NO333015B1 - Melatonin for anvendelse for a lindre svekket kognisjon og/eller svekket hukommelse, samt en kombinasjon for samme formal - Google Patents

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen gjelder en farmakologisk aktiv kombinasjon som kan anvendes for behandling av pasienter med søvnløshet, som omfatter: (a) Minst en første aktiv bestanddel utvalgt blant melatonin, andre melatonerge midler, melatoninagonister og melatoninantagonister; og (b) minst en andre aktiv bestanddel utvalgt blant nikotin og nikotinreseptoragonister; anvendelse av et medikament som inneholder bestanddel (a) med eller uten bestanddel (b) for lindring av minst en uheldig virkning som opptrer i en pasient i løpet av nikotinerstatningsbehandling eller på annet vis utvalgt blant svekket søvnkvalitet, svekket kognisjon og svekket hukommelse, så vel som et sett som kan anvendes for behandling av pasienter som lider av søvnløshet som omfatter bestanddelene (a) og (b) i enhetsdoseform.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Den foreliggende oppfinnelsen gjelder en anvendelse av melatonin og beslektede forbindelser for fremstilling av et medikament som lindrer uheldige virkninger som opptrer i løpet av nikotinerstatningsbehandling.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Acetylcholin er en viktig ne vro tran smitter i hjernen og det perifere nervesystemet og induserer en rekke fysiologiske og atferdsmessige responser ved å bindes til og aktivere spesifikke reseptorer som tilhører muskarinreseptorfamilien (definert på grunnlag av reseptorenes aktivering ved muskarin) og den nikotinreseptorfamilien (definert på bakgrunn av reseptorenes aktivering ved nikotin) av acetylcholinreseptorer.

Nevronale nikotinacetylcholinreseptorer (nAChR) tilhører en familie av ligandstyrte ionekanaler som har en omfattende fordeling gjennom sentralnervesystemet og det perifere nervesystemet. nAChR er de viktigste formidlere av hurtig synaptisk overføring i ganglier og er derfor nøkkelmolekyler for prosessering av nevral informasjon i det autonome nervesystemet. nAChR deltar i kontroll av organsystemer så som hjertet, tarm og urinblære. I denne sammenhengen er det viktig å merke seg at ulcerøs kolitt (UC) er en sykdom som hovedsakelig rammer ikke-røykere og for hvilken nikotin er av terapeutisk verdi. Virkningsmekanismen er ukjent, men kan omfatte nikotinacetylcholinreseptorer (nAChR) i tarm veggen (Richardson>C.E., J.M. Morgan, et al. (2003). "Effect of smoking and transdermal nicotine on colonic nicotinic acetylcholine receptors in ulcerative colitis." Q J Med 96: 57-65).

I hjernen deltar nAChR, i tillegg til sin rolle når det gjelder tobakkbruk, i et bredt utvalg av atferdsmessige funksjoner, innbefattet kognitiv funksjon (Araki, H., K. Sueramu, et al. (2002). "Neuronal Nicotinic Receptor and Psychiatric Disorders: Functional and Behavioral Effects of Nicotine." J<p>n. J Pharmacol 88: 133-138). Både akutt og kronisk nikotintilførsel forbedrer signifikant arbeidshukommelsens yteevne hos rotter i en labyrint med radiale armer. Hos mennesker gir aktivering av nAChR en gunstig behandling av kognitiv feilfunksjon, for eksempel ved Alzheimers sykdom, schizofreni og oppmerksomhetssvikts-/hyperaktivitetslidelsen (ADHS). Nikotin er blitt vist å forbedre oppmerksomheten i alle disse lidelsene. nAChR deltar i sykdomsutviklingen for flere hjernelidelser (Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom, Tourettes syndrom, schizofreni, depresjon, oppmerksomhetssviktslidelser). I de samme sykdommene viste kliniske undersøkelser at nikotin hadde gunstige virkninger, både som et terapeutisk og profylaktisk middel.

Aktivering av nevronale nikotinacetylcholinreseptorer (nAChR) har blitt vist å gi opprettholdt kognitiv funksjon ved aldring eller utvikling av demens (Picciotto, M.R. og M. Zoli (2002). "Nicotinic Receptors in Aging and Dementia." J Neurobiol 53(4): 641-55). Nikotin og agonister av nikotinreseptorer har blitt vist å forbedre den kognitive funksjonen hos eldre eller svekkede individer (Rezvani, A.H. og E.D. Levin (2001). "Cognitive Effects of Nicotine." Biol Psvchiatrv 49: 258-267). Røyking har også i noen epidemiologiske undersøkelser blitt vist å beskytte mot utvikling av nevrodegenerative sykdommer. Dette understøttes av dyreforsøk som har vist at nikotin er nevrobeskyttende både in vivo og in vitro. Behandling med agonister av nikotinreseptorer kan derfor være anvendbar, både for å redusere utviklingen av nevrodegenerative sykdommer og forbedre funksjonen hos pasienter med sykdommen. Nikotinavhengighet (hovedsakelig grunnet tobakksrøyking) er en kronisk tilbakevendende tilstand som kan være vanskelig å behandle. DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - fjerde utgave, publisert av the American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994) omfatter nå et nikotinavvenningssyndrom som særpreges ved behov for sigaretter, irriterbarhet, angst, indre spenning og konsentrasjonsproblemer. Disse symptomene observeres vanligvis i løpet av de to første ukene etter plutselig opphør av røyking, selv om noen kan oppleves allerede 4-6 timer etter siste sigarett.

Nikotinerstatningsbehandling svekker disse symptomene.

Farmakologien til nikotinacetylcholinreseptorer blir stadig viktigere i den kliniske symptomatologien for røykestans og nevrodegenerative sykdommer generelt, og for kognitive og atferdsmessige sider spesielt. Cholinesteraseinhibitorer (ChEI) inhiberer degraderingen av acetylcholin og gir derfor økt konsentrasjon av acetylcholin i hjernen. ChEI anvendes for behandlingen av demens, grunnet disse forbindelsenes evne til å forhøye acetylcholinkonsentrasjonen i hjernen, noe som i sin tur fører til aktivering av nAChR. I tillegg har tanken om allosterisk modulering av nikotinacetylcholinreseptorer blitt et sentralt område for forskning vedrørende utvikling av terapeutiske midler. I denne sammenhengen vil galantamin, et nylig godkjent medikament for forbedret kognisjon ved Alzheimers sykdom, i moderat grad inhibere acetylcholinesterase og har en allosterisk, forsterkende ligandvirkning på nikotinreseptorer (Woodruff-Pak, D.S., C. Lander, et al. (2002). "Nicotinic Cholinergic Modulation: Galantamine as a Prototype." CNS Dru<g>Reviews 8(4): 405-426).

Av spesiell interesse er imidlertid det faktum at aktiviteten av de forskjellige undertypene av nevronale nAChR også er utsatt for modulering ved forbindelser av endogent opphav så som cholin, tryptofanmetabolitten kynurensyre, nevrosteroider og betaamyloide peptider, og ved eksogene, psykomimetiske medikamenter som fensyklidin og ketamin (Pereira, E.F., C. Hilmas, et al. (2002). "Unconventional Ligands and Modulators of Nicotinic Receptors." J Neurobiol 53(4): 479-500). Nylig ble behandling med bupropion i utforminger for vedvarende frigjøring (bupropion SR) funnet å ha virkning når det gjelder å slutte og røyke (Jorenby, D.

(2002). "Clinical Efficacy of Bupropion in the Management of Smoking Cessation." Drues 62(2): 25-35).

Selv om nikotincholinerge reseptorer foreligger i mange områder av hjernen, er det fortsatt uklart hvilke av disse som er viktige for virkningene av nikotin på søvn og oppmerksomhet på dagtid, selv om det er klart at slike virkninger foreligger. Det foreligger også lite litteratur vedrørende virkningene av nikotin på søvn hos ikke-røykere, mens tidlig seponering av nikotin er forbundet med søvnfragmentering hos røykere (Wetter, D.W., M.C.Diore, et al. (1995). "Tobacco Withdrawal and Nicotine Replacement Influence Objective Measures of Sleep." Journal of Consulting and Clinical Psvchology 63( 4) : 658-667).

En av de signifikante observerte bivirkningene forbundet med nikotinerstatning med nikotinplastere, er søvnløshet (Jorenby, D.E., S.J. Leischow, et al. (1999). "A Controlled Trial of Sustained-Release Bupropion, A Nicotine Patch, or Both for Smoking Cessation." The New England Journal of Medicine 340(9): 685-691). Basert på de kjente stimulerende virkningene av nikotin på sekresjonen av kortisol, er markant reduserte kortisolkonsentrasjoner sannsynligvis en nevroendokrin følge av røykeabstinens. Nikotinerstatningsbehandling kan aktivere HPA-aksen og gi økte kortisolnivåer. En slik aktivering kan formodentlig føre til søvnproblemer, siden nyere funn antyder at høye kortisolnivåer er forbundet med dårlig søvnkvalitet (Rodenbeck, A., G. Huether, et al. (2002). "Interactions between evening and nocturnal cortisol secretion and sleep parameters in patients with severe chronic primary insomnia." Neuroscience Letters 324: 159-162; og Vgontzas, A.N., E.O. Bixler, et al. (2001). "Chronic Insomnia Is Associated with Nyctohemeral Activation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis: Clinical Implications." J Clin Endocrinol Metab 86(8): 3787-3794).

Melatonin, hormonet som utskilles om natten av hypofysen, har søvnfremmende egenskaper gitt om dagen, særlig dersom nivået i kroppen er lavt. Den observerte virkningen, forkortet søvnlatens, anses som bevis på hypnotisk aktivitet av et medikament (benzodiazepiner og ikke-benzodiazepiner), selv om hypnotiske medikamenter vanligvis svekker oppmerksomheten på dagtid. Faktisk gir melatonin i likhet med hypnotiske medikamenter en signifikant redusert oppmerksomhet og yteevne de første timene etter tilførsel (Wurtman U.S. patent nr. 5,641,801, 24. juni 1997; Graw, P., E. Werth, et al., (2001). "Early morning melatonin administration impairs psycomotor vigilance." Behavioural Brain Research 121: 167-172; Dollins, A.B., H.J. Lynch, et al. (1993). "Effect of pharmacological daytime doses of melatonin on human mood and performance." Psvchopharmacology 112: 490-496). Videre kan en ekspert innen fagområdet rapportere at melatonin faktisk svekker oppmerksomheten, noe som faktisk er blitt påvist hos pasienter med depresjon etter en ukes daglig oral tilførsel av melatonin (Sherer, M.A., H. Weingartner, et al.

(1985). "Effects of melatonin on performance testing in patients with seasonal affective disorder." Neuroscience Letters 58: 277-82). I lave doser (0,3-10 mg) anses følgelig den farmakologiske aktiviteten til melatonin som hypnotisk. Hormonet vil følgelig ikke forventes å forbedre psykomotorisk eller kognitiv yteevne kort tid etter tilførselen eller forbedre funksjoner på dagtid.

De søvninduserende virkningene av melatonin om natten er blitt påvist hos eldre pasienter med søvnløshet, i hvilke melatoninproduksjonen er lav grunnet alder og sykdommer, og i andre tilfeller hvori melatoninmangel tilsynelatende forelå. Administrering av melatonin om natten (0,3-2 mg daglig i 1-3 uker) forbedrer søvnen sammenlignet med placebo hos eldre individer med søvnløshet (Haimov, L, P. Lavie et al. (1995). "Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs." Sleep 18(7): 598-603; 18: 598-603; Garfinkel, D., M. Laudon, et al. (1995). "Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin." The Lancet 346: 541-544). Imidlertid er melatonin muligens mindre effektivt om natten hos yngre pasienter med søvnløshet som tilsynelatende danner tilstrekkelige mengder av melatonin endogent (James, S.P., D.A. Sack, et al. (1990). "Melatonin administration in insomnia." Neuropsvchopharmacology 3: 19-23; James, S.P., W.B. Mendelson, et al. (1987). "The effect of melatonin on normal sleep." Neuropsvchopharmacology 1: 41-44). I en nyere undersøkelse ble melatonin (0,5 mg) administrert i en form for umiddelbar frigjøring (administrering om kvelden eller midt på natten) eller form for vedvarende frigjøring (administrert om kvelden) til en gruppe av pasienter med aldersforbundet søvnløshet. Alle de tre melatoninbehandling reduserte latensen for vedvarende søvn, men var ikke effektive når det gjaldt å opprettholde søvn (Hughes, R.J., R. Sack, et al. (1998). "The role of melatonin and circadian phase in age-related sleep-maintenance insomnia: assessment in a clinical trial of melatonin replacement." Sleep 21(1): 52-68). Følgelig er melatonin ikke nødvendigvis effektiv for å fremme søvn om natten hos pasienter som danner tilstrekkelige mengder av hormonet endogent.

In vzvo-undersøkelser har ikke klart å vise signifikante virkninger av nikotin på den endogene melatonindannelsen hos dyr og mennesker (Tarquini B, etal., Tumori. 1994, 30. juni; 80 (3): 229-32; Gaddnas et al., Brain Res. 2002, 6. desember; 957(1): 76-83). Man har således ikke sluttet at melatonin vil kunne lindre søvnproblemer forbundet med nikotinbehandling, hverken i form av sigarettrøyking eller ved nikotinerstatningsbehandling for røykestans. I en undersøkelse lindret tilførsel av eksogent melatonin alene, uten nikotinerstatningsbehandling og kort tid etter avbrutt røyking (4 timer), symptomer på akutt nikotinabstinens, sammenlignet med placebobehandlede kontrollindivider, administrering av melatonin (4 mg, i.p.) var ikke forbundet med økt følelse av sedasjon eller tretthet hos disse individene (ZhdanovalV, etal., Pharmacol Biochem Behav. 2000 Sep; 67(1): 131-5). Disse resultatene antyder at melatonin alene kan lindre symptomer på røykestans, men antyder ikke at hormonet samtidig vil kunne lindre symptomer forbundet med nikotinerstatningsbehandling.

Siden på den ene siden nikotin ikke undertrykker melatonindannelse og på den annen side, melatonin ikke ser ut til å være effektiv for å forbedre søvnen hos individer som danner tilstrekkelige mengder av hormonet, og i tillegg en eventuell hypnotisk aktivitet av melatonin vil forventes å være forbundet med svekket kognisjon og yteevne, er det ingen ting i de tilgjengelige resultatene som antyder at melatonin kan være et anvendbart middel for lindring av søvnløsheten som opptrer ved nikotinerstatningsbehandling eller at hormonet vil forsterke de kognitive virkningene av nikotin.

I Markus RT, etal., J Pharmacol Exp Ther 2003, 24. januar, rapporteres det at frigjøringen av [(3)H]-glutamat indusert ved aktivering av alfa7 nAChR var høyere i mørkefasen (når melatonin dannes endogent) og at den nattlige økningen av nikotinutløst frigjøring av [(3)H]-glutamat skyldes en nattlig følge av melatonin, ettersom virkningen forsvinner når dannelsen av melatonin i epifysen inhiberes, enten ved å holde dyrene i konstant lys i 48 timer eller ved injeksjon av propanolol like før lysene slukkes i to dager; det konkluderes med at nikotinutløst frigjøring av [(3)H]-glutamat i cerebellum hos rotte viser en døgnbundet variasjon som drives av den endogene nattlige bølgen av melatonin fra epifysen.

Markus, R.P.M., A.W.M. Zago, et al. (1996). "Melatonin modulation of presynaptic nicotinic acetylcholine receptors in the rat vaw deferens." The Journal of Pharmacologv and Experimental Therapeutics 279: 18-11, rapporterte høyere sensitivitet for nikotin i prostatadeler innkubert med endogent melatonin og i organer fra dyr drept om natten, etter en økning av endogent melatonin, og konkluderte med at dette trolig skyldes forekomsten av nevronale nikotinACh-bindingsseter med lav affinitet.

Artiklene til Markus ser ut til å antyde at melatonin forsterker virkningene av nikotin. Dersom dette ekstrapoleres til mennesker, vil resultatene til Markus kunne forklare de gunstige virkningene av melatonin ved røykestans, i fravær av eksogen nikotintilførsel som vist av Zhdanova. Resultatene vil imidlertid også antyde at melatonin vil forverre nikotinindusert søvnløshet ved røykestans hos individer behandlet med nikotin.

Oral tilførsel av nikotin for terapeutiske formål er blitt foreslått, for eksempel i US 6,183,775 (se nedenfor), så vel som i WO8803803, WO02076211 og den publiserte US patentsøknaden 2001029959.

De publiserte US patentsøknadene 20030051728 og 20030062042 beskriver fremgangsmåter for tilførsel av en fysiologisk aktiv forbindelse (for eksempel blant annet nikotin og melatonin) som en aerosol.

US 6,183,775 beskriver en pastill for kontrollert frigjøring som omfatter aktive forbindelser, blant hvilke nevnes nikotin og melatonin.

US 6,068,853 beskriver en innretning for transdermal tilførsel av aktive midler, og nevner typer så vel som spesifikke eksempler på aktive midler, blant annet melatonin og nikotin.

US 5,284,660 beskriver en innretning som tilfører medikamenter til huden eller til slimhinner med forhåndsbestemte intervaller. De tilførbare medikamentene kan for eksempel være nikotin (for tilførsel om dagen) eller melatonin (for tilførsel om natten). Hverken dette patentskriftet eller noen av de andre patentdokumentene (patentskrifter og publiserte patentsøknader) som nevnes heri beskriver eller antyder kombinert tilførsel av nikotin og melatonin.

Det fullstendige innholdet i patentdokumentene (patentskriftene og de publiserte patentsøknadene) som nevnes heri, inkorporeres i den foreliggende patentsøknaden ved referanse.

Det har nå overraskende blitt funnet at eksogent melatonin i forbindelse med nikotinbehandling gir en signifikant bedre virkning hos pasienter med søvnløshet som er vanerøykere, sammenlignet med ikke-røykere. Denne synergistiske virkningen av nikotin og melatonin på søvn har ikke blitt observert tidligere og er av mulig nytteverdi i kliniske intervensjoner som omfatter nAChR-aktivering, nærmere bestemt nikotintilførsel, for å lindre søvnproblemer som opptrer ved disse behandlingsformene. I tillegg gir samtidig behandling med melatonin og nikotinacetylcholinreseptormodulering mulige signifikante forbedringer sammenlignet med aktivering av nikotinreseptorer alene når det gjelder å forbedre den kognitive funksjonen hos eldre generelt og hos pasienter med Alzheimers sykdom spesielt. Siden søvn er viktig for konsolidering av hukommelsen (Maquet, P. (2001). "The Role of Sleep in Learning and Memory." Science 294: 1048-1052), kan samtidig behandling med melatonin og nikotin også forventes å forbedre neste dags kognitive funksjoner og hukommelses funksjoner, grunnet forbedret søvnavhengig konsolidering av hukommelsen.

SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN

Generelt sett gjelder den foreliggende oppfinnelsen administrering av melatonin og beslektede forbindelser, enten i regulære doseringsformer eller doseringsformer for forlenget frigjøring (eller enhver annen form for administrering) for behandling av søvnløshet forbundet med nAChR-aktivering (ved røykestopp så vel som for andre medisinske indikasjoner) og for forbedret kognitiv funksjon og hukommelse.

I ett aspekt, tilveiebringer følgelig melatonin for anvendelse for å lindre svekket kognisjon og/eller svekket hukommelse i en pasient som er under nikotinerstatningsbehandling.

I ytterligere et annet aspekt, tilveiebringes melatonin for anvendelse for å lindre svekket kognisjon og/eller svekket hukommelse i nærvær av et andre medikament valgt fra nikotin og nikotinreseptoragonister i en pasient som ikke mottar nikotinerstatningsterapi.

I enda et annet aspekt tilveiebringes melatonin til fremstilling av et medikament for anvendelse ved lindring av svekket kognisjon og/eller svekket hukommelse i en pasient under nikotinerstatningsbehandling.

Endelig tilveiebringes en anvendelse av melatonin til fremstilling av et medikament for anvendelse i lindring av svekket kognisjon og/eller svekket hukommelse i nærvær av et andre medikament valgt fra nikotin og nikotinreseptoragonister i en pasient som ikke er under nikotinerstatningsbehandling.

I et aspekt tilveiebringes melatonin for anvendelse i følge oppfinnelse hvori melatoninet er i en form for kontrollert frigivelse.

I et annet aspekt tilveiebringes melatonin for anvendelse i følge oppfinnelse, hvori pasienten som er under nikotinerstatningsbehandling samtidig mottar et andre medikament valg fra nikotin og nikotinreseptoragonister, og hvori hver av nevnte melatonin og nevnte andre medikament erkarakterisert vedi det minste en av de følgende trekk: i) det omfatter også i det minste et fortynningsmiddel, en

bærer eller en adjuvants;

ii) det er i form av doseringsenheter, og nevnte doseringsenheter er tilpasset oral, rektal, parenteral, transbukal, intrapulmonal eller transdermal administrering;

iii) det er en kontrollert, vedvarende eller forlenget

frigivelsesform;

iv) det er en depotform som frigir nevnte aktive ingrediens

sakte i kroppen over et på forhånd valgt tidsrom;

v) nevnte melatonin og nevnte andre medikament er formulert i en enkel formulering.

I følge enda et aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes melatonin for anvendelse i der melanoninet er i nevnte doseringsenhet, og der hver doseringsenhet inneholder melatonin i en mengde i området 0,025 - 100 mg, samt at pasienten mottar det andre medikamentet i form av en doseringsenhet inneholdende nevnte medikament i en mengde i området 0,025 - 100 mg.

I henhold til enda et aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes melatonin for anvendelse i følge oppfinnelsen der nevnte mengde melatonin er i området 0,25-50 mg, og der mengden av nevnte andre medikament er i området 0,25 - 50 mg.

I enda et aspekt tilveiebringes melatonin for anvendelse i følge oppfinnelsen der nevnte mengde melatonin er i området 0,5-40 mg, og der mengden av nevnte andre medikament er i området 0,5-40 mg.

Endelig tilveiebringes i følgen enda et aspekt ved oppfinnelsen en kombinasjon for anvendelse til lindring av svekket kognisjon og/eller svekket hukommelse omfattende:

a) melatonin; og

b) et andre medikament valgt fra nikotin og nikotinreseptoragonister,

hvor hvert medikament er kjennetegnet ved i det minste et av de følgende

trekk:

i) det omfatter også i det minste et fortynningsmiddel, en bærer eller en adjuvants;

vi) det er i form av doseringsenheter, og nevnte doseringsenheter er tilpasset oral, rektal, parenteral, transbukal, intrapulmonal eller transdermal administrering;

vii) det er en kontrollert, vedvarende eller forlenget frigivelsesform;

viii) det er en depotform som frigir nevnte aktive ingrediens sakte i kroppen over et på forhånd valgt tidsrom;

ix) nevnte melatonin og nevnte andre medikament er formulert i en enkel formulering.

I følge et aspekt tilveiebringes en kombinasjon for anvendelse i følge oppfinnelsen der melatonin og nevnte andre medikament hver er tilstedet i doseringsenheter i en mengde i området 0,025-100 mg. I følge et annet aspekt tilveiebringes en kombinasjon i følge oppfinnelsen der melatonin og nevnte andre medikament hver er tilstedet i doseringsenheter i en mengde i området 0,25 - 50 mg. Endelig tilveiebringes en kombinasjon der melatonin og nevnte andre medikament hver er tilstedet i doseringsenheter i en mengde som ligger innenfor området 0,5 - 40 mg.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Melatonin for anvendelse i følgeoppfinnelsen, samt kombinasjonen i følge oppfinnelsen kan karakteriseres ved minst én av de følgende egenskaper: (i) den omfatter også minst ett fortynningsmiddel, bærerstoff eller adjuvans; (ii) den foreligger i form av doseringsenheter, og doseringsenhetene er tilpasset oral, rektal, parenteral, transbukal, intrapulmonal eller transdermal administrering; (iii) den er i en utforming for kontrollert, vedvarende eller forlenget frigjøring; (iv) den foreligger i en deponeringsform som langsomt vil frigjøre de aktive bestanddelene i kroppen over et på forhånd utvalgt tidsrom; (v) bestanddel (a) er melatonin; (vi) bestanddel (b) er nikotin; (vii) den omfatter minst ett melatoninreseptormodifiserende middel og/eller melatoninprofilmodifiserende middel; (viii) den første og den andre aktive bestanddelen (a) og (b) er utformet i en enkelt

utforming.

Melatonin for anvendelse i følge oppfinnelsen, samt kombinasjonen i følge oppfinnelsen, kan foreligge i form av doseringsenheter hvori hver doseringsenhet inneholder minst en av de aktive bestanddelene i en mengde som ligger innenfor området 0,025-100, fortrinnsvis fra 0,25 til 50 og mer foretrukket fra 0,5 til 40 mg.

Melatonin for anvendelse i følge oppfinnelsen, samt kombinasjonen i følge oppfinnelsen særpreges fortrinnsvis videre ved minst én av følgende egenskaper: i) minst en av (A) og (B) er en utforming for kontrollert, vedvarende eller

forlenget frigjøring;

ii) minst en av (A) og (B) foreligger i en deponeringsform som langsomt vil frigjøre de aktive bestanddelene i kroppen over et på forhånd bestemt tidsrom;

iii) den minst ene første aktive bestanddelen omfatter melatonin;

iv) den minst ene andre aktive bestanddelen omfatter nikotin;

v) (A) omfatter også minst ett melatoninreseptormodifiserende middel og/eller

melatoninprofilmodifiserende middel;

vi) (A) omfatter også ytterligere minst én aktiv bestanddel utvalgt blant nikotin

og nikotinreseptoragonister;

vii) den første og den andre aktive bestanddelen og eventuelt andre foreliggende aktive bestanddeler foreligger i doseringsenhetene i en mengde som ligger innenfor området 0,025-100 mg, fortrinnsvis fra 0,25 til 50 mg, mer foretrukket fra 0,5 til 40 mg.

Uten at dette skal influere på generaliteten til dette aspektet av oppfinnelsen, foretrekkes det for tiden at (A) og (B) begge foreligger i form av det transdermalt plaster. Et eksempel på et slikt sett som kun er illustrerende, omfatter dagplastrene og nattplastrene som er beskrevet i utformingseksempel (C) nedenfor.

I en annen for tiden foretrukket utførelse av settet ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan (A) foreligge i form av en tablett for kontrollert frigjøring for oral administrering og (B) i form av et transdermalt plaster. Et eksempel på et slikt sett som kun er illustrerende, er et sett som omfatter de melatoninholdige tablettene og det nikotinholdige plasteret som er beskrevet i utformingseksemplene (A) og (B) nedenfor.

I samsvar med den foreliggende oppfinnelsen, ble det overraskende funnet at selv om melatoninnivået hos røykere og ikke-røykere var sammenlignbart, hadde administrering av melatonin (kontrollert frigjøring, 2 mg) daglig om kvelden i 4 uker en signifikant større virkning på forbedring av søvnkvaliteten hos røykere enn hos ikke-røykende pasienter med søvnløshet ved en alder på 55 år eller mer, sammenlignet med verdiene funnet ved placebobehandling av de samme individene (for eksempel som vist i eksempel 1).

I tillegg hadde administrering av melatonin (kontrollert frigjøring, 2 mg) daglig om kvelden i 3 uker en signifikant høyere virkning hos røykende enn hos ikke-røykende pasienter med søvnløshet og en alder på 20-55 år når det gjaldt forbedret søvnkvalitet (for eksempel som vist i eksempel 2).

Videre hadde tilførsel av melatonin (kontrollert frigjøring, 2 mg) daglig om kvelden i 3 uker en signifikant høyere virkning hos røykende enn hos ikke-røykende pasienter med søvnløshet og en alder på 55 år eller mer når det gjaldt å forbedre psykomotoriske evner (for eksempel som vist i eksempel 3).

Enda mer overraskende var det funn at en enkelt administrering av melatonin (kontrollert frigjøring, 2 mg) førte til en signifikant forbedret hukommelse, sammenlignet med placebobehandling med de samme individene, hos røykere eller hns nasienter som hadde sluttet å ravke mindre enn fi måneder far nnHersakelsen sammenlignet med resultatene hos ikke-røykere (for eksempel som vist i eksempel 4).

Oppfinnelsen vil nå illustreres ved de følgende ikke-begrensende eksemplene.

EKSEMPEL 1

Virkningen av en utforming for kontrollert frigjøring av melatonin på subjektivt vurdert søvnkvalitet hos 17 eldre pasienter som lider av søvnløshet (alder 66,9 (SD 5,4) år) ble undersøkt i en randomisert, dobbelt blind, overkryssingsundersøkelse. Den basale utskillelsen av den viktigste melatoninmetabolitten, 6-sulfatoksymentonin i urinen i løpet av natten (kl 20:00 - kl 08:00), ble målt og pasientene ble behandlet i 1 uke med placebo for etablering av basale egenskaper, fulgt av en to perioders utforming med overkryssing (4 uker på enten melatonin, kontrollert frigjøring, 2 mg eller placebo) separert av en utvaskingsperiode (1 uke). I den siste uken av basalnivåperioden og behandlingsperiodene ble pasientene bedt om å vurdere søvnkvaliteten natten før ved avmerking på en 140 mm visuell analog skala. Avstanden (i mm) mellom pasientens avmerking og venstre ende av skalaen ble målt, og et høyer tall avga bedre søvn. Forskjellen fra placeboverdiene i pasientens evaluering av hvilesøvnen ble beregnet for røykende og ikke-røykende pasienter. Det var ingen signifikante forskjeller i mengden 6-sulfatoksymetonin utskilt i løpet av natten hos røykere og ikke-røykere hos personene som inngikk i undersøkelsen (3,5 ± 1,5 sammenlignet med 6,3 ± 5 u,g 6-sulfatoksymentonin henholdsvis). Overraskende nok ble det funnet at forbedringen i søvnkvalitet med melatonin sammenlignet med placebo var signifikant høyere for røykere, noe som viser en synergistisk virkning av melatonin og nikotin (tabell 1). Ingen forskjeller ble funnet når det gjaldt responsen på placebo mellom røykere og ikke-røykere.

EKSEMPEL 2

Virkningen av en utforming for kontrollert frigjøring av melatonin på subjektivt vurdert søvnkvalitet ble undersøkt i en populasjon av pasienter med søvnløshet av blandet alder (alder fra 20 til 80 år). Pasientene ble behandlet i 1 uke med placebo for etablering av basale egenskaper og så i 3 uker med 1 mg pr natt av melatonin for kontrollert frigjøring eller placebo. De siste tre dagene av basalnivåperioden og behandlingsperioden, ble pasientene bedt om å vurdere søvnkvaliteten for foregående natt ved anvendelse av Leeds Sleep-evalueringsskjemaet (Parrott, A.C. og I. Hindmarch (1980). "The leeds sleep evaluation questionnaire in psychopharmacological investigations - a review." Psvchopharmacolog<y>( Berl) 71(2): 173-9) som omfatter to 100 mm visuelle analoge skalaer forbundet med søvnkvalitet. Avstanden fra pasientens avmerking til høyere ende av skalaen i mm ble målt, og gjennomsnittsverdien av svaret på de to spørsmålene ble beregnet i løpet av 3 etterfølgende netter. En responder ble definert som en pasient som viste en forbedring på 10 mm eller mer av gjennomsnittsverdien. Det ble overraskende nok funnet at uavhengig av alderen, var det en signifikant høyere frekvens av respondere blant røykerne (62%, n = 16) enn blant ikke-røykerne (40%, n = 43, p = 0,002). Det bar ingen forskjell i responderfrekvensen på placebo blant røykere (46%, n = 13) og ikke-røykere (44%, n = 53, p = 0,89, chi-kvadrattest).

EKSEMPEL 3

Virkningene av en utforming for kontrollert frigjøring av melatonin på psykomotorisk yteevne (total reaksjonstid, TRT og gjennomsnittlig reaksjonstid, MRT) hos 40 eldre pasienter som lider av søvnløshet (alder 6,8 (SD 0,8) år) ble undersøkt. Pasientene ble behandlet i 2 uker med placebo (basalnivå) og i 3 uker med 2 mg pr natt av melatonin for kontrollert frigjøring. De siste to dagene av behandlingen, ble psykomotoriske analyser utført på alle pasienter for å vurdere oppmerksomheten på dagtid. Forbedringen i psykomotoriske evner hos pasienter behandlet med melatonin, var signifikant høyere hos røykere (-38,95 msekunder for TRT og -36,07 msekunder for MRT) sammenlignet med ikke-røykere (-5,1 og 0,62 msekunder, p = 0,05 og p = 0,03 henholdsvis).

EKSEMPEL 4

Virkningen av melatonin (2 mg, utforming for kontrollert frigjøring) og placebo på hukommelse (Rivermead fortellingsanalyse) ble vurdert hos 16 eldre frivillige (>55 år); alder 59 (SD 3,2) år). I en randomisert, dobbelt blind overkryssingsundersøkelse, ble pasientene gitt en tablett med placebo om kvelden for etablering av basalnivå, og deretter en tablett med melatonin eller placebo i randomisert rekkefølge om kvelden, med en uke uten behandling mellom behandlingene. Rivermeadanalysen ble gitt til pasientene 2 og 12,5 timer etter hukommelsesevner i de første timene av administreringen sammenlignet med de tilsvarende placeboverdiene hos de samme individene. Hukommelseseffektiviteten forhøyes med 2 mg melatonin for kontrollert frigjøring for begge erindringsanalysene (umiddelbar og forsinket) hos individene som var røykere eller hadde sluttet å røyke i løpet av de siste 6 månedene før undersøkelsen, sammenlignet med ikke-røykere og sammenlignet med basalnivå og overkryssingsplacebo.

Eksempler på ikke-begrensende farmasøytiske utforminger som kan anvendes i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen gis nedenfor.

Utførel seseksem pier

(A) MELATONIN FOR KONTROLLERT FRIGJØRING

Utforminger for kontrollert frigjøring for oral administrering ble fremstilt ved å

sammenpresse følgende bestanddeler med et 7 mm sylindrisk stempel ved 2,5 tonn etter sammenblanding av de tørre, pulveriserte materialene: 2 mg melatonin (Lipomet Co., Sveits) og akrylsyre harpiksbærer (Rohm Pharma), slik at produktet inneholdt Eudragit<®>RSPO 35,3%, laktose 16,7%, kalsiumhydrogenfosfat 41,4%, talkum 1,3%, magnesiumstearat 4%, melatonin 1,3%. Blandingen kan utformes til

tabletter som for eksempel inneholder 1 mg eller 2 mg melatonin.

(B) UTFORMING SOM KUN INNEHOLDER NIKOTIN

I det foreliggende eksempelet fremstilles et transdermalt plaster som kan holde og

tilføre tilstrekkelig nikotin til at det er effektivt over et tidsrom på 24 timer. Plasteret byttes typisk ut en gang daglig og kan anvendes for røykesluttbehandling eller i andre situasjoner hvor systemisk nikotintilførsel er indikert. En melatonintablett gitt om natten anvendes for å lindre søvnløsheten som

nikotinbehandlingen gir. Melatonin tilføres i løpet av natten, fortrinnsvis som en

tablett for kontrollert frigjøring, for eksempel tabletten som er beskrevet i utformingseksempel (A) ovenfor, som kan holde og tilføre tilstrekkelig melatonin til å være effektiv i for eksempel en 8 timers natt.

For fremstilling av 1 g av det klebrige støttemiddelet i plasteret med aceton (0,21

g), isopropylalkohol (0,023 g) og etylalkohol (0,117 g) plassert i en blandetank, og EUDRAGIT<®>El00 (0,422 g) ble tilsatt porsjonsvis under omrøring inntil alt var

fullstendig oppløst. Dibutylsebakat (0,19 g) ble så tilsatt og blandingen fortsatt rørt i 20 minutter, fulgt av tilsetning av ravsyre (0,038 g) under omrøring, og omrøringen ble fortsatt i 10 minutter. En løsning av nikotintilsatt klebemiddel ble fremstilt ved å tilsette 33 vekt% flytende nikotin til løsningen av det klebrige støttemiddelet og omrøre blandingen i 30 minutter. Et lag med støttemateriale grad 3M-1005 (100 cm<2>) ble utspredt på et brett og dekket med støttemiddelblandingen. Blandingen ble utformet med en bladhøyde justert til 1500 um. Brettet ble tildekket, og støttemiddelet ble innkubert ved romtemperatur for avdamping av løsemiddelet. Plasteret med et areal på 10 cm<2>ble kuttet ut fra det ferdige produktet. Et inert 3M-1512 dekklag ble påført den klebrige overflaten og fjernet umiddelbart før innretningen ble festet på huden. Mengden nikotin pr plaster var 33 mg, som ble tilført over et tidsrom på 24 timer.

( C) UTFORMING SOM INNEHOLDER BÅDE NIKOTIN OG MELATONIN

Man tenker seg at utformingen ifølge dette eksempelet vil anvendes for nattlig tilførsel av tilstrekkelige mengder av nikotin og melatonin til at det er effektivt i et tidsrom på 8-12 timer (hvoretter det byttes ut), og at det fortrinnsvis ville anvendes i forbindelse med et separat plaster for tilførsel om dagen av nikotin alene over et tidsrom på 12-16 timer, for røykestansbehandling eller i andre situasjoner hvor systemisk nikotintilførsel er indikert uten å gi søvnløshet. Dagplasteret byttes typisk ut etter 12-16 timer og kan fremstilles som beskrevet i eksempel (B) ovenfor, bortsett fra at styrken av nikotinløsningen er 21 vekt% i stedet for 33 vekt%.

For fremstilling av 1 g av det klebrige støttemiddelet for nattplasteret, ble aceton (0,21 g), isopropylalkohol (0,023 g) og etylalkohol (0,117 g) plassert i en røretank og EUDRAGIT<®>El00 (0,422 g) ble tilsatt porsjonsvis under omrøring inntil alt var oppløst. Dibutylsebakat (0,19 g) ble så tilsatt, og røringen ble fortsatt i 20 minutter, fulgt av tilsetning av ravsyre (0,038 g) under omrøring og fortsatt omrøring i 10 minutter. En løsning av nikotin- og melatonintilsatt klebemiddel ble fremstilt ved å suspendere 23 vekt% melatonin i en 0,35 g blanding av aceton/isopropylalkohol/etylalkohol (9:1:5) og tilsette 12 vekt% flytende nikotin, tilsette suspensjonen til klebemiddelblandingen og omrøre i 30 minutter. Et lag med støttemateriale grad 3M-1005 (100 cm<2>) ble utspredt på et brett og dekket med klebemiddelblandingen. Blandingen ble utformet med en bladhøyde justert til 2500 um. Breitet ble tildekket og klebemiddelet innkubert ved romtemperatur for avdamping av løsemiddelet. Plastere med et areal på 10 cm<2>ble utkuttet fra det ferdige produktet. Et inert 3M-1512 dekklag ble påført den klebrige overflaten og fjernet umiddelbart før påsetting av innretningen på huden. Hvert plaster inneholdt 12 mg nikotin og 23 mg melatonin for tilførsel over en periode på 8-12 timer av natten.

Selv om spesielle utførelser av oppfinnelsen er blitt spesielt beskrevet heri, vil det forstås at den foreliggende oppfinnelsen ikke er begrenset til disse, siden som fagfolk vil forstå, mange modifikasjoner eller variasjoner kan innføres. Slike modifikasjoner og variasjoner som ikke har blitt beskrevet i detalj heri, anses å være åpenbare ekvivalenter av den foreliggende oppfinnelsen.

Claims (26)

1. Melatonin for anvendelse for å lindre svekket kognisjon og/eller svekket hukommelse i en pasient som er under nikotinerstatningsbehandling.

2. Melatonin for anvendelse i følge krav 1, hvori melatoninet er i en form for kontrollert frigivelse.

3. Melatonin for anvendelse i følge krav 1, hvori pasienten som er under nikotinerstatningsbehandling samtidig mottar et andre medikament valg fra nikotin og nikotinreseptoragonister, og hvori hver av nevnte melatonin og nevnte andre medikament erkarakterisert vedi det minste en av de følgende trekk: i) det omfatter også i det minste et fortynningsmiddel, en bærer eller en adjuvants; ii) det er i form av doseringsenheter, og nevnte doseringsenheter er tilpasset oral, rektal, parenteral, transbukal, intrapulmonal eller transdermal administrering; iii) det er en kontrollert, vedvarende eller forlenget frigivelsesform; iv) det er en depotform som frigir nevnte aktive ingrediens sakte i kroppen over et på forhånd valgt tidsrom; v) nevnte melatonin og nevnte andre medikament er formulert i en enkel formulering.

4. Melatonin for anvendelse i følge krav3, hvori melanoninet er i nevnte doseringsenhet, hvori hver doseringsenhet inneholder melatonin i en mengde i området 0,025 - 100 mg, og pasienten mottar det andre medikamentet i form av en doseringsenhet inneholdende nevnte medikament i en mengde i området 0,025 - 100 mg.

5. Melatonin for anvendelse i følge krav 4, hvori nevnte mengde melatonin er i området 0,25-50 mg, og mengden av nevnte andre medikament er i området 0,25 - 50 mg.

6. Melatonin for anvendelse i følge krav 5, hvori nevnte mengde melatonin er i området 0,5-40 mg, og mengden av nevnte andre medikament er i området 0,5-40 mg.

7. Melatonin for anvendelse for å lindre svekket kognisjon og/eller svekket hukommelse i nærvær av et andre medikament valgt fra nikotin og nikotinreseptoragonister i en pasient som ikke mottar nikotinerstatningsterapi.

8. Melatonin for anvendelse i følge krav 6, hvori hvert av nevnte medikamenter er kjennetegnet ved i det minste ett av de følgende trekk: i) det omfatter også i det minste et fortynningsmiddel, en bærer eller en adjuvants; ii) det er i form av doseringsenheter, og nevnte doseringsenheter er tilpasset oral, rektal, parenteral, transbukal, intrapulmonal eller transdermal administrering; iii) det er en kontrollert, vedvarende eller forlenget frigivelsesform; iv) det er en depotform som frigir nevnte aktive ingrediens sakte i kroppen over et på forhånd valgt tidsrom; v) nevnte melatonin og nevnte andre medikament er formulert i en enkel formulering.

9. Melatonin for anvendelse i følge krav 8, hvori nevnte melatonin og nevnte andre medikament er henholdsvis i nevnte doseringsenhet, hvori nevnte doseringsenheter inneholder en mengde av de aktive ingredienser i en mengde innenfor området 0,025-100 mg.

10. Melatonin for anvendelse i følge krav 9, hvori mengden av hver av melatonin og nevnte andre medikament er innenfor området 0,25-50 mg.

11. Melatonin for anvendelse i følge krav 10, hvori mengden av hver av melatonin og nevnte andre medikament er innenfor området 0,25-40 mg.

12. Anvendelse av melatonin til fremstilling av et medikament for anvendelse ved lindring av svekket kognisjon og/eller svekket hukommelse i en pasient under nikotinerstatningsbehandling.

13. Anvendelse i følge krav 12, hvori nevnte melatonin er i en formulering for kontrollert frigivelse.

14. Anvendelse i følge krav 12, hvori pasienter som er under nikotinerstatningsbehandling samtidig mottar et andre medikament valg fra nikotin og nikotinreseptoragonister og hvori hver av nevnte melatonin og nevnte andre medikament er kjennetegnet ved i det minste en av de følgende trekk: i) det omfatter også i det minste et fortynningsmidde, en bærer eller en adjuvans; ii) det er i form av doseringsenheter, og nevnte doseringsenheter er tilpasset oral, rektal, parenteral, transbukal, intrapulmonal eller transdermal administrering; iii) det er en kontrollert, vedvarende eller forlenget frigivelsesform; iv) det er en depotform som frigir nevnte aktive ingrediens sakte i kroppen over et på forhånd valgt tidsrom; v) nevnte melatonin og nevnte andre medikament er formulert i en enkel formulering.

15. Anvendelse i følge krav 14, hvori melatoninet er i nevnte doseringsenhetsform, hvori hver doseringsenhet inneholder melatonin i en mengde i området 0,025 - 100 mg, og nevnte andre medikament er i en doseringsenhetsform inneholdende nevnte medikament i en mengde i området 0,025-100 mg.

16. Anvendelse i følge krav 15, hvori mengden melatonin er i området 0,25 - 50 mg, og nevnte andre medikament er i en doseringsenhetsform inneholdende nevnte medikament i en mengde i området 0,25 - 50 mg.

17. Anvendelse i følge krav i følge krav 16, hvori nevnte mengde av melatonin er innenfor området 0,5 til 40 mg, og nevnte andre medikament er i en doseringsenhetsform inneholdende nevnte medikament i en mengde i området 0,5 - 40 mg.

18. Anvendelse av melatonin til fremstilling av et medikament for anvendelse i lindring av svekket kognisjon og/eller svekket hukommelse i nærvær av et andre medikament valgt fra nikotin og nikotinreseptoragonister i en pasient som ikke er under nikotinerstatningsbehandling.

19. Anvendelse i følge krav 18, hvori hvert av medikamentene er kjennetegnet ved i det minste en av de følgende trekk: i) det omfatter også i det minste et fortynningsmiddel, en bærer eller en adjuvants; ii) det er i form av doseringsenheter, og nevnte doseringsenheter er tilpasset oral, rektal, parenteral, transbukal, intrapulmonal eller transdermal administrering; iii) det er en kontrollert, vedvarende eller forlenget frigivelsesform; iv) det er en depotform som frigir nevnte aktive ingrediens sakte i kroppen over et på forhånd valgt tidsrom; v) nevnte melatonin og nevnte andre medikament er formulert i en enkel formulering.

20. Anvendelse i følge krav 19, hvori nevnte melatonin og nevnte andre medikament er i nevnte doseringsenhetsformer, hvori hver doseringsenhet inneholder den aktive ingrediens i en mengde i området 0,025 - 100 mg.

21. Anvendelse i følge krav 20, hvori mengden melatonin er innenfor området 0,25 - 50 mg, og nevnte andre medikament er i en doseringsenhetsform inneholdende nevnte medikament i en mengde i området 0,25 - 50 mg.

22. Anvendelse i følge krav i følge krav 21, hvori nevnte mengde av melatonin er innenfor området 0,5 til 40 mg, og nevnte andre medikament er i en doseringsenhetsform inneholdende nevnte medikament i en mengde i området 0,5 - 40 mg.

23. En kombinasjon for anvendelse til lindring av svekket kognisjon og/eller svekket hukommelse omfattende: a) melatonin; og b) et andre medikament valgt fra nikotin og nikotinreseptoragonister, hvor hvert medikament er kjennetegnet ved i det minste et av de følgende trekk: i) det omfatter også i det minste et fortynningsmiddel, en bærer eller en adjuvants; ii) det er i form av doseringsenheter, og nevnte doseringsenheter er tilpasset oral, rektal, parenteral, transbukal, intrapulmonal eller transdermal administrering; iii) det er en kontrollert, vedvarende eller forlenget frigivelsesform; iv) det er en depotform som frigir nevnte aktive ingrediens sakte i kroppen over et på forhånd valgt tidsrom; v) nevnte melatonin og nevnte andre medikament er formulert i en enkel formulering.

24. Kombinasjon for anvendelse i følge krav 23, hvori melatonin og nevnte andre medikament hver er tilstedet i doseringsenheter i en mengde i området 0,025-100 mg.

25. Kombinasjon i følge 24, hvori melatonin og nevnte andre medikament hver er tilstedet i doseringsenheter i en mengde i området 0,25 - 50 mg.

26. Kombinasjon i følge 25, hvori melatonin og nevnte andre medikament hver er tilstedet i doseringsenheter i en mengde som ligger innenfor området 0,5 - 40 mg.