PT1620058E - Composição para melhorar a cognição e a memória - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO PARA MELHORAR COGNIÇÃO E MEMÓRIA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a melatonina e/ou A uma combinação que compreende melatonina e um segundo medicamento seleccionado a partir de nicotina e agonistas de receptor de nicotina para utilização no alivio a deterioração de cognição e memória.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A acetilcolina é um neurotransmissor principal no cérebro e sistema nervoso periférico; induz uma variedade de respostas fisiológicas e comportamentais por ligação e activação de receptores específicos que pertencem às famílias de receptores da acetilcolina muscarínico (definido com base na sua activação por muscarina) e nicotínico (definido com base na sua activação por nicotina).

Receptores de acetilcolina nicotínicos neuronais (nAChRs) pertencem a um família de canais de ião regulados por ligando que são distribuídos extensivamente por todo os sistemas nervosos central e periférico. Os nAChRs são os principais mediadores de transmissão sináptica rápida nos gânglios, e portanto, são moléculas chave para o processamento de informação neural no sistema nervoso autonômico. Os nAChRs estão envolvidos no controlo de sistemas de órgãos tal como coração, intestino, e bexiga. Com respeito a isto, é importante notar que colite ulcerativa (UC) é uma doença amplamente de não fumadores, em que a nicotina é de valor terapêutico. 0 modo de acção é desconhecido, mas pode envolver receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs) na parede intestinal (Richardson, C. E., J. M. Morgan, et al. (2003). "Effect of tabagismosmoking and transdermal nicotine on colonic 2 nicotinic acetylcholine receptors in ulcerative colitis." Q J Med 96: 57-65).

No cérebro, além do seu papel em relação a utilização de tabaco, nAChRs estão envolvidos numa ampla variedade de funções comportamentais incluindo função cognitiva (Araki, Η., K. Suemaru, et al. (2002). "Neuronal Nicotinic Receptor and Psychiatric Disorders: Functional and Behavioral Effects of Nicotine." Jpn. J Pharmacol 88: 133-138). A administração de nicotina tanto aguda como crónica significativamente melhora desempenho de memória de trabalho de ratos no labirinto de braços radiais. Em seres humanos, a activação de nAChRs proporciona tratamento benéfico para disfunção cognitiva tal como doença de Alzheimer, esquizofrenia, e distúrbio de hiperactividade e défice de atenção (DHDA). Nicotina tem mostrado que melhora o desempenho de atenção em todos esses distúrbios. Os nAChRs participam na patogénese de vários distúrbios cerebrais (doença de Parkinson e Alzheimer, Sindrome de Tourette, esquizofrenia, depressão, distúrbio de défice de atenção). Nas mesmas doenças, estudos clínicos mostraram que nicotina teve efeitos benéficos, tanto como um agente terapêutico como profiláctico. A activação de receptores de acetilcolina nicotínicos neuronais (nAChRs) tem mostrado que mantém a função cognitiva após o envelhecimento ou o desenvolvimento de demência (Picciotto, M. R. e M. Zoli (2002). " Nicotinic Receptors in Aging and Dementia. " J Neurobiol 53(4): 641-55) . Nicotina e agonistas nicotínicos têm mostrado que melhoram a função cognitiva em indivíduos idosos ou debilitados (Rezvani, A. H. e E. D. Levin (2001). "Cognitive Effects of Nicotine." Biol Psychiatry 49: 258-267). Tabagismo também têm mostrado em alguns estudos epidemiológicos que são protectores contra o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Isto é suportado por estudos em animal que têm mostrado que a 3 nicotina é neuroprotetora tanto in vivo e in vitro. 0 tratamento com agonistas nicotinicos pode portanto ser útil tanto em diminuir a velocidade da progressão de doenças neurodegenerativas, e melhorar a função em pacientes com a doença. A adição a nicotina (primariamente através do hábito de fumar tabaco) é uma condição de reincidência crónica que pode ser dificil de tratar. DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Quarta Edição, publicado pela American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994) incluiu uma sindrome de abstinência de nicotina que é caracterizada por ânsia por cigarros, irritabilidade, ansiedade, tensão interna, e dificuldades concentração. Estes sintomas são usualmente observados dentro das primeiras duas semanas após repentina cessação de tabagismo embora Alguns pode ser experimentados como pronto quanto 4-6 h após o último cigarro. Terapêutica de substituição de nicotina atenua estes sintomas.

Farmacologia de receptor de acetilcolina nicotinico está se tornando cada vez mais importante na sintomatologia clinica de cessação do tabagismo e doenças neurodegenerativas em geral, e de aspectos cognitivos e comportamentais em particular. Os inibidores de colinasterase (ChEls) inibem a degradação de acetilcolina deste modo aumentando sua concentração no cérebro. ChEls são usados para o tratamento de demência, em razão de sua capacidade para aumentar as concentrações de acetilcolina no cérebro que subsequentemente provocam activação de nAChRs. Além disso, o conceito de modulação alostérica de receptores de acetilcolina nicotinicos se torna um foco de investigação para o desenvolvimento de agente terapêutico. Dentro deste contexto, galantamina, um fármaco recentemente aprovado para melhora da cognição em doença de Alzheimer, inibe moderadamente acetilcolinasterase e tem um efeito de ligando de potencialização alostérica aos receptores nicotinicos (Woodruff-Pak, D. S., C. Lander, et al. (2002). 4 " Nicotinic Cholinergic Modulation: Galantamine as a Prototype" CNS Drug Reviews 8(4): 405-426).

De grande interesse, no entanto, é o facto de que a actividade dos diferentes subtipos de nAChR neuronais é também sujeito a modulação por substâncias de origem endógena tal como colina, o triptofano metabolito ácido kinurénico, neuroesteróides, e péptidos beta-amilóide, e por fármacos exógenos psicotomiméticos tal como fenciclidina e ketamina (Pereira, E. F., C. Hilmas, et al. (2002). " Unconventional Ligands and Modulators of Nicotinic Receptors." J Neurobiol 53(4): 479-500). Recentemente, encontrou-se que o tratamento com bupropiona de libertação sustentada (bupropiona SR) é eficaz em cessação de tabagismotabagismo (Jorenby, D. (2002). " Clinicai Efficacy of Bupropion in the Management of Smoking Cessation." Drugs 62(2): 25-35).

Embora receptores colinérgicos nicotínicos estejam presentes em muitas regiões do cérebro, permanece sem esclarecer que são importante para os efeitos de nicotina sobre sono e vigilância durante o dia, embora esteja claro que tais efeitos estão presentes. Existe também pouca literatura sobre os efeitos de nicotina sobre o sono em não fumadores, enquanto a retirada precoce de nicotina tem sido associada com fragmentação do sono em fumadores (Wetter, D. W., M. C. Diore, et al. (1995) . " "Tobacco Withdrawal and Nicotine Replacement Influence Objective Measures of Sleep." Journal de Consulting e Clinicai Psychology 63(4): 658-667).

Um dos efeitos secundários observados significativo de penso de substituição de nicotina é insónia (Jorenby, D. E., S. J. Leischow, et al. (1999). "A Controlled Trial of Sustained-Release Bupropion, A Nicotine Patch, or Both for Smoking Cessation." The New England Journal of Medicine 340(9): 685-691). Com base nos efeitos estimulantes conhecidos de nicotina na secreção de cortisol, 5 concentrações de cortisol marcadamente reduzidas provavelmente são uma consequência neuroendócrina de abstinência de tabagismo. Terapêutica de substituição de nicotina pode activar o eixo HPA e aumentar niveis de cortisol. Tal activação pode presumivelmente levar a problemas de sono uma vez que achados recentes sugerem que niveis elevados de cortisol estão associados a pobre qualidade de sono (Rodenbeck, A., G. Hueter, et al. (2002). " Interactions between evening and nocturnal cortisol secretion and sleep parameters in patients with severe chronic primary insomnia" Neuroscience Letters 324: 159-163; e Vgontzas, A. N., E. O. Bixler, et al. (2001). " Chronic Insomnia Is Associated with Nyctohemeral Activation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis: Clinicai Implications. " J Clin Endocrinol Metab 86(8): 3787-3794).

Melatonina, a hormona segregada à noite pela glândula pineal, tem a propriedade de promover o sono quando é administrada durante o dia, a saber, quando seus niveis no corpo são baixos. O efeito observado, redução da latência do sono, é considerado como evidência de actividade hipnótica de um fármaco (benzodiazepinas e não benzodiazepinas), embora fármacos hipnóticos usualmente prejudiquem a vigilância durante o dia. De facto, a melatonina, como os fármacos hipnóticos, produz uma diminuição significativa em vigilância e desempenho durante as primeiras horas após a sua administração (Patente dos Estados Unidos 5.641.801 de Wurtman, de 24 de Junho de 1997; Graw, P., E. Werth, et al. (2001) . " Early morning melatonin administration impairs psychomotor vigilance." Behavioural Brain Research 121: 167-172; Dollins, A. B., H. J. Lynch, et al. (1993). " Effect of pharmacological daytime doses of melatonin on human mood and performance." Psychopharmacology 112: 490-496).

Além disso, um perito na especialidade pode observar que a melatonina de facto prejudica vigilância, como de 6 facto tem sido observado em pacientes deprimidos após uma semana de administração diária de melatonina oral (Sherer, Μ. A., H. Weingartner, et al. (1985). " Effects of melatonin on performance testing in patients with seasonal affective disorder." Neuroscience Letters 58: 277-82). Portanto, em doses baixas (0,3-10 mg), a actividade farmacológica da melatonina é considerada como hipnótica. Como tal, não é esperado que melhore o desempenho psicomotor ou cognitivo imediatamente após sua administração, ou melhore durante o funcionamento do dia.

Os efeitos de indução do sono de melatonina à noite têm sido demonstrados em paciente idosos com insónia, em quem a produção de melatonina é baixa devido ao envelhecimento e doenças, e casos adicionais em que a deficiência em melatonina estava aparentemente envolvida. A administração de melatonina à noite (0,3-2 mg diariamente durante 1-3 semanas) melhora o sono em comparação com placebo em indivíduo idosos com insónia (Haimov, I., P. Lavie, et al. (1995). "Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs." Sleep 18(7): 598-603; 18:598-603; Garfinkel, D., M. Laudon, et al. (1995). " Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs." The Lancet 346: 541-544). No entanto, a melatonina pode ser menos eficaz à noite em pacientes mais jovens com insónia que aparentemente produzem suficientes quantidades de melatonina de forma endógena (James, S. P., D. A. Sack, et al. (1990). " Melatonin administration in insomnia." Neuropsychopharmacology 3: 19-23; James, S. P., W. B. Mendelson, et al. (1987). " The effect of melatonin on normal sleep." Neuropsychopharmacology 1: 41-44). Num estudo recente melatonina (0,5 mg) foi administrada como formas de libertação imediata (administração à tarde ou meia-noite) ou libertação prolongada (administração à tarde) a um grupo de pacientes com insónia de manutenção do sono relacionada com a idade. Todos os três tratamentos com 7 melatonina encurtaram as latências de sono persistente, mas não foram eficazes em sustentar o sono (Hughes, R. J., R. Sack, et al. (1998). "The role of melatonin and circadian phase in age-related sleep-maintenance insomnia: assessment in a clinicai trial of melatonin replacement." Sleep 21(1): 52-68). Portanto, a melatonina pode não ser eficaz em promover sono durante a noite em pacientes que produzem suficientes quantidades da hormona de forma endógena.

Estudos in vivo falharam em demonstrar os efeitos significativos de nicotina sobre a produção endógena de melatonina em animais e seres humanos (Tarquini, B., F. Perfetto, et al. (1994). "Daytime circulating melatonin leveis in smokers." Tumori 80: 229-232; Gaddnas, Η., K. Pietila, et al. (2002). "Pineal melatonin and brain transmitter monoamines in CBA mice during chronic oral nicotine administration." Brain Research 957: 76-83). Assim, poderia não ter sido inferido que a melatonina poderia aliviar problemas de sono associados a tratamento com nicotina, na forma de hábito de fumar cigarros ou sob terapêutica de substituição de nicotina para cessação de tabagismo. Em um estudo, a administração de melatonina exógena sozinha sem terapêutica de substituição de nicotina, imediatamente após cessação de tabagismo (4 horas), aliviou os sintomas de retirada de nicotina aguda, em comparação com indivíduos de controlo tratados com placebo; a administração de melatonina (4 mg, i.p.) não foi associada a um aumento de uma sensação de sedação ou fatiga nestes sujeitos (Zhdanova, I. e V. Piotrovskaya (2000). " Melatonin treatment attenuates symptoms of acute nicotine withdrawal in humans." Pharmacology, Biochemistry and Behavior 67: 131-135). Estes dados sugerem que a melatonina sozinha pode aliviar os sintomas de cessação de tabagismo, mas não sugeriamm que ao mesmo tempo também seriam capazes de aliviar os sintomas de terapêutica de substituição de nicotina. Uma vez que por um lado, a nicotina não suprime produção de melatonina, e pro outro lado melatonina pode não ser eficaz em melhorar o sono em sujeitos que produzem suficientes quantidades da hormona, e, além disso, qualquer actividade hipnótica de melatonina é esperada que seja associada a uma deterioração em cognição e desempenho, nada nos dados disponíveis sugerem que melatonina poderia ser um agente útil no alívio da insónia provocada pela terapêutica de substituição de nicotina ou que poderia melhorar os efeitos cognitivos de nicotina.

Em Markus, R. P., J. M. Santos, et al. (2003). "Melatonin Nocturnal Surge Modulates Nicotinic Receptors and Nicotine-Induced [3 H]-Glutamate Release in Rat Cerebellum Slices." JPET Fast Forward. 45625, é notificado que a abundância de [(3)H]-glutamato induzida por activação de alfa7 nAChRs foi maior durante a fase escura (quando melatonina é produzida de forma endógena) e que o aumento nocturno em libertação de [ (3)H]-glutamato provocada por nicotina é imposta por um aumento repentino nocturno de melatonina, como é abolido quando a produção pineal de melatonina é inibida pela manutenção de animais em luz constante durante 48 horas ou pela injecção de propranolol justo antes de desligar a luz durante dois dias; é concluído que a libertação de [(3) H]-glutamato provocada por nicotina em cerebelo de rato apresenta uma variação diurna, dirigido pelo aumento repentino de melatonina pinai nocturna endógena.

Marcus, R. P. Μ., A, W. M. Zago, et al. (1996) . " Melatonin modulation of presynaptic nicotinic acetylcholine receptors in the rat vas deferens." The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 279: 18-22, notificaram maior sensibilidade a nicotina em porções prostáticas incubadas com melatonina exógena, e em órgãos de animais sacrificados na noite, após o surgimento de melatonina endógena, e concluíram que isto é provavelmente devido ao surgimento de locais de ligação ACh nicotínico 9 neuronal de baixa afinidade.

Os artigos de Markus parecem implicar que a melatonina melhora os efeitos de nicotina. Se for extrapolado para seres humanos, os resultados de Markus poderiam explicar os efeitos benéficos de melatonina durante cessação de tabagismo, em ausência de administração exógena de nicotina, como foi demonstrado por Zhdanova. No entanto, também implicaria que a melatonina exacerbaria a insónia induzida por nicotina em cessação de tabagismo, em sujeitos tratados com nicotina. A administração oral de nicotina for propósitos terapêuticos tem sido proposta, por exemplo, no documento US 6.183.775 (veja-se a seguir), bem como no documento W08803803, documento WO02076211 e pedido de patente US publicado 2001029959.

Os pedidos de patente US publicados 20030051728 e 20030062042 revelar métodos de administrar um composto fisiologicamente activo (por exemplo, nicotina e melatonina entre muito outros) como um aerossol. O documento US 6.183.775 revela uma pastilha de libertação controlada que compreende substâncias activas, entre que são mencionados nicotina e melatonina. O documento US 6.068.853 descreve um dispositivo de administração transdérmica para a administração de agentes activos, e menciona tipos, bem como casos específicos, de agentes activos, por exemplo, melatonina e nicotina. O documento US 5.284.660 descreve um dispositivo que distribui fármacos à pele ou à mucosa a intervalos predeterminados. Os fármacos que podem ser distribuídos pode ser, por exemplo, nicotina (para administração durante o dia) ou melatonina (para administração durante a noite). Nem esta patente, nem qualquer outro dos documentos de patente (patentes e pedidos de patente publicados) mencionado no presente documento, descrevem ou sugerem a administração combinada de nicotina e melatonina. 10 O documento ΕΡ 1304048 revela uma composição para ajudar pessoas a reduzir e deixar o hábito de fumar tabaco, que compreende uma formulação antioxidante de tabaco. Esta formulação compreende um antioxidante e tabaco cru não curado (reivindicação 1), que contém uma dose de nicotina quase igual a um cigarro. 0 antioxidante pode ser melatonina (reivindicação 7) . Não existe menção da utilização de dita composição para a melhora do alivio de deterioração de cognição e/ou memória. BENWELL ME et al ("("Evidence that tobacco smoking aumenta the density of (-)-[3 H]nicotine binding sites in human brain." JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, vol. 50, no. 4, Abril 1988, páginas 1243-1247) demonstra que hábito de fumar tabaco aumenta a densidade dos locais de ligação (-)-[3H]nicotina em seres humanos. O documento US 6486172 revela a utilização de agonistas de nicotina para a utilização em sintomas cognitivos e de défice de atenção como, por exemplo, neurodegeneração de Alzheimer. Uma combinação com melatonina não é proposta. O documento US-6353015 revela que a melatonina melhora desempenho o cognitivo (col. 15, I. 65 - col. 16 I. 2) . Nenhuma combinação com nicotina é mencionada.

Foi encontrado surpreendentemente agora, em relação a tratamento com nicotina, que melatonina exógena produz um beneficio significativamente maior em paciente com insónia que são fumadores habituais em comparação com não fumadores. O efeito sinérgico de nicotina e melatonina sobre o sono é de potencial utilidade em intervenções clinicas que envolvem activação de nAChRs ou particularmente administração de nicotina, para aliviar problemas de sono provocados por estes tratamentos. Os inventores encontraram agora que o tratamento concomitante por modulação de melatonina e receptor de acetilcolina nicotinico oferece benefícios potencialmente significativos 11 com relação a activação nicotínica sozinha, em melhorar a função cognitiva nos idosos em geral e em pacientes com doença de Alzheimer em particular. Uma vez que sono é importante para a consolidação da memória (Maquet, P. (2001). " The Role of Sleep in Learning and Memory."

Science 294: 1048-1052), terapêutica de melatonina-

nicotínico concomitante poderia também ser esperado que melhore funções cognitivas e memória no dia seguinte devido a consolidação de memória dependente do sono melhorada. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em termos gerais, a invenção refere-se à administração de melatonina, em forma farmacêutica de libertação regular ou prolongada (ou qualquer outra forma de administração) para melhora de função cognitiva e memória. A presente invenção proporciona melatonina, para utilização no alivio da deterioração de cognição e/ou deterioração de memória num paciente no curso de terapêutica de substituição de nicotina. A invenção também proporciona melatonina, para utilização no alivio da deterioração de cognição e/ou deterioração de memória na presença de um segundo medicamento seleccionado a partir de nicotina e agonistas de receptor de nicotina num paciente diferente de um que está a receber terapêutica de substituição de nicotina.

Assim, a presente invenção revela em um aspecto, uma combinação farmacologicamente activa que compreende: (a) melatonina e; e (b) pelo menos um segundo ingrediente activo seleccionado a partir de nicotina e agonistas de receptor de nicotina para utilização no alívio da deterioração de cognição e/ou memória. Na combinação farmacologicamente activa da invenção, os componentes (a) e (b) pode ser formulados separadamente, ou pode ser formulados juntamente numa formulação individual.

Consequentemente, a presente invenção proporciona uma combinação para utilização no alívio da deterioração de 12 cognição e/ou deterioração de memória, que compreende: a) melatonina, e b) um segundo medicamento seleccionado a partir de nicotina e agonistas de receptor de nicotina, cada medicamento sendo caracterizado por pelo menos uma das seguintes características:- (i) compreende também pelo menos um diluente, portador ou adjuvante; (ii) está na forma de unidades de dosagem, e ditas unidades de dosagem são adaptadas para administração oral, rectal, parentérica, transbucal, intrapulmonar ou transdérmica; (iii) é uma formulação de libertação controlada, sustentada ou prolongada; (iv) está numa forma depot que libertará ditos ingredientes activos lentamente no corpo ao longo de um período de tempo pré-seleccionado; (v) melatonina e dito segundo medicamento são formulados numa formulação individual.

Em outro aspecto, a invenção consiste em utilização de um primeiro ingrediente activo (a) melatonina, no fabrico de um primeiro medicamento que alivia os seguintes efeito adversos que ocorrem no paciente no curso de terapêutica de substituição de nicotina, a saber, deterioração de cognição e/ou deterioração de memória, em que dito paciente pode opcionalmente ser que está a receber simultaneamente um segundo medicamento que compreende pelo menos um segundo ingrediente activo (b) seleccionado a partir de nicotina e agonistas de receptor de nicotina.

Em ainda outro aspecto, a invenção consiste em utilização de um primeiro ingrediente activo (a) melatonina, no fabrico de um primeiro medicamento que na presença de um segundo medicamento como é definido a seguir alivia, em pacientes diferente de aqueles que estão a receber terapêutica de substituição de nicotina, 13 deterioração de cognição e/ou deterioração de memória, em que dito segundo medicamento compreende um segundo ingrediente activo (b) seleccionado a partir de nicotina e agonistas de receptor de nicotina. A invenção também proporciona utilização de melatonina e um segundo medicamento seleccionado a partir de nicotina e agonistas de receptor de nicotina na preparação de um medicamento para melhorar função cognitiva num indivíduo idoso.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A combinação farmacologicamente activa de acordo com a invenção, bem como cada medicamento nas utilizações da invenção, podem ser caracterizados por pelo menos uma das seguintes características: (i) compreende também pelo menos um diluente, portador ou adjuvante; (ii) está na forma de unidades de dosagem, e as unidades de dosagem são adaptadas para administração oral, rectal, parentérica, transbucal, intrapulmonar ou transdérmica; (iii) é uma formulação de libertação controlada, sustentada ou prolongada; (iv) está numa forma depot que libertará os ingredientes activos lentamente no corpo, ao longo de um período de tempo pré-seleccionado; (v) o primeiro e segundo ingredientes activos (a) e (b) são formulados numa formulação individual. A combinação farmacologicamente activa de acordo com a invenção, bem como cada medicamento nas utilizações da invenção, podem estar na forma de unidades de dosagem, em que cada unidade de dosagem contém pelo menos um dos ingredientes activos numa quantidade que está dentro do intervalo de 0,025-100, preferentemente de 0,25 a 50 e mais preferentemente de 0,5 a 40 mg. A administração de melatonina (libertação controlada 2 mg) diariamente na tarde durante 3 semanas teve um efeito 14 significativamente maior em pacientes fumadores que não fumadores com insónia com idade de 55 anos ou mais com respeito à melhora das habilidades psicomotoras (por exemplo, como é mostrado no Exemplo 1).

Ainda mais surpreendente foi o achado de que uma única administração de melatonina (2 mg de libertação controlada) Resultou numa recuperação de memória significativamente melhorada com relação a aquela sob tratamento com placebo nos mesmo sujeitos [em sujeitos] que eram fumadores ou cessaram tabagismo a menos de 6 meses antes de the trial, em comparação com that em não fumadores (por exemplo, como é mostrado no Exemplo 2). A invenção agora será ser ilustrada pelos seguintes exemplos. EXEMPLO 1 0 efeito de uma formulação de libertação controlada de melatonina sobre desempenho psicomotor (tempo de reacção total, TRT, e tempo de reacção médio, MRT) em 40 paciente idosos com insónia (com idade de 60,8 (DP 0,8) anos) foram estudados. Os sujeitos foram tratados durante 2 semanas com placebo (avaliação inicial) e 3 semanas com 2 mg por noite de melatonina de libertação controlada. Nos dois últimos dias de tratamento testes psicomotores foram realizados por todos os pacientes para avaliar a vigilância durante o dia. A melhora em Psicomotor habilidades em pacientes tratados com melatonina foram significativamente maiores nos fumadores (-38,95 ms em TRT e -36,07 em MRT) em comparação com o grupo de não fumadores (-5,21 e 0,62 ms, p = 0,05 e p = 0,03, respectivamente). EXEMPLO 2 O efeito de melatonina (2 mg de formulação de libertação controlada) e placebo sobre recuperação de memória (teste de memória de Rivermead) foram avaliados em 16 voluntários idosos (> 55 anos; com diade de 59 (DP 3,2) anos). Num estudo cruzado, de dupla ocultação, aleatorizado 15 aos sujeitos foram dados um comprimido de placebo na tarde para estabelecer a avaliação inicial e então um comprimido de melatonina ou placebo numa rodem aleatória na tarde com uma semana sem tratamento em entre os tratamentos. 0 teste Rivermead foi dado aos pacientes a 2 e 12,5 horas após a administração do comprimido. Surpreendentemente, a melatonina resultou em melhora das tarefas de memória nas primeiras horas de sua administração com respeito aos respectivos valores de placebo nos mesmos sujeitos. A eficiência de memória é aumentada com 2 mg de melatonina de libertação controlada para ambas as recuperação (imediata e retardada) nos sujeitos que era fumadores ou cessaram tabagismo nos últimos 6 meses antes do estudo que os não fumadores em comparação com avaliação inicial ou placebo cruzado.

Quadro 1: Número médio de elementos recuperados da história e diferença de placebo de desempenho de memória a 2 horas após a ingestão de melatonina ou placebo._

Time após dosagem Fumadores (n Não fumadores Significância = 4) (n = 12) (teste t) Número de recuperações - 14, 8 00 Oh P = 0,056 Melatonina Número de recuperações 12,2 12, 1 P = 0,33 placebo Diferença em recuperações sob 3, 5 -2, 41 P = 0,043 melatonina e placebo

Exemplos de formulações farmacêuticas que podem ser utilizadas de acordo com a presente invenção são dados a seguir.

Exemplos de Formulação

(A) MELATONINA de LIBERTAÇÃO CONTROLADA

Formulações de libertação controlada para administração oral foram preparadas por compressão num perfurador cilíndrico de 7 mm, a 2,5 tons, após mistura em seco dos materiais em pó, a saber, 2 mg de melatonina 16 (Lipomed Co., Suíça) e veículo de resina acrílica (Rohm Pharma), de modo que o produto continha 35,3 % de Eudragit® RSPO, 16,7 % de lactose, 41,4 % de hidrogenof osf ato de cálcio, 1,3 % de talco, 4 % de estearato de magnésio, 1,3 % de melatonina. Pode ser comprimido para conter, por exemplo, 1 mg ou 2 mg de melatonina.

(B) FORMULAÇÃO QUE CONTÉM APENAS NICOTINA

No presente exemplo um penso transdérmico é feito que pode sustentar e distribuir suficiente nicotina para ser eficaz durante um período de 24 horas. 0 penso é tipicamente substituído uma vez por dia, e pode ser usado para terapêutica de cessação de tabagismo ou em outras situações onde distribuição de nicotina sistémica é indicada. Um comprimido de melatonina administrado à noite é usado para aliviar a insónia causada pela terapêutica de nicotina. A melatonina é fornecida durante a noite, preferentemente como um comprimido de libertação controlada tal como aquele descrito no Exemplo de Formulação (A) , anterior, que pode conter e distribuir suficiente melatonina para ser eficaz durante, por exemplo, o período nocturno de 8 horas.

Para a preparação de 1 g da matriz adesiva do penso, acetona (0,21 g) álcool isopropílico (0,023 g) e álcool etílico (0,117 g) foram colocados num tanque de agitação e EUDRAGIT® E100 (0,422 g) foi adicionado em porções com agitação até estar completamente dissolvido. Sebacato de dibutilo (0,19 g) foi então adicionado e agitação continuou durante 20 minutos, seguido por ácido succínico (0,038 g) com agitação, que foi continuada durante 10 minutos. Uma solução de adesivo carregado de nicotina foi preparada pela adição de 33 % em peso nicotina líquida a solução de matriz adesiva, e agitação durante 30 minutos. Uma camada de material de apoio grau 3M-1005 (100 cm2) foi espalhada numa bandeja e coberto com a mistura de matriz. A mistura foi moldada com uma altura de lâmina ajustada a 1500 mp. A 17 placa foi coberta, e a matriz foi levantada para o solvente evaporar a temperatura ambiente. Pensos com uma área de 10 cm2 foram cortados da matriz acabada. Um revestimento 3M-1512 de libertação inerte foi aplicado à superfície adesiva e removido imediatamente antes da aplicação do dispositivo à pele. A quantidade de nicotina por penso foi 33 mg para distribuída ao longo do período de 24 horas.

(C) FORMULAÇÃO QUE CONTÉM NICOTINA E MELATONINA É contemplado que a formulação deste Exemplo será usada para administração durante a noite de quantidades suficientes de nicotina e melatonina para ser eficaz durante um período de 8-12 horas (após o que é substituído), e que poderia preferentemente ser usada juntamente com um penso separado para administração durante o dia de nicotina somente ao longo de um período de 12-16 horas, para terapêutica de cessação de tabagismo ou em outras situações onde a distribuição sistémica de nicotina é indicada sem causar insónia. O penso do dia é tipicamente substituído após 12-16 horas, e pode ser preparado como foi descrito no exemplo (B), anterior, excepto que a força da solução de nicotina é de 21 % em peso em lugar de 33 % em peso.

Para a preparação de 1 g da matriz adesiva do penso de noite, acetona (0,21 g) álcool isopropílico (0,023 g) e álcool etílico (0,117 g) foram colocados num tanque de agitação e EUDRAGIT® E100 (0,422 g) foi adicionado em porções com agitação até estar completamente dissolvido. Sebacato de dibutilo (0,19 g) foi então adicionado e agitação continuou durante 20 minutos, seguido por ácido succínico (0,038 g) com agitação, que foi continuada durante 10 minutos. Uma solução de adesivo carregado com nicotina e melatonina foi preparada pela suspensão de 23 % em peso de melatonina em 0,35 g de mistura de acetona/álcool isopropílico/álcool etílico (9:1: 5) e adição de 12 % em peso de nicotina líquida, adicionando a 18 suspensão à solução de matriz adesiva, e agitação durante 30 minutos. Uma camada de material de apoio grau 3M-1005 (100 cm2) foi espalhada numa bandeja e coberta com a mistura de matriz. A mistura foi moldada com uma altura de lâmina ajustada a 2500 mp. A placa foi coberta, e a matriz foi levantada para o solvente evaporar a temperatura ambiente. Pensos com uma área de 10 cm2 foram cortados da matriz acabada. Um revestimento 3M-1512 de libertação inerte foi aplicado à superfície adesiva e removido imediatamente antes de aplicação do dispositivo à pele. Cada penso continha 12 mg de nicotina e 23 mg de melatonina para ser distribuído ao longo do período nocturno 8-12 horas. 19

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 5641801 A [0010] • US 6183775 B [0017] [0019] • WO 8803803 A [0017] • WO 02076211 A [0017] • US 2001029959 A [0017] • US 20030051728 A [0018] • US 20030062042 A [0018] • US 6068853 A [0020] • US 5284660 A [0021] • EP 1304048 A [0022] • US 6486172 B [0024] • US 6353015 B [0025]

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Claims (27)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Melatonina, para utilização no alivio da deterioração de cognição e/ou deterioração de memória num paciente no curso de terapêutica de substituição de nicotina.

2. Melatonina para utilização de acordo com a reivindicação 1, que está sob uma forma de libertação controlada.

3. Melatonina para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o paciente no curso de terapêutica de substituição de nicotina está a receber simultaneamente um segundo medicamento seleccionado a partir de nicotina e agonistas do receptor de nicotina e em que cada um da dita melatonina e do dito segundo medicamento é caracterizado por pelo menos uma das seguintes caracteristicas: (i) compreende também pelo menos um diluente, veiculo ou adjuvante; (ii) está sob a forma de unidades de dosagem, e as ditas unidades de dosagem são adaptadas para administração oral, rectal, parentérica, transbucal, intrapulmonar ou transdérmica; (iii) é uma formulação de libertação controlada, sustentada ou prolongada; (iv) está sob uma forma depot que libertará o dito ingrediente activo lentamente no corpo, ao longo de um período de tempo pré-seleccionado, (v) a dita melatonina e o dito segundo medicamento são formulados numa formulação individual.

4. Melatonina para utilização de acordo com a reivindicação 3, em que a melatonina está sob a dita forma de unidades de dosagem, em que cada unidade de dosagem contém melatonina numa quantidade que está dentro do 2 intervalo de 0,025-100 mg, e o paciente está a receber o segundo medicamento sob a forma de unidades de dosagem gue contêm o dito medicamento numa quantidade que está no intervalo de 0,025 -100 mg.

5. Melatonina para utilização de acordo com a reivindicação 4, em que a quantidade de melatonina está dentro do intervalo de 0,25 a 50 mg, e a quantidade do dito segundo medicamento está dentro do intervalo de 0,25 a 50 mg.

6. Melatonina para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a dita quantidade de melatonina está dentro do intervalo de 0,5 a 40 mg, e a quantidade do dito segundo medicamento está no intervalo de 0,5 a 40 mg.

7. Melatonina, para utilização no alívio da deterioração de cognição e/ou deterioração de memória na presença de um segundo medicamento seleccionado a partir de nicotina e agonistas do receptor de nicotina num paciente diferente de um que está a receber terapêutica de substituição de nicotina.

8. Melatonina para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que cada um dos ditos medicamentos é caracterizado respectivamente por pelo menos uma das seguintes características: (i) compreende também pelo menos um diluente, veículo ou adjuvante; (ii) está sob a forma de unidades de dosagem, e as ditas unidades de dosagem são adaptadas para administração oral, rectal, parentérica, transbucal, intrapulmonar ou transdérmica; (iii) é uma formulação de libertação controlada, sustentada ou prolongada; 3 (iv) está sob uma forma depot que libertará os ditos ingredientes activos lentamente no corpo, ao longo de um periodo de tempo pré-seleccionado; (v) a dita melatonina e o dito segundo medicamento são formulados numa formulação individual.

9. Melatonina para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a dita melatonina e o dito segundo medicamento estão respectivamente na dita forma de unidades de dosagem, em que cada unidade de dosagem contém os ingredientes activos numa quantidade que está dentro do intervalo de 0,025-100 mg.

10. Melatonina para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a quantidade de cada um de melatonina e do dito segundo medicamento está dentro do intervalo de 0,25 a 50 mg.

11. Melatonina para utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a dita quantidades está dentro do intervalo de 0,5 a 40 mg.

12. Utilização de melatonina no fabrico de um medicamento para utilização no alívio da deterioração de cognição e/ou deterioração de memória num paciente no curso de terapêutica de substituição de nicotina

13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a dita melatonina está sob uma forma de libertação controlada.

14. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que o paciente no curso de terapêutica de substituição de nicotina está a receber simultaneamente um segundo medicamento seleccionado a partir de nicotina e agonistas 4 do receptor de nicotina e em que cada um da dita melatonina e do dito segundo medicamento é caracterizado por pelo menos uma das seguintes caracteristicas: (i) compreende também pelo menos um diluente, veiculo ou adjuvante; (ii) está na forma de unidades de dosagem, e as ditas unidades de dosagem são adaptadas para administração oral, rectal, parentérica, transbucal, intrapulmonar ou transdérmica; (iii) é uma formulação de libertação controlada, sustentada ou prolongada; (iv) está sob uma forma depot que libertará o dito ingrediente activo lentamente no corpo, ao longo de um período de tempo pré-seleccionado, (v) a dita melatonina e o dito segundo medicamento são formulados numa formulação individual.

15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a melatonina está na dita forma de unidades de dosagem, em que cada unidade de dosagem contém melatonina numa quantidade que está dentro do intervalo de 0,025-100 mg, e em que o dito segundo medicamento está na forma de unidades de dosagem que contêm o dito medicamento numa quantidade que está no intervalo de 0,025-100 mg.

16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a quantidade de melatonina está dentro do intervalo de 0,25 a 50 mg, e a quantidade do dito segundo medicamento está no intervalo de 0,25 a 50 mg.

17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que a dita quantidade de melatonina está dentro do intervalo de 0,5 a 40 mg, e a quantidade do dito segundo medicamento está no intervalo de 0,5 a 40 mg. 5

18. Utilização de melatonina no fabrico de um medicamento para utilização no alivio da deterioração de cognição e/ou deterioração de memória na presença de um segundo medicamento seleccionado a partir de nicotina e agonistas do receptor de nicotina num paciente diferente de um que está a receber terapêutica de substituição de nicotina.

19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que cada um dos ditos medicamentos é caracterizado respectivamente por pelo menos uma das seguintes caracteristicas: (i) compreende também pelo menos um diluente, veiculo ou adjuvante; (ii) está na forma de unidades de dosagem, e as ditas unidades de dosagem são adaptadas para administração oral, rectal, parentérica, transbucal, intrapulmonar ou transdérmica; (iii) é uma formulação de libertação controlada, sustentada ou prolongada; (iv) está sob uma forma depot que libertará o dito ingrediente activo lentamente no corpo, ao longo de um período de tempo pré-seleccionado; (v) a dita melatonina e o dito segundo medicamento são formulados numa formulação individual.

20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que a dita melatonina e o dito segundo medicamento estão respectivamente na dita forma de unidades de dosagem, em que cada unidade de dosagem contém o ingrediente activo numa quantidade que está dentro do intervalo de 0,025-100 mg.

21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que a quantidade de cada um da dita melatonina e do dito segundo medicamento está dentro do intervalo de 0,25 a 50 mg. 6

22. Utilização de acordo com a reivindicação 21 em que a dita quantidade está dentro do intervalo de 0,5 a 40 mg.

23. Uma combinação para utilização no alívio da deterioração de cognição e/ou deterioração de memória, que compreende: a) melatonina, e b) um segundo medicamento seleccionado a partir de nicotina e agonistas do receptor de nicotina, cada medicamento sendo caracterizado por pelo menos uma das seguintes caracteristicas:- (i) compreende também pelo menos um diluente, veículo ou adjuvante; (ii) está na forma de unidades de dosagem, e as ditas unidades de dosagem são adaptadas para administração oral, rectal, parentérica, transbucal, intrapulmonar ou transdérmica; (iii) é uma formulação de libertação controlada, sustentada ou prolongada; (iv) está sob uma forma depot que libertará os ditos ingredientes activos lentamente no corpo, ao longo de um período de tempo pré-seleccionado; (v) a melatonina e o dito segundo medicamento são formulados numa formulação individual.

24. Uma combinação para utilização de acordo com a reivindicação 23, em que a melatonina e o dito segundo medicamento estão cada um presentes em unidades de dosagem numa quantidade que está dentro do intervalo de 0,025-100 mg.

25. Uma combinação para utilização de acordo com a reivindicação 24, em que a melatonina e o dito segundo medicamento estão cada um presentes em unidades de dosagem 7 numa quantidade que está dentro do intervalo de 0,25 a 50 mg.

26. Uma combinação para utilização de acordo com a reivindicação 25, em que a melatonina e o dito segundo medicamento estão cada um presente em unidades de dosagem numa quantidade que está dentro do intervalo de 0,5 a 40 mg.

27. Utilização de melatonina e um segundo medicamento seleccionado a partir de nicotina e agonistas do receptor de nicotina na preparação de um medicamento para melhorar a função cognitiva num indivíduo idoso.