EA008768B1 - Композиция для улучшения познавательной способности и памяти - Google Patents

Композиция для улучшения познавательной способности и памяти Download PDF

Info

Publication number
EA008768B1
EA008768B1 EA200501666A EA200501666A EA008768B1 EA 008768 B1 EA008768 B1 EA 008768B1 EA 200501666 A EA200501666 A EA 200501666A EA 200501666 A EA200501666 A EA 200501666A EA 008768 B1 EA008768 B1 EA 008768B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
melatonin
nicotine
active ingredients
active ingredient
active
Prior art date
Application number
EA200501666A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501666A1 (ru
Inventor
Нава Зисапел
Моше Лаудон
Original Assignee
Неурим Фармасьютикэлс (1991) Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Неурим Фармасьютикэлс (1991) Лтд. filed Critical Неурим Фармасьютикэлс (1991) Лтд.
Publication of EA200501666A1 publication Critical patent/EA200501666A1/ru
Publication of EA008768B1 publication Critical patent/EA008768B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Abstract

Изобретение относится к фармакологически активной комбинации, применяемой при лечении больных, страдающих бессонницей, которая включает в себя: (а) по меньшей мере один первый активный ингредиент, выбираемый из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов и антагонистов мелатонина; (б) по меньшей мере один второй активный ингредиент, выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов; а также к применению медикамента, содержащего компонент (а) с компонентом (б) или без него, для облегчения по меньшей мере одного отрицательного действия, выбираемого из ухудшения качества сна, ухудшения познавательной функции и ухудшения запоминающей функции, которое имеет место у больного в присутствии или отсутствии никотиновой заместительной терапии, а также к комплекту, применяемому для лечения больных, страдающих бессонницей, который включает в себя компоненты (а) и (б) в форме разовой дозы.

Description

Данное изобретение относится к фармакологически активной комбинации и к комплекту, применяемому при лечении больных, страдающих бессонницей, а также к применению мелатонина и родственных соединений в производстве медикамента, который облегчает отрицательные действия, имеющие место в ходе никотиновой заместительной терапии.
Предпосылки изобретения
Ацетилхолин является основным нейромедиатором в головном мозге и периферических нервных системах; он вызывает целый ряд физиологических и поведенческих реакций путем связывания и активации специфических рецепторов, которые относятся к семейству мускариновых (названных на основе их активации мускарином) и никотиновых (названных на основе их активации никотином) ацетилхолиновых рецепторов.
Нейронные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (пеигопа1 ηίοοίίηίο асс1у1с1ю1тс гссср(ог5. пАСИКк) относятся к семейству безлигандных ионных каналов, которые широко распределяются по всей центральной и периферической нервных системах. пАСИКк являются основными медиаторами быстрой синаптической передачи возбуждения в ганглии, и поэтому, являются ключевыми молекулами для переработки нервной информации в вегетативной нервной системе. пАСИК вовлекаются в контроль органов системы, таких как сердце, кишечник и мочевой пузырь. В этом отношении важно заметить, что неспецифический язвенный колит (ц1ссгайус соййк, ИС) является болезнью, в значительной степени, некурящих, для которых никотин имеет терапевтическое значение. Способ действия неизвестен, но может вовлекать никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (пАСИКк) в кишечную стенку (Ктсйатбкоп, С.Е.,. Могдап, ЕМ, с! а1. (2003). ЕГГсс! оГ ктоктд алб 1гапкйсгта1 шсойпс оп со1ошс шсоОшс ассМсИоИпс гсссрЮгк ίπ цксгайус соййк. О I. Мсб., 96: 57-65).
В головном мозге, помимо их роли в отношении применения табака, пАСИКк вовлекаются в широкий ряд поведенческих функций, включающих познавательную функцию (Агак1, Н., Бистаги, К., с! а1. (2002). №итопа1 МсоОшс КсссрЮг апб РкусЫайгс Э|когйсгк: Еипс!юпа1 апб Всйауюта1 ЕГГссй оГ МсоОпс. 1рп. I. РИагшасоГ 88: 133-138).
Как экстренное, так и постоянное введение никотина значительно улучшает рабочую запоминающую активность крыс в радиальном лабиринте. У людей активация пАСИКк обеспечивает благоприятное лечение нарушения познавательной функции, как, например, болезни Альцгеймера, шизофрении и расстройства нарушения внимания, связанного с гиперактивностью (айспйоп йсПсй йурстасйуйу Фкотбст, АЭНЭ). Было показано, что никотин при всех этих нарушениях улучшает внимательную активность. пАСИКк участвуют в патогенезе некоторых мозговых нарушений (болезни Паркинсона и Альцгеймера, синдрома Туретта (Тоитсйс), шизофрении, депрессии, нарушения дефицита внимания). При этих же болезнях клинические исследования показали, что никотин оказывает благоприятные воздействия как на терапевтические, так и профилактические средства.
Было показано, что активация нейронных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (пАСИКк) сохраняет познавательную функцию после старения или развития деменции (Рюсюйо, М.К. апб 2ой, М. (2002). МсоИшс Кссср!огк 1п Адшд апб ЭстспНа. 1. №итоЬю1. 53(4): 641-55). Было показано, что никотин и никотиновые агонисты улучшают познавательную функцию у пожилых или ослабленных людей (Ксхуапг А.Н. апб Ьсут, Ε.Ό. (2001). Содшйус ЕГГсс!к оГ №сойпс. Вю1. РкусЫаДу 49: 258-267). В некоторых эпидемиологических исследованиях также показано, что курение предохраняет от развития нейродегенеративных болезней. Это подтверждается исследованиями на животных, которые показали, что никотин является нейрозащитным как 1п у1уо, так и ш уйто. Поэтому лечение никотиновыми агонистами может быть полезным как в замедлении развития нейродегенеративных заболеваний, так и в улучшении функции у больных, имеющих данную болезнь. Никотиновая наркомания (первоначально при курении табака) является хроническим рецидивным состоянием, которое может быть трудным для лечения. ЭБМIV (Э|адпокОс апб 81айкйса1 Мапиа1 оГ Мсп!а1 Э|когйсгк - ЕонйИ Ебйюп, рнЬИкИсй Ьу 1йс Атспсап РкусЫайгс Аккошайоп, \УакИтд1оп Э.С., 1994) включал синдром никотиновой отмены, который характеризуется страстным желанием сигарет, раздражимостью, тревогой, внутренним напряженным состоянием и трудностью концентрирования. Данные симптомы обычно наблюдаются в течение первых двух недель после внезапного прекращения курения, хотя некоторые могут ощущать уже через 4-6 ч после последней сигареты. Никотиновая заместительная терапия смягчает эти симптомы.
Фармакология никотиновых ацетилхолиновых рецепторов становится все более и более важной в клинической симптоматологии прекращения курения и нейродегенеративных болезней, в общем, и познавательных и поведенческих аспектов, в частности. Холинэстеразные ингибиторы (СИЕ1к) тормозят расщепление ацетилхолина, тем самым увеличивая его концентрацию в головном мозге. СИЕ1к применяют для лечения деменции, благодаря их способности увеличивать концентрации ацетилхолина в головном мозге, который впоследствии вызывает активацию пАСИКк. Кроме того, идея аллостерической модуляции никотиновых ацетилхолиновых рецепторов стала в центре исследования разработки терапевтических средств. В связи с этим контекстом, галантамин, недавно одобренный лекарственный препарат для усиления познавательной функции при болезни Альцгеймера, умеренно ингибирует ацетилхолинэстеразу и имеет аллостерическое лиганд-потенциирующее влияние на никотиновые рецепторы (ХУоойгиГГ-Рак, Ό.8., Бапбсг, С. с! а1. (2002). Ыюойпю СИоИпсгд1с Моби1айоп: Са1ап1аттс ак а Рго!о!урс. СЫ8 Эгид Кс\зс\\'к 8(4): 405-426).
- 1 008768
Основной интерес, однако, заключается в том, что активность различных подтипов нейронного пАСКР также подвергается модуляции веществами эндогенного происхождения, как например, холином, триптофановым метаболитом кинуреновой кислоты, нейростероидами и β-амилоидными пептидами, и экзогенными психодислептическими лекарственньми препаратами, такими как фенциклидин и кетамин (Регейа, Е.Б., Нйшак, С. е! а1. (2002). ипсопуепйопа1 Ыдапбк апб Моби1а!огк оГ Νίοοΐίηίο РесерЮгк. 1. №игоЬю1. 53(4): 479-500). Недавно лечение бупропионом непрерывного выделения (Ьиргорюп БР) было признано эффективным при прекращении курения (1огепЬу, Ό. (2002). С11шса1 ЕГПсасу оГ Вцргорюп ш 111е Мападетеп! оГ Бтоктд Секкайоп. Эгидк 62(2): 25-35).
В то время как никотиновые холинергические рецепторы присутствуют во многих отделах головного мозга, остается неясным, которые из них являются важными при воздействиях никотина на сон и бодрствование в дневное время, хотя понятно, что такие воздействия присутствуют. Имеется также немного литературы по влиянию никотина на сон у некурящих людей, в то время как относящаяся к начальному периоду отмена никотина связана с прерыванием сна у курящих людей (Уейег, ЭЛУ.. Июге, М.С. е! а1. (1995). ТоЬассо Уййбгатеа1 апб №со!те Рер1асетеп1 1пГ1иепсе ОЬ)ес0уе Меакигек оГ Б1еер. 1оита1 оГ СопзиШпд; апб С11шса1 Ркусйо1оду 63(4): 658-667).
Бессонница является одним из существенных наблюдаемых побочных действий пластыря (заплаты) никотинового восполнения (1огепЬу, Ό.Ε., ЬейсНо^, Б.Е е! а1. (1999). Соп1го11еб Тпа1 оГ Бик1атеб-Ре1еаке Вцргорюп, А №со!ше ра!сй, ог Во1й Гог Бтоктд Секкайоп. Тйе №\ν Епд1апб 1оита1 оГ Мебкте 340(9): 685-691). Основываясь на известных стимулирующих воздействиях никотина на секрецию гидрокортизона, заметно пониженные концентрации его очевидно являются нейроэндокринным следствием отказа от курения. Никотиновая заместительная терапия может активировать НРА (Нуро!йа1ат1с-Рйш!агуАбгепа1, гипоталамус-гипофиз-надпочечники) систему и увеличить уровни гидрокортизона. Такая активация предположительно может привести к проблемам со сном, как предполагают недавно полученные данные, что высокие уровни гидрокортизона связаны с плохим качеством сна (РобепЬеск, А., Ние!йег, О. е! а1. (2002). 1п!егас!юпк ЬеЩееп еуешпд апб пос1игпа1 Сой1ко1 кесгейоп апб к1еер рагате!егк ш рабеп!к \\Й11 кеуеге сйгошс рптагу ткотта. №игокс1епсе Ье!!егк 324: 159-163; апб УдоШ/ак, Α.Ν., В1х1ег, Е.О. е! а1. (2001). Сйгошс 1пкотп1а 1к Аккоаа!еб \\Й11 ЦусЮ11етега1 Асйуайоп оГ !йе Нуро1йа1ат1с-РйийагуАбгепа1 Ах1к: С11шса1 1тр1юа!юпк. 1. СИп. Епбосппо1. Ме!аЬ. 86(8): 3787-3794).
Мелатонин, гормон, секретируемый ночью шишковидным телом, обладает свойствами стимулирования сна, если дается днем, а именно, когда его уровни в организме низки. Наблюдаемый эффект, сокращенное время латентного сна, рассматривают в качестве доказательства снотворной активности препарата (бензодиазепины и не-бензодиазепины), хотя снотворные лекарственные препараты обычно ухудшают бессонницу в дневное время. Действительно, мелатонин, подобно снотворным препаратам, вызывает значительное уменьшение бессонницы и активности в течение первых часов после его введения (\Уш1тап Ипйеб Б!а!ек Ра!еп! 5,641,801 1ипе 24, 1997; Огате, Р., Уейй, Е. е! а1. (2001). Еаг1у тогшпд те1а!ошп абтйикйабоп 1тра1гк ркусйото!ог У1дйапсе. Вейауюига1 Вгат Рекеагсй 121: 167-172; ИоШпк, А.В., Еупсй, Н.Т е! а1. (1993). ЕГГес! оГ рйагтасо1од1са1 бауйте бокек оГ те1а!ошп оп йцтап тооб апб регГогтапсе. Ркусйорйагтасо1оду 112: 490-496).
Кроме того, специалист в данной области может сообщить о том, что мелатонин в действительности вредит бессоннице, как было установлено у депрессивных больных после одной недели ежедневного перорального введения мелатонина (Бйегег, М.А., Уетдайпег, Н. е! а1. (1985). ЕГГес!к оГ ше1а!ошп оп регГогтапсе !екйпд т райеп!к \\Й11 кеакопа1 аГГесЙуе бйогбег. №игокс1епсе Ьейегк 58: 277-82). Таким образом, при низких дозах (0,3-10 мг) фармакологическую активность мелатонина рассматривают как снотворную. Сам по себе он не улучшает психомоторную или познавательную активность вскоре после его введения либо не улучшает дневную деятельность.
Стимулирующие действия мелатонина на сон в ночное время были продемонстрированы на пожилых больных, страдающих бессонницей, у которых продуцирование мелатонина является низким вследствие возраста и болезней, и продемонстрированы в дополнительных случаях, в которых недостаток мелатонина очевидно вовлекается в патологический процесс. Введение мелатонина ночью (0,3-2 мг ежедневно в течение 1-3 недель) улучшает сон по сравнению с плацебо у пожилых людей, страдающих бессонницей (На1шоу, I., Ьау1е, Р. е! а1. (1995). Ме1а!ошп гер1асетеп! !йегару оГ е1бег1у ткоттаск. Б1еер 18(7): 598-603; 18:598-603; Оагйпке1, Ό., Ьаибоп, М. е! а1. (1995). 'Ттргоуетеп! оГ к1еер с.|иа1йу т е1бег1у реор1е Ьу соп!го11еб-ге1еаке те1а!ошп. Тйе Ьапсе! 346: 541-544). Однако мелатонин может быть менее эффективен ночью для более молодых больных, страдающих бессонницей, которые явно продуцируют достаточные количества мелатонина эндогенно (1ашек, Б.Р., Баск, И.А. е! а1. (1990). Ме1а!ошп абттщйайоп т ткотта. №игоркусйорйагтасо1оду 3: 19-23; 1атек, Б.Р., Мепбе1коп, \У.В. е! а1. (1987). Тйе еГГес! оГ те1а!ошп оп погта1 к1еер. №игоркусйорйагтасо1оду 1: 41-44). В недавнем исследовании мелатонин (0,5 мг) вводили группе больных, страдающих бессонницей, связанной с возрастом, в виде лекарственной формы немедленного выделения (введение вечером или ночью) или лекарственной формы пролонгированного выделения (введение вечером). Все три лечения мелатонином сокращали латентное состояние для устойчивого сна, но были неэффективны при длительном сне (Нцдйек, Р.1., Баск, Р. е! а1. (1998). Тйе го1е оГ ше1а!ошп апб сйсаб1ап рйаке ш аде-ге1а!еб к1еер-тат!епапсе шкотша: аккекктеп! ш а с11шса1
- 2 008768
1па1 οΓ ιηοΐαίοηίπ гер1асетей. 81еер 21(1): 52-68). Таким образом, мелатонин может быть неэффективен в стимулировании сна ночью у больных, которые продуцируют достаточные количества гормона эндогенно.
Исследования ίη νίνο не показали существенных воздействий никотина на продуцирование эндогенного мелатонина у животных и людей (Тащшш, В., РегГеИо. Р. е! а1. (1994). Иауйте С1гси1а11пд те1аΐοηίη 1еуе1ь ίη ктокега. Титоп 80:229-232; баббпак, Н., К.Р1е!11а, е! а1. (2002). Ршеа1 те1а1ошп апб Ьгат 1гап5тй1ег ιηοηοηιηίικδ ίη СВА писе бигшд сйгошс οπι1 гиШте аάт^η^к!^а!^οπ. Вгаш Векеагсй 957: 76-83). Таким образом, нельзя сделать вывод, что мелатонин может облегчить проблемы сна, связанные с лечением никотином, или при курении сигарет или при никотиновой заместительной терапии в случае прекращения курения. В одном исследовании введение только экзогенного мелатонина без никотиновой заместительной терапии вскоре после прекращения курения (4 ч) облегчало симптомы острой отмены никотина по сравнению с контрольными больными, которых лечили плацебо; введение мелатонина (4 мг, внутрибрюшинно) не связано с увеличением ощущения седативного эффекта или утомления у этих больных ^Магю^'а, I. аЫ Рюй^ккауа, V. (2000). Μе1а!οπт 1геа1теЩ айеша!ек кутрШтк οΓ асн1е ηχοΐίικ \νί11ιάπι\\<ι1 ίη йитащ. Рйа^тасο1οду, Вюсйет1кйу аЫ Вейатюг 67: 131-135). Эти данные подтверждают, что только мелатонин может облегчить симптомы при прекращении курения, но нельзя предположить, что в то же самое время он будет способен облегчить симптомы никотиновой заместительной терапии. Поскольку, с одной стороны, никотин не подавляет продуцирование мелатонина и, с другой стороны, мелатонин не может быть эффективен в улучшении сна у людей, которые продуцируют достаточные количества гормона и, кроме того, полагая, что любое снотворное действие мелатонина связано с ухудшением познавательной способности и активности, ничего в имеющихся данных не наводило на мысль, что мелатонин может быть полезным агентом в облегчении бессонницы, неизлечимой с помощью никотиновой заместительной терапии, или что он будет усиливать влияния никотина на познавательную способность.
В Магкик, К..Р., ^πϊο^, 1.М. е! а1. (2003). Μе1а!οшπ Νο^υτη31 8шде Μοάυ^δ Νκοίίηκ РесерЮгк ηηά ΝχοΙίικ-Ιηάι^ά [3Н]-О1и!ата!е Ре1еаке ίη Ра1 СегеЬе11ит 8йсек. 1РЕТ Рак! Ροιν-πά. 45625 сообщалось, что избыток [(3)Н]-глутамата, вызванный активацией α7 пАСЬКк, был выше во время темной фазы суток (когда мелатонин продуцируется эндогенно), и что ночное увеличение вызванного никотином выделения [(3)Н]-глутамата суммируется с ночным выбросом мелатонина; это устраняется, если продуцирование мелатонина шишковидным телом ингибируется или выдерживанием животных при постоянном освещении в течение 48 ч, или при инъецировании пропранолола как раз перед выключением света на 2 дня; делается вывод, что вызванное никотином выделение [(3)Н]-глутамата в мозжечке крысы представляет циркадное изменение, управляемое ночным выбросом мелатонина шишковидным телом.
Магсик, К..Р., Ζπ^ο, \ν.Μ. е! а1. (1996). Μе1а!οη^π тοάυ1аί^οπ οΓ ргекутрйс штейшс асе1у1с1ю1ше гесерЮгк ίη 111е га! νак беГею^. Тйе 1οηγπη1 οΓ Рйа^тасο1οду нп6 Ехрег1теШа1 Тйегареийск 279: 18-22, сообщили о более высокой чувствительности к никотину в участках предстательной железы, инкубированных с экзогенным мелатонином, и в органах животных, убитых ночью после повышения эндогенного мелатонина, и заключили, что это вероятно является следствием появления нейронных никотиновых Асй (ацетилхолинов) рецепторов низкого сродства.
Статьи Маркуса (Магсик), по-видимому, означают, что мелатонин усиливает воздействия никотина. Если экстраполировать на людей, результатами Маркуса можно объяснить благотворные влияния мелатонина во время прекращения курения, при отсутствии введения экзогенного никотина, как продемонстрировано Ждановой (Ζ^-πιονη). Однако они будут также означать, что мелатонин должен обострить вызванную никотином бессонницу при прекращении курения у людей, которых лечили никотином.
Пероральная доставка никотина для терапевтических целей предложена, например, в патенте США И8 6183775 (см. ниже), а также в νθ 8803803, νθ 02076211 и опубликованной патентной заявке США И8 ра1еШ Арр^са!^ 2001029959.
В опубликованных патентных заявках США - И8 ра1еШ АррИса^щ 20030051728 и 20030062042 приведены описания способов доставки физиологически активного соединения (например, никотина и мелатонина среди многих прочих) в виде аэрозоля.
И8 6183775 раскрывает таблетку контролированного выделения, включающую активные вещества, среди которых упоминается никотин и мелатонин.
И8 6068853 описывает устройство для доставки через кожу активных средств и упоминает типы, а также специфические примеры этих активных средств, например, мелатонина и никотина.
И8 5284660 описывает устройство, которое доставляет лекарственные препараты в кожу или слизистую оболочку в заранее определенные промежутки времени. Доставляемыми лекарственными препаратами могут быть, например, никотин (для дневного введения) или мелатонин (для ночного введения). Ни данный патент, ни какие-либо другие патентные документы (патенты и опубликованные патентные заявки), упомянутые здесь, не описывают или не предлагают совместное введение никотина и мелатонина.
Полное содержание упомянутых патентных документов (патенты и опубликованные патентные заявки) приводится в данной патентной заявке в качестве ссылки.
Что касается лечения никотином, неожиданно было найдено, что экзогенный мелатонин приносит значительно большую пользу для больных, страдающих бессонницей, которые являются привычными курильщиками по сравнению с некурящими. Синергический эффект никотина и мелатонина на сон ранее
- 3 008768 не наблюдался, он, возможно, полезен при клинических вмешательствах, которые включают в себя активацию пЛСйКк или, особенно, введение никотина для облегчения подвергаемых данным лечением проблем, связанных со сном. Кроме того, сопутствующее лечение мелатонином и модуляция никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, возможно, оказывает существенную пользу по сравнению только с никотиновой активацией в улучшении познавательной функции у пожилых, в общем, и у больных болезнью Альцгеймера, в частности. Поскольку сон важен для консолидации памяти (Мас.|ис1. Р. (2001). Т1зе Ко1е о£ 81еер ίη Ьеагшпд апб Метогу. 8с1епсе 294: 1048-1052), можно также ожидать, что сопутствующая мелатонин-никотиновая терапия на следующий день улучшит познавательную и запоминающую функции вследствие усиленной консолидации зависимой от сна памяти.
Краткое изложение описания изобретения
В общих чертах изобретение относится к введению мелатонина и родственных соединений или в готовой лекарственной форме обычного или пролонгированного выделения (или в любой другой форме введения) для лечения бессонницы, связанной с активацией пАСКК.8 (при прекращении курения, а также при других медицинских показаниях) и для улучшения познавательной функции и памяти.
Таким образом, в одном варианте данного изобретения предлагается фармакологически активная комбинация, применяемая при лечении больных, страдающих бессонницей, которая включает в себя:
а) по крайней мере один первый активный ингредиент, который выбирают из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина;
б) по крайней мере один второй активный ингредиент, который выбирают из никотина и агонистов никотиновый рецепторов.
В фармакологически активной комбинации, описанной в изобретении, компоненты а) и б) могут входить в состав композиции отдельно или могут входить в состав композиции вместе в единую композицию.
В другом варианте предлагается применение по крайней мере одного первого активного ингредиента а), выбираемого из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина, в производстве первого медикамента, который облегчает по крайней мере одно из следующих отрицательных действий, имеющихся у больных в ходе никотиновой заместительной терапии, а именно ухудшение качества сна, ухудшение познавательной функции, ухудшение запоминающей функции, где больной, вероятно, может одновременно получать второй медикамент, включающий в себя по крайней мере один второй активный ингредиент б), выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов.
Еще в другом варианте предлагается применение по крайней мере одного первого активного ингредиента а), выбираемого из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина, в производстве первого медикамента, который в присутствии второго медикамента, как определено ниже, облегчает у больных, кроме тех, которые получали никотиновую заместительную терапию, по крайней мере одно из следующих отрицательных действий, а именно ухудшение качества сна, ухудшение познавательной функции и ухудшение запоминающей функции, где второй медикамент включает в себя по крайней мере, один второй активный ингредиент б), выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов.
Еще в другом варианте данного изобретения предлагается комплект, применяемый при лечении бессонницы у больных, который включает в себя:
А) первый фармацевтический состав в разовой лекарственной форме, включающей помимо по крайней мере одного разбавителя, носителя или адъюванта по крайней мере один первый активный ингредиент, выбираемый из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина;
Б) второй фармацевтический состав в разовой лекарственной форме, содержащей помимо по крайней мере одного разбавителя, носителя или адъюванта по крайней мере один второй активный ингредиент, выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов;
в котором разовые дозы в А) и Б) независимо выбирают из тех, которые приспособлены для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения.
Подробное описание изобретения
Фармакологически активную комбинацию в соответствии с данным изобретением а также каждый медикамент в применениях, описанных в изобретении, можно охарактеризовать по крайней мере одним из следующих признаков:
1) включает в себя также по крайней мере один разбавитель, носитель или адъювант;
2) находится в форме разовых доз и разовые дозы приспособлены для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения;
3) представляет собой состав контролированного, непрерывного или пролонгированного выделения;
4) находится в форме депо, которое будет медленно выделять активные ингредиенты в организме через предварительно подобранный период времени;
5) ингредиент а) является мелатонином;
6) ингредиент б) является никотином;
7) включает в себя по крайней мере один модификатор мелатониновых рецепторов и/или модифи- 4 008768 катор мелатонинового профиля;
8) первый и второй активные ингредиенты а) и б) входят в состав единой композиции.
Фармакологически активная комбинация в соответствии с данным изобретением, а также каждый медикамент в применениях, описанных в изобретении, может быть в форме единичных доз, где каждая единичная доза содержит по крайней мере один из активных ингредиентов в количестве, которое находится в пределах 0,025-100, предпочтительно 0,25-50 и более предпочтительно 0,5-40 мг.
Комплект, предусмотренный данным изобретением, дополнительно характеризуется, по крайней мере, одним из следующих признаков:
1) по крайней мере один из составов А) и Б) является составом контролированного, непрерывного или пролонгированного выделения;
2) по крайней мере один из составов А) и Б) является в форме депо, которое будет медленно выделять активные ингредиенты в организме через предварительно подобранный период времени;
3) по крайней мере один первый активный ингредиент включает мелатонин;
4) по крайней мере один второй активный ингредиент включает никотин;
5) состав А) также включает в себя по крайней мере один модификатор мелатониновых рецепторов и/или модификатор мелатонинового профиля;
6) состав А) также включает в себя по крайней мере один дополнительный активный ингредиент, который выбирают из никотина и агонистов никотиновых рецепторов;
7) первый и второй активные ингредиенты и, если присутствует, дополнительный активный ингредиент в форме единичных доз в количестве, которое находится в пределах 0,025-100, предпочтительно 0,25-50 и более предпочтительно 0,5-40 мг.
Без предубеждения на всеобщность данного варианта изобретения теперь предпочтительно, чтобы каждый А) и Б) был в форме трансдермального пластыря (заплаты). Такой комплект служит примером только с целью иллюстрации, который включает в себя дневные и ночные пластыри, описанные ниже для состава примера (С).
В другом теперь более предпочтительном варианте комплекта, описанного в данном изобретении, А) может быть в форме таблетки контролированного выделения для перорального введения и Б) - в форме трансдермального пластыря. Такой комплект служит примером только с целью иллюстрации, который включает в себя мелатонинсодержащие таблетки и никотинсодержащий пластырь, описанные ниже для составов, приведенных в примерах А) и Б).
В соответствии с данным изобретением неожиданно найдено, что хотя уровни мелатонина у курящих и некурящих были сравнимы, введение мелатонина (контролированное выделение 2 мг) ежедневно вечером в течение 4 недель имело существенно большее влияние на улучшение качества сна у курящих, чем у некурящих больных, страдающих бессонницей, в возрасте 55 лет и старше по сравнению с величинами, найденными при лечении тех же людей с плацебо (например, как показано в примере 1).
Кроме того, введение мелатонина (контролированное выделение 2 мг) ежедневно вечером в течение 3 недель оказывало значительно большее влияние на улучшение качества сна у курящих, чем у некурящих больных, страдающих бессонницей, в возрасте 20-55 лет (например, как показано в примере 2).
Кроме того, введение мелатонина (контролированное выделение 2 мг) ежедневно вечером в течение 3 недель оказывало значительно большее влияние в отношении увеличения психомоторных явлений у курящих, чем у некурящих больных, страдающих бессонницей, в возрасте 55 лет и выше (например, как показано в примере 3).
Еще более удивительными были данные, когда простое введение мелатонина (контролированное выделение 2 мг) приводило к существенному улучшению запоминающей функции по сравнению с лечением плацебо тех же людей, которые относились к курящим или бросившим курение менее чем за 6 месяцев до исследования по сравнению с некурящими (например, как показано в примере 4).
Изобретение теперь будет иллюстрироваться следующими не ограничивающими его примерами. Пример 1.
Действие состава мелатонина контролированного выделения на субъективно оцениваемое качество сна у 17 пожилых больных, страдающих бессонницей (возраст 66,9 (8Ό 5,4) лет) изучали в произвольном, дважды слепом, перекрестном исследовании. Измеряли базальное выделение главного метаболита мелатонина, 6-сульфатоксиментонина, с мочой в течение ночного периода (с 20.00 ч до 8.00 ч), и людей лечили в течение 1 недели с плацебо для установления: базовых характеристик с последующим перекрестным проектом в два этапа (4 недели или с мелатонином контролируемого выделения 2 мг или с плацебо), разделенных периодом вымывания (1 неделя). На последней неделе получения базовой линии и проведения этапов лечения больных опрашивали для оценки качества их сна в предыдущую ночь, делая пометки на 140-мм визуальной аналоговой шкале. Измеряли расстояние (в миллиметрах) пометки больного с левой стороны шкалы, более высокое значение указывало на лучший сон. Вычисляли разность из величин, полученных с плацебо, в оценке больных спокойного сна для курящих и некурящих больных. Существенных различий в количествах ночного 6-сульфатоксиментонина, выделяемого курящими и некурящими в исследуемой популяции (3,5+1,5 против 6,3+5 мкг 6-сульфатоксиментонина соответственно) не существовало. Неожиданно, было найдено, что улучшение качества сна с помощью мелатонина по
- 5 008768 сравнению с плацебо было существенно выше у курящих, показывая синергический эффект мелатонина и никотина (табл. 1). Не найдено различия в реакции на плацебо между курящими и некурящими.
Таблица 1 Действия мелатонина по сравнению с плацебо на субъективно оцениваемое качество сна у курящих и некурящих больных, страдающих бессонницей
Параметр Некурящие (п=4) Курящие (п=10) Значение (1-тест)
Среднее изменение (в мм) в воспринимаемом качестве сна с мелатонином по сравнения с плацебо -2,8 15 Р=0,003
Параметр Некурящие (п=4) Курящие (п=10) Значение (1-тест)
Среднее ночное выделение 6-сульфатоксиментонина (мкг/ночь) 3,5 6,3 Р=0,29
Пример 2.
Влияние состава мелатонина контролированного выделения на субъективно оцениваемое качество сна исследовали на группах больных смешанного возраста (возраст 20-80 лет), страдающих бессонницей. Больных лечили в течение 1 недели с помощью плацебо для установления базовых характеристик и затем в течение 3 недель с 1 мг на ночь мелатонина контролированного выделения или плацебо. В последние три дня проведения базового периода и периодов лечения больных просили оценить качество их сна в предыдущую ночь с использованием анкеты оценки сна (Беейз 81еер Еуа1иа1юп Оиезйоппшге) (Раггой, А.С. апй Ншйтагсй, I. (1980). ТПе 1еейз з1еер еуа1иа!юп с]иезйоппшге ш р8усйорйагшасо1ощеа1 шуезйдайопз - а геу1е\у. РзусЬорЬагтасоЬцу (Вег1) 71(2): 173-9), которая включает две 100 мм визуальные аналоговые шкалы, относящиеся к качеству сна. Измеряли расстояние (в миллиметрах) отметки больного от правой стороны, и средний ответ двух вопросов усредняли по трем последовательным ночам. Отвечающего определяли как больного, показывающего улучшение на 10 мм или более от средней величины. Неожиданно, найдено, что несмотря на возраст, имелась существенно более высокая скорость отвечающих среди курящих (62%, п=16), чем среди некурящих (40%, п=43, р=0,002). Не имелось различия в скорости отвечающих на плацебо между курящими (46%, п=13) и некурящими группами (44%, п=53, р=0,89, критерий хи-квадрат).
Пример 3.
Изучали действие состава мелатонина контролированного выделения на психомоторную активность (общее время реагирования - ОВР, среднее время реагирования - СВР) у 40 пожилых больных, страдающих бессонницей (возраст 60,8 (8Ώ 0,8) лет). Больных лечили в течение 2 недель с плацебо (базовая линия) и в течение 3 недель с 2 мг мелатонина контролированного выделения в ночное время. В последние два дня лечения брались психомоторные тесты у всех больных для оценки дневной бессонницы. Улучшение психомоторных явлений у больных, которых лечили мелатонином, было существенно выше у курящих (-38,95 мс в ОВР и -36,07 мс в СВР) по сравнению с некурящей группой (-5,21 и 0,62 мс, р=0,05 и р=0,03 соответственно).
Пример 4.
Оценивали действие мелатонина (2 мг состава контролированного выделения) и плацебо на запоминающую активность (рассказ Ктуегтеай (заливной луг) - тест) 16 пожилых волонтеров (>55 лет; возраста 59 (8Ώ 3,2) лет). В произвольном, дважды слепом, перекрестном исследовании больным давали таблетку плацебо вечером для установления базовой линии и затем таблетку мелатонина или плацебо в произвольном порядке вечером в течение одной недели без лечения между этапами. Ктуегтеай тест предлагали больным спустя 2 и 12,5 ч после введения таблетки. Неожиданно мелатонин приводил к улучшению запоминающих заданий в первые часы его введения по сравнению с соответствующими величинами для плацебо у тех же людей. Эффективность запоминания для обоих ответов (немедленного и задерживаемого) увеличивается с 2 мг мелатонина контролированного выделения у субъектов, которые курили или бросили курение в течение последних 6 месяцев перед исследованием, чем некурящие по сравнению с базовой линией или перекрестным плацебо.
Таблица 2
Среднее количество запоминаемых элементов рассказа и отличие запоминающей активности от плацебо через 2 ч после приема внутрь мелатонина или плацебо
Время после дозирования Курящие (п=4) Некурящие (п=12) Значение (1-тест)
Количество запоминаний - мелатонин 14,8 9,8 Р=0,056
Количество запоминаний - плацебо 12,2 12,1 Р=0,33
Разность запоминаний для мелатонина и плацебо 3,5 -2,41 Р=0,043
Ниже приводятся примеры не ограничивающих фармацевтических составов, которые могут применяться согласно данному изобретению.
- 6 008768
Примеры составов
A. Мелатонин контролированного выделения.
Составы контролированного выделения для орального введения получали прессованием в 7-мм цилиндрическом пуансоне при давлении 2,5 т после сухого смешивания порошкообразных материалов, а именно 2 мг мелатонина (Ыротеб Со., 8\\йхсг1апб) и полиакрилового носителя (Войт Рйагта) с тем, чтобы продукт содержал Еибгадй- В8РО 35,3%, лактозу 16,7%, кальций фосфорнокислый двухосновный 41,4%, тальк 1,3%, стеарат магния 4%, мелатонин 1,3%. Можно таблетировать, чтобы состав содержал, например, 1 или 2 мг мелатонина.
Б. Состав, содержащий только никотин.
В данном примере изготовлен трансдермальный пластырь, который может содержать и доставлять достаточное количество никотина, которое эффективно в течение 24 ч. Пластырь обычно заменяют один раз в день и он может применяться при терапии прекращения курения или при других ситуациях, в которых показана систематическая доставка никотина. Таблетку мелатонина, данную ночью, применяют для облегчения бессонницы, вызванной никотиновой терапией. Мелатонин дают в течение ночи, предпочтительно в виде таблетки контролированного выделения так, как описано выше для состава в примере А), которая может содержать и доставлять достаточное количество мелатонина, которое эффективно, например, в течение ночного 8-часового периода.
Для получения 1 г адгезивной матрицы пластыря в перемешиваемую емкость помещали ацетон (0,21 г), изопропиловый спирт (0,023 г) и этиловый спирт (0,117 г) и порциями прибавляли ΕυΌΒΑΟΙΤ® Ε100 (0,422 г) при перемешивании до полного растворения. Затем прибавляли дибутилсебацат (0,19 г) и перемешивание продолжали в течение 20 мин с последующим прибавлением янтарной кислоты (0,038 г) при перемешивании, которое продолжалось 10 мин. Раствор никотинвведенного адгезива готовили прибавлением 33 вес.% жидкого никотина к адгезивному матричному раствору и перемешиванием в течение 30 мин. Слой вещества подложки марки 3М-1005 (100 см2) наносили на тарелку и покрывали матричной смесью. Смесь распределяли лопастью, установленной на высоте 1500 мкм. Чашу закрывали и матрицу оставляли для упаривания растворителя при комнатной температуре. От готовой матрицы отрезали пластыри площадью 10 см2. Подложку инертного выделения 3М-1512 прикладывали к адгезивной поверхности и удаляли непосредственно перед применением устройства на коже. Количество никотина на пластыре составляло 33 мг, которое доставлялось в течение 24 ч.
B. Состав, содержащий никотин и мелатонин.
Предполагается, что состав данного примера будет применяться для доставки в ночное время достаточных количеств никотина и мелатонина, которые эффективны в течение 8-12 ч (после чего его заменяют), и что он предпочтительно должен применяться вместе с отдельным пластырем для доставки никотина в дневное время только в течение 12-16 ч при терапии прекращения курения или в других ситуациях, где показана систематическая доставка никотина, не вызывающая бессонницы. Дневной пластырь обычно заменяют через 12-16 ч и его можно приготовить, как описано выше в примере Б), за исключением того, что концентрация раствора никотина составляет 21 вместо 33 вес.%.
Для получения 1 г адгезивной матрицы пластыря для ночного времени в перемешиваемую емкость помещали ацетон (0,21 г), изопропиловый спирт (0,023 г) и этиловый спирт (0,117 г) и порциями прибавляли ΕυΌΒΑΟΙΤ® Е100 (0,422 г) при перемешивании до полного растворения. Затем прибавляли дибутилсебацат (0,19 г) и перемешивание продолжали в течение 20 мин с последующим прибавлением янтарной кислоты (0,038 г) при перемешивании, которое продолжалось 10 мин. Раствор никотин- и мелатонинвведенного адгезива готовили суспендированием 23 вес.% мелатонина в 0,35 г смеси ацетон/изопропиловый спирт/этиловый спирт (9:1:5) и прибавлением 12 вес.% жидкого никотина, прибавлением суспензии к раствору адгезивной матрицы и перемешиванием в течением 30 мин. Слой вещества подложки марки 3М-1005 (100 см2) наносили на тарелку и покрывали матричной смесью. Смесь распределяли лопастью, установленной на высоте 2500 мкм. Чашу закрывали и матрицу оставляли для упаривания растворителя при комнатной температуре. От готовой матрицы отрезали пластыри площадью 10 см2. Подложку инертного выделения 3М-1512 прикладывали к адгезивной поверхности и удаляли непосредственно перед применением устройства на коже. Каждый пластырь содержал 12 мг никотина и 23 мг мелатонина, которые доставлялись в течение 8-12 ч в ночное время.
Хотя отдельные варианты изобретения были описаны выше, понятно, что данное изобретение ими не ограничивается, поскольку специалистам понятно, что могут иметь место многие модификации и изменения. Такие модификации и изменения, которые здесь подробно не рассмотрены, считаются очевидными эквивалентами данного изобретения.

Claims (19)

1) по меньшей мере один из составов А) и Б) является составом контролированного, непрерывного или пролонгированного выделения;
1) включает также по меньшей мере один разбавитель, носитель или адъювант;
1) включает дополнительно по меньшей мере один разбавитель, носитель или адъювант;
1) дополнительно включает по меньшей мере один разбавитель, носитель или адъювант;
1. Фармакологически активная комбинация, применяемая при лечении больных, страдающих бессонницей, включающая:
а) по меньшей мере один первый активный ингредиент, выбираемый из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина; и
2) по меньшей мере один из составов А) и Б) представлен в форме депо, которое будет медленно выделять активные ингредиенты в организме через предварительно подобранный период времени;
2) находится в форме разовых доз, причем разовые дозы приспособлены для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения;
2) находится в форме разовых доз, причем разовые дозы приспособлены для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения;
2) находится в форме разовых доз, причем разовые дозы приспособлены для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения;
2. Фармакологически активная комбинация по п.1, характеризующаяся по меньшей мере одним из следующих признаков:
3) по меньшей мере один первый активный ингредиент включает мелатонин;
3) представляет собой состав контролированного, непрерывного или пролонгированного выделения;
3) представляет собой состав контролированного, непрерывного или пролонгированного выделения;
3. Фармакологически активная комбинация по п.2, которая находится в форме разовых доз, характеризующаяся тем, что каждая разовая доза содержит по меньшей мере один из активных ингредиентов в количестве, которое находится в пределах 0,025-100 мг.
3) представляет собой состав контролированного, непрерывного или пролонгированного выделения;
4) по меньшей мере один второй активный ингредиент включает никотин;
4) находится в форме депо, которое будет медленно выделять активные ингредиенты в организме через предварительно подобранный период времени;
4) находится в форме депо, которое будет медленно выделять активные ингредиенты в организме через предварительно подобранный период времени;
4. Фармакологически активная комбинация по п.3, в которой количество активных ингредиентов находится в пределах 0,25-50 мг.
4) находится в форме депо, которое будет медленно выделять активные ингредиенты в организме через предварительно подобранный период времени;
5) фармацевтический состав А) дополнительно включает в себя по меньшей мере один модификатор мелатониновых рецепторов и/или модификатор мелатонинового профиля;
5) ингредиент а) является мелатонином;
5) ингредиент а) является мелатонином;
5. Фармакологически активная комбинация по п.4, в которой количество активных ингредиентов находится в пределах 0,5-40 мг.
5) ингредиент а) является мелатонином;
6) фармацевтический состав А) дополнительно включает в себя по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов;
6) ингредиент б) является никотином;
6) ингредиент б) является никотином;
6. Применение по меньшей мере одного первого активного ингредиента а), выбираемого из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина, в производстве первого медикамента для лечения больных в курсе никотиновой заместительной терапии с целью облегчения по меньшей мере одного из следующих отрицательных действий, которые имеют место у больных, а именно ухудшение качества сна, ухудшение познавательной функции и ухудшение запоминающей функции, причем больной, вероятно, может получать одновременно второй медикамент, включающий в себя по меньшей мере один второй активный ингредиент б), выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов.
6) ингредиент б) является никотином;
7) первый и второй активные ингредиенты и, если присутствует, дополнительный активный ингредиент существуют в форме единичных доз в количестве, которое находится в пределах 0,025-100 мг.
7) включает по меньшей мере один модификатор мелатониновых рецепторов и/или модификатор мелатонинового профиля;
7) включает в себя по меньшей мере один модификатор мелатониновых рецепторов и/или модификатор мелатонинового профиля;
7. Применение по п.6, в котором каждый из медикаментов соответственно характеризуется по меньшей мере одним из следующих признаков:
7) включает по меньшей мере один модификатор мелатониновых рецепторов и/или модификатор мелатонинового профиля;
- 7 008768
б) по меньшей мере один второй активный ингредиент, выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов.
8) первый и второй активные ингредиенты а) и б) входят в состав единой композиции.
- 8 008768
8. Применение по п.7, в котором первый и второй медикаменты соответственно находятся в форме разовых доз, где каждая разовая доза содержит по меньшей мере один из активных ингредиентов в количестве, которое находится в пределах 0,025-100 мг.
8) первый и второй активные ингредиенты а) и б) входят в состав единой композиции.
8) первый и второй активные ингредиенты а) и б) входят в состав единой композиции.
9. Применение по п.8, в котором количество активных ингредиентов находится в пределах 0,25-50 мг.
10. Применение по п.9, в котором количество активных ингредиентов находится в пределах 0,5-40 мг.
11. Применение по меньшей мере одного первого активного ингредиента а), выбираемого из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина, в производстве первого медикамента для лечения больных без курса никотиновой заместительной терапии с целью облегчения по меньшей мере одного из следующих отрицательных действий, которые имеют место у больных, а именно ухудшение качества сна, ухудшение познавательной функции и ухудшение запоминающей функции, причем больной получает одновременно второй медикамент, включающий в себя по меньшей мере один второй активный ингредиент б), выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов.
12. Применение по п.11, в котором каждый из медикаментов соответственно характеризуется по меньшей мере одним из следующих признаков:
13. Применение по п.12, в котором первый и второй медикаменты соответственно находятся в форме разовых доз, где каждая разовая доза содержит по меньшей мере один из активных ингредиентов в количестве, которое находится в пределах 0,025-100 мг.
14. Применение по п.13, в котором количество активных ингредиентов находится в пределах 0,25-50 мг.
15. Применение по п.14, в котором количество активных ингредиентов находится в пределах 0,5-40 мг.
16. Комплект, применяемый при лечении больных, страдающих бессонницей, включающий:
А) первый фармацевтический состав в форме разовой дозы, содержащий дополнительно по меньшей мере один разбавитель, носитель или адъювант, по меньшей мере один первый активный ингредиент, выбираемый из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина;
Б) второй фармацевтический состав в форме разовой дозы, содержащий дополнительно по меньшей мере один разбавитель, носитель или адъювант, по меньшей мере один второй активный ингредиент, выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов, при этом разовые дозы в А) и Б) независимо выбраны из доз, приспособленных для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения.
17. Комплект по п.16, дополнительно характеризующийся по меньшей мере одним из следующих признаков:
18. Комплект по п.17, в котором первый и второй активные ингредиенты и, если присутствует, дополнительный активный ингредиент существуют в форме единичных доз в количестве, которое находится в пределах 0,25-50 мг.
19. Комплект по п.18, в котором первый и второй активные ингредиенты и, если присутствует, дополнительный активный ингредиент существуют в форме единичных доз в количестве, которое находится в пределах 0,5-40 мг.
EA200501666A 2003-04-29 2004-04-15 Композиция для улучшения познавательной способности и памяти EA008768B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL155666A IL155666A (en) 2003-04-29 2003-04-29 Insomnia treatment
PCT/IL2004/000330 WO2004096118A2 (en) 2003-04-29 2004-04-15 Composition for improving cognition and memory

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501666A1 EA200501666A1 (ru) 2006-06-30
EA008768B1 true EA008768B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=33397641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501666A EA008768B1 (ru) 2003-04-29 2004-04-15 Композиция для улучшения познавательной способности и памяти

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8859593B2 (ru)
EP (1) EP1620058B1 (ru)
JP (2) JP4981440B2 (ru)
KR (1) KR101136885B1 (ru)
CN (1) CN1787820B (ru)
AR (1) AR048370A1 (ru)
AT (1) ATE539746T1 (ru)
BR (1) BRPI0409935A (ru)
CA (1) CA2521182C (ru)
CL (1) CL2004000877A1 (ru)
CY (1) CY1112689T1 (ru)
DK (1) DK1620058T3 (ru)
EA (1) EA008768B1 (ru)
ES (1) ES2380364T3 (ru)
HK (1) HK1087635A1 (ru)
IL (1) IL155666A (ru)
IS (1) IS8090A (ru)
MX (1) MXPA05011590A (ru)
NO (1) NO333015B1 (ru)
NZ (1) NZ542724A (ru)
PE (1) PE20050144A1 (ru)
PL (1) PL1620058T3 (ru)
PT (1) PT1620058E (ru)
SI (1) SI1620058T1 (ru)
TW (1) TWI340037B (ru)
UA (1) UA87980C2 (ru)
UY (1) UY28296A1 (ru)
WO (1) WO2004096118A2 (ru)
ZA (1) ZA200509508B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL155666A (en) * 2003-04-29 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Insomnia treatment
JP4993900B2 (ja) * 2005-11-28 2012-08-08 国立大学法人 東京医科歯科大学 記憶障害抑制剤
US8372876B2 (en) * 2007-03-06 2013-02-12 The University Of Houston System Method for improving memory in mammals
AU2008228903B2 (en) 2007-03-19 2013-03-07 Vita Sciences, Llc Transdermal patch and method for delivery of vitamin B12
MX2009011002A (es) 2007-04-12 2010-03-15 Univ Minnesota Composiciones de proteccion de isquemia/reperfusion y metodos de uso.
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
KR102317399B1 (ko) 2012-01-26 2021-10-26 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
CN105142630A (zh) * 2012-12-18 2015-12-09 万达制药公司 昼夜节律紊乱的治疗
US11090285B2 (en) 2013-11-12 2021-08-17 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of circadian rhythm disorders
US10376487B2 (en) 2013-11-12 2019-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
ES2738633T3 (es) * 2015-02-04 2020-01-24 Soeur Josefa Menendez Sistema terapéutico transdérmico que contiene valentonina y su uso como medicamento
US10307398B2 (en) 2016-09-20 2019-06-04 Regents Of The University Of Minnesota Resuscitation composition and methods of making and using
US10849856B2 (en) 2016-10-31 2020-12-01 Neurim Pharmaceuticals Ltd. Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
EP3777842A1 (en) 2016-10-31 2021-02-17 Neurim Pharmaceuticals Ltd. Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
KR102499141B1 (ko) * 2016-10-31 2023-02-13 신신제약 주식회사 수면장애 치료용 경피흡수제제

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6353015B1 (en) * 1998-08-26 2002-03-05 St. Elizabeth's Medical Center Method of treating neurodegenerative disorders
US6486172B2 (en) * 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US468017A (en) * 1892-02-02 Lock-case
US4506080A (en) * 1983-07-01 1985-03-19 Nestec S. A. Preparation of serotonine and derivatives
US4965074A (en) * 1985-03-05 1990-10-23 Ciba-Geigy Corporation Method of treating memory impairment
US4765985A (en) * 1985-03-05 1988-08-23 Ciba-Geigy Corporation Devices and methods for treating memory impairment
US4680172A (en) * 1985-03-05 1987-07-14 Ciba-Geigy Corporation Devices and methods for treating memory impairment
ATE71287T1 (de) * 1986-06-13 1992-01-15 Alza Corp Aktivierung eines transdermalen drogenabgabesystems durch feuchtigkeit.
DE3639418A1 (de) 1986-11-18 1988-06-09 Forschungsgesellschaft Rauchen Nikotinhaltiges mittel
CA2116036A1 (en) * 1991-10-18 1993-04-29 F. Eugene Yates Device for the transdermal administration of melatonin
WO1993014200A1 (en) * 1992-01-07 1993-07-22 Tsi Corporation Transgenic animal models for alzheimer's disease
ATE141051T1 (de) * 1992-04-07 1996-08-15 Neurim Pharma 1991 Verwendung von melatonin zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der gutartigen prostatahyperplasie
US5449683A (en) * 1992-10-01 1995-09-12 Massachussetts Institute Of Technology Methods of inducing sleep using melatonin
GB9310412D0 (en) * 1993-05-20 1993-07-07 Danbiosyst Uk Nasal nicotine system
AU7323794A (en) * 1993-07-09 1995-02-06 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for providing nicotine replacement therapy transdermally/transbuccally
WO1995028144A1 (en) * 1994-04-13 1995-10-26 Ciba-Geigy Ag Temporally controlled drug delivery systems
US6017887A (en) * 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
WO1996023496A1 (en) 1995-02-01 1996-08-08 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction
US5696115A (en) * 1995-04-21 1997-12-09 Eli Lilly And Company Method for treating nicotine withdrawal
US5700828A (en) * 1995-12-07 1997-12-23 Life Resuscitation Technologies, Inc. Treatment or prevention of anoxic or ischemic brain injury with melatonin-containing compositions
EP0906089B1 (en) 1996-05-13 2003-08-27 Novartis Consumer Health S.A. Buccal delivery system
FR2762993B1 (fr) * 1997-05-06 1999-08-13 Inst Rech Biolog Sa Nouvelle utilisation de phospholipides d'origine animale en therapeutique et/ou dietetique
JP2002500652A (ja) * 1997-05-30 2002-01-08 ニューロサーアチ・アクティーゼルスカブ スピロ−キヌクリジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
US6274615B1 (en) * 1998-03-25 2001-08-14 South Alabama Medical Science Foundation Method for delaying the onset of alheimer's disease and for treatment or delaying the onset of other amyloidosis-related diseases/disorders
RU2134108C1 (ru) 1998-10-06 1999-08-10 Заславская Рина Михайловна Средство для лечения артериальной гипертонии, способ лечения артериальной гипертонии
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
ATE252380T1 (de) * 1999-02-05 2003-11-15 Cipla Ltd Topische sprays enthaltend eine filmbildende zusammensetzung
US6353051B1 (en) * 1999-03-10 2002-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Top coating for synthetic leathers
EP1272177B1 (en) 2000-01-05 2007-04-11 Neurim Pharmaceuticals (1991) Limited Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions
PT1311272E (pt) * 2000-03-03 2007-02-28 Eisai R&D Man Co Ltd Novos métodos utilizando inibidores de colinesterase
DE10013712A1 (de) 2000-03-20 2001-09-27 Nutrinova Gmbh Nikotinsalze mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
BR0208382A (pt) 2001-03-26 2004-06-15 Smithkline Beecham Corp Forma de dosagem oral contendo nicotina
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
EP1304048B1 (en) * 2001-10-22 2004-09-22 Ivo Pera Composition to reduce or quit smoking addiction
US7113651B2 (en) * 2002-11-20 2006-09-26 Dmetrix, Inc. Multi-spectral miniature microscope array
IL155666A (en) * 2003-04-29 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Insomnia treatment

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6353015B1 (en) * 1998-08-26 2002-03-05 St. Elizabeth's Medical Center Method of treating neurodegenerative disorders
US6486172B2 (en) * 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
NO333015B1 (no) 2013-02-18
PE20050144A1 (es) 2005-05-12
KR101136885B1 (ko) 2012-04-20
SI1620058T1 (sl) 2012-05-31
TW200501948A (en) 2005-01-16
CN1787820A (zh) 2006-06-14
NZ542724A (en) 2007-05-31
EA200501666A1 (ru) 2006-06-30
AR048370A1 (es) 2006-04-26
EP1620058A2 (en) 2006-02-01
JP2006525317A (ja) 2006-11-09
IL155666A (en) 2013-12-31
IL155666A0 (en) 2004-09-27
CA2521182C (en) 2011-05-31
JP4981440B2 (ja) 2012-07-18
DK1620058T3 (da) 2012-05-07
EP1620058B1 (en) 2012-01-04
MXPA05011590A (es) 2006-03-08
ATE539746T1 (de) 2012-01-15
ES2380364T3 (es) 2012-05-11
CN1787820B (zh) 2010-05-05
NO20055531L (no) 2005-11-23
KR20060005402A (ko) 2006-01-17
HK1087635A1 (en) 2006-10-20
UY28296A1 (es) 2004-11-30
JP2012116859A (ja) 2012-06-21
EP1620058A4 (en) 2006-07-26
UA87980C2 (ru) 2009-09-10
CY1112689T1 (el) 2016-02-10
IS8090A (is) 2005-10-25
US20060229340A1 (en) 2006-10-12
WO2004096118B1 (en) 2005-12-01
TWI340037B (en) 2011-04-11
US8859593B2 (en) 2014-10-14
US20140378512A1 (en) 2014-12-25
CL2004000877A1 (es) 2005-01-07
CA2521182A1 (en) 2004-11-11
PT1620058E (pt) 2012-04-13
BRPI0409935A (pt) 2006-04-25
WO2004096118A3 (en) 2005-10-13
ZA200509508B (en) 2006-11-29
PL1620058T3 (pl) 2012-07-31
WO2004096118A2 (en) 2004-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20140378512A1 (en) Composition for improving cognition and memory
US5679685A (en) Accelerated release composition containing bromocriptine
JP2009541237A (ja) 様々な型の痛みを予防、軽減及び／又は治療する医薬を製造するための、置換２−アミノテトラリンの使用
IL154041A (en) Nozzle spray for the transfer of a pharmaceutical preparation containing fentanyl salt and the use of fentanyl salt for the preparation of a medicine
US9119846B2 (en) Method and composition for enhancing cognition in alzheimer&#39;s patients
CA2687124A1 (en) Low dose doxepin formulations, including buccal, sublingual and fastmelt formulations, and uses of the same to treat insomnia
US20090202597A1 (en) Ache-Nmda Combination Wafer
KR100425045B1 (ko) 약물중독의치료를위한멜라토닌함유약학적조성물
CN101610760A (zh) 恶病质的治疗
AU2005234682B2 (en) Composition for Improving Cognition and Memory
JP2000500159A (ja) メラトニンと組み合わせた鎮痛剤
US5216019A (en) Pain killer
BG67408B1 (bg) Перорален лекарствен състав с растителен алкалоид, за лечение на зависимости
RU2270010C2 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая снотворным действием
EP1638562A1 (en) Use of tripolidine in providing refreshedness on waking
EA012460B1 (ru) Лекарство и способ для снижения потребления алкоголя и/или табака
AU2003259464A1 (en) Use of a quinazoline derivative for treating lower urinary tract symptoms