JP2022528299A - 依存症の治療のための植物アルカロイドを有する経口薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、コリン作用剤、特にロベリン、アナバシン、シチシン、ガランタミンまたはそれらの許容される塩の群から選択される天然植物アルカロイドを、錠剤およびカプセルの形態で含有する経口薬学的組成物に関する。開発された経口組成物の賦形剤には、セルロース粉末、硫酸カルシウム、シリカコロイドおよびステアリン酸マグネシウムが含まれ、セルロース粉末および硫酸カルシウム二水和物の総含量は剤形の質量の64.5~97.5%であり、アルカロイド粒子の少なくとも90%は≦100μmである。経口組成物はまた、L-カルニチン、トリプトファンまたはそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの生物活性アミノ酸を含む。本発明に係る経口組成物は、組成物中の活性物質の均一な分布と、アルカロイドと最小限に反応して、薬学的組成物に許容可能な定性的および定量的な関連物質を形成するように選択された、含まれる賦形剤による組成物の安定性とを達成する。本発明に係る組成物は、ニコチン、タバコ製品およびアルコールへの依存症および嗜癖の治療に適用可能である。
Description
本発明は、コリン作用剤、特にシチシン、ガランタミン、ロベリン、アナバシンまたはそれらの許容される塩のグループから選択される天然植物アルカロイドを含有する経口薬学的組成物に関し、これはニコチン、タバコ製品およびアルコールへの依存症および嗜癖の治療に使用される。
アルコールおよびニコチンは全ての薬物と同様に、依存症を形成し、維持する可能性を有する。神経細胞やその伝達系(いわゆる神経伝達物質-アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン)を含む細胞への直接的な作用により、関連物質の全身的な摂取のため、身体的および精神的な「依存症候群」と呼ばれる状態が生じる。中央および末梢神経系/CNSおよびPNS/は、アルコールおよびニコチンが様々かつ強い影響を及ぼす諸器官系に属する。この影響により、複雑な症状を引き起こし、患者の労働能力および/または社会的活動性を著しく低下させる。物質に対する身体依存は、それらの生化学的な身体処理への参加によるものであり、心理学的なものは、少量の喫煙およびアルコールが緊張を高め、いわゆる「報酬経路」(これらの構造のニューロンの刺激)と呼ばれる脳構造の活性化によって気分を改善するという事実に基づく。嗜癖の両要素は相互に関連しているが、精神依存は優勢に留まり、より長く続く。
5~40mgの量のガランタミンヒドロブロミドのアルカロイドと、水溶性ポリマーとを1:1の比率で含有し、物質中毒、並びにニコチン停止及び離脱に使用することを意図した、WO2000/038686の調整された薬学的形態が知られている。
WO9416708は、ニコチン依存症の治療のための、0.1~50wt%、特に2~15wt%の量のガランタミンまたはその塩の経皮、経口および非経口使用で知られている。
ЕР0449247からは、内容物の質量の5~20%で好ましくは含有する、アルコール中毒の治療用の薬剤の製造のための、ガランタミンまたはその塩の使用が知られている。
植物抽出物に基づく既知の製品、既知のホメオパシー剤、精油および合成品に基づく既知の製品(チューインガムパッチ、シガレット、錠剤、キャンディーなどの形態)-「Korida」(RU 2134585)、「Koldunok」(RU 2125883)、「Antinikotin」(RU 2157704)もある。ビタミンおよびアミノ酸に基づく手段も使用される(US7094787、US 2008103111)。
電子シガレット(RU 2593362)または鼻腔内噴霧(RU 2593585)のためのニコチン置換シチシン含有液体製品の形態の、従来のシガレットの一般的な代替物もある。
ニコチンおよびニコチン様効果を有するアルカロイドに基づく抗ニコチン手段は広く知られており、すなわち、「Tabex」「Lobesil」「Gamibazin」Nicorette、Nikotinellなどである。それらは、錠剤、チューインガム、シガレット、経皮システムなどの様々な形態で入手可能である。
フィルム錠(ЕР 1 586 320 В1)の形態の喫煙に対する医療品も知られており、各錠剤は1.5mgのシチシンおよび賦形剤:微結晶セルロース、ラクトース、トーク、ステアリン酸マグネシウムおよびフィルムコーティングを含み、ニコチン依存性に使用される。
RU 2571720からは、以下から選択されるニコチン様効果を有するアルカロイドを含有する合成抗ニコチン手段が知られている:用量当たり1~1,5mgの量の塩酸ニコチン、ロベリン1~1,5mg、塩酸アナバシン1~2mgおよびシチシン0,5~1mg、ならびに錠剤(咀嚼用または吸引用)、チューインガムおよびチューイングキャンディーの形態のテアニンおよびトリプトファン。記載された錠剤は、賦形剤マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン(povidon)、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、香料、アスパルテームを含有し、活性物質は、顆粒化の段階の間に錠剤塊に添加される。
錠剤塊のこの組成物は、アルカロイド含量の必要とされる均一性、ならびに吸引中の錠剤の苦味のマスク、ならびに口内でのアルカロイドの均一性および溶解の提供に困難があり、過剰投与の危険性を隠す。
固体形態で現れる特定の問題は、関与する物質の分離であり、これは後に固体形態の組成物中の物質の分布の差をもたらす。分離は、コリン作用剤、すなわちアルカロイドを活性物質として使用する場合にはさらに許容できない。このような場合、活性物質がアルカロイドである場合、高用量では毒性であるため、その濃度はより低く、組成物中の活性物質粒子の適切かつ均一な分布、いわゆる活性物質含量の均一性は、剤形からのアルカロイドの必要な溶解レベル、およびその崩壊を確実にすることと一緒に重要である。そしてアルカロイドの崩壊は、良好なまたは改善された生体利用性を確実にするための重要な前提条件である。
本発明によれば、コリン作用剤、特に、ロベリン、アナバシン、シチシン、ガランタミンまたはそれらの許容される塩のグループから選択される天然植物アルカロイドを、投与量当たりmgの量で、すなわち、1,5~3,0のシチシン;5~20のガランタミン;1,5~2,0のロベリン;1,5~3,0のアナバシン、またはそれらの許容される塩、と、セルロース粉末、硫酸カルシウム、シリカコロイドおよびステアリン酸マグネシウムを含む賦形剤と、を含有し、セルロース粉末および硫酸カルシウムの総含有量が投与形態の質量の64,5~97,5%でありかつアルカロイド粒子の少なくとも90%が≦100μmである、経口組成物が得られる。
本発明の経口組成物の賦形剤は、質量パーセントで、5,0~92,5%のセルロース粉末、5,0~92,5%の硫酸カルシウム二水和物、0.5~3.0%の無水シリカコロイドおよび0,5~3,0%の量のステアリン酸マグネシウムである。
本発明の別の形態はさらに、L-カルニチン、トリプトファンまたはそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの生物活性アミノ酸を含有し、その量はmg単位でL-カルニチン0,2~0,4およびトリプトファン5~55である。
天然アミノ酸-カルニチンおよびそのエステル(L-カルニチン塩酸塩、カルニチン酒石酸塩、L-カルニチン塩基、アセチル-L-カルニチンから選択される)は脂肪代謝を増強し、とりわけ、禁煙は代謝の遅延をもたらすので、体重増加の可能性がある個人におけるニコチン依存性の治療において、当該個人を体重の急速な増加から保護することによって、脂肪代謝を増強する。
トリプトファンは、1-トリプトファン、5-ヒドロキシトリプトファン、および他の生物学的に活性な形態および物質の誘導体を含む。好ましくは、トリプトファンは20~40mgの量であるべきである。
本発明による経口組成物は、錠剤およびカプセル剤の形態での経口投与を意図する固体剤形で使用することができる。
アルカロイドの化合物は塩の形態で使用することができる(例えば、塩化物、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、臭化水素塩またはアスパラギン酸塩として)。
本発明による経口組成物は、組成物中の活性物質の均一な分布を達成し、コーティングされていない錠剤およびカプセルの試験は、アルカロイド含量において、平均アルカロイド含量の±5.0%を超える偏差は全く確立されなかった。組成物の達成された安定性は、それに含まれる新しい賦形剤-硫酸カルシウムおよびセルロース粉末、ならびにすべての賦形剤およびそれらの量の適切な選択による。含まれる賦形剤は、アルカロイドとの反応を最小限に抑え、医薬組成物に許容される定性的および定量的な関連物質を形成するように選択されている。創製された経口組成物(錠剤、カプセル)は、45分後に75%以上のアルカロイド溶解レベルおよび良好な崩壊を有する/表1-5/。この組成物はまた、高レベルの活性物質溶解、ならびに保管中におけるアルカロイドの単一不純物の低レベルでの維持を可能にする。
完成した錠剤/カプセルは、薬局方の要件を満たす。また、МССとラクトースの2つの賦形剤を排除することで、経済的な効果が得られ、製造コストが低下する。
本発明による経口組成物に添加されるカルニチンは、患者をその体重の急速な増加から保護することによって、製品効力を増加させる。特にアセチル-L-カルニチンは、神経保護および抗酸化特性を有するアセチルコリンの前駆体であり、成人の気分をうまく改善し、抑うつ状態の抑制においてプラスの効果を呈する。
添加された生物活性アミノ酸であるトリプトファンは、禁断症候群中の精神障害をサポート・是正することで製品の有効性も高め、禁断症状の副作用のリスクを減少させ、気分、幸福感を高め、不安感や恐怖感を軽減し、ニコチンやアルコールに対する欲求を低下させる。
使用される天然植物アルカロイドは、それらのポテンシャルを明示するために効率的な形態および量である。
アルカロイドの均一な分布は、治療効果を担うアセチルコリン(ニコチン)受容体を活性化するだけでなく、適切な神経伝達物質の分泌を誘導する関連ニューロンの活性化を担うアルカロイド(アゴニスト)の十分な活性を保証するのに十分なレベルで、患者の体内で比較的一定の濃度を提供する。
本発明による経口組成物の確実な治療効果は、ニコチン、タバコ製品およびアルコールへの依存症および嗜癖の治療において発現される。
〔実施例〕
経口組成物は、投与当たりの物質の量がmgで示される以下の実施例に例示されるが、これに限定されない。
経口組成物は、投与当たりの物質の量がmgで示される以下の実施例に例示されるが、これに限定されない。
上記の実施例で使用される天然アルカロイドは、関連する植物種から単離される:すなわち、アナバシン-Anabasis aphylla L.から単離、ロベリン-Lobelia inflataから単離、シチシン-Cytisus laburnum L.、Golden chainまたはThermopsis lanceolata R.Brの種子から単離、およびガランタミン-Leucojum aestivum LまたはNarcissus Carlon cv.から単離。
実施例によれば、経口薬学的組成物のための薬学的混合物は古典的な方法によって得られ、記載されたアルカロイド量は必要量のセルロース粉末と混合され、次いで、ミキサーならびに関連量の硫酸カルシウム二水和物、シリカコロイドおよびステアリン酸マグネシウムに添加され、ホモジナイズされる。場合によっては、必要量のL-カルニチンおよび/またはトリプトファンを添加する。得られた混合物は、カプセルオートメーションを使用し硬カプセルに投薬するか、または錠剤プレスで錠剤化すことに適しており、得られた錠剤コアはフィルムコーティングを施される。
Claims (5)
- 1つの剤形において、治療有効量のコリン作用剤-天然植物アルカロイド、薬学的に許容される賦形剤、および、ある場合には、少なくとも1つの生物活性アミノ酸を含有する経口薬学的組成物であって、
前記天然アルカロイドは、シチシン、ガラントラミン(galantramine)、ロベリン、アナバシンまたはそれらの許容される塩の群から選択され、用量当たりmg量で、すなわち、1,5~3,0のシチシン;5~20のガランタミン;1,5~2,0のロベリン;1,5~3,0のアナバシンまたはそれらの塩から選択され、前記賦形剤は、セルロース粉末、硫酸カルシウム、シリカコロイドおよびステアリン酸マグネシウムを含み、セルロース粉末および硫酸カルシウムの総含有量の限界は前記剤形の64,5~97,5%であり、アルカロイド粒子の少なくとも90%が100μm以下であることを特徴とする、経口薬学的組成物。 - 前記組成物の質量における前記賦形剤の質量パーセントが、5,0~92,5のセルロース粉末、5,0~92,5の炭酸カルシウム、0,5~3,0の無水シリカコロイド、0,5~3,0のステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項1に記載の経口薬学的組成物。
- 錠剤または硬カプセルの形態であることを特徴とする、請求項1~2に記載の経口薬学的組成物。
- 前記剤形が、L-カルニチン、トリプトファンまたはそれらの混合物から選択される少なくとも1つの生物活性アミノ酸を含み、それぞれのmgでの量が、L-カルニチンは0,2~0,4およびトリプトファンは5~55であることを特徴とする、請求項1に記載の経口薬学的組成物。
- ニコチン、タバコ製品およびアルコールへの依存症および嗜癖の治療に使用される、請求項1~4に記載の経口薬学的組成物。
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