリールであり;
R16およびR17は、独立して、水素、(C1−C7)アルキル、(C2−C7)アルケニル、ハロ(C1−C7)アルキル、アミノ(C1−C7)アルキルあるいは(C6−C10)アリールであり;
R18は、(C1−C7)アルキル、(C2−C7)アルケニル、ハロ(C1−C7)アルキル、あるいは(C6−C10)アリールであり;
R19およびR20は、独立して、水素、ハロゲン、(C1−C7)アルキル、あるいは(C2−C7)アルケニルである)であり;
上記のように定義した前記各アリールあるいは環残基は、置換されていてもよい}の化合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル。
(2S)−3−(4−アセチルアミノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
(2S)−3−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(2−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(2,4−ジクロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(4−クロロ−3−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−[4−(3−クロロプロピル)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメチルフェノキシ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(ピリジン−4−イルオキソ)プロピオンアミド;
3−[4−(2−クロロエトキシ)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
{2−フルオロ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニルカルバモイル)プロポキシ]−フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
3−(4−シアノフェニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
(2S)−3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−[4−(2−ブロモエチル)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−N−(3−エチル−4−ニトロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミドおよび、
3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド;
実験1 AR結合試験
腹部の前立腺は、屠殺24時間前に去勢されたラットから得た。新鮮な前立腺を、細かく切り、緩衝液A(Schilling and Liao, Prostate, 5:581-588, 1984)を用いて洗浄した。この細かく切ったものを、プロテアーゼ阻害剤を含む緩衝液A(コンプリート、ミニ、EDTA無し、ロッシュ社(Roche))の3倍体積中で、均質化(homogenate)した。この均質化物を30000gで30分間遠心分離した。得られた上澄液を、1倍体積のデキストランコート(dextran-coated)木炭液(緩衝液Aの1リットル当たり、活性炭12.5g、デキストラン12.5g)で処理して、内因性のステロイドを除去した。このサンプルを5分間培養して、16000gで10分間遠心分離した。細胞質ゾルで処理した木炭のアリコート(aliquot)は、アンドロゲン受容体試験用に採った。全ての手順は、0から4℃で行った。
ここで化合物Aと略された実施例3の表題化合物(title compound)を、生体内(in vivo)実験でさらに検討した。皮下投与した化合物の作用性および拮抗作用は、未成熟の雄のスプラーク・ダウリー・ラットの3日間試験において、腹側前立腺、精嚢および肛門挙筋の相対的重量を分析することにより、試験した。テストステロンプロピオン酸エステル(propionate)を、参照化合物として使用した。
3−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)アクリルアミド
N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC)(6ml)中の3−メチル−4−ニトロアニリン(2.0g、13mmol)を、反応混合物の温度を0〜5℃の間に維持しながら、窒素雰囲気中でメタクリロイルクロライド(2.0ml、20.7mmol)の冷却した溶液中に滴下した。この溶液を室温まで温め、混合物を一晩攪拌した。混合物を、水(70ml)中に注ぎ込み、酢酸エチル(4×40ml)で抽出した。有機相を、飽和Na2CO3(3×20ml)および水(1×50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物の収量は、4.17g(DMAを含む、理論収量2.9g)であり、またそれは、さらに精製しないで使用した。1H NMR (DMSO-d6): 1.97 (3H, s), 2.55 (3H, s), 5.62 (1H, m), 5.96 (1H, m), 7.80 (2H, m), 8.05 (1H, m), 10.22 (1H, s).
1,2−ジクロロエタン(80ml)中の2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)アクリルアミド(2.9g、13.2mmol)および2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(66mg)の溶液に、m−クロロパーオキシ安息香酸(6.7g、29.9mmol)を60℃で分けて添加した。60℃で6時間攪拌を行い、反応混合物を、室温まで放冷した。沈殿したm−クロロ安息香酸をろ過し、濾液を1MNa2CO3(4×60ml)で抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。収量は、3.05gであった。1H NMR (DMSO-d6): 1.54 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.05 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.79 (2H, m), 8.01 (1H, m), 9.98 (1H, s).
THF(60ml)中の4−アセトアミドフェノール(2.9g、19mmol)の溶液を、THF(60ml)中の水素化ナトリウム(0.46g、19mmol、鉱油中60%懸濁液)の懸濁液に攪拌下滴下した。添加中は、温度を5℃以下に保った。混合物を10分間攪拌しそれからTHF(120ml)中の2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミド(3.05g、13mmol)の溶液を添加した。混合物を、60℃まで加熱し、この温度で7時間攪拌し、室温まで放冷した。溶媒を蒸発させ、残渣(residue)を水(150ml)および酢酸エチル(150ml)の混合物に溶解させた。2Mの塩酸でpHを2〜3に調節し、またこの相を分離した。水相を酢酸エチル(4×150ml)で抽出した。合わせた有機相を、1MのNa2CO3(5×100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。油性の残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテル(10:1)の混合物から、結晶化させた。粗生成物を酢酸エチルで再結晶化させた。収量は、2.5gであった。1H NMR (DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.16 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.20 (1H, bs), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
3−(4−アセチルアミノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
無水酢酸(1.3ml、13.8mmol)を、室温で、酢酸(25ml)中の4−アミノ−3−フルオロフェノール(1.0g、7.9mmol)の溶液中に滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌して、水(2ml)を添加し、室温で攪拌を30分間継続した。混合物を、真空で(in vacuo)蒸発して、乾燥した。粗生成物の収量は、1.3g(100%)であり、それは、さらに精製しないで使用した。1H NMR (DMSO-d6): 2.00 (3H, s), 6.50-6.68 (2H, m), 7.39 (1H, m), 9.39 (1H, s), 9.72 (1H, s).
本化合物は、実施例1cに記載した方法により合成した。N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(0.5g、3.0mmol)および2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミド(0.6g、2.5mmol)を、出発原料として用いた。生成物を酢酸エチル−ジエチルエーテル(1:1)の混合物から、結晶化させた。収量は、0.39gであった。1H NMR (DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J=9.7 Hz), 6.23 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.51 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
(2S)−3−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)(2R)−1−(2−メチルアクリロイル)ピロリジン−2−カルボン酸
D−プロリン(5g、43.4mmol)を、2MのNaOH(26ml)中に溶解させて、氷浴中で冷却し、この溶液をアセトン(26ml)で希釈した。メタクリロイルクロライド(6.3ml、65.1mmol)および2MのNaOH溶液(34ml)のアセトン溶液(26ml)を、D−プロリンの溶液に、同時に1時間かけて添加した。添加後、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を40℃で蒸発させ、エーテル(2×40ml)で抽出して、濃塩酸でpH2の酸性にした。得られた混合物を、酢酸エチル(3×50ml)で抽出して、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。収量は、11.5g(理論収量8.0g)であり、それは、さらに精製しないで使用した。
NBS(16g、89.9mmol)をDMF(50ml)中に溶解し、DMF(50ml)中の(2R)−1−(2−メチルアクリロイル)ピロリジン−2−カルボン酸(8.0gの対応する出発材料を含む11.5g、43.4mmol)の溶液中に、室温で添加した。混合物を、20時間攪拌して、80〜90℃で蒸発させた。残渣を水(250ml)と混合し、酢酸エチル(4×80ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル相を、1MのNaHCO3溶液(2×50ml)と水(1×50ml)で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗油の収量は、9.3gであった。酢酸エチル(10ml)を添加し、混合物を氷浴中で攪拌した。沈殿した生成物をろ過して、冷却した酢酸エチルで洗浄した。収量は、1.2gであった。1H NMR (DMSO-d6): 1.58 (3H, s), 1.75-2.10 (3H, m), 2.25 (1H, m), 3.30-3.55 (2H, m), 3.87 (1H, d, J=11.4 Hz), 4.03 (1H, d, J=11.4 Hz), 4.70 (1H, m).
(3R,8aR)−3−ブロモメチル−3−メチルテトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−1,4−ジオン(1.1g、4.2mmol)を、濃塩酸(10ml)中に溶解させ、7時間還流(reflux)させた。混合物を、室温まで冷却した。水(20ml)を加え、混合物を、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を、蒸発させ、残渣を、トルエン(5ml)と混合した。結晶化させた生成物をろ過し、トルエンで洗浄した。収量は、0.74gであった。1H NMR (DMSO-d6): 1.37 (3H, s), 3.54 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.2 Hz), 5.35 (1H, bs), 12.80 (1H, bs).
チオニルクロライド(0.48ml、6.6mmol)を、10mlのDMA中の(2R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸(1.0g、5.5mmol)の溶液中に、−5℃〜−10℃で滴下した。混合物を、2時間攪拌して、7mlのDMA中の3−メチル−4−ニトロアニリン(0.83g、5.5mmol)の溶液を上記の混合物中に添加した。得られた混合物を、室温で3時間攪拌して、水(250ml)中に注いだ。水相を、酢酸エチル(4×50ml)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。目的とする化合物の収量は、2.5gであった(DMAを含む)。それは、さらに精製せずに使用した。1H NMR (DMSO-d6): 1.48 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=10.4 Hz), 3.82 (1H, d, J=10.4 Hz), 6.34 (1H, bs), 7.86 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.09 (1H, bs).
THF(7ml)中の4−アセトアミドフェノール(0.62g、4.1mmol)の溶液を、THF(6ml)中の水素化ナトリウム(0.27g、6.8mmol、鉱油中60%懸濁液)の懸濁液中に攪拌下滴下した。添加中の温度は5℃未満を保持した。混合物を、10分間攪拌して、THF(7ml)中の(2R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオン酸アミド(0.86g、2.7mmol)の溶液を、添加した。混合物を、室温で30分間、60℃で5時間攪拌して、室温にまで放冷した。溶媒を蒸発させ、残渣を、水(80ml)と酢酸エチル(80ml)の混合物に溶解させた。2MのHClで、pHを2〜3に調節して、該相を分離した。有機相を、1MのNa2CO3(6×30ml)で洗浄してNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。油性の残渣は、酢酸エチルから結晶化させた。収量は、0.27gであった。1H NMR (DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.16 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.20 (1H, bs), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
(2S)−3−(4−アセチルアミノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
(2S)−3−(4−アセチルアミノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−アセチルアミノ−3−フルオロフェノールおよびN−[3−メチル−4−(ニトロ)フェニル]−(2R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミドから出発して、実施例3eに記載した方法Bにより調製した。1H NMR (DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J=9.7 Hz), 6.23 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.90(1H, m), 7.56 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.51 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニルカルバモイル)プロポキシ]ベンズアミド
4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニルカルバモイル)プロポキシ]ベンズアミドを、4−ヒドロキシベンズアミドおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.26 (1H, s), 6.94-6.98 (2H, m), 7.19 (1 H, br s), 7.80-7.83 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.19 (1H, s).
3−(3、4−ジクロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3、4−ジクロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3,4−ジクロロフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.02 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.27 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,8 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, s).
4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニルカルバモイル)プロポキシ]安息香酸エチルエステル
4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニルカルバモイル)プロポキシ]安息香酸エチルエステルを、4−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル(ethyl 4-hydroxybenzoate)および1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.29 (1H, s), 7.01-7.05 (2H, m), 7.86-7.91 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.20 (1H, s).
3−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3−クロロ−4−フルオロフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.25 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.21 (1H, s), 6.89-6.95(1H, m), 7.15-7.19 (1 H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.12 (1H, s).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)プロピオンアミドを、4−(トリフルオロメトキシ)フェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.24 (1H, s), 6.99-7.05(2H, m), 7.22-7.30 (2 H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.14 (1H, s).
3−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2,3−ジクロロフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.27 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.27 (1H, s), 7.16-7.21(2H, m), 7.27-7.33 (1 H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.14 (1H, s)
3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、p−フルオロフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.96 (2H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−p−トリロキシプロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−p−トリロキシプロピオンアミドを、p−メチルフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.18 (1H, s), 8.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−[4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−[4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]プロピオンアミドを、p−N−トリフルオロアセトアミドフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.22 (1H, s), 6.93-6.98 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−フェノキシプロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−フェノキシプロピオンアミドを、フェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.95 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.16 (1H, s).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピオンアミドを、p−ヒドロキシベンゾトリフロライドおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。ヘプタン/酢酸エチル(95:5)を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィ(flash chromatography)により、粗生成物を精製した。トルエンからの結晶化。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.25 (1H, s, -OH), 4.05 (1H, d, 2Jgem = 9.1 Hz), 4.51 (1H, d, 2Jgem = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, 3J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, 3J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, 3J = 8.9 Hz, 4J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, 4J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, 3J = 8.9 Hz), 8.9 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(4−アセチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(4−アセチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4’−ヒドロキシアセトフェノンおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。ヘプタン/酢酸エチル(95:5)を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。トルエンからの結晶化。融点153〜155℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.26 (1H, s, -OH), 4.07 (1H, d, 2Jgem = 9.1 Hz), 4.53 (1H, d, 2Jgem = 9.1 Hz), 6.96 (2H, d, 3J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, dd, 3J = 8.9 Hz, 4J = 2.4 Hz), 7.66 (1H, d, 4J = 2.3 Hz), 7.94 (2H, d, 3J = 8.9 Hz), 8.09 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−シアノフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。ヘプタン/酢酸エチルを勾配溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。トルエンからの結晶化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.08 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), 4.33 (1H, d, 2Jgem = 9.9 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 7.10 (2H, d, 3J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, 3J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, 4J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), about 10.2 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3−フルオロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。ヘプタン/酢酸エチルを勾配溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。トルエン/ヘプタンからの結晶化。融点83〜86℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.99 (1H, d, 2Jgem = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, 2Jgem = 9.7 Hz), 6.26 (1H, broad s, -OH), 6.73-7.78 (2H, m), 6.81 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.89 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, 4J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 8.9 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(2−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(2−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2−フルオロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。ヘプタン/酢酸エチル(90:10)を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。酢酸エチル/ヘプタンからの結晶化。融点94〜96℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), 4.27 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), 6.27 (1H, broad s, -OH), 6.93 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.88 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, 4J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-)
2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ)]−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−ヒドロキシフェニルアルコール(1.45当量)、水素化ナトリウム(2.9当量)および2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミド(1当量)から出発して、実施例1に記載したように調製した。ヘプタン/酢酸エチルを勾配溶離液(9:1〜4:6)として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.63 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, m), 3.94 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 4.56 (1H, t, 3J = 5.2 Hz, CH2OH), 6.17 (1H, broad s, -OH), 6.81 (2H, d, 3J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d), 7.88 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, 4J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2,6−ジクロロフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.14 (1H, s), 7.12-7.18 (1H, m), 7.43-7.46 (2 H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 10.11 (1H, s).
3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−ブロモ−2−フルオロフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.26 (1H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.29-7.33 (1 H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
3−(4−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(4−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、p−クロロフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.23 (1H, s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.51 (1H, s).
3−(4−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(4−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、p−ブロモフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.23 (1H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、p−メトキシフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.17 (1H, s), 6.80-6.87 (4H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドは、3,4−メチレンジオキシルフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.41 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.94 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
3−(3,4−ジメトキシフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3,4−ジメトキシフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドは、3,4−ジメトキシフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.17 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3,4−ジフルオロフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.24 (1H, s), 6.72-6.79 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.20-7.33 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.9 Hz), 10.15 (1H, s).
3−(2,4−ジクロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(2,4−ジクロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2,4−ジクロロ−3,5−ジメチルフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.25 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.12 (1H, s).
3−(6−ブロモナフタレン−2−イルオキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(6−ブロモナフタレン−2−イルオキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、6−ブロモ−2−ナフトールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.35 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.29 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, 1.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.21 (1H, s).
3−(4−アセチルアミノ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェノール
4−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェノール(0.414g、2.0mmol)を25mlの氷酢酸中に溶解させて、亜鉛粉末(2.62g、40mmol)を小さく分けて、10分間で添加し、温度を40℃まで上昇させた。混合物を10分間攪拌し、ろ過した。粉末は、3×10mlの氷酢酸で洗浄して、濾液を蒸発させ乾燥して、0.212gの4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェノールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.86 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 8.91 (1H, s)
4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェノール(0.212g;1.2mmol)を、窒素雰囲気下で、10mlの氷酢酸中に溶解させて、無水酢酸(0.3ml;3.0mmol)を添加し、続いて室温で1時間攪拌した。水(0.5ml)を反応混合物中に添加し、その後蒸発させ、乾燥した。トルエン(50ml)を添加し、さらに蒸発を反復し、純粋なN−(4−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドの定量的な収量を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.99 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.33 (1H, s), 10.08 (1H, br s).
3−(4−アセチルアミノ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、N−(4−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.27 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.43 (1H, s), 10.17 (1H, s).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)プロピオンアミドを、3,4,5−トリフルオロフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.27 (1H, s), 6.92-7.02 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
2−ヒドロキシ−3−(1H−インドール−5−イルオキシ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−3−(1H−インドール−5−イルオキシ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−ヒドロキシインドールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.10 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.22 (1H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 6.8 Hz, J = 1.5 Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.24 (1H, s), 11.02 (1H, s).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(4−メチルスルファニルフェノキシ)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(4−メチルスルファニルフェノキシ)プロピオンアミドを、4−(メチルチオ)フェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.87-6.93 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
3−(3−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3−フルオロ−4−ニトロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.41 (1H, d, J=10.1 Hz), 6.36 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.24 (1H, m), 10.19 (1H, s).
3−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−クロロ−4’−ヒドロキシベンゾフェノンおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。ヘプタン/酢酸エチルを、勾配溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。イソプロパノールからの結晶化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, 2Jgem = 9.7 Hz), 4.33 (1H, d, 2Jgem = 9.7 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 7.09 (2H, d, 3J = 8.8 Hz), 7.62 (2H, d, 3J = 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, 3J = 8.6 Hz), 7.72 (2H, d, 3J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, 4J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), about 10.2 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(3−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3−クロロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。ヘプタン/酢酸エチルを勾配溶離液(10:90〜40:90)として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。トルエンからの結晶化。融点104〜107℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), 4.26 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), 6.25 (1H, broad s, -OH), 6.88-6.91 (1H, m), 6.97-7.00 (1H, m), 7.02 (1H, t, 4J = 2.1 Hz), 7.28 (1H, t, 3J = 8.2 Hz), 7.89 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, 4J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−ペンタフルオロフェニルオキシ−プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−ペンタフルオロフェニルオキシ−プロピオンアミドを、ペンタフルオロフェノールおよび1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.24 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
(2S)−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
(2S)−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、p−フルオロフェノールおよび(2R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸から出発して、実施例3に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.97 (2H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
N−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
a)4−アミノ−2−メチルベンゾニトリル
3−メチル−4−ニトロベンゾニトリル(1.0g、6mmol)を、酢酸(15ml)中に溶解させた。水(3.75ml)を添加して、混合物を90〜95℃の間で加熱した。鉄粉(2.5g)を、1.5時間の間に添加して、得られた混合物を、1時間加熱した。他の一部の水(3.75ml)を添加して、加熱をさらに2時間継続した。溶液を室温まで放冷し、混合物を水(100ml)で希釈して、酢酸エチル(4×40ml)で抽出した。有機相を、5%NaHCO3(1×50ml)と水(1×50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物は、さらに精製することなく使用した。1H NMR (DMSO-d6): 2.28 (3H, s), 6.04 (2H, bs), 6.44 (1H, m), 6.48 (1H, m), 7.31 (1H, m).
N−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−2−メチルアクリルアミドを、4−アミノ−2−メチルベンゾニトリルおよびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (DMSO-d6): 1.96 (3H, s), 2.45 (3H, s), 5.60 (1H, m), 5.85 (1H, m), 7.70 (2H, m), 7.81 (1H, m), 10.12 (1H, s).
2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(4−シアノ−3−メチルフェニル)アミドを、N−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−2−メチルアクリルアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (DMSO-d6): 1.54 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.04 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.70 (2H, m), 7.89 (1H, m), 9.77 (1H, s).
N−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミドを、4−フルオロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(4−シアノ−3−メチルフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.94 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.18 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.18 (1H, bs), 6.93 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.02 (1H, s).
3−(4−アセチルアミノ−3−フルオロフェノキシ)−N−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド
3−(4−アセチルアミノ−3−フルオロフェノキシ)−N−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミドを、N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミドおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(4−シアノ−3−メチルフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (DMSO-d6): 1.41 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.95 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.26 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.21 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.86 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.51 (1H, s), 9.99 (1H, bs).
3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルおよび2−メチル−オキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.371 (1H, d, J=10.1 Hz), 6.33 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.21 (1H, s).
(2S)−3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
(2S)−3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルおよび(2R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドから出発して、次の方法により、実施例3に記載したように調製した。メチルエチルケトン(40ml)中の2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(0.2g、1.4mmol)、(2R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド(0.37g、1.2mmol)、K2CO3(0.34g、2.5mmol)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.028g、0.1mmol)の溶液を、5時間還流した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル(50ml)と水(50ml)との間で分配して、相を分離した。有機相を、1M Na2CO3(4×20ml)、水(1×20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(溶離液;CH2Cl2)により、精製した。1H NMR (DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.371 (1H, d, J=10.1 Hz), 6.33 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.21 (1H, s).
3−(4−クロロ−3−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(4−クロロ−3−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−クロロ−3−ニトロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−0.2%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.10 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.36 (1H, d, J= 9.9 Hz), 6.28 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.32 (1H, d, J= 9.9 Hz), 6.23 (1H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
2−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシエチル)フェノキシ)]−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシエチル)フェノキシ]−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−メトキシエチルフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.21 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.94 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.20 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 10.16 (1H, s).
3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−メチル−3−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)2−メチル−N−(2−メチル−3−ニトロフェニル)アクリルアミド
2−メチル−N−(2−メチル−3−ニトロフェニル)アクリルアミドを、2−メチル−3−ニトロアニリンおよびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例1aに記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.97 (3H, s), 2.23 (3H, s), 5.56 (1H, s), 5.90 (1H, s), 7.40-7.46 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 9.71 (1H, s).
2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(2−メチル−3−ニトロフェニル)アミドを、2−メチル−N−(2−メチル−3−ニトロフェニル)アクリルアミドから出発して、実施例1bに記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.54 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.09 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 9.47 (1H, s).
3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−メチル−3−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−フルオロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(2−メチル−3−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.96 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.14 (1H, s), 6.93-6.97 (2H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.72 (1H, s).
3−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−メチル−3−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−メチル−3−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3−クロロ−4−フルオロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(2−メチル−3−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.99 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.23 (1H, d, J= 9.8 Hz), 6.15 (1H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.72 (1H, s).
2−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシエチル)フェノキシ]−2−メチル−N−(2−メチル−3−ニトロフェニル)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシエチル)フェノキシ]−2−メチル−N−(2−メチル−3−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−メトキシエチルフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(2−メチル−3−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−2%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.22 (3H, s), 3.47 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.94 (1H, d, J=9.4 Hz), 4.15 (1H, d, J= 9.4 Hz), 6.11 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.71 (1H, s).
{2−フルオロ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニルカルバモイル)プロポキシ]−フェニル}−カルバミン酸エチルエステル
a)(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−カルバミン酸エチルエステル
クロロ蟻酸エチルエステル(0.37ml、3.9mmol)を、2mlの10%NaOH中の4−アミノ−3−フルオロフェノール(0.5g、3.9mmol)の溶液中に攪拌下添加した。反応混合物を、80℃で30分間加熱した。冷却後、溶液を塩酸で酸性にして、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.53-6.59 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 8.79 (1H, s), 9.72 (1H, s).
2−フルオロ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニルカルバモイル)プロポキシ]−フェニル}−カルバミン酸エチルエステルを、(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−カルバミン酸エチルエステルおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1.8%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.21 (1H, s), 6.71-6.73 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.86-8.05 (3H, m), 8.95 (1H, s), 10.12 (1H, s).
3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェニル)−2−メチルプロピオンアミド
a)(5−アミノ−2−ニトロフェニル)メタノール
50mlのボランTHF錯体(borane-tetrahydrofuran complex)(THF中1.0M溶液)を、40mlテトラヒドロフラン中の5−アミノ−2−ニトロ安息香酸(3.0g、16.4mmol)の溶液中に添加した。混合物を1時間還流下で加熱した。通常の仕上げ(workup)で生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.79 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.37 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.48 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.5 Hz), 6.68 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.94 (1H, d, J=9.0 Hz).
N−(3−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェニル)−2−メチルアクリルアミドを、(5−アミノ−2−ニトロフェニル)メタノールおよびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例1aに記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.97 (3H, s), 4.85 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.56 (1H, t, J=5.2 Hz), 5.61 (1H, s), 5.90 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.1 Hz), 8.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.32 (1H, s).
2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェニル)アミドを、N−(3−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェニル)−2−メチルアクリルアミドから出発して、実施例1bに記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.55 (3H, s), 2.98 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.07 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.82 (2H, d, J=5.3 Hz), 5.53 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.99 (1H, s).
3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェニル)−2−メチルプロピオンアミドを、2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−6.6%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.38 (1H, d, J= 10.0 Hz), 4.83 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.51 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.25 (1H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.24 (1H, s).
3−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
2mlのアセトニトリル中の2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミド(0.2g、0.85mmol)、4−フルオロアニリン(0.18g、1.7mmol)および過塩素酸ナトリウム(0.21g、1.7mmol)の混合物を、6時間還流下で沸騰させた。反応混合物の仕上げ後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=12.7 Hz, J=4.6 Hz), 3.41 (1H, dd, J= 12.7 Hz, J=7.7 Hz), 5.26 (1H, m), 6.02 (1H, s), 6.62-6.66 (2H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=8.9 Hz), 9.99 (1H, s).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)プロピオンアミドを、4−(トリフルオロメチル)アニリンおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例52に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1.5%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J=13.3 Hz, J=5.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J= 13.3 Hz, J=7.0 Hz), 6.06 (1H, s), 6.18 (1H, m), 6.77 (2H, d, J=8.4 Hz)), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.02 (1H, s).
2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3−アミノ−6−メトキシベンゾトリフロライドおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例52に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1.5%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=13.0 Hz, J=4.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J=13.0 Hz, J=7.7 Hz), 3.71 (3H, s), 5.42 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.9 Hz), 9.98 (1H, s).
3−(4−シアノフェニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(4−シアノフェニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−アミノベンゾニトリルおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例52に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−5%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.41 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=13.5 Hz, J=5.3 Hz), 3.52 (1H, dd, J= 13.5 Hz, J=7.0 Hz), 6.08 (1H, s), 6.53 (1H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz)), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.02 (1H, s).
3−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−アミノ−2−クロロベンゾニトリルおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例52に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−3%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J=13.8 Hz, J=5.5 Hz), 3.55 (1H, dd, J=13.8 Hz, J=6.9 Hz), 6.12 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.05 (1H, s).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(ピリジン−3−イロキソ)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(ピリジン−3−イロキソ)プロピオンアミドを、3−ヒドロキシピリジンおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−9%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.31 (1H, d, J= 9.8 Hz), 6.26 (1H, s), 7.28-7.32 (1H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.87-7.93 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.15-8.17 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.15 (1H, s).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(ピリジン−4−イロキソ)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(ピリジン−4−イロキソ)プロピオンアミドを、4−ヒドロキシピリジンおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−7%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.08 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.46 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.79 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.66 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.35 (2H, d, J=5.1 Hz), 9.14 (1H, s).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(ピリジン−2−イロキソ)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(ピリジン−2−イロキソ)プロピオンアミドを、2−ヒドロキシピリジンおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−2%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.58 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.72 (1H, d, J= 12.3 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.00 (1H, t, J=6.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.33 (1H, s).
3−(2−クロロピリジン−3−イロキソ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(2−クロロピリジン−3−イロキソ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2−クロロ−3−ヒドロキシピリジンおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−2%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.18 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.31 (1H, d, J= 9.9 Hz), 6.28 (1H, s), 7.35-7.39 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.77-7.97 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
a)N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチルアクリルアミド
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチルアクリルアミドを、4−フルオロ−3−メチルアニリンおよびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例1aに記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.94 (3H, s), 2.21 (3H, s), 5.50 (1H, s), 5.78 (1H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 9.75 (1H, s).
2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(4−フルオロ−3−メチルフェニル)アミドは、N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メチルアクリルアミドから出発して、実施例1bに記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.52 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 2.99 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.02-7.07 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 9.40 (1H, s).
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミドを、4−フルオロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(4−フルオロ−3−メチルフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1.4%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.92 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.03 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.03-7.10 (3H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 9.62 (1H, s).
3−(4−アセチルアミノフェノキシ)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド
3−(4−アセチルアミノフェノキシ)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミドを、4−アセトアミドフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(4−フルオロ−3−メチルフェニル)アミドから出発して、実施例61に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.90 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.15 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.03 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54-7.57 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 9.62 (1H, s), 9.75 (1H,s).
3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルおよび2−メトキシオキシラン−2−カルボン酸(2−メチル−3−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1.2%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.39 (1H, d, J= 10.1 Hz), 6.29 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.84-7.91 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.15 (1H, s).
3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)2−メチル−N−(2−メチル−4−ニトロフェニル)アクリルアミド
2−メチル−N−(2−メチル−4−ニトロフェニル)アクリルアミドを、2−メチル−4−ニトロアニリンおよびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例1aに記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.98 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.59 (1H, s), 5.91 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.7 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.6 Hz), 9.53 (1H, s).
2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(2−メチル−4−ニトロフェニル)アミドを、2−メチル−N−(2−メチル−4−ニトロフェニル)アクリルアミドから出発して、実施例1bに記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.55 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.03 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.15 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.5 Hz), 9.13 (1H, s).
3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(2−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1.3%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.37 (1H, d, J= 10.1 Hz), 6.51 (1H, s), 6.95-6.98 (1H, m), 7.17-7.21 (1H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.57 (1H, s).
3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(2−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例64cに記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−1.3%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.46 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.15 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.39 (1H, d, J= 10.1 Hz), 6.51 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.05-8.12 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.56 (1H, s).
3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−N−(3−ホルミル−4−ニトロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド
3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェニル)−2−メチルプロピオンアミド(0.2g、0.51mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中に溶解させ、酸化マンガン(IV)(0.4g、4.6mmol)を添加した。混合物を、室温で48時間攪拌した。固体の酸化物をろ過して除去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン−3%メタノール)により、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.38 (1H, d, J= 10.0 Hz), 6.32 (1H, s), 6.94-6.97 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 8.18-8.24 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.28 (1H, s), 10.55 (1H, s).
3−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)[2−(4−ベンジルオキシフェノキシ)エチル]ジメチルアミン
ジメチルフォルムアミド(15ml)中の4−ベンジルオキシフェノール(2.89g、0.01443mol)および2−(ジメチルアミノ)エチルクロライド塩酸塩(2.32g、0.01611mol)を、ジメチルフォルムアミド(5ml)中の鉱油に分散させた55〜65%水素化ナトリウム(0.033mol)中に、少しずつ0℃で添加した。その後、90℃に加温して、1.5時間攪拌を継続した。冷却した混合物を、水中に注いだ。得られた混合物を、トルエンで抽出した。合わせた抽出物を、2.5MのNaOHと水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。トルエンを蒸発させ、残りの生成物を、そのまま、次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.20 (6H, s), 2.58 (2H, t, 3J = 5.9 Hz), 3.96 (2H, t, 3J = 5.9 Hz), 5.03 (2H, s), 6.85 (2H, d, 3J = 9.3 Hz), 6.92 (2H, d, 3J = 9.3 Hz), 7.30-7.44 (5H, m).
6M塩酸(67ml)とエタノール(33.5ml)の混合物中の[2−(4−ベンジルオキシフェノキシ)エチル]ジメチルアミン(3.36g、0.01238mol)の溶液を攪拌下6.5時間還流させた。エタノールを蒸発させて、2.5MのNaOHでpHを8に調節した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出物を、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得て、これを、勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(9:1〜6:4)使用して、シリカゲル上、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.20 (6H, s), 2.57 (2H, t, 3J = 5.9 Hz), 3.92 (2H, t, 3J = 5.9 Hz), 6.65 (2H, d, 3J = 9.1 Hz), 6.74 (2H, d, 3J = 9.0 Hz), 8.85 (1H, s, -OH).
3−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。生成物を、pH8で抽出した。粗生成物を、勾配溶離液として、ジクロロメタン/メタノール(メタノール 0〜20%)を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。トルエンから結晶化させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.53 (3H, s), 2.57 (2H, t, 3J = 5.8 Hz), 3.90 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 3.95 (2H, t, 3J = 5.9 Hz), 4.14 (1H, d, 2Jgem = 9.5 Hz), 6.18 (1H, s, -OH ), 6.83 (4H, s), 7.88 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, 4J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s, -NHCO-).
3−(4−シアノメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(4−シアノメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−ヒドロキシベンジルシアナイドおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(9:1〜7:3)を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。トルエンから結晶化させた。融点143〜145℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.98 (1H, d, 2Jgem = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, 2Jgem = 9.7 Hz), 6.17 (1H, broad s, -OH), 6.94 (2H, d, 3J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, 3J = 8.7 Hz), 7.87 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, d, 3J = 8.9 Hz), 10.09 (1H, broad s, -NHCO-).
3−[4−(2−クロロエチル)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−[4−(2−クロロエチル)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドは、4−(2−クロロエチル)フェノール(A. C. Spivey et al. J. Org. Chem. 65 (2000) 5253; P. G. Baraldi et al. J. Med. Chem. 45 (2002) 115)および2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、最初は、勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(9:1〜8:2)を使用して、その後は、ジクロロメタンのみを使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、2度精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.93 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 3.77 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 3.95 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 4.19 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 6.85 (2H, d, 3J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, 3J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, 4J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), about 10.2 (1H, broad s, -NHCO-).
2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシメチルフェノキシ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシメチルフェノキシ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−ヒドロキシベンジルアルコールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(95:5〜25:75)を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.95 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 4.18 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 4.39 (2H, d, 3J = 5.3 Hz), 5.05 (1H, t, 3J = 5.7 Hz), 6.22 (1H, s, -OH), 6.86 (2H, d, 3J = 8.6 Hz), 7.19 (2H, d, 3J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, 4J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.16 (1H, s, -NHCO-).
2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、ハイドロキノンおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(9:1〜6:4)を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.86 (1H, d, 2Jgem = 9.4 Hz), 4.10 (1H, d, 2Jgem = 9.4 Hz), 5.76 (1H, broad s, -OH), 6.63 (2H, d, 3J = 9.0 Hz), 6.73 (2H, d, 3J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, 4J = 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 8.92 (1H, broad s, ArOH), 10.13 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(3−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3−シアノフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチルを使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。トルエンから結晶化。融点107〜110℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, 2Jgem = 10.0 Hz), 4.31 (1H, d, 2Jgem = 9.9 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 7.27 (1H, m), 7.38 (1H, dt, 3J = 7.5 Hz, 4J = 1.3 Hz), 7.43 (1H, m), 7.46 (1H, t, 3J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, 4J = 9.0 Hz, 4J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチルを使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。トルエン/ヘプタンから結晶化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.15 (1H, d, 2Jgem = 10.0 Hz), 4.37 (1H, d, 2Jgem = 10.0 Hz), 6.26 (1H, broad s, -OH), 7.12 (1H, s), 7.19 7.22 (2H, m), 7.87 (1H, dd, 3J = 8.9 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, 4J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3,5−ジフルオロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(95:5〜70:30)を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。トルエンから結晶化。融点104〜106℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.01 (1H, d, 2Jgem = 9.9 Hz), 4.27 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 6.71 (2H, dd, 3JHF = 9.5 Hz, 4JHH = 2.1 Hz), 6.76 (1H, tt, 3JHF = 9.4 Hz, 4JHH = 2.3 Hz), 7.87 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, 4J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2,3−ジフルオロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、最初は、溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(8:2)を使用して、その後は、ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、2度精製した。ヘプタン中で粉砕。融点68〜73℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, 2Jgem = 9.9 Hz), 4.31 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), 6.28 (1H, s, -OH), 6.93 7.14 (3H, m), 7.86 (1H, dd, 3J = 8.9 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, 4J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, 3J = 8.9 Hz), 10.15 (1H, s, -NHCO-).
3−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、2,6−ジフルオロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(9:1〜7:3)を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, 2Jgem = 10.0 Hz), 4.31 (1H, d, 2Jgem = 10.0 Hz), 6.18 (1H, broad s, -OH), 7.06 7.12 (3H, m), 7.86 (1H, dd, 3J = 8.9 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, 4J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 8.8 Hz), 10.08 (1H, broad s, -NHCO-)
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピオンアミドを、3−ヒドロキシベンゾトリフルオライドおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(9:1〜5:5)を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。ジクロロメタン/エタノール/ヘプタンから結晶化。融点84〜87℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), 4.33 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), 6.25 (1H, broad s, -OH), 7.23 (1H, s), 7.24 (1H, d, 3J = 6.7 Hz,), 7.28 (1H, d, 3J = 7.7 Hz,), 7.50 (1H, t, 3J = 8.3 Hz,), 7.88 (1H, dd, 3J = 8.9 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, 4J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3,5−ジクロロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(9:1)を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。トルエンから結晶化。融点141〜143℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.05 (1H, d, 2Jgem = 10.1 Hz), 4.31 (1H, d, 2Jgem = 10.1 Hz), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 7.04 (2H, distorted d, 4J = 1.9 Hz), 7.13 (1H, distorted t, 4J = 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, 3J = 8.9 Hz), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, d, 3J = 8.90 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
3−[4−(3−クロロプロピル)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)4−(3−クロロプロピル)フェノール
3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパノール(0.97g、0.006374mol)および濃塩酸(20ml)を、100℃で14時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル 9:1)による精製で、純粋な生成物(0.98g、90%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.95 (2H, quintet, 3J = 7.0 Hz), 2.59 (2H, t, 3J = 7.5 Hz), 3.58 (2H, t, 3J = 6.5 Hz), 6.67 (2H, d, 3J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, 3J = 8.2 Hz), 9.15 (1H, s, -OH).
3−[4−(3−クロロプロピル)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−(3−クロロプロピル)フェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。フラッシュクロマトグラフィ(溶離液として、第1回は、ジクロロメタン、そしてその後、ヘプタン/酢酸エチル=9:1)による2回の精製で、純粋な生成物を得た。融点110〜112℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 1.95 (2H, quintet, 3J = 7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.62 (2H, t, 3J = 7.4 Hz), 3.58 (2H, t, 3J = 6.5 Hz), 3.95 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 4.18 (1H, d, 2Jgem = 9.5 Hz), 6.15 (1H, broad s, -OH), 6.84 (2H, d, 3J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, 3J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, 3J = 9.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, broad s, -NHCO-).
3−[4−(2−クロロエトキシ)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
3−[4−(2−クロロエトキシ)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−(2−クロロエトキシ)フェノール(H H. K. A. C. Coolen et al., Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 114(2) (1995) 65)および2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。ヘプタン/酢酸エチル(75:25)を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。融点131〜133℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.88-3.93 (3H, m), 4.14-4.18 (3H, m), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 6.86 (4H, s), 7.88 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメチルフェノキシ) −2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシメチルフェノキシ) −2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−(メトキシメチル)フェノール(J. M. Saa et al., J. Org. Chem. 53 (1988) 4263; D. R. Dimmel and D. Shepard, J. Org. Chem. 47 (1982) 22)および2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を(ジクロロメタン/メタノール 99:1)、勾配溶離液としてヘプタン/酢酸エチル(9:1〜7:3)、ジクロロメタン/メタノール(99.5:0.5))を使用して、数回フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.97 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, 2Jgem = 9.5 Hz), 4.30 (2H, s), 6.19 (1H, broad s, -OH), 6.89 (2H, d, 3J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, 3J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, broad s, -NHCO-).
3−[4−(2−フルオロエチル)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
乾燥CH2Cl23ml)中の2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドキシエチル)フェノキシ]−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド(実施例20で調製したもの、300mg、0.0008012mol)の溶液を、乾燥CH2Cl2(1ml)中のデオキソ・フルオル(登録商標)(195mg、0.0008813mol)を用いて、−15℃〜−10℃で処理した。この溶液を0℃で2時間、その後室温で3日間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタンを溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。トルエンからの結晶化により、純粋な結晶として、目的の化合物を得た。融点102〜105℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (2H, dt, 3JHF = 24.4 Hz, 3J = 6.4 Hz), 3.95 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), 4.18 (1H, d, 2Jgem = 9.5 Hz), 4.56 (2H, dt, 2JHF = 47.4 Hz, 3J = 6.4 Hz), 6.18 (1H, broad s, -OH), 6.85 (2H, d, 3J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, 3J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(4−フルオロメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
乾燥CH2Cl2(6.5ml)中の2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシメチルフェノキシ)−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド(実施例70で調製したもの、950mg、0.002636mol)の溶液を、CH2Cl2(3ml)中のデオキソ・フルオル(登録商標)(875mg、0.003954モル)を用いて、−76℃で処理した。この溶液を、−10℃で3時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水洗し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル(9:1〜5:5)を勾配溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。ジクロロメタン/ヘプタンからの結晶化により、目的の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, 2Jgem = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 5.30 (2H, d, 2JHF = 48.6 Hz), 6.21 (1H, s, -OH), 6.95 (2H, d, 3J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, 3J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, broad s), 8.03 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s, -NHCO-).
3−[4−(2−ブロモエチル)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)4−(2−ブロモエチル)フェノール
(4−ヒドロキシフェネチル)アルコール(1.50g、0.01086mol)および48重量%臭化水素酸(10ml)を、100℃で1.5時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル9:1)による精製で、純粋な生成物(2.01g.92%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.99 (2H, t, 3J = 7.4 Hz), 3.63 (2H, t, 3J = 7.4 Hz), 6.68 (2H, d, 3J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, 3J = 8.3 Hz), 9.24 (1H, s, -OH).
3−[4−(2−ブロモエチル)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−(2−ブロモエチル)フェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール 99:1)または、トルエン/メタノール 99.5:0.5)による精製で、不純な生成物を得た。最終生成物は、分取HPLCにより得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.59 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.10 (2H, t, 3J = 7.5 Hz), about 3.5 (-OH), 3.52 (2H, t, 3J = 7.4 Hz), 3.98 (1H, d, 2Jgem = 9.0 Hz), 4.44 (1H, d, 2Jgem = 9.0 Hz), 6.87 (2H, d, 3J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, 3J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, 3J = 8.9 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, 4J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, d, 3J = 8.9 Hz), 9.00 (1H, s, -NHCO-).
2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヨードエチル)フェノキシ]−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)4−(2−ヨードエチル)フェノール
トリフェニルホスフィン(Triphenyphosphine)(1.57g、0.006mol)およびイミダゾール(0.41g、0.006mol)を、乾燥ジクロロメタン(20ml)に添加した。イミダゾールが、溶液になったとき、ヨウ素(1.52g、0.006mol)を添加した。ヨウ化水素イミダゾールの沈殿後、(4−ヒドロキシフェネチル)アルコール(0.69g、0.005mol)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル 9:1〜6:4)による精製で、純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.99 (2H, t, 3J = 7.6 Hz), 3.38 (2H, t, 3J = 7.6 Hz), 6.68 (2H, d, 3J = 8.5 Hz), 7.03 (2H, d, 3J = 8.5 Hz), 9.24 (1H, s, -OH).
2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヨードエチル)フェノキシ]−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−(2−ヨードエチル)フェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ(勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル 9:1〜6:4)による精製で、不純な生成物を得た。最終生成物は、分取HPLCにより得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.03 (2H, t, 3J = 7.4 Hz), 3.40 (2H, t, 3J = 7.4 Hz), 3.96 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 4.19 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 6.17 (1H, s, -OH), 6.85 (2H, d, 3J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, 3J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, 4J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s, -NHCO-).
3−[4−(2−ブロモエトキシ)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)4−(2−ブロモエトキシ)フェノール
炭酸カリウム(7.53g、0.05448mol)を、ハイドロキノン(2.00g、0.01816mol)および1,2−ジブロモエタン(3.39g、0.01805mol)のアセトン溶液(50ml)に添加した。混合物を、窒素下で6時間還流して、加熱した。得られた混合物をろ過し、水を添加し、pHを2〜3に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(95:5〜70:30)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製して、純粋な目的の化合物を、白色結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.74 (2H, t, 3J = 5.5 Hz), 4.19 (2H, t, 3J = 5.5 Hz), 6.67 (2H, d, 3J = 8.9 Hz), 6.78 (2H, d, 3J = 8.9 Hz), 8.95 (1H, s, -OH).
3−[4−(2−ブロモエトキシ)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−(2−ブロモエトキシ)フェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(9:1〜6:4)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。目的の化合物は、ジクロロメタンから結晶化した。融点135〜138℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.75 (2H, t, 3J = 5.5 Hz), 3.92 (1H, d, 2Jgem = 9.6 Hz), 4.15 (1H, d, 2Jgem = 9.5 Hz), 4.23 (2H, t, 3J = 5.4 Hz), 6.16 (1H, broad s, -OH), 6.86 (4H, s), 7.88 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, 4J = 1.7 Hz), 8.04 (1H, d, 3J = 8.9 Hz), 10.12 (1H, broad s, -NHCO-).
3−[4−(2−クロロエチル)−3−フルオロフェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(THF中1.0M溶液、22ml、0.02200mol)を、乾燥したTHF(40ml)中の(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸(P.Cベランガー.ベランガー他、欧州特許第106565号B1(P. C. Belanger et al., EP106565B1)、2.27g、0.01145mol)の溶液中に、窒素下−10℃で滴下し、得られた溶液を、−10℃で2時間攪拌した。水を添加して、生成物を酢酸エチルへ抽出した。合わせた抽出物を水洗し、乾燥し、真空で蒸発させ、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.62 (2H, t, 3J = 7.2 Hz), 3.50 (2H, m), 4.63 (1H, t, 3J = 5.4 Hz, -CH2OH), 6.47-6.53 (2H, m), 7.06 (1H, t, 3JHH = 4JHF = 8.5 Hz), 9.60 (1H, s, ArOH).
4−(2−クロロエチル)−3−フルオロフェノールを、3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノールから、実施例74aに記載されたように調整した。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル(85:15)を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.93 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 3.74 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 6.51-6.57 (2H, m), 7.13 (1H, t, 3JHH = 4JHF = 8.7 Hz), 9.75 (1H, s, ArOH).
3−[4−(2−クロロエチル)−3−フルオロフェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−(2−クロロエチル)−3−フルオロフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。粗生成物を、ジクロロメタンを溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。生成物は、ジクロロメタン/ヘプタンから結晶化した。最終生成物は、分取HPLCにより得た。融点77〜79℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.97 (2H, t, 3J = 6.9 Hz), 3.76 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 3.98 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), 4.23 (1H, d, 2Jgem = 9.7 Hz), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 6.73 (1H, dd, 3J = 8.5 Hz, 4J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, 3JHF = 12.1 Hz, 4JHH = 2.5 Hz), 7.24 (1H, t, 3JHH = 4JHF = 8.8 Hz), 7.87 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.3 Hz),7.92 (1H, d, 4J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(4−シアノフェノキシ)−N−(3−エチル−4−ニトロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド
a)N−(3−エチル−4−ニトロフェニル)−2−メチルアクリルアミド
N−(3−エチル−4−ニトロフェニル)−2−メチルアクリルアミドを、3−エチル−4−ニトロフェニルアミン(W.フライデラーら、米国特許出願2002/0146737A1)およびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例1aに記載したように調製した。溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(9:1)を用いて、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.22 (3H, t, 3J = 7.4 Hz), 1.97 (3H, s), 2.87 (2H, q, 3J = 7.4 Hz), 5.62 (1H, s), 5.88 (1H, s), 7.81 (1H, dd, 3J = 8.9 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, 4J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, 3J = 8.8 Hz), 10.21 (1H, s, -NHCO-).
3−クロロパーオキシ安息香酸(14.71g、0.08524mol)を、ジクロロメタン(180ml)中のN−(3−エチル−4−ニトロフェニル)−2−メチルアクリルアミド(6.68g、0.02852mol)と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(149mg)の溶液中に還流下添加した。5時間還流後、反応混合物を室温にまで放冷した。沈殿した3−クロロ安息香酸をろ過して、濾液を1MのNa2CO3と水で、3回抽出した。この有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。溶離液として、ジクロロメタンを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.20 (3H, t, 3J = 7.4 Hz), 1.55 (3H, s), 2.84 (2H, q, 3J = 7.4 Hz), 2.99 (1H, d, 2Jgem = 5.1 Hz), 3.06 (1H, d, 2Jgem = 5.1 Hz), 7.81 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, 4J = 2.2 Hz), 7.97 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 9.88 (1H, s, -NHCO-).
3−(4−シアノフェノキシ)−N−(3−エチル−4−ニトロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミドを、4−シアノフェノールおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−エチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル(9:1〜6:4)を用いて、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.21 (3H, t, 3J = 7.4 Hz), 1.45 (3H, s), 2.86 (2H, q, 3J = 7.5 Hz), 4.09 (1H, d, 2Jgem = 9.9 Hz), 4.33 (1H, d, 2Jgem = 9.8 Hz), 6.26 (1H, broad s, -OH), 7.11 (2H, d, 3J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, 3J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, 3J = 9.1 Hz), 7.94 (1H, s), 7.98 (1H, d, 3J = 8.9 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-).
3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−N−(3−エチル−4−ニトロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド
3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)−N−(3−エチル−4−ニトロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミドを、2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルおよび2−メチルオキシラン−2−カルボン酸(3−エチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1cに記載したように調製した。勾配溶離液として、ヘプタン/酢酸エチルを用いて、2回、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製して、最終精製は、分取HPLCで行った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.21 (3H, t, 3J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, s), 2.86 (2H, q, 3J = 7.5 Hz), 4.12 (1H, d, 2Jgem = 10.0 Hz), 4.38 (1H, d, 2Jgem = 10.0 Hz), 6.30 (1H, broad s, -OH), 6.96 (1H, dd, 3J = 8.7 Hz, 4J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, 3JHF = 11.8 Hz, 4JHH = 2.3 Hz), 7.80 (1H, t, 3JHH = 4JHF = 8.3 Hz), 7.89 (1H, dd, 3J = 8.9 Hz, 4J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, 4J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, 3J = 9.0 Hz), 10.18 (1H, s, -NHCO-).
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(3−メチル−4−ニトロフェニルアミノ)プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−3−(3−メチル−4−ニトロフェニルアミノ)プロピオンアミドを、1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから出発して、実施例52に記載したように調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.62 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J = 13.6 Hz, J = 6.0 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 13.6 Hz, J = 6.9 Hz), 4.81 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.46 (1H, d, 2.1 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 2.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.96 (1H, s).
3−[4−(3,3−ジメチルウレイド)−3−フルオロフェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジメチル尿素
4−アミノ−3−フルオロフェノール(0.47g;3.0mmol)を、15mlの乾燥したTHF中に、窒素下で溶解させ、0℃に冷却し、N,N’−ジメチルカルバミルクロライド(0.28ml;3.0mmol)を滴下した。反応物を室温まで加熱して、その後4時間還流した。反応物を再び0℃まで冷却し、0.2mlの水を添加して、反応物をろ過した。母液を蒸発させ、25mlのEtOAc中に溶解させ、10mlの1M Na2CO3と10mlの水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。クロマトグラフィ(EtOAc:トルエン 1:1)により、生成物を精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.88 (6H, s), 6.48-6.58 (2H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 9.65 (1H, s).
3−[4−(3,3−ジメチルウレイド)−3−フルオロフェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジメチル尿素および1,2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]2−プロパンアミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (6H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.25 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 12.3 Hz, J = 2.7 Hz), 7.10-7.30 (1H, m), 7.86 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
3−(3−フルオロ−4−メタンスルフォニルアミノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタンスルフォンアミド
4−アミノ−3−フルオロフェノール(0.254g;2.0mmol)を、10mlの乾燥したピリジン中に、窒素下で溶解させ、0℃に冷却した。メチルスルフォニルクロライド(0.17ml;2.1mmol)を滴下して、室温で3日間攪拌した。反応物を蒸発させ、25mlのトルエンを添加して、再び蒸発させた。トルエン蒸発を反復した。残渣を25mlのEtOAc中に溶解させ、20mlの水で洗浄し、蒸発させて、乾燥し、赤褐色の固体であるN−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタンスルフォンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.93 (3H, s), 6.56-6.66 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 9.0 Hz), 9.17 (1H, s), 9.98 (1H, s).
3−(3−フルオロ−4−メタンスルフォニルアミノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを、4−アミノ−2−フルオロフェノールおよび1,2−エポキシ−2メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)アミドから出発して、実施例1に記載したように調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.25 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 12.1 Hz, J = 2.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.29 (1H, s), 10.16 (1H, s).
3−[4−(2−アミノアセチルアミノ)−3−フルオロフェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミド
a)(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルカルバモイル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
tert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸(=Boc−グリシン)(0.256g;2.0mmol)を、10mlのCH2Cl2中に、窒素下で溶解させ、0℃に冷却した。DCC(0.412g;2.0mmol)を添加して、室温まで加熱した。4−アミノ−3−フルオロフェノール(0.350g;2.0mmol)を、10mlのCH2Cl2中に添加し、続いて5mlのTHFを添加した。反応物を室温で2時間攪拌して、2時間還流し、室温で一晩攪拌した。反応物を蒸発させ、30mlのEtOAc中に溶解させ、DCCから形成された残渣(DHU)を析出させるために、いくらかのヘプタンを添加した。沈殿物をろ過し、ヘプタンで洗浄した。母液を蒸発させ、10mlのEtOAc中に溶解させ、2mlのトルエンを滴下して、沈殿を生成させた。ろ過後、濾液を蒸発させ、(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルカルバモイル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.39 (9H, s), 3.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.52-6.65 (2H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 9.34 (1H, s), 9.74 (1H, s).
({2−フルオロ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニルカルバモイル}メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、[(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルカルバモイル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび1、2−エポキシ−2−メチル−N−[3−メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロパンアミドから、実施例1に記載されたように調整した。
{2−フルオロ−4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニルカルバモイル}メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.160g;0.3mmol)を、5mlのCH2Cl2中に、窒素下で溶解させ、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.5ml)を滴下して、反応物を室温まで加熱して、続いて室温で2時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残渣を、25mlのEtOAc中に溶解させ、10mlの水で洗浄した。トルエン(25ml)を添加して、注意深く蒸発乾固して、3−[4−(2−アミノアセチルアミノ)−3−フルオロフェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−メチル−4−ニトロフェニル)プロピオンアミドを得た。1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.25 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.60-7.72 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.00-8.15 (4H, m), 10.05 (1H, s), 10.12 (1H, s).
Claims (11)
- 式(I):
R2は、ニトロ、シアノあるいはハロゲンであり;
R3は、水素、(C1−C7)アルキルまたはハロ(C1−C7)アルキルであり;
R4は、水素、(C1−C7)アルキル、COR10またはSO2R13であり;
Xは、OまたはNHであり;
Aは、下記の基:
R10およびR11は、独立して、(C1−C7)アルキル、(C2−C7)アルケニル、ハロ(C1−C7)アルキル、アミノ(C1−C7)アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7)アルキルアミノ(C1−C7)アルキル、(C6−C10)アリール、−N(R16)2または−OR17であり;
R12およびR15は、独立して、水素、(C1−C7)アルキル、(C2−C7)アルケニル、ハロ(C1−C7)アルキル、アミノ(C1−C7)アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7)アルキルアミノ(C1−C7)アルキル、(C6−C10)アリール、または−COR18であり;
R13およびR14は、独立して、(C1−C7)アルキルまたは(C2−C7)アルケニル、ハロ(C1−C7)アルキル、または(C6−C10)アリールであり;
R16およびR17は、独立して、水素、(C1−C7)アルキル、(C2−C7)アルケニル、ハロ(C1−C7)アルキル、アミノ(C1−C7)アルキルまたは(C6−C10)アリールであり;
R18は、(C1−C7)アルキル、(C2−C7)アルケニル、ハロ(C1−C7)アルキル、または(C6−C10)アリールであり;
R19およびR20は、独立して、水素、ハロゲン、(C1−C7)アルキルまたは(C2−C7)アルケニルである)であり;
および、上記のように定義した各アリールあるいは環残基は、置換されていてもよい}
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル。 - 前記R4が水素であり、およびR3がメチルである請求項1に記載の化合物。
- 前記XがOである請求項1または2記載の化合物。
- 前記R1がメチルまたはヒドロキシメチル、およびR2がニトロまたはシアノである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 前記R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C7)アルキル、(C1−C7)アルコキシ、ハロ(C1−C7)アルキル、ヒドロキシ(C1−C7)アルキル、もしくは−NHCOR10であり、前記R10は、(C1−C7)アルキル、ハロ(C1−C7)アルキル、ヒドロキシまたは(C1−C7)アルコキシである請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 前記R5、R6、R7、R8およびR9の少なくとも1つが、ハロゲンである請求項5記載の化合物。
- 前記R5、R6、R7、R8およびR9の少なくとも2つが、ハロゲン、シアノおよびアセトアミドよりなる群から選択される請求項6記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な担体とともに式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- ホルモン療法を必要とする患者に対して、治療に有効な量の式(I)の化合物を投与することからなるホルモン療法。
- アンドロゲン受容体依存性の病気の治療または予防を必要とする患者に対して、治療に有効な量の式(I)の化合物を投与することからなるアンドロゲン受容体依存性の病気の治療または予防方法。
- 式(I)の化合物の治療に有効な量を経口投与することからなる請求項9または10記載の方法。
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