KR101136885B1 - 인지력 및 기억력 향상용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 불면증 환자를 치료하는 데 유용성을 갖는 약리학적 활성 조합에 관한 것이며, 이는 (a) 멜라토닌, 다른 멜라토닌성 제제들, 멜라토닌 작용제들 및 멜라토닌 길항제들로부터 선택되는 적어도 하나의 제1 활성성분; 및 (b) 니코틴 및 니코틴 수용체 작용제들로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 활성성분을 포함함; 니코틴 대체요법이 진행중인 환자 또는 그렇지 않은 환자에게서 야기되는, 수면의 질의 손상, 인지장애 및 기억장애로부터 선택되는 적어도 하나의 유해효과의 완화를 위한 성분 (b)를 포함하거나 포함하지 않는 성분 (a)를 포함하는 약제의 용도와, 단위 투여 형태로 성분 (a) 및 (b)를 포함하는 불면증 환자들을 치료하는 데 유용성을 갖는 키트에 관한 것이다.

Description

인지력 및 기억력 향상용 조성물{COMPOSITION FOR IMPROVING COGNITION AND MEMORY}
본 발명은 니코틴 대체요법의 진행 중에 야기되는 유해효과들을 완화시키는 약제의 제조에 있어서 멜라토닌 및 관련 화합물들의 용도뿐만 아니라, 불면증 환자들을 치료하는 데 유용성을 갖는 약리학적 활성 조합, 및 키트에 관한 것이다.
아세틸콜린은 뇌와 말초신경계에서 주요 신경전달물질로서; 아세틸콜린은 무수카린성 (무수카린에 의한 그들의 활성화에 근거하여 정의된) 및 니콘틴성 (니코틴에 의한 그들의 활성화에 근거하여 정의된) 아세틸콜린 수용체군에 속하는 특이적인 수용체들에 결합하고 활성화시킴으로써 다양한 생리반응 및 행동반응을 유도한다.
신경 니코틴성 아세틸콜린 수용체들 (nAChRs)은 중추 및 말초신경계 전체에 광범위하게 분포되어 있는 일 군의 리간드-관문 이온 통로들(ligand-gated ion channels)에 속한다. nAChRs는 신경절에서 신속한 시냅스 전달의 주요 매개체들이고, 따라서, 자율신경계에서 신경 정보의 처리를 위한 핵심 분자들이다. nAChRs는 심장, 창자 및 방광과 같은 기관계들의 조절에 관여한다. 이러한 관점에서, 니코틴이 치료적으로 유용한, 궤양성 대장염 (UC)이 비흡연자들의 주된 질병임에 주목하는 것이 중요하다. 작용 기작은 알려져 있지 않지만, 장 벽에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체들 (nAChRs)이 관여할 수 있다(Richardson, C. E., J. M. Morgan, et al. (2003). "궤양성 대장염에서 결장의 니코틴성 아세틸콜린 수용체들에 대한 흡연 및 경피 니코틴의 효과." Q J Med 96: 57-65).
뇌에서, 흡연 습관과 관련된 이들의 역할 이외에, nAChRs는 인지 기능을 포함하는 광범위하게 다양한 행동 기능들에 관여한다(Araki, H., K. Suemaru, et al. (2002). "신경 니코틴 수용체 및 정신질환들: 니코틴의 기능적 및 행동적 효과들." Jpn. J Pharmacol 88: 133-138). 급성 및 만성 니코틴 투여는 모두 방사형 미로 (radial-arm maze)에서 래트(rat)들의 작동 기억 수행능력을 현저하게 향상시킨다. 인간에게서, nAChRs의 활성화는 알츠하이머병, 정신분열증, 및 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD)와 같은 인지 기능장애에 대해 유익한 치료를 제공한다. 니코틴은 상기 장애들 모두에서 주의력 수행능력을 향상시키는 것으로 나타났다. nAChRs는 몇몇 뇌 장애들 (파킨슨병 및 알츠하이머병, 투렛 증후군, 정신분열증, 우울증, 주의력 결핍 장애)의 발생기전에 참여한다. 동일 질병들에서, 임상연구들은 니코틴이 치료제 및 예방제로서 모두 유익한 효과를 가지고 있음을 나타내었다.
신경 니코틴성 아세틸콜린 수용체들 (nAChRs)의 활성화가 노화 또는 치매의 발병에 수반되는 인지 기능을 유지하는 것으로 나타났다(Picciotto, M. R. and M. Zoli (2002). "노화 및 치매에서 니코틴성 수용체들." J Neurobiol 53(4): 641-55). 니코틴 및 니코틴 작용제들은 노령 혹은 부전 환자들에게서 인지 기능을 향상시키는 것으로 나타났다(Rezvani, A. H. and E. D. Levin (2001). "니코틴의 인지 효과." Biol Psychiatry 49: 258-267). 몇몇 역학 연구들에서는 또한 흡연이 신경변성질환들의 발병에 대해 보호효과를 갖는 것으로 나타났다. 이는 니코틴이 생체내 및 생체외 모두에서 신경보호효과를 나타낸다는 동물 연구들에 의해 뒷받침된다. 따라서, 니코틴 작용제들을 이용한 치료는 신경변성질환들의 진행을 늦추고 상기 질병을 갖는 환자들의 기능을 향상시키는 데 모두에 유용할 수 있다.
(일차적으로는 담배 흡연을 통한) 니코틴 중독은 치료가 어려울 수 있는 만성 재발성 상태이다. DSM-IV(정신장애 진단통계편람-제4판, 미국 정신질환 협회에 의해 출판됨, 워싱턴 D.C., 1994)는 궐련들, 자극과민성, 불안, 내 긴장 (inner tension), 및 집중 장애에 대한 갈망으로 특정되는 니코틴 금단 증후군을 포함하고 있다. 일부가 마지막 흡연 후 4 내지 6시간 이내와 같이 초기에 경험될 수 있다고 하더라도, 이러한 증상들은 보통 흡연의 갑작스런 중단 이후 처음 2주 이내에 관찰된다. 니코틴 대체요법은 이러한 증상들을 약화시킨다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체 약물학은 일반적으로는 흡연 중단 및 신경변성질환들의 임상 증상학에 있어서, 그리고 구체적으로는 인지 및 행동 관점의 임상 증상학에 있어서 점점 중요해지고 있다. 콜린에스터라제 억제제들 (ChEIs)은 아세틸콜린의 분해를 억제하고, 그 결과로 뇌에서의 아세틸콜린 농도를 증가시킨다. ChEIs는 뇌의 아세틸콜린 농도를 증가시키고 이어서 nAChRs 활성화를 야기하는 이들의 능력 덕분에, 치매의 치료에 사용되고 있다. 또한, 니코틴성 아세틸콜린 수용체들의 알로스테릭 조절 (allosteric modulation)의 개념이 치료제들의 개발을 위한 연구의 초점이 되고 있다. 이러한 관계 내에서, 알츠하이머병에서 인지력 증강을 위한 약물로 최근에 승인된, 갈란타민 (galantamine)은 아세틸콜린에스터라제를 적당히 억제하고 니코틴 수용체들에 대해 알로스테릭 강화 리간드 효과를 갖는다(Woodruff-Pak, D. S., C. Lander, et al. (2002). "니코틴성 콜린 조절: 표본(prototype)으로서 갈란타민." NS Drug Reviews 8(4): 405-426).
그러나, 신경 nAChR의 서로 다른 아형들의 활성 또한 콜린, 트립토판 대사산물 키뉴렌산, 신경스테로이드들, 및 베타-아밀로이드 펩타이드들과 같은 내생적 기원의 물질들에 의해, 그리고 펜시클리딘 및 케타민과 같은 외인성 정신병유사 약물들에 의해 조절되어진다는 사실이 매우 흥미롭다(Pereira, E. F., C. Hilmas, et al. (2002). "니코틴 수용체들의 비통상 리간드들 및 조절자들." J Neurobiol 53(4): 479-500). 최근에는, 서방출성 부프로피온 (부프로피온 SR) 치료가 흡연 중단에 효과적임이 발견되었다(Jorenby, D. (2002). "흡연 중단의 유지에 있어서 부프로피온의 임상 효과." Drugs 62(2): 25-35).
니코틴성 콜린 수용체들은 많은 뇌 부위들에 존재하는 반면, 수면 및 주간 각성도에 대한 니코틴의 효과들에 대한 중요성은, 이러한 효과들의 존재가 명백하다고 하더라도, 불명확하게 남아있다. 비흡연자들의 수면에 대한 니코틴의 효과에 대해서는 거의 보고된 문헌이 없는 반면, 초기 니코틴 금단증상은 흡연자들의 수면의 분절과 연관되어 있었다(Wetter, D. W., M. C. Diore, et al. (1995). "수면의 담배 금단 및 니코틴 대체 영향 객관적 측정." Journal of Consulting and Clinical Psychology 63(4): 658-667).
패치형 니코틴 보상에서 관찰되는 중요한 부작용들 중의 하나가 불면증이다 (Jorenby, D. E., S. J. Leischow, et al. (1999). "서방출성 부프로피온, 니코틴 패치 또는 이들 모두의 흡연 중단에 대한 조절된 시험." The New England Journal of Medicine 340(9): 685-691). 코르티졸 분비에 대한 니코틴의 공지된 자극효과들에 근거하여, 현저하게 감소된 코르티졸 농도는 흡연 중단으로 인한 신경내분비성 결과인 것으로 보인다. 니코틴 대체요법은 HPA 축삭을 활성화시키고 코르티졸 수준을 증가시킬 수 있다. 최근의 발견들이 고 코르티졸 수준이 수면 불량과 관련되어 있음을 제시함에 따라 이러한 활성화가 수면 장애를 야기하는 것으로 추정된다 (Rodenbeck, A., G. Huether, et al. (2002). "심각한 만성 일차성 불면증을 앓는 환자들에게서 저녁 및 야간의 코르티졸 분비와 수면 지표들간의 상호작용." Neuroscience Letters 324: 159-163; and Vgontzas, A. N., E. O. Bixler, et al. (2001). "만성 불면증은 시상하부-뇌하수체-부신축의 주야 활성화와 관련되어 있음: 임상적 관계들." J Clin Endocrinol Metab 86(8): 3787-3794).
송과체에 의해 야간에 분비되는 호르몬인 멜라토닌은 주간, 즉 체내 그의 농도가 낮을 때에 제공되면 수면을 촉진하는 특성을 갖는다. 수면제들이 보통 주간의 각성상태를 손상시킨다고 하더라도, 관찰된, 짧아진 수면 잠복기 효과는 약물 (벤조다이아제핀 및 비-벤조다이아제핀)의 수면제 활성의 증거로 간주된다. 실제로, 수면제들처럼, 멜라토닌은 투여되고 처음 1시간 동안에 각성상태 및 행동능력에 현저한 감소를 유발한다(Wurtman, 미국특허 제5,641,801호 June 24, 1997; Graw, P., E. Werth, et al. (2001). "이른 아침의 멜라토닌 투여는 정신운동 각성상태를 손상시킴." Behavioural Brain Research 121: 167-172; Dollins, A. B., H. J. Lynch, et al. (1993). "인간의 기분 및 활동에 미치는 멜라토닌의 약리학적 주간 용량의 효과." Psychopharmacology 112: 490-496).
더욱이, 실제로 경구 멜라토닌의 일주일간의 매일 투여에 수반되는 우울증 환자들에게서 발견되는 것과 같이, 상기 분야의 전문가는 멜라토닌이 사실은 각성상태를 훼손시킨다는 것을 보고할 수 있다(Sherer, M. A., H. Weingartner, et al. (1985). "계절성 정동장애를 갖는 환자들에게서 활동 시험에 대한 멜라토닌의 효과." Neuroscience Letters 58: 277-82). 따라서, 낮은 투여량 (0.3 내지 10 ㎎)에서, 멜라토닌의 약물학적 활성은 수면성(hypnotic)인 것으로 간주된다. 예컨대, 그의 투여 직후에 멜라토닌은 정신운동 또는 인지능력을 향상시키거나, 주간 기능성을 향상시킬 것으로 기대되지 않는다.
야간에 멜라토닌의 수면 유도효과는, 멜라토닌 생산이 노화 및 질병으로 인해 저하된 노년층의 불면증 환자들과 멜라토닌 결핍이 명백하게 관여되었던 추가적인 사례들에서 입증되었다. 야간에 멜라토닌의 투여 (1 내지 3주간 매일 0.3 내지 2 ㎎)는 불면증을 앓는 노년층 환자들에게서 위약에 비하여 수면을 개선시킨다 (Haimov, I., P. Lavie, et al. (1995). "노년층 불면증에 대한 멜라토닌 보상요법." Sleep 18(7): 598-603; 18:598-603; Garfinkel, D., M. Laudon, et al. (1995). "조절-방출 멜라토닌에 의한 노년층 사람들의 수면 질 향상." The Lancet 346: 541-544). 그러나, 명백히 내생적으로 충분한 양의 멜라토닌을 생산하는 보다 젊은 층의 불면증 환자들에게 멜라토닌은 야간에 덜 효과적일 수 있다(James, S. P., D. A. Sack, et al. (1990). "불면증에 대한 멜라토닌 투여." Neuropsychopharmacology 3: 19-23; James, S. P., W. B. Mendelson, et al. (1987). "정상 수면에 대한 멜라토닌의 영향." Neuropsychopharmacology 1: 41-44). 최근의 연구에서, 멜라토닌 (0.5 ㎎)이 즉시-방출 (저녁 또는 한밤중에 투여) 또는 서방성-방출 (저녁 투여) 형태들로 연령-관련 수면 유지 불면증 환자들의 그룹에 투여되었다. 세 군의 멜라토닌 치료 모두에서 지속 수면에 대한 잠복기가 짧아졌지만, 수면을 유지하는 데는 효과적이지 못하였다(Hughes, R. J., R. Sack, et al. (1998). "연령-관련 수면 유지 불면증에서 멜라토닌 및 일주기 상의 역할: 멜라토닌 보상의 임상시험에 대한 평가." Sleep 21(1): 52-68). 따라서, 멜라토닌은 내생적으로 충분한 양의 호르몬을 생산하는 환자들에게서는 야간에 수면을 촉진하는 데 효과적이지 않을 수 있다.
생체내 연구는 동물 및 인간에게서 내생적 멜라토닌 생산에 대한 니코틴의 중요한 효과들을 입증하는 데 실패해왔다(Tarquini, B., F. Perfetto, et al. (1994). "흡연자들에서 주간 순환성 멜라토닌의 농도." Tumori 80: 229-232; Gaddnas, H., K. Pietila, et al. (2002). "만성 경구 니코틴 투여 동안 CBA 마우스 내 송과체 멜라토닌 및 뇌 전달체 모노아민들." Brain Research 957: 76-83). 따라서, 멜라토닌이, 궐련 흡연의 형태이든 혹은 흡연 중단에 대한 니코틴 대체요법에 의해서든, 니코틴 치료와 관련된 수면 문제들을 완화시킬 것이라고 추론할 수 없었다. 한 연구에서, 흡연 중단 직후에 (4시간) 니코틴 대체요법 없이 외인성 멜라토닌의 단독 투여는 위약이 투여된 대조군 환자들에 비하여 니코틴 금단 증상들을 완화시켰다; 멜라토닌의 투여 (4 ㎎, i.p.)는 이러한 환자들에게서 진정 또는 피로의 감정의 증가와 연관되어 있지 않았다(Zhdanova, I. and V. Piotrovskaya (2000). "멜라토닌 치료는 인간에게서 급성 니코틴 금단 증상들을 약화시킴." Pharmacology, Biochemistry and Behavior 67: 131-135). 이러한 데이터들은 멜라토닌이 단독으로 흡연 중단의 증상들을 경감시킬 수 있다는 것을 제시하지만, 그러나 이와 동시에 멜라토닌 단독으로 니코틴 대체요법의 증상들을 완화시킬 수 있음을 제시하는 것은 아니다. 한편으로 니코틴은 멜라토닌 생산을 억제하지 않고, 다른 한편으로 멜라토닌은 충분한 양의 호르몬을 생산하는 환자에게서는 수면을 향상시키는 데 효과적이지 않으며, 그리고 또한 멜라토닌의 수면성 활성이 인지 및 행동능력에 있어서의 저하와 관련된 것으로 예상되므로, 멜라토닌이 니코틴 대체요법에 의해 야기된 불면증을 완화하는 데 유용한 제제이거나 니코틴의 인지효과를 증가시킨다는 것을 제시하는 데 이용가능한 어떠한 데이터도 없다.
Markus, R. P., J. M. Santos, et al. (2003). "멜라토닌의 야간 급증이 래트의 소뇌 절편에서 니코틴 수용체들 및 니코틴-유도성 [3H]-글루타메이트 분비를 조절함." JPET Fast Forward. 45625에서, 알파7 nAChRs 활성화에 의해 유도된 [(3)H]-글루타메이트의 과잉유출은 암기 동안(이 때 멜라토닌이 내생적으로 생산됨)에 훨씬 더 높았고, 그리고 니코틴-유발성 [(3)H]-글루타메이트 방출에 있어서 야간 증가는 멜라토닌의 야간 급증에 의해 부여된다고 보고되어 있는데, 이는 48시간 동안의 지속적인 광선 하에서 동물을 유지함으로써 또는 2일간의 소등 직전에 프로프라놀롤 (propranolol)을 주사함으로써 송과체 멜라토닌 생산이 억제될 때 폐지되는 것과 같으며; 래트 소뇌에서 니코틴-유발성 [(3)H]-글루타메이트 방출은 내생적 야간 송과체 멜라토닌 급증에 의해 유도된, 주간 변동 (diurnal variation)을 나타낸다고 결론지어진다.
Markus, R. P. M., A, W. M. Zago, et al. (1996). "래트 정관 내 시냅스전 니코틴성 아세틸콜린 수용체들의 멜라토닌 조절." The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 279: 18-22는 외인성 멜라토닌과 함께 배양된 전립선 조직 일부, 및 내생적 멜라토닌의 상승 후에 야간에 희생된 동물들로부터 적출된 기관에서 니코틴에 대한 훨씬 증가된 민감성을 보고하였고, 이러한 결과는 아마도 저-친화성 신경 니코틴 ACh 결합 부위들의 출현에 기인한 것이라고 결론지었다.
상기 Markus 문헌들은 멜라토닌이 니코틴의 효과를 상승시키는 것이라고 의미하는 듯하다. 만약 인간에 대해 외삽법에 의해 추정한다면, 상기 Markus 결과들은 Zhdanova에 의해 입증된 바와 같이 외인성 니코틴의 투여가 없을 때, 흡연 중단 동안에 멜라토닌의 유익한 효과들을 설명할 수 있다. 그러나, 이들은 또한 멜라토닌이 니코틴으로 치료된 환자들에게서 흡연 중단시 니코틴-유도성 불면증을 악화시킬 수 있음을 암시하고 있다.
예컨대, PCT 공개공보 WO 8803803호, WO 02076211호 및 미국특허출원 제2001029959호뿐만 아니라 미국특허 제6,183,775호 (하기 참조)에서 치료목적을 위한 니코틴의 경구 전달이 제안되었다.
공개된 미국특허출원 제20030051728호 및 제20030062042호는 에어로졸제로서 생리학적 활성 화합물 (예컨대, 많은 다른 것들 중에서 니코틴 및 멜라토닌)의 전달 방법을 개시하고 있다.
미국특허 제6,183,775호는 니코틴 및 멜라토닌을 언급하고 있는, 활성성분들을 포함하는 조절-방출성 로젠지(lozenge)를 개시하고 있다.
미국특허 제6,068,853호는 활성제제들의 전달을 위한 경피 전달 기구를 개시하고 있고, 활성제제들, 예컨대 멜라토닌 및 니코틴의 특이적인 실례들뿐만 아니라 형태들을 언급하고 있다.
미국특허 제5,284,660호는 약물들을 미리 결정된 간격으로 피부 또는 점막에 전달하는 기구를 기술하고 있다. 전달가능한 약물들은 예컨대 (주간 투여를 위한) 니코틴 또는 (야간 투여를 위한) 멜라토닌일 수 있다. 본 발명에서 언급된 상기 특허뿐만 아니라, 다른 어떠한 특허 문헌들 (특허들 및 공개된 특허출원들)도 니코틴 및 멜라토닌의 병용 투여를 기술하거나 제안하고 있지 않다.
본 명세서에서 언급된 상기 특허 문헌들 (특허들 및 공개된 특허출원들)의 전체적인 내용은 본 특허 출원에 참고문헌으로서 포함된다.
니코틴 치료와 관련하여, 외인성 멜라토닌이 비-흡연자들에 비하여 습관성 흡연자들인 불면증 환자들에게서 현저하게 우수한 효과를 나타낸다는 사실이 놀랍게도 본 발명에서 발견되었다. 수면에 대한 니코틴과 멜라토닌의 상승효과는 이전에 관찰된 적이 없었고, 이러한 치료들에 의해 야기되는 수면 장애를 완화시키기 위하여 nAChRs 활성화 또는 특히 니코틴 투여를 포함하는 임상적 중재에 잠재적으로 매우 유용하다. 이외에도, 멜라토닌과 니코틴 아세틸콜린 수용체 조절에 의한 동시 치료는 일반적으로는 노년층에서, 그리고 특히 알츠하이머병 환자들에게서 인지 기능을 향상시키는 데 있어서, 니코틴 활성화 단독에 비하여 잠재적으로 현저한 효과들을 제공한다. 수면은 기억력 강화에 중요하기 때문에 (Maquet, P. (2001). "학습 및 기억에 있어서 수면의 역할." Science 294: 1048-1052), 멜라토닌-니코틴 동시 요법은 또한 증가된 수면-의존성 기억력 강화에 기인한 익일의 인지력 및 기억력 기능을 향상시킬 것으로 기대될 수 있다.
발명의 요약
일반적으로, 본 발명은 (다른 의학적 징조들뿐만 아니라 흡연 중단시) nAChRs 활성화 관련 불면증을 치료하기 위하여, 그리고 인지 기능 및 기억력 향상을 위하여 규칙적 혹은 지연된 방출 투여 형태(또는 어떤 다른 투여 형태)로서, 멜라토닌 및 관련 화합물들의 투여와 관계가 있다.
따라서, 본 발명은 하나의 태양에서 다음을 포함하는, 불면증 환자들을 치료하는 데 유용성을 갖는 약리학적 활성 조합을 제공한다: (a) 멜라토닌, 다른 멜라토닌성 제제들, 멜라토닌 작용제들 및 멜라토닌 길항제들로부터 선택되는 적어도 하나의 제1 활성성분; 및 (b) 니코틴 및 니코틴 수용체 작용제들로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 활성성분. 본 발명의 약리학적 활성 조합에서, 성분들 (a) 및 (b)는 개별적으로 제제화될 수 있거나, 혹은 단일 제형으로 함께 제제화될 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 니코틴 대체요법 동안에 환자에게 야기되는 하기의 유해효과들, 즉, 수면의 질의 손상, 인지장애 및 기억장애 중 적어도 하나를 완화시키기 위한 제1 약제의 제조에서, 멜라토닌, 다른 멜라토닌성 제제들, 멜라토닌 작용제들 및 멜라토닌 길항제들로부터 선택되는 적어도 하나의 제1 활성성분 (a)의 용도로 이루어지는데, 상기 환자는 선택적으로 니코틴 및 니코틴 수용체 작용제들로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 활성성분 (b)을 포함하는 제2 약제가 동시에 투여될 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 니코틴 대체요법이 진행중이지 않은 환자에 있어서 하기의 유해효과들, 즉, 수면의 질의 손상, 인지장애 및 기억장애 중 적어도 하나를 완화시키기 위한 제1 약제의 제조에서, 멜라토닌, 다른 멜라토닌성 제제들, 멜라토닌 작용제들 및 멜라토닌 길항제들로부터 선택되는 적어도 하나의 제1 활성성분(a)의 제2 약제의 존재 하에서의 용도로 이루어지는데, 상기 제2 약제는 니코틴 및 니코틴 수용체 작용제들로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 활성성분 (b)를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 다음을 포함하는 불면증 환자들을 치료하는 데 유용성을 갖는 키트를 제공한다:
(A) 적어도 하나의 희석제, 담체 또는 보조제에 더하여, 멜라토닌, 다른 멜라토닌성 제제들, 멜라토닌 작용제들 및 멜라토닌 길항제들로부터 선택되는 적어도 하나의 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 형태의 제1 약학적 제형; 및
(B) 적어도 하나의 희석제, 담체 또는 보조제에 더하여, 니코틴 및 니코틴 수용체 작용제들로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 형태의 제2 약학적 제형,
여기서 상기 (A) 및 (B)에서 투여 단위들은 경구, 직장, 비경구, 볼관통(transbuccal), 폐내 또는 경피 투여를 위해 적합화된 것들로부터 개별적으로 선택됨.
본 발명의 사용에 있어서 각각의 약제뿐만 아니라 본 발명에 따른 약리학적 활성 조합은 하기 특성들 중 적어도 하나에 의해 특정될 수 있다:
(ⅰ) 적어도 하나의 희석제, 담체 또는 보조제를 또한 포함하고;
(ⅱ) 투여 단위들의 형태이고, 상기 투여 단위들이 경구, 직장, 비경구, 볼관통, 폐내 또는 경피 투여를 위해 적합화되고;
(ⅲ) 제어방출성, 서방성 또는 지연성 방출 제형이고;
(ⅳ) 체내에서 상기 활성성분들을 미리 선택된 기간에 걸쳐 서서히 방출시키는 저장 형태이고;
(ⅴ) 상기 성분 (a)가 멜라토닌이고;
(ⅵ) 상기 성분 (b)가 니코틴이고;
(ⅶ) 적어도 하나의 멜라토닌 수용체 조절제 및/또는 멜라토닌 프로파일 조절제를 포함하고; 및
(ⅷ) 상기 제1 및 제2 활성성분들 (a) 및 (b)가 단일 제형으로 제제화됨.
본 발명의 사용에 있어서 각각의 약제뿐만 아니라 본 발명에 따른 약리학적 활성 조합은 투여 단위들의 형태일 수 있는데, 상기 각각의 투여 단위는 0.025 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.25 내지 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 40 ㎎ 범위에 속하는 양으로 활성성분들 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 키트는 바람직하게는 하기 특성들 중 적어도 하나에 의해 더욱 특정된다:
α) (A) 및 (B) 중 적어도 하나가 제어방출성, 서방성 또는 지연성 방출 제형이고;
β) (A) 및 (B) 중 적어도 하나가 체내에서 상기 활성성분들을 미리 선택된 기간에 걸쳐 서서히 방출시키는 저장 형태이고;
γ) 상기 적어도 하나의 제1 활성성분이 멜라토닌을 포함하고;
δ) 상기 적어도 하나의 제2 활성성분이 니코틴을 포함하고;
ε) (A)가 적어도 하나의 멜라토닌 수용체 조절제 및/또는 멜라토닌 프로파일 조절제를 또한 포함하고;
ζ) (A)가 니코틴 및 니코틴 수용체 작용제들로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 활성성분을 또한 포함하고;
η) 상기 제1 및 제2 활성성분들, 및 만약 존재한다면 상기 추가 활성성분이 0.025 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.25 내지 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 40 ㎎ 범위에 속하는 양으로 상기 투여 단위들에 존재함.
본 발명의 이러한 태양의 보편성에 아무런 편견없이, (A) 및 (B) 각각은 경피 패치의 형태인 것이 현재 바람직하다. 이러한 키트는, 단지 실례로서, 하기 제형예 (C)에 기술된 주간 및 야간 패치들을 포함하는 키트에 의해 예시화된다.
본 발명의 키트의 또 다른 현 바람직한 실시형태에서, (A)는 경구 투여를 위한 제어방출성 방출 정제의 형태일 수 있고, (B)는 경피 패치의 형태일 수 있다. 이러한 키트는, 단지 실례로서, 하기 제형예 (A) 및 (B)에 기술된 멜라토닌-함유 정제들 및 니코틴-함유 패치를 포함하느 키트에 의해 예시화된다.
본 발명에 따르면, 흡연자들 및 비-흡연자들에게서 멜라토닌 수준은 필적할만 하지만, 4주간 매일 저녁에 멜라토닌의 투여 (제어방출성 방출 2 ㎎)는, 동일한 개체들의 위약 치료에서 발견되는 값들(예컨대, 실시예 1에서 나타난 바와 같이)을 능가하여 55세 이상의 불면증이 있는 비-흡연 환자들에 비하여 흡연 환자들에게서 수면의 질을 향상시키는 데 현저하게 우수한 효과를 나타냄이 예기치않게 발견되었다.
또한, 3주간 매일 저녁에 멜라토닌의 투여 (제어방출성 방출 2 ㎎)는 수면의 질을 향상시키는 데 있어서 (예컨대, 실시예 2에 나타난 바와 같이) 20 내지 55세 연령의 불면증이 있는 비-흡연 환자들에 비하여 흡연 환자들에게서 현저하게 우수한 효과를 나타내었다.
더욱이, 3주간 매일 저녁에 멜라토닌의 투여 (제어방출성 방출 2 ㎎)는 정신운동 기술의 향상이라는 관점에서 (예컨대, 실시예 3에 나타난 바와 같이) 55세 이상의 불면증이 있는 비-흡연 환자들에 비하여 흡연 환자들에게서 현저하게 우수한 효과를 나타내었다.
멜라토닌의 단일 투여 (제어방출성 방출 2 ㎎)가 비-흡연자들에 비하여 (예컨대, 실시예 4에 나타난 바와 같이) 흡연자들 혹은 시험 개시전 6개월 이내에 흡연을 중단한 동일한 환자들에게서 위약 치료 하에서 보다 현저히 향상된 기억 회상을 야기하였다는 것은 더욱 놀라운 일이다.
이하, 본 발명을 하기의 비-제한적 실시예들에 의해 설명한다.
<실시예 1>
17명의 노년층 불면증 환자들 (연령 66.9세 (SD 5.4))에게서 주관적으로 평가된 수면 질에 대한 멜라토닌의 제어방출성 방출 제형의 효과를 무작위, 이중맹검, 교차 연구 (random, double-blind, crossover study)에서 조사하였다. 야간 기간 (저녁 8시부터 아침 8시까지) 동안 소변 내 주요 멜라토닌 대사산물인 6-설파톡시멘토닌(6-sulfatoxymentonin)의 기저 분비를 측정하였고, 기저선 특성들을 확립하기 위하여 상기 환자들에게 1주간 위약을 투여한 후 이어서 약효세척(washout) 기간 (1주)에 의해 구분되는 2-주기 교차 처방 (two-period crossover design)(4주간 멜라토닌 제어방출성 방출 2 ㎎ 또는 위약)을 수행하였다. 기저선 및 치료기간의 마지막 주에, 환자들에게 140 ㎜ 시각상사척도(visual analog scale)를 작동시킴으로써 전날 밤 수면의 질을 평가하도록 요청하였다. 상기 척도의 왼손 측면으로부터 환자 표지의 거리 (㎜)를 측정하였고, 이 수치가 높을수록 양질의 수면을 나타낸다. 안정적 수면의 환자 평가에 있어서 위약 값들로부터의 차이를 흡연 및 비-흡연 환자들에 대하여 계산하였다. 상기 연구 집단에서는 흡연자들 및 비-흡연자들에 의해 분비된 야간 6-설파톡시멘토닌의 양에 어떠한 유의한 차이도 없었다 (각각 3.5+1.5 대 6.3+5 ㎍ 6-설파톡시멘토닌). 놀랍게도, 위약에 의한 것을 능가하는 멜라토닌에 의한 수면의 질에서의 개선이, 멜라토닌 및 니코틴의 상승효과를 나타내면서, 흡연자들에게서 현저하게 우수하다는 것이 발견되었다 (표 1). 흡연자들과 비-흡연자들 사이에 위약에 대한 반응에 있어서 어떠한 차이도 발견되지 않았다.
흡연 및 비-흡연 불면증 환자들에게서 주관적으로 평가된 수면 질에 대한 위약 이상의 멜라토닌 효과
매개변수 비흡연자들 (n=4) 흡연자들 (n=10) 유의성 (t-검정)
위약을 능가하는 멜라토닌을 이용한 수면 질에 있어서의 평균 변화 (㎜) -2.8 15 P=0.003
평균 야간 6-설파톡시멘토닌 분비 (㎍/밤) 3.5 6.3 P=0.29
<실시예 2>
주관적으로 평가된 수면 질에 대한 멜라토닌의 제어방출성 방출 제제의 효과를 다양한 연령의 불면증 환자 집단 (연령 20 내지 80세)에서 연구하였다. 기저선 특성들을 확립하기 위하여 상기 환자들에게 1주간 위약을 투여하였고, 이어서 제어방출성 방출 멜라토닌 또는 위약을 매일 야간에 1 ㎎씩 3주간 투여하였다. 기저선 및 치료기간의 마지막 3일간, 환자들에게 수면 질과 관련된 두 개의 100 ㎜ 시각상사척도를 포함하는 리드 수면 평가 질문서 (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire)를 이용하여 전날 밤 이들의 수면의 질을 평가하도록 요청하였다(Parrott, A. C. and I. Hindmarch (1980). "정신약리학적 조사에서 리드 수면 평가 질문서-평론." Psychopharmacology (Berl) 71(2): 173-9). 오른손 측면으로부터 상기 환자 표지의 거리 (㎜)를 측정하였고, 두 개의 질문에 대한 평균 답변을 연속적인 3일 밤에 대하여 평균을 내었다. 반응자들을 평균값으로 10 ㎜ 이상의 향상을 나타낸 환자로 정의하였다. 놀랍게도, 연령과 상관없이 비-흡연자들 (40%, n=43, p=0.002) 중에서 보다 흡연자들 (62%, n=16) 중에서 현저히 높은 비율의 반응자들이 있다는 것이 발견되었다. 흡연자들 그룹(46%, n=13) 및 비-흡연자들 그룹(44% n=53, p=0.89, 카이-제곱 검정) 사이에 위약에 대한 반응자 비율에는 어떠한 차이도 나타나지 않았다.
<실시예 3>
40명의 노년층 불면증 환자들 (연령 60.8세 (SD 0.8))에게서 정신운동 활동 (총 반응시간, TRT, 및 평균 반응시간, MRT)에 대한 멜라토닌의 제어방출성 방출 제형의 효과를 조사하였다. 상기 환자들을 2주간 위약 (기저선)으로 처리한 후, 3주간 제어방출성 방출 멜라토닌으로 매일 야간에 2 ㎎씩 3주간 처리하였다. 치료의 마지막 2일간, 주간 각성을 평가하기 위하여 환자들 모두에게 정신운동 시험을 수행하였다. 멜라토닌으로 처리된 환자들에게서 정신운동 기술에 있어서의 향상은 비-흡연자 그룹 (각각, -5.21 및 0.62 msec, p=0.05 및 p=0.03)에 비하여 흡연자 그룹 (각각, TRT에서 -38.95 msec 및 MRT에서 -36.07 msec)에서 현저하게 높았다.
<실시예 4>
멜라토닌 (2 ㎎ 제어방출성 방출 제형) 및 위약의 기억 회상 (리버미드 이야기 시험, Rivermead story test)에 대한 효과를 16명의 노년층 자원자들 (> 55세; 연령 59세 (SD 3.2))을 대상으로 평가하였다. 무작위, 이중맹검, 교차 연구에서, 기저선을 확립하기 위하여 상기 환자들에게 위약의 정제를 저녁에 투여하였고, 그리고 나서 저녁에 무작위 순서로 멜라토닌 또는 위약의 정제를 치료사이에 어떠한 처치도 없는 1주일로 투여하였다. 상기 리버미드 시험은 상기 환자들에게 정제를 투여하고 2 및 12.5시간 경과 후에 제공되었다. 놀랍게도, 멜라토닌은 동일한 환자들에게서 각각의 위약값들을 능가하여 투여 후 1시간 이내에 기억 업무의 향상을 가져왔다. 기억 능률은 기저선 또는 교차 위약에 비해 비-흡연자들보다 흡연하거나 연구가 시작되기 전 마지막 6개월 이내에 흡연을 중단한 환자들에게서 (즉각 및 지연기억) 두 회상들 모두에 대해서 제어방출성 방출 2 ㎎ 멜라토닌의 치료에 의해 증가되었다.
멜라토닌 또는 위약의 섭취 후 2시간째에 이야기의 회상된 요소들의 평균 수 및 기억 수행의 위약으로부터의 차이
투여 후 시간 흡연자들 (n=4) 비흡연자들 (n=12) 유의성 (t-시험)
회상 수-멜라토닌 14.8 9.8 P=0.056
회상 수-위약 12.2 12.1 P=0.33
멜라토닌 및 위약 조건에서 회상의 차이 3.5 -2.41 P=0.043
본 발명에 따라 사용될 수 있는, 비-제한적 약학 제형들의 예들이 하기에 제공된다.
제형예들
(A) 제어방출성-방출 멜라토닌
경구 투여를 위한 제어방출성-방출 제형들은 생성물이 유드래짓R RSPO 35.3%, 락토오스 16.7%. 인산수소칼슘 41.4%, 탈크 1.3%, 마그네슘 스테아레이트 4%, 멜라토닌 1.3%를 포함하도록, 분말 성분들, 즉 2 ㎎ 멜라토닌 (Lipomed Co., Switzerland) 및 아크릴 수지 담체 (Rohm Pharma)를 건조 혼합한 후 7 ㎜ 원통형 타정기 내로 2.5 톤 압력하에 압축하여 제조되었다. 생성물은 예컨대 1 ㎎ 또는 2 ㎎ 멜라토닌을 포함하도록 정제화될 수 있다.
(B) 니코틴만을 포함하는 제형
본 실시예에서, 24시간 동안 효과를 나타내기에 충분한 양의 니코틴을 함유하고 전달할 수 있는 경피 패치가 제조된다. 상기 패치는 전형적으로 하루에 한번 교체되고, 흡연 중단 요법을 위해 또는 전신성 니코틴 전달이 처방된 다른 상황들에서 사용될 수 있다. 야간에 투여된 멜라토닌 정제는 니코틴 요법에 의해 야기된 불면증을 완화시키는 데 사용된다. 멜라토닌은 야간에, 바람직하게는, 상기에서, 예컨대 야간에 8시간 동안 효과를 나타내기에 충분한 양의 멜라토닌을 함유하고 전달할 수 있는 제형예 (A)에 기술된 바와 같은 제어방출성 방출 정제로서 제공된다.
1 g의 패치 부착성 기질을 제조하기 위하여, 아세톤 (0.21 g), 아이소프로필 알콜 (0.023 g) 및 에틸 알콜 (0.117 g)을 교반 탱크에 넣고, 완전히 용해될 때까지 유드래짓R E100 (0.422 g)을 교반하면서 분할하여 첨가하였다. 그리고 나서, 다이뷰틸 세바케이트 (0.19 g)를 첨가하였고, 20분간 계속 교반한 후에 석신산 (0.038 g)을 교반하면서 첨가하였고, 이를 10분간 지속하였다. 33 wt % 액체 니코틴을 상기 부착성 기질 용액에 첨가하고 30분간 교반하여 니코틴-적재 부착 용액을 제조하였다. 이장(backing) 물질 등급 3M-1005 (100 ㎠)의 층을 트레이 내에 도포하였고, 상기 기질 혼합물로 덮었다. 상기 혼합물을 1500 mμ에서 고정된 높이의 칼날을 이용하여 주조하였다. 상기 접시를 덮은 후, 용매가 증발되도록 상기 기질을 실온에 방치하였다. 10 ㎠의 면적을 갖는 패치들을 최종 기질로부터 절단하였다. 불활성 방출 3M-1512 라이너(liner)가 부착 표면에 적용되었고, 이는 피부에 상기 기구를 적용하기 바로 전에 제거되었다. 패치 당 니코틴의 양은 24시간에 걸쳐 전달되도록 33 ㎎이었다.
(C) 니코틴 및 멜라토닌 모두를 포함하는 제형
본 실시예의 제형은 (그것이 교체된 이후에) 8 내지 12시간 동안 효과를 나타내기에 충분한 양의 니코틴 및 멜라토닌의 야간 전달에 사용될 수 있을 것이고, 바람직하게는 흡연 중단 요법을 위하여, 또는 불면증을 야기하지 않으면서 전신성 니코틴 전달이 처방되는 다른 경우에 12 내지 16시간에 걸쳐 니코틴 단독의 주간 전달을 위한 개별적인 패치와 함께 사용될 것으로 생각된다. 주간 패치는 전형적으로 12 내지 16시간 후에 교체되고, 니코틴 용액의 강도가 33 wt%가 아닌 21 wt%인 것을 제외하고는, 상기 실시예 (B)에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
1 g의 야간 패치 부착성 기질을 제조하기 위하여, 아세톤 (0.21 g), 아이소프로필 알콜 (0.023 g) 및 에틸 알콜 (0.117 g)을 교반 탱크에 넣은 후, 완전히 용해될 때까지 유드래짓R E100 (0.422 g)을 교반하면서 분할하여 첨가하였다. 그리고 나서, 다이뷰틸 세바케이트 (0.19 g)를 첨가하였고 20분간 지속적으로 교반한 후에 석신산 (0.038 g)을 교반하면서 첨가하였고, 이를 10분간 지속하였다. 0.35 g의 아세톤/아이소프로필 알콜/에틸 알콜 혼합물 (9:1:5)에 23 wt% 멜라토닌을 현탁한 후 12 wt % 액체 니코틴을 첨가하였고, 상기 현탁액을 상기 부착성 기질 용액에 첨가하고, 30분간 교반함으로써 니코틴-및 멜라토닌-적재 부착 용액을 제조하였다. 이장 물질 등급 3M-1005 (100 ㎠)의 층을 트레이 내에 도포하였고, 상기 기질 혼합물로 표면을 덮었다. 상기 혼합물을 2500 mμ에서 고정된 높이의 칼날을 이용하여 주조하였다. 상기 접시를 덮은 후, 용매가 증발되도록 상기 기질을 실온에 방치하였다. 10 ㎠의 면적을 갖는 패치들을 최종 기질로부터 절단하였다. 불활성 방출 3M-1512 라이너가 부착 표면에 적용되었고, 이는 피부에 상기 기구를 적용하기 바로 전에 제거되었다. 각각의 패치는 야간에 8 내지 12시간에 걸쳐 전달되도록 12 ㎎의 니코틴과 23 ㎎의 멜라토닌을 포함하였다.
상기에서 본 발명의 특정 실시형태들을 구체적으로 기술하였지만, 당업자에게 용이하게 명백해질 수 있듯이, 많은 변형들 또는 다양성들이 만들어 질 수 있으므로, 본 발명이 이에 한정되지 않는다는 것이 인식될 것이다. 본 명세서에서 상술되지는 않았지만 이러한 변형들 또는 다양성들은 본 발명의 등가물들로서 자명하게 생각된다.

Claims (21)

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  6. 제2 활성성분 (b)로서 니코틴을 포함하는 제2 약제를 동시에 투여받을 수 있는 환자에게 야기되는 수면의 질의 손상, 인지장애 및 기억장애로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 유해 효과들을 완화시키기 위하여, 니코틴 대체요법이 진행 중인 환자를 치료하기 위한 제1 활성성분 (a)로서 멜라토닌을 포함하는 제1 약제.
  7. 제6항에 있어서,
    상제 각 약제들이 하기 특성들 중 하나 이상을 각각의 특징으로 하는 제 1 약제:
    (i) 하나 이상의 희석제, 담체 또는 보조제를 포함하고;
    (ⅱ) 경구, 직장, 비경구, 볼관통, 폐내 또는 경피 투여를 위한 투여 단위들의 형태이고;
    (ⅲ) 제어방출성, 서방성 또는 지연성 방출 제형이고;
    (ⅳ) 체내에서 상기 활성성분들을 미리 선택된 기간에 걸쳐 서서히 방출시키는 저장 형태이고; 및
    (ⅴ) 상기 제1 및 제2 활성성분들 (a) 및 (b)가 단일 제형으로 제제화됨.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 약제들이 각각 상기 투여 단위들의 형태이고, 상기 투여 단위 각각이 0.025 내지 100 ㎎의 범위에 속하는 양으로 상기 활성성분을 포함함을 특징으로 하는 제 1약제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 양이 0.25 내지 50 ㎎의 범위에 속하는 것을 특징으로 하는 제 1약제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 양이 0.5 내지 40 ㎎의 범위에 속하는 것을 특징으로 하는 제 1약제.
  11. 제2 활성성분 (b)로서 니코틴을 포함하는 제2 약제를 동시에 투여받는 환자에게 야기되는 수면의 질의 손상, 인지장애 및 기억장애로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 유해 효과들을 완화시키기 위하여, 니코틴 대체요법이 진행 중이지 않은 환자를 치료하기 위한 제1 활성성분 (a)로서 멜라토닌을 포함하는 제1 약제.
  12. 제11항에 있어서,
    상제 각 약제들이 하기 특성들 중 하나 이상을 각각의 특징으로 하는 제1 약제:
    (ⅰ) 하나 이상의 희석제, 담체 또는 보조제를 또한 포함하고;
    (ⅱ) 경구, 직장, 비경구, 볼관통, 폐내 또는 경피 투여를 위한 투여 단위들의 형태이고;
    (ⅲ) 제어방출성, 서방성 또는 지연성 방출 제형이고;
    (ⅳ) 체내에서 상기 활성성분들을 미리 선택된 기간에 걸쳐 서서히 방출시키는 저장 형태이고; 및
    (ⅴ) 상기 제1 및 제2 활성성분들 (a) 및 (b)가 단일 제형으로 제제화됨.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 약제들이 각각 상기 투여 단위들의 형태이고, 상기 투여 단위 각각이 0.025 내지 100 ㎎의 범위에 속하는 양으로 상기 활성성분을 포함하는 제1 약제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 양이 0.25 내지 50 ㎎의 범위에 속하는 제1 약제.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 양이 0.5 내지 40 ㎎의 범위에 속하는 제1 약제.
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  18. 삭제
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