CN111343980B - 右美沙芬经皮递送装置 - Google Patents
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Abstract
本文提供了包含右美沙芬的经皮递送装置。所述经皮递送装置的特征可在于新型设计，例如具有粘合剂层和贮藏层、具有包含两种粘合剂的混合物的粘合剂层和/或具有例如其量可以显著增强右美沙芬的通量的皮肤渗透增强剂。所述经皮递送装置的特征还可在于其体外和/或体内释放曲线，例如，其可以提供本文所述的所需的药代动力学曲线。本文还提供了使用本文的所述经皮递送装置施用右美沙芬的方法以及治疗本文所述疾病或病症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2017年10月4日提交的美国临时申请号62/568,028和2018年6月4日提交的美国临时申请62/680,182的权益，其各自的内容通过引用整体并入本文。
发明背景
技术领域
在各个实施方案中，本发明总体上涉及包含右美沙芬的经皮递送装置及其制备方法和用途，例如用于治疗疾病或病症，诸如神经系统疾病。
背景技术
(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊，20mg/10mg是氢溴酸右美沙芬(非竞争型N-甲基-D-天冬氨酸[NMDA]受体拮抗剂和西格玛-1激动剂)和硫酸奎尼丁(CYP450 2D6抑制剂)的组合产品。此产品被表明用于假性延髓效应(PBA)的治疗。氢溴酸右美沙芬是/>的药学活性成分，其作用于中枢神经系统(CNS)。硫酸奎尼丁是中用于增加右美沙芬的全身生物利用度的CYP2D6-依赖性氧化代谢的特异性抑制剂。
(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊，20mg/10mg的推荐起始剂量是在疗法的最初7天每天口服1粒胶囊。在疗法的第8天及之后，每日剂量应为每12小时1粒胶囊，每天总计2粒胶囊。应定期重新评估是否需要继续治疗，因为某些患者会发生PBA的自发性改善。
服用的患者最常见的不良反应(发生率≥3％并且比安慰剂高两倍)按降序是腹泻、头晕、咳嗽、呕吐、虚弱、外周水肿、尿路感染、流行性感冒、γ-谷氨酰胺转移酶升高和肠胃气胀。使用单独组分右美沙芬已报道了下列不良反应：嗜睡、头晕、紧张或不安、恶心、呕吐和胃痛。
发明内容
在各个实施方案中，本发明涉及包含右美沙芬的新型经皮递送装置、包含右美沙芬的药物组合物以及经皮施用右美沙芬的方法。本文的经皮递送装置、药物组合物和方法可用于治疗各种疾病和病症，诸如神经系统疾病或病症(例如，PBA)。
本文的经皮递送装置在各个方面都是新型的。在一些实施方案中，所述经皮递送装置的特征可在于，例如，具有粘合剂层和贮藏层(reservoir layer)的贴片设计。典型地，贮藏层可包含所述贮藏层重量的至少10％的右美沙芬浓度。在一些实施方案中，所述经皮递送装置的特征可在于包含两种粘合剂的混合物(诸如丙烯酸酯粘合剂及硅酮粘合剂的混合物)的粘合剂层。在一些实施方案中，所述经皮递送装置的特征可在于具有皮肤渗透增强剂，例如，其与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，可以提供较高的通量。在一些实施方案中，所述经皮递送装置的特征可在于具有某些特定的释放曲线，诸如在使用人类尸体皮肤测试时的体外通量曲线及/或体内释放曲线。在本文所述的实施方案中的任一项中，所述经皮递送装置可被配置成在使用者中提供本文所述的一个或多个体外释放曲线和/或一个或多个PK曲线。在一些实施方案中，经皮递送装置可以在所需的一段时间内在需要其的受试者(例如，具有PBA的受试者)中提供药学有效血浆浓度的右美沙芬的药代动力学(“PK”)曲线。在一些实施方案中，经皮递送装置可被配置成每天使用一次，例如，以提供约2mg至约50mg的右美沙芬的每日剂量。在一些实施方案中，经皮递送装置可被配置成至少一天使用一次，例如，两天或更多天一次(例如，一周一次)，或一周1、2、3、4、5或6次，例如，以提供约2mg至约50mg的右美沙芬的每日剂量。这些特征/方面中的任一个都可以与其他特征/方面组合，而此类组合是本公开中特别考虑的。
在一些实施方案中，经皮递送装置可包含含有粘合剂的粘合剂层，其任选地包含分散于所述粘合剂内的占粘合剂层重量的约2％至约12％的量的右美沙芬；以及贮藏层，其包含所述贮藏层重量的至少10％(例如，约20％至约60％)的量的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置可以包含含有分散在粘合剂中的右美沙芬的粘合剂层，所述粘合剂包括丙烯酸酯粘合剂和硅酮粘合剂，其中丙烯酸酯粘合剂与硅酮粘合剂的重量比例如可以在约20:1至约1:20的范围内。在一些实施方案中，经皮递送装置可包含含有分散在粘合剂中的右美沙芬的粘合剂层，其中所述粘合剂层包含皮肤渗透增强剂，例如，当使用人尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的递送装置相比，其量能够提供高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或所述值之间的任何范围)的施加后24小时渗透的平均累积的右美沙芬。
在一些实施方案中，本公开提供一种向需要其的受试者(例如，人类受试者)施用右美沙芬的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者的皮肤施加经皮递送装置。在一些实施方案中，所述施加导致本文所述的一个或多个PK曲线。在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成具有通量特性，使得经皮施加向受试者递送约2mg/天至约50mg/天的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置包含粘合剂层，其中所述粘合剂层包含分散在粘合剂中的右美沙芬以及皮肤渗透增强剂，其中所述皮肤渗透增强剂的量使得所述施加导致与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或所述值之间的任何范围)的施加后24小时渗透的平均累积的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置每天施加一次。在一些实施方案中，经皮递送装置至少一天施加一次，例如，一周一次、一周两次或一周三次。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗需要其的受试者(例如，人类受试者)的疾病或病症(例如，神经系统疾病或病症，诸如PBA)的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者的皮肤施加包含右美沙芬的经皮递送装置，其中所述施加导致本文所述的一个或多个PK曲线。在一些实施方案中，经皮递送装置每天施加一次。在一些实施方案中，经皮递送装置至少一天施加一次，例如，一周一次、一周两次或一周三次。
本文的方法不限于特定受试者或特定类别的受试者。在一些实施方案中，受试者被表征为快速代谢者(extensive metabolizer)。在一些实施方案中，受试者被表征为慢速代谢者(poor metabolizer)。在一些实施方案中，受试者没有共同施用CYP2D6抑制剂。在一些实施方案中，受试者没有共同施用奎尼丁。在一些实施方案中，受试者被共同施用CYP2D6抑制剂，诸如奎尼丁、安非他酮等等。然而，在本文所述的实施方案中的任一项中，受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
在一些实施方案中，本文的方法还可以包括向受试者施用右美沙芬以外的活性剂。例如，在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用抗抑郁剂。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向受试者施用选自以下的一个或多个额外的活性剂：氨氯地平(amlodipine)、辣椒素类物质(capsaicinoid)(例如辣椒素或其酯)、阿片类激动剂(例如，μ-鸦片剂止痛剂(例如，曲马多(tramadol)))、腺苷能激动剂、3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚、加巴喷丁(gabapentin)及其药学上可接受的盐。这些额外的药剂可通过相同或不同途径同时或连续地施用。
附图说明
图1提供示出具有不同粘合剂的制剂A和B的经皮递送装置的体外通量研究结果的图，来自具有制剂A(丙烯酸酯粘合剂)的贴片的右美沙芬(DXM)的通量在顶部示出，其具有比具制剂B(硅酮粘合剂)的贴片更快的通量。
图2提供示出具有制剂C1-C3的贴片的体外通量研究结果的图，制剂C1-C3含有不同的硅酮粘合剂与丙烯酸粘合剂比率，54:46(中间)、18:92(底部)及9:91(顶部)。
图3提供示出皮肤渗透增强剂(肉豆蔻酸异丙酯，IPM)对体外通量的影响的图：10％IPM(顶部)、7.7％IPM(中间)和0％IPM(底部)。
图4A示出随着人类临床研究96小时的过程推移的右美沙芬血浆浓度，其比较施用DXM经皮贴片(测试A)24小时与口服施用Neudexta(20mg DXM/10mg奎尼丁)(参考B)一天两次的效果。图4B示出相同研究中随着96小时的过程中推移的代谢物右啡烷(dextrorphan)的血浆浓度。在图4A和4B中，向受试者的测试和参考施用均在禁食条件下进行。血浆浓度是指平均血浆浓度，其中N＝16。
图5示出一种多层贴片设计。顶层为接触皮肤的粘合剂层，中间层为贮藏层，并且底层为背衬层(backing layer)或粘合剂层，其可以与顶层相同或不同。
图6A和6B示出施用DXM经皮贴片，45cm2(图6A)、60cm2(图6B)或90cm2贴片(图6B)，每天一次持续7天后随着时间推移的模拟的右美沙芬血浆浓度。出于比较，还示出了口服施用Neudexta(20mg DXM/10mg奎尼丁)一天两次持续7天后随着时间推移的右美沙芬(DM)血浆浓度。
图6C和6D示出施用DXM经皮贴片，45cm2(图6C)、60cm2(图6D)或90cm2贴片(图6D)，每天一次持续7天后随着时间推移的模拟的右啡烷(Dor)血浆浓度。出于比较，还示出了口服施用Neudexta(20mg DXM/10mg奎尼丁)一天两次持续7天后随着时间推移的右啡烷血浆浓度。
图7示出一种双区贴片设计。
具体实施方式
经皮施用的不可预测性是众所周知的。在本发明人的经验中，睾酮可以在没有增强剂的情况下经皮递送，其递送速率比雌二醇高三个数量级。从结构上将并且通过计算LogP，这些化合物是非常相似的，使得这种差异无法预期。参见2017年10月4日提交的美国临时专利申请号62/568,028，其内容通过引用整体并入本文。
右美沙芬(DXM)已被口服用于治疗神经病症，诸如假性延髓效应(PBA)、情绪不稳、阿尔茨海默症的激动、重度抑郁症、难治型病症、疼痛管理、其他CNS病症等等。但是，为了有效，它必须与竞争性地抑制肝酶细胞色素P450 2D6(CYP2D6)的物质一起递送。具体地，这意味着它与奎尼丁共同施用。否则，太少会使它随消化食物一道被肝脏消化。U.S.6,335,030B1描述了一些右美沙芬贴片的实例。关于经皮施用右美沙芬的药代动力学数据都是未知的。
如本文详述，本公开首次表明右美沙芬可以以治疗有效量进行经皮递送。经皮递送右美沙芬在许多不同方面可以是有利的。例如，因为经皮途径避免了首过代谢(first-pass metabolism)，因此可以施用本文的经皮递送装置来达到治疗有效的血浆浓度，而不必考虑是否同时施用CYP2D6抑制剂，诸如奎尼丁。同样地，可以施用本文的经皮递送装置和方法以向受试者经皮递送右美沙芬，所述受试者例如对CYP2D6抑制剂(诸如奎尼丁)是敏感或不耐受的(例如，具有一个或多个与奎尼丁相关联的副作用，或共同施用一种代谢受CYP2D6抑制剂(诸如奎尼丁)影响的药物)。此外，可以便利地施用本文的经皮递送装置和方法以向受试者经皮递送右美沙芬，而不必考虑例如，有/没有首先判定，所述受试者是右美沙芬的慢速代谢者、中等代谢者还是快速代谢者。出于简洁目的，当在本文中使用时，除非从上下文中显而易见，否则慢速代谢者(PM)、中等代谢者(IM)或快速代谢者(EM)是指受试者代谢右美沙芬的能力。受试者分类为PM、IM或EM(或者标记为超级代谢者或超级快速代谢者或UM)是本领域已知的。参见例如，Treducu A.L.D.等人Frontiers in Pharmacology,vol.9,Article 305(2018年4月)，其基于基因型，如果含有“≥3正常功能基因拷贝数”，则指定受试者为UM)。
此外，出乎意料地，当与口服施用Neudexta观察到的对应参数相比时，施用本文的经皮递送装置可以提供较长的右美沙芬T1/2、减少的代谢物量(通过较高的右美沙芬与右啡烷比率证明)和/或较低的峰谷比。与Neudexta相比，这些特性可以提供优越的临床经验，例如，更准确的给药、更低频率的给药以及降低的副作用可能性。本文的经皮递送装置也可被配置为1天贴片、2天贴片、3天贴片、4天贴片、5天贴片、6天贴片或7天贴片，其适用于一天一次至一周一次范围内的给药频率，例如，超过24小时、超过36小时、超过48小时一次等等，或一周1、2、3、4、5或6次。因而，使用本文的经皮递送装置可以提供改善的病人依从性，至少避免了Neudexta的一天两次给药方案。
包含右美沙芬的经皮递送装置
本公开的某些实施方案涉及包含右美沙芬的新型经皮递送装置。
本文的经皮递送装置可使用各种贴片设计。本文的经皮递送装置典型地包含背衬层；粘合剂层(例如，含药粘合剂层)，其使用时为皮肤接触层；以及任选的贮藏层。粘合剂层典型地包含分散(例如，均匀分散，其也包括溶解)在粘合剂中的右美沙芬，所述粘合剂优选为压敏型粘合剂。本文的经皮递送装置可使用一种以上的粘合剂层。粘合剂层典型地被配制成使得经皮递送装置能在所需的一段时间内附着于使用者的皮肤。例如，在一些实施方案中，经皮递送装置能持续附着于使用者的皮肤约8小时、约12小时、约18小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天或更多天。
在一些实施方案中，经皮递送装置可以是一种含药粘合剂(DIA)贴片。在一些实施方案中，DIA贴片是单层贴片，例如，所述单层包含均匀分散在粘合剂中的右美沙芬。在一些实施方案中，DIA贴片是多层贴片。例如，贴片可包含两个含药粘合剂层，其任选地由隔膜(例如，速率控制隔膜)或由贮藏层隔开。在一些实施方案中，含药粘合剂层之一可以是贮藏层，其例如具有比另一个层更高的右美沙芬浓度。在一些实施方案中，两个含药粘合剂层可将贮藏层夹在中间。
本文的经皮递送装置也可使用含药贮藏(drug-in-reservoir)(DIR)设计。在一些实施方案中，贮藏层和粘合剂层可彼此层压或者例如由速率控制隔膜隔开。例如，在一些实施方案中，贮藏层(诸如药物基质)可以与粘合剂层一起层压。本领域技术人员将理解，这种粘合剂层也可以例如通过平衡而包含一定量的药物。
本文的经皮递送装置也可使用其他贴片设计。例如，在一些实施方案中，经皮递送装置可以是活性贴片，诸如离子电渗贴片。在一些实施方案中，经皮递送装置可以是微创性贴片，诸如基于微针的贴片。
经皮递送装置可包括右美沙芬作为唯一的药物或与另一种药物组合。除非明显矛盾，否则在本文所述的实施方案中的任一项中，右美沙芬可以是经皮递送装置中唯一的药物。右美沙芬可以以各种形式存在，例如，作为游离碱或药学上可接受的盐。当在本文中使用时，关于右美沙芬的重量百分比、浓度、通量等应理解为测量和/或计算的右美沙芬的总量，并且所述值表示为右美沙芬碱的当量值。此外，除非从上下文中显而易见，否则所有的重量百分比应该视情况是指基于最终制剂(例如，最终粘合剂层或贮藏层等等)或经皮递送装置的重量百分比。在本文所述的实施方案中的任一项中，右美沙芬除了通过与其他成分平衡而质子化外，可以以其游离碱形式存在。例如，在本文所述的实施方案中的任一项中，本文所述的经皮递送装置或药物组合物可通过直接或间接将所述量的右美沙芬碱与其他成分混合来制备。
在本文所述的实施方案中的任一项中，经皮递送装置中的右美沙芬可以部分或完全被氘化右美沙芬(例如，d3类似物(O-CD3或N-CD3)或d6类似物(N-CD3，O-CD3))代替，参见例如，U.S.7,973,049的权利要求1和17，其内容通过引用整体并入本文。明显地，在此类实施方案中，使用氘化右美沙芬贴片的方法会向使用者提供氘化右美沙芬。当在本文中使用时，氘化右美沙芬是指一种化合物，其源于用氘来取代右美沙芬的一个或多个氢原子使得每个取代的位置具有高于天然丰度的氘含量，即取代的位置富含氘。在一些实施方案中，氘化右美沙芬中，至少一个具有氘的位置富集至至少10％氘、至少50％氘、至少90％氘、至少95％氘或至少98％氘。在本文所述的实施方案中的任一项中，经皮递送装置中的右美沙芬也可以部分或完全被右美沙芬类似物(诸如氟化右美沙芬或右美沙芬的皮肤可渗透前药等等)代替。
粘合剂层典型地包含压敏型粘合剂(PSA)。压敏型粘合剂的可用特征包括充分的粘性、良好的黏附力及内聚强度。另外的可用属性包括生物相容性(例如，无刺激性、无致敏性无毒性)、配制相容性、递送系统相容性等等。可用的压敏型粘合剂包括例如聚丙烯酸酯(polyacrylates)、聚丙烯酸酯类(poly acrylic esters)、硅酮、聚异丁烯等等。
PSA是本领域通常已知的。参见例如，Tan等人,Pharm Sci&Tech Today,2:60-69(1999)。非限制性的可用PSA包括聚异丁烯(PIB)、硅酮聚合物、丙烯酸酯共聚物及其组合。在一些实施方案中，压敏型粘合剂包含聚异丁烯粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂或其组合。在一些实施方案中，压敏型粘合剂包括丙烯酸酯共聚物粘合剂。非限制性的可用丙烯酸酯共聚物包括，例如，丙烯酸压敏型粘合剂诸如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，例如，Duro-Tak 87-2287、Duro-Tak 87-4098、Duro-Tak 87-4287，或Duro-Tak 87-2516、Duro-Tak87-2852或Duro-Tak 87-2194)，其由Henkel Adhesives制造。PIB是PSA中常用的弹性聚合物，既作为一级碱聚合物又作为增粘剂。PIB是异丁烯的均聚物并且特征在于规则的碳-氢主链结构且只有末端不饱和。非限制性的可用PIB包括那些由BASF以商标名Oppanol销售的那些PIB。硅酮聚合物是高分子量的聚二甲基硅氧烷，其在聚合物链的末端含有残基硅醇官能性(SiOH)。供药学应用中使用的非限制性的可用硅酮PSA包括从DowCorning Corporation例如以商品名BIO-PSA获得的那些硅酮PSA(例如，BIO-7-4202)。在一些实施方案中，粘合剂层约0.1密耳大约10密耳例如约1.5密耳至约10密耳(例如，约1.5密耳至约2密耳)厚。
在一些实施方案中，合适的粘合剂包括例如来自Dow Corning的以下硅酮粘合剂：BIO-PSA 7-410X、BIO-PSA 7-420X、BIO-PSA 7-430X、BIO-PSA 7-440X、BIO-PSA 7-450X、BIO-PSA 7-460X和BIO-PSA热熔粘合剂。在一些实施方案中，合适的粘合剂包括例如来自Henkel Adhesives的以下聚丙烯酸酯/聚丙烯酸酯类粘合剂：Duro-Tak 87-900A、87-9301、87-4098、87-2510、87-2287、87-4287、87-2516、87-2074、87-235A、87-2353、87-2852、87-2051、87-2052、87-2054、87-2194、87-2196、87-6908、387-2510、387-2287、387-2516、387-2353、387-2051、387-2051以及387-2054、GELVA GMS 3083、3253、788和9073。这些可例如具有羟基官能基、羧基、羟基和羧基，或没有官能基(与前者一样具有活性)。这些可例如包括或不包括乙酸乙烯酯单体。
典型地，经皮递送装置(例如，DIA贴片)由背衬层诸如不透性背衬膜支撑，并且粘合剂表面在使用前由释放衬垫保护。可以使用各种材料作为本文的经皮递送装置的背衬层。典型地，背衬层是不透性的。例如，背衬层可由不透性聚合膜(诸如聚酯(PET)或聚乙烯(PE)膜)组成。在一些实施方案中，背衬层可包含聚酯膜，诸如Scotchpak 9736或Scotchpak1012；聚胺甲酸酯膜，诸如Scotchpak 9701；或聚乙烯膜，诸如CoTran 9720。在一些实施方案中，背衬是覆盖物的一部分，并且可以是无纺布、聚氨酯薄膜或其他柔韧的材料以提供可挠性和更好的耐磨性。
释放衬垫可以制成本发明所需的尺寸。释放衬垫可由硅酮或氟聚合物涂覆的聚酯膜组成。释放衬垫在储存期间保护经皮递送装置并且在其使用前移去。硅酮涂覆的释放衬垫包括由Mylan Corporation、Loparex Corporation和3M’s Drug Delivery Systems制造的那些释放衬垫。氟聚合物涂覆的释放衬垫包括由3M’s Drug Delivery Systems和Loparex制造及供应的那些释放衬垫。在一些实施方案中，释放衬垫包括3M的ScotchPak9744或Scotchpak 1022。
本文的经皮递送装置也可以任选地包含其他合适的赋形剂，诸如保湿剂、塑化剂、抗氧化剂、抗刺激剂、胶凝剂、结晶抑制剂、药物释放调节剂等等。这些赋形剂在本领域技术人员知识范围内，并且可以在例如the Handbook of Pharmaceutical Excipients,(2012年第七版)中找到，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文的经皮递送装置也可以包含额外的活性成分。
本文的经皮递送装置(例如，DIA贴片)根据其应用可具有不同的尺寸(贴片尺寸)。典型地，贴片尺寸可以为约5cm2至约300cm2(例如，约5cm2、约10cm2、约20cm2、约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约80cm2、约100cm2、约120cm2、约150cm2、约200cm2或在给定值之间的任何范围)，例如，约10cm2至约100cm2。
当向受试者的皮肤施加本文的经皮递送装置(例如，DIA贴片)时，所有粘合剂表面理论上都会与皮肤接触。因而，粘合剂表面的面积定义了皮肤接触面积，其在本文也称为活性表面积。在一些实施方案中，粘合剂表面是经皮递送装置施加时与皮肤接触的唯一表面，并且活性表面积与粘合剂表面的面积是相同的。在一些实施方案中，粘合剂表面及经皮递送装置的一个或多个其他表面在施加时与皮肤接触，并且整个皮肤接触面积是活性表面积。在典型的DIA贴片中，贴片尺寸与活性表面积是相同的。除非从上下文中显而易见，否则单位“/cm2”应理解为每平方厘米的如本文所定义的活性表面积。
活性表面积可决定要递送的药物剂量。典型地，活性表面积可以为约5cm2至约300cm2(例如，约5cm2、约10cm2、约20cm2、约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约80cm2、约100cm2、约120cm2、约150cm2、约200cm2或在给定值之间的任何范围)，例如，约10cm2至约100cm2。
在一些实施方案中，本文的经皮递送装置可被配置成向使用者提供至少约2mg/天(例如，约2mg/天至约50mg/天)的右美沙芬，持续1天或更多天的时间段，例如，2天、3天、4天、5天、6天或7天。例如，在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成向使用者经皮递送约5mg/天至约50mg/天(例如，约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬，持续1天或更多天(例如，1.5天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或在所述值之间的任何范围)。
经皮递送装置的右美沙芬总载量可以根据所需的总剂量来调整。典型地，右美沙芬总载量超过0.5mg/cm2(例如，至少2mg/cm2、至少3mg/cm2、至少4mg/cm2、至少5mg/cm2、至少6mg/cm2等等)。例如，在一些实施方案中，经皮递送装置可以具有约0.5mg/cm2至约8mg/cm2，例如约2mg/cm2至约6mg/cm2(例如，约2mg/cm2、约3mg/cm2、约4mg/cm2、约5mg/cm2、约6mg/cm2或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬总载量。当在本文中使用时，贴片的右美沙芬总载量可以通过将贴片中的右美沙芬总量除以贴片的活性表面积来计算。
具有贮藏层的TDD
在一些实施方案中，本文的经皮递送装置可任选地包含贮藏层。例如，就高每日剂量和/或施加延长的时间段(例如，1天或更多天)而言，贮藏层可以向使用者提供更持久的右美沙芬通量。
在一些实施方案中，经皮递送装置包含含有粘合剂的粘合剂层以及含有右美沙芬的贮藏层。在一些实施方案中，粘合剂层任选地包含分散在粘合剂中的右美沙芬。在一些实施方案中，粘合剂层除了通过与贮藏层的平衡之外，不包括右美沙芬。在一些实施方案中，粘合剂层包含分散在粘合剂中的右美沙芬。在一些实施方案中，贮藏层包含粘合剂中的右美沙芬。在一些实施方案中，贮藏层和粘合剂层是同一层。在一些实施方案中，贮藏层被夹在粘合剂层与背衬层之间。在一些实施方案中，贮藏层可被夹在两个粘合剂层中间，这些粘合剂层可以是相同或不同的。例如，在一些实施方案中，两个粘合剂层可具有相同浓度的相同成分，并且在一些实施方案中，也可具有相同的厚度。然而，在一些实施方案中，两个粘合剂层可具有不同的成分，或不同浓度的相同成分，或具有不同的厚度等等。图3中可见示例性配置，其中粘合剂层为顶层，并且可以与顶层相同或不同的背衬层或粘合剂层为底层，并且贮藏层为中间层。
在一些实施方案中，贮藏层由隔膜(例如，速率控制隔膜诸如多孔隔膜)与粘合剂层隔开。贮藏层优选含有粘合剂；然而，当与粘合剂层及背衬层相容时，其他贮藏层设计也是合适的。例如，在一些实施方案中，贮藏层可以是浸透右美沙芬或者具有分散在其他合适的载体/基底中的右美沙芬的粗布/无纺织物。
粘合剂层和贮藏层中可包括各种浓度的右美沙芬。典型地，贮藏层中右美沙芬的浓度比粘合剂层中的更高。例如，在一些实施方案中，粘合剂层可包含粘合剂层重量的约2％至约12％(例如，约2％、约4％、约6％、约8％、约10％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量的右美沙芬；而贮藏层可包含贮藏层重量的约20％或更多(例如约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多，诸如约20％至约60％、约30％至约50％)的量的右美沙芬。在一些实施方案中，粘合剂层包含粘合剂层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之的任何范围)的量的右美沙芬。在一些实施方案中，粘合剂层包含在粘合剂中饱和浓度或接近饱和浓度的右美沙芬，例如，丙烯酸酯粘合剂中的约10重量％。在一些实施方案中，贮藏层包含在粘合剂中高于饱和浓度的右美沙芬。换言之，贮藏层中的右美沙芬是过饱和的并且因而可含有固体右美沙芬，其可用作药物储藏库。
适用于粘合剂层和贮藏层的粘合剂(适用时)包括本文所述那些粘合剂中的任一者，优选压敏型粘合剂。粘合剂层和贮藏层中包含的粘合剂可以是相同或不同的。在一些实施方案中，粘合剂层和贮藏层中包括的粘合剂是相同的，例如，基于丙烯酸酯的粘合剂。其他合适的粘合剂包括聚异丁烯粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如，聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，诸如Duro-Tak 87-2287)或其组合。在本文所述的实施方案中的任一项，粘合剂层可被配置用于附着于使用者的皮肤持续至少1天(例如，至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天)。
粘合剂(例如，压敏型粘合剂)典型地为粘合剂层和贮藏层的主要成分(适用时)。例如，在一些实施方案中，粘合剂层包含粘合剂层重量的约50％至约90％的量的压敏型粘合剂。在一些实施方案中，压敏型粘合剂以粘合剂层重量的约60％至约85％(例如，约60％、约70％、约75％、约80％、约85％或在所述值之间的任何范围)的量存在。在一些实施方案中，贮藏层可包含贮藏层重量的约20％至约80％的量的压敏型粘合剂。例如，在一些实施方案中，压敏型粘合剂以贮藏层重量的约20％至约65％(例如，约20％、约30％、约35％、约40％、约50％、约60％、约65％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
本文描述了经皮递送装置合适的尺寸。在一些实施方案中，经皮递送装置具有约5cm2至约200cm2的活性表面积。在一些实施方案中，经皮递送装置具有约10cm2至约150cm2的活性表面积。在一些实施方案中，经皮递送装置具有约30cm2至约100cm2(例如，约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约70cm2、约80cm2、约90cm2、约100cm2或在所述值的间的任何范围)的活性表面积。
粘合剂层和贮藏层可以具有各种厚度。例如，在一些实施方案中，粘合剂层为约0.1密耳至约10密耳厚(例如，约0.5密耳至约10密耳、约1密耳至10密耳)。在一些实施方案中，贮藏层也可以为约0.1密耳至约10密耳厚(例如，约0.5密耳至约10密耳、约1密耳至10密耳)。
粘合剂层和贮藏层也可以包括皮肤渗透增强剂。例如，在一些实施方案中，粘合剂层包含选自以下的皮肤渗透增强剂：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油醇酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。在一些实施方案中，粘合剂层包含肉豆蔻酸异丙酯。相似地，在一些实施方案中，贮藏层包含选自以下的皮肤渗透增强剂：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油醇酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。在一些实施方案中，贮藏层包含肉豆蔻酸异丙酯。
粘合剂层和贮藏层可以使用各种量的皮肤渗透增强剂。典型地，皮肤渗透增强剂可以以粘合剂层或贮藏层重量的约2％至约15％的量存在。例如，在一些实施方案中，皮肤渗透增强剂以粘合剂层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量存在。在一些实施方案中，皮肤渗透增强剂以贮藏层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量存在。然而，在一些实施方案中，粘合剂层和/或贮藏层也可以基本上不含选自以下的皮肤渗透增强剂：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。
在一些实施方案中，粘合剂层和/或贮藏层可包括选自以下的药剂：乙烯吡咯烷酮聚合物(例如，乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)、Kollidon(例如，Kollidon 30 LP、Kollidon 90或Kollidon VA64)、二氧化硅、二氧化钛及其组合。在一些实施方案中，药剂可以以粘合剂层或贮藏层重量的约2％至约20％(例如，约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％、约6％、约10％、约15％、约20％或在所述值之间的任何范围)的量存在。不希望受理论的束缚，有人认为此类药剂可以改善粘合剂层或贮藏层的内聚强度。此外，此类药剂可具有其他的功能，诸如抑制结晶。在一些实施方案中，粘合剂层包含有效改善粘合剂层的内聚强度的药剂。在一些实施方案中，贮藏层包含有效改善贮藏层的内聚强度的药剂。
应当指出的是粘合剂层和贮藏层的成分(诸如粘合剂、皮肤渗透增强剂、药剂)的身份及其量是独立选择的，其可以是相同或不同的。典型地，所述量可以变化而所述身份可以是相同的。粘合剂层和贮藏层的厚度也可以是相同或不同的。
具有粘合剂的混合物的TDD
如实施例章节中详述的，粘合剂组分的变化会影响包含右美沙芬的经皮递送装置的通量特性。因而，在一些实施方案中，本公开也提供一种包含粘合剂层的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含两种或更多种粘合剂。典型地，粘合剂层包含分散在两种或更多种粘合剂中的右美沙芬。
在一些实施方案中，粘合剂层可包括丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如，Durotak 87-2287)和硅酮粘合剂(例如，BIO-7-4202)的各种比例(例如，在约1:20至约20:1的范围内的丙烯酸酯粘合剂与硅酮粘合剂的重量比)的混合物。在一些实施方案中，丙烯酸酯粘合剂与硅酮粘合剂的重量比在约10:1至约1:10(例如，约10:1、约4:1、约1:1、约1:4或在所述值之间的任何范围)的范围内。可以任选地包括在粘合剂层中的其他成分及合适的量(诸如皮肤渗透增强剂)包括本文所述的那些。
本文的经皮递送装置中的任一者可以包括/使用具有两种或更多种粘合剂的粘合剂层。例如，在一些实施方案中，本文所述的包含贮藏层的经皮递送装置可具有粘合剂层，所述粘合剂层具有丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如，Durotak 87-2287)核硅酮粘合剂(例如，BIO-7-4202)的各种比例的混合物。
具有皮肤渗透增强剂的TDD
皮肤渗透增强剂(经皮增强剂)可以增强右美沙芬通过皮肤的皮肤渗透性并且可以任选地包括在本文的经皮递送装置中。可以包括各种皮肤渗透增强剂。非限制性的可用皮肤渗透增强剂包括，例如，亚砜类(例如，二甲亚砜，DMSO)、氮酮类(Azones)(例如，月桂氮酮(laurocapram))、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2P)、醇类和烷醇类(例如，乙醇或癸醇)、酯类、二醇类(例如，丙二醇(PG))、表面活性剂(例如，吐温80)、萜烯及其组合。参见例如，Williams等人,Adv Drug Deliv Rev.27；56(5):603-18(2004)。在一些实施方案中，渗透增强剂包含选自以下的一种或多种化合物：亚砜类、醇类、烷醇类、酯类、二醇类和表面活性剂。在一些实施方案中，渗透增强剂包含选自以下的一种或多种化合物：二甲亚砜(DMSO)、油醇、油酸油酯、油酸、乙酰丙酸、其他脂肪酸和脂肪酸酯、丙二醇、二丙二醇、乙醇以及表面活性剂(诸如吐温80)。在一些实施方案中，经皮装置包括选自以下的一种或多种化合物：DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮、氮酮、肉豆蔻酸、倍半萜油、4-癸基唑啶-2-酮、尿素等等。在一些实施方案中，皮肤渗透增强剂选自：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。在一些特定实施方案中，皮肤渗透增强剂为肉豆蔻酸异丙酯。
典型地包含粘合剂层重量的约1％至约25％的量的皮肤渗透增强剂，例如，粘合剂层重量的约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或在给定值之间的任何范围的量的皮肤渗透增强剂。在一些实施方案中，经皮装置可以基本上不含经皮增强剂。在一些实施方案中，如果任何潜在的此类增强剂的量为约20％或少于已被证明可将经皮通量增强约50％或更多的最小量，则经皮装置基本上不含经皮增强剂
在一些实施方案中，皮肤渗透增强剂及其量被选择成提供某些改善的通量特性。例如，在一些实施方案中，本公开提供了一种经皮递送装置，其包含含有分散在粘合剂中的右美沙芬的粘合剂层，其中所述粘合剂层包含皮肤渗透增强剂，当使用人尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，其量提供高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或所述值之间的任何范围)的施加后24小时渗透的平均累积的右美沙芬。术语“没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置”应理解为一种对照经皮递送装置，其中粘合剂层中皮肤渗透增强剂的含量用粘合剂代替，且所有其他方面都是相同的。例如，经皮递送装置包含粘合剂层，其包含分散在80重量％的丙烯酸酯粘合剂中的10重量％的皮肤渗透增强剂和10重量％的右美沙芬，在其他方面等效的装置包含对应的粘合剂层，其包含分散在90重量％的相同的丙烯酸酯粘合剂中的10％重量的右美沙芬，且这两个装置所有其他方面都是相同的。
皮肤渗透增强剂及其量也可被调整成在施加后不同的时间点实现通量增强。例如，在一些实施方案中，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，皮肤渗透增强剂的量提供以下一者或多者：1)比没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后8小时至24小时的平均右美沙芬通量；2)为没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置的至少约2倍(例如，约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍或在所述值之间的任何范围)的施加后4小时至8小时的平均右美沙芬通量；以及3)为没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置的至少约5倍(例如，约5倍、约8倍、约10倍、约20倍或在所述值之间的任何范围)的施加后0小时至4小时的平均右美沙芬通量。如实施例中详述的，在一个实施例中，当渗透增强剂肉豆蔻酸异丙酯的量增加至约10重量％时，即使在施加后4小时或更早，也观察到了显著的通量增强。
本文的经皮递送装置中的任一者都可以包括/使用具有皮肤渗透增强剂的粘合剂层。例如，在一些实施方案中，本文所述的包含贮藏层的经皮递送装置可具有粘合剂层，其中所述粘合剂层具有皮肤渗透增强剂。可以任选地包含在粘合剂层中的其他成分及合适的量包括本文所述的那些。
在一些特定实施方案中，经皮递送装置可以包含粘合剂层和贮藏层，其中粘合剂层和贮藏层可以，例如，具有下表中所示的成分和量。
表中所有的量是指对应层的重量百分比(基于最终制剂)，其中每个层的总量为100％。在一些实施方案中，经皮递送装置具有约60cm2或更大(例如，约70cm2)的活性表面积。在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成向使用者提供约15mg/天至约40mg/天，例如约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天或在所述值之间的任何范围的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约50mg至约700mg(例如，约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬。在一些实施方案中，贮藏层可被夹在两个粘合剂层中间，所述粘合剂层可以是相同或不同的。典型地，这种经皮递送装置还包括背衬层以及在使用前保护粘合剂表面的释放衬垫。典型地，这些贴片可以以一天小于一次的给药频率使用，例如，一天一次，或者两天或更多天一次，例如，一周一次，或者一周2、3、4、5或6次，例如一周2次。
在一些特定实施方案中，经皮递送装置可包括粘合剂层，所述粘合剂层可例如具有下表中所示的成分和量。
表中所有的量是指最终粘合剂层的重量百分比，其中总量为100％。在一些实施方案中，经皮递送装置可具有约10cm2或更大，例如约30cm2、约45cm2、约60cm2、约75cm2、约90cm2的活性表面积。在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成向使用者提供约15mg/天至约40mg/天，例如约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天或在所述值之间的任何范围的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约5mg至约100mg(例如，约15mg、约30mg、约45mg、约60mg、约90mg或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬。典型地，这种经皮递送装置还包括背衬层以及在使用前保护粘合剂表面的释放衬垫。典型地，这些贴片可以以一天不小于一次的给药频率来使用，例如，每天一次，或12小时一次等等。
体外通量特性
在一些实施方案中，本文的经皮递送装置被配置成例如在使用人类尸体皮肤进行测试时提供某些体外右美沙芬通量曲线。例如，在一些实施方案中，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，本文的经皮递送装置中的任一个可被配置为成提供1)在施加后24小时的至少约200ug/cm2(ug指微克)(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)的渗透的平均累积的右美沙芬；和/或2)施加后8小时至24小时的至少约5ug/cm2*h(例如，约5ug/cm2*h至约20ug/cm2*h、约10ug/cm2*h至约18ug/cm2*h)的平均右美沙芬通量。
在一些实施方案中，经皮递送装置可向需要其的受试者经皮递送每天至少约200ug/cm2(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)。在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成具有通量特性使得向需要其的受试者施加经皮递送装置会向所述受试者经皮递送约2mg/天至约50mg/天的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置可向受试者经皮递送约5mg/天至约50mg/天(例如，约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天或在所述值之间的任何范围)，持续1天或更多天(例如，1.5天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或在所述值之间的任何范围)。经皮递送装置的尺寸典型地为约5cm2至约200cm2，例如，约10cm2至约100cm2。
本领域技术人员鉴于本公开可以制备具有以上通量特性的经皮递送装置。一些经皮递送装置的制备也在实施例章节中被举例说明。渗透的累积药物(右美沙芬、氘化右美沙芬或其组合)可以例如通过改变粘合剂层的组成(例如，药物浓度、渗透增强剂、药物载量、粘合剂类型等等)来调整。
应当指出的是配制用于本文所述的粘合剂层和/或贮藏层的药物组合物也是本公开的新型方面。
本文的经皮递送装置的特征还可在于某种体内释放曲线，例如，以提供所需的药代动力学(PK)曲线，例如，本文所述的那些PK曲线中的任一个。在一些实施方案中，经皮递送装置可被配置成在需要其的受试者中提供PK曲线，例如，本文所述的那些PK曲线中的任一个。在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成在受试者中提供有效用于例如治疗疾病或病症(例如，本文所述的，转染PBA)的PK曲线。
具有两个不同区域的TDD
在一些实施方案中，经皮递送装置可包括具有不同释放速率的两个不同区域。
图7中示出了一种基质经皮装置100的视图。中央基质20可以例如被配置(所选的药物量或粘合剂混合物)成提供更快速的起效。在说明性实例中，中央基质20中添加的药物活性的量会减少黏附力。尽管如此，来自周围基质30的黏附力将装置保持在适当位置。周围基质30可被配置成例如提供更长期的药物活性的递送。
在具有两个不同区域的实施方案中，装置的快速释放部分的面积可以为例如约5cm2至约150cm2，例如，约5cm2至约100cm2或约5cm2至约40cm2等等。缓慢释放部分的面积可以为例如约5cm2至约150cm2，例如约5cm2至约100cm2或约7.5cm2至约55cm2。
施用右美沙芬的方法和PK曲线
在各种实施方案中，本发明提供一种使用本文所述的经皮递送装置或药物组合物，例如，用于向需要其的受试者(例如罹患本文所述的疾病或病症中的任一种的那些受试者)施用右美沙芬的方法。
一些实施方案涉及一种向需要其的受试者(例如，人类受试者)施用右美沙芬的方法。在一些实施方案中，受试者对奎尼丁敏感或相反地不耐受奎尼丁，例如，QTc延长。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者(例如，受试者的皮肤)施加经皮递送装置或药物组合物中的任一种。在一些实施方案中，受试者不通过另一个来源(例如通过口服施用)施用右美沙芬。然而，在一些实施方案中，受试者也可以补充有另一个来源的右美沙芬，例如，通过向受试者共同施用右美沙芬的口服制剂。在一些实施方案中，使用者被表征为快速代谢者。在一些实施方案中，使用者被表征为慢速代谢者。在一些实施方案中，使用者没有共同施用CYP2D6抑制剂。在一些实施方案中，使用者没有共同施用奎尼丁。在一些实施方案中，使用者共同施用CYP2D6抑制剂，诸如奎尼丁、安非他酮等等。
各种施用方案适用于本文的方法。例如，在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用经皮递送装置(例如，本文所述的)每天一次，持续所需的时间。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约5mg至约100mg的右美沙芬。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用经皮递送装置(例如，本文所述的)两天或更多天一次(例如，两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次等等)，持续所需的时间。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用经皮递送装置(例如，本文所述的)至少一天一次，例如，两天或更多天一次(例如，一周一次)，或者一周1、2、3、4、5或6次，持续所需的时间。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用经皮递送装置(例如，本文所述的)一周一次。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约50mg至约700mg的右美沙芬。虽然本文的方法典型地以一天一次或多于一天一次的频率向受试者施加经皮递送装置，但是在一些实施方案中，所述方法还可以小于一天一次的频率向受试者施加经皮递送装置，诸如一天两次或一天三次。
本文的施用右美沙芬的方法典型地在需要其的受试者(例如，人类受试者)中提供某种药代动力学曲线，其适用于(例如，有效)例如治疗疾病或病症(例如，本文所述那些疾病或病症中的任一者，诸如PBA)。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用本文的经皮递送装置以实现约6ng/mL至约21ng/mL(例如，约8ng/mL至约17ng/mL或约10ng/mL至约15ng/mL)的右美沙芬的平均血液Cmax，并且持续12小时或更多个小时，右美沙芬的A.U.C.为约52ng·h/mL至约144ng·h/mL(例如，约65ng·h/mL至约125ng·h/mL或约75ng·h/mL至约110ng·h/mL)的12小时值的当量(归一化至测量周期)。
如实施例章节中详述的，向健康人类施加含有约35mg的右美沙芬且尺寸为45cm2的示例性贴片，其被设计成每天经皮递送15mg并且在粘合剂层(含药粘合剂层)中含有约80重量％的粘合剂(Duro-Tak 87-2287)、约10重量％的右美沙芬碱和约10重量％的渗透增强剂肉豆蔻酸异丙酯，持续约24小时，尤其实现了约6ng/mL的平均Cmax和约92h·ng/mL的平均AUC0-24h，其接近向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg奎尼丁的组合一天两次所观察到的那些。这首次表明，在不使用奎尼丁的情况下，右美沙芬的经皮递送可以在人类中提供显著的右美沙芬血液浓度。此外，人类PK资料允许本领域技术人员调整贴片设计以实现所需的PK曲线。
例如，在一些实施方案中，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向受试者(例如，人类受试者)的皮肤施加包含右美沙芬的经皮递送装置(例如，本文所述的)每天一次(例如，持续高达7天或更多天或者持续至少7天或任何所需的时间段)，其中所述施加在受试者中导致以下一个或多个(1、2、3、4、5、6、7、8个或全部)药代动力学曲线的任何组合：1)施加后第1天(即，在施加后0至24小时的时间段测量的)的至少约3ng/ml(例如，约3ng/ml至约12ng/ml)的右美沙芬的平均Cmax；2)施加后第1天的至少约40ng*h/ml(例如，约40ng*h/ml至约150ng*h/ml)的右美沙芬的平均AUC0-24；3)施加后第1天的不大于约1.5(例如，约1至约1.5)的右美沙芬的C24h/C12h平均比；4)施加后第1天的至少约1.2(例如，约1.5至约2.5)的右美沙芬的C24h/C6h平均比；5)施加后第1天的约0.85至约1.3的右美沙芬C24h/C18h平均比；6)施加后第1天的不大于2ng/ml(例如，不大于2ng/ml、不大于1ng/ml或不大于0.5ng/ml)的右啡烷的平均Cmax；7)施加后第1天的不大于10ng*h/ml(例如，不大于10ng*h/ml或不大于5ng*h/ml)右啡烷的平均AUC0-24；8)施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20)的右美沙芬Cmax与右啡烷Cmax的平均比；以及9)施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20或至少约25)的右美沙芬AUC0-24与右啡烷AUC0-24的平均比。在一些实施方案中，所述施加在受试者中导致PK曲线，其包括：a).1)和/或2)；b).3)、4)和/或5)；c).6)和/或7)；d).8)和/或9)；或者e).a)、b)、c)和d)的任何组合。
在一些实施方案中，所述方法可包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向受试者(例如，人类受试者)的皮肤施加包含右美沙芬的经皮递送装置(例如，本文所述的)至少一天一次(例如，两天或更多天一次(例如，两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次等等)(例如，持续高达7天或更多天或者持续至少7天或任何所需的时间段)，其中所述施加在受试者中导致以下一个或多个(1、2、3、4、5、6、7、8个或全部)药代动力学曲线的任何组合：1)施加后第1天的至少约3ng/ml(例如，约3ng/ml至约12ng/ml)的右美沙芬的平均Cmax；2)施加后第1天的至少约40ng*h/ml(例如，约40ng*h/ml至约150ng*h/ml)的右美沙芬的平均AUC0-24；3)施加第1天的不大于约1.5(例如，约1至约1.5)的右美沙芬的C24h/C12h平均比；4)施加后第1天的至少约1.2(例如，约1.5至约2.5)的右美沙芬的C24h/C6h平均比；5)施加后第1天的约0.85至约1.3的右美沙芬的C24h/C18h平均比；6)施加后第1天的不大于2ng/ml(例如，不大于2ng/ml、不大于1ng/ml或不大于0.5ng/ml)的右啡烷的平均Cmax；7)施加后第1天的不大于10ng*h/ml(例如，不大于10ng*h/ml或不大于5ng*h/ml)的右啡烷的平均AUC0-24；8)施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20)的右美沙芬Cmax与右啡烷Cmax的平均比；以及9)施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20或至少约25)的右美沙芬AUC0-24与右啡烷AUC0-24的平均比。在一些实施方案中，所述施加在受试者中导致PK曲线，其包括：a).1)和/或2)；b).3)、4)和/或5)；c).6)和/或7)；d).8)和/或9)；或者e).a)、b)、c)和d)的任何组合。在一些实施方案中，至少1天一次施加的方法在施加后第1天导致与本文所述的每天一次所观察到的PK曲线基本上相同的PK曲线。
来自本文的经皮递送装置的血浆浓度可维持基本恒定并且峰谷比典型地低于口服施用Neudexta一天两次所观察到的那些。例如，在一些实施方案中，所述方法包括向受试者(例如，人类受试者)的皮肤施加经皮递送装置一周一次，其中所述施加导致：i)施加后第7天的不大于2(例如，约0.85至约1.3)的右美沙芬的C24h/C12h平均比；ii)施加后第7天的不大于2(例如，约0.85至约1.3)的右美沙芬的C24h/C6h平均比；和/或iii)施加后第7天的不大于2(例如，约0.85至约1.3)的右美沙芬的C24h/C18h平均比。在一些实施方案中，所述施加导致i)-iii)的至少两者。在一些实施方案中，所述施加导致i)-iii)的全部。本文所述每天一次的方法也可以导致相对低的峰谷比，其例如在达到稳态后测量一段时间时典型地低于口服施用Neudexta一天两次所观察到的对应的比值。
在一些实施方案中，可调整本文的方法以根据不同的需要来实现右美沙芬的Cmax和/或AUC，例如，以匹配(或接近)口服施用20mg的右美沙芬和10mg奎尼丁的组合一天两次所观察到的那些。
例如，在一些实施方案中，所述方法包括向受试者(例如，人类受试者)施加本文的经皮递送装置每天一次或一周一次，持续高达7天或更多天或者持续至少7天或任何所需的时间段，其中所述施加导致：i)施加后第7天的至少约8ng/ml(例如，约8ng/ml至约20ng/ml)的右美沙芬的平均Cmax；和/或ii)施加后第7天的不大于2ng/ml(例如，例如不大于2ng/ml、不大于1ng/ml或不大于于0.5ng/ml)的右啡烷的平均Cmax。在一些实施方案中，当在施加后第7天测量时，所述施加导致以下PK曲线中的一个或多个：a)向受试者(例如，人类受试者)口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右美沙芬的平均Cmax的至少约30％(例如，约30％至约80％)的右美沙芬的平均Cmax；b)向受试者(例如，人类受试者)口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右美沙芬的平均AUC0-24的至少约30％(例如，约30％至约80％)的右美沙芬的平均AUC0-24；c)向受试者(例如，人类受试者)口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右啡烷的平均Cmax的不大于约50％(例如，约10％至约30％)的右啡烷的平均Cmax；以及d)向受试者(例如，人类受试者)口服20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右啡烷的平均AUC0-24的不大于约50％(例如，约10％至约30％)的右啡烷的平均AUC0-24。
本文的方法不限于特定受试者或特定类别的受试者。在一些实施方案中，受试者被表征为快速代谢者。在一些实施方案中，受试者被表征为慢速代谢者。在一些实施方案中，受试者没有共同施用CYP2D6抑制剂。在一些实施方案中，受试者没有共同施用奎尼丁。在一些实施方案中，受试者共同施用CYP2D6抑制剂诸如奎尼丁、安非他酮等等。然而，在本文所述的实施方案中的任一项中，受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
在一些实施方案中，受试者(例如，人类受试者)被表征为患有神经系统疾病或病症。在一些实施方案中，受试者(例如，人类受试者)被表征为患有选自以下的一种或多种疾病或病症：情感障碍、精神障碍、大脑功能障碍、运动障碍、痴呆、运动神经元疾病、神经退行性疾病、发作障碍以及头痛。在一些实施方案中，受试者罹患选自以下的一种或多种疾病或病症：抑郁症、重度抑郁症、难治型抑郁症、难治型双相抑郁症、包括循环性精神病的双相障碍、季节性情感障碍、情绪障碍、慢性抑郁症(情绪不良)、精神抑郁症、产后抑郁症、经前情绪障碍(PMDD)、情境性抑郁症、非典型抑郁症、躁狂症、焦虑症、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷障碍伴多动(ADDH)、注意缺陷/多动障碍(AD/HD)、双相与躁狂病状、强迫症、贪食症、肥胖或体重增加、嗜睡症、慢性疲劳症候群、经前症候群、物质成瘾或滥用、尼古丁成瘾、精神性-性功能异常、假性延髓效应和情绪不稳。在一些实施方案中，受试者罹患选自以下的一种或多种疾病或病症：阿尔茨海默症、朊病毒相关疾病、小脑型共济失调、脊髓小脑型共济失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、延髓性肌萎缩、费氏共济失调(Friedrich’s ataxia)、亨丁顿氏症、路易氏体症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS或卢伽雷氏症(Lou Gehrig’sdisease))、多发性硬化(MS)、多重系统萎缩、夏-崔症候群(Shy-Drager syndrome)、皮质基底核退化、进行性核上性麻痺、威尔逊氏症(Wilson’s disease)、门克斯症(Menkesdisease)、肾上腺白质退化症、体显性脑动脉血管病变伴皮质下脑梗塞及脑白质病变(CADASIL)、肌营养不良症、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT)、家族性痉挛性截瘫、神经纤维瘤、橄榄体脑桥小脑萎缩或退化、纹状体退化、吉兰巴雷症候群(Guillain-Barrésyndrome)和痉挛性截瘫(spastic paraplesia)。在本文的实施方案中的任一项中，受试者可能罹患假性延髓效应、抑郁症、中风、创伤性脑损伤、发作、疼痛(例如，手术后疼痛、神经性疼痛)、氨甲喋呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。在本文的实施方案中的任一项中，受试者可能罹患假性延髓效应。
治疗方法
已知右美沙芬可用于治疗各种疾病或病症。参见例如，Nguyen,L.等人,Pharmacology&Therapeutics 159:1022(2016)。因而，在一些实施方案中，本公开也涉及一种在需要其的受试者中治疗疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者经皮施用治疗有效量的右美沙芬。在一些实施方案中，所述施用包含向受试者的皮肤施加经皮递送装置。在一些实施方案中，所述施用导致本文所述的PK曲线。在一些实施方案中，受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。在一些实施方案中，受试者是右美沙芬的快速代谢者。在一些实施方案中，受试者是右美沙芬的慢速代谢者。在一些实施方案中，受试者对奎尼丁敏感或相反地不耐受奎尼丁，例如，QTc延长者。
本文的方法适用于治疗各种疾病和病症。在一些实施方案中，疾病或病症是神经病症。非限制性示例性神经系统疾病或病症包括情感障碍、精神障碍、大脑功能障碍、运动障碍、痴呆、运动神经元疾病、神经退行性疾病、发作障碍和头痛。
可以用本文的方法治疗的情感障碍包括但不限于，抑郁症、重度抑郁症、难治型抑郁症和难治型双相抑郁症、包括循环性精神病的双相障碍、季节性情感障碍、情绪障碍、慢性抑郁症(情绪不良)、精神抑郁症、产后抑郁症、经前情绪障碍(PMDD)、情境性抑郁症、非典型抑郁症、躁狂症、焦虑症、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷障碍伴多动(ADDH)、和注意缺陷/多动障碍(AD/HD)、双相与躁狂病状、强迫症、贪食症、肥胖或体重增加、嗜睡症、慢性疲劳症候群、经前症候群、物质成瘾或滥用、尼古丁成瘾、精神性-性功能异常、假性延髓效应和情绪不稳。
可以用本文的方法治疗的精神障碍包括但不限于焦虑症，包括但不限于，恐惧症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症、强迫症和创伤后应激障碍(PTSD)；躁狂症、躁狂抑郁症、轻度躁狂症、单相抑郁症、抑郁症、应激障碍、躯体形式障碍、人格障碍、精神病、精神分裂症、妄想症、分裂情感性障碍、类精神分裂病质、侵略性、阿尔茨海默症的侵略性、激动和阿尔茨海默症的激动。
可以用本文的方法治疗的物质成瘾滥用包括但不限于，药物依赖、对可卡因(cocaine)、精神兴奋剂(例如，快克(crack)、可卡因、安非他命(speed)、甲安非他明(meth))、尼古丁、酒精、阿片类、抗焦虑药和安眠药、大麻属(cannabis)(大麻)、安非他命、迷幻药、苯环利定、挥发性溶剂和挥发性亚硝酸盐成瘾。尼古丁成瘾包括所有已知形式的尼古丁成瘾(诸如吸烟、雪茄和/或烟斗)以及咀嚼烟草成瘾。
可以用本文的方法治疗的大脑功能障碍包括但不限于，涉及智力缺陷的病症，诸如老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、记忆丧失、健忘症/遗忘症候群、癫痫症、意识紊乱、昏迷、注意力降低、言语障碍、声音痉挛、帕金森氏症、内诺-格斯妥氏症候群(Lennox-Gastautsyndrome)、自闭症、多动症候群和精神分裂症。大脑功能障碍也包括脑血管疾病导致的病症，所述脑血管疾病包括但不限于，中风、大脑梗塞、大脑出血、大脑动脉硬化、大脑静脉血栓形成、头部损伤等等，其中的症状包括意识紊乱、老年痴呆、痴呆、昏迷、注意力降低和言语障碍。
可以用本文的方法治疗的运动障碍包括但不限于，静坐不能、运动不能、关联性运动、指痉症、共济失调、颤搐、偏侧颤搐、运动迟缓、脑性麻痺、舞蹈病、亨丁顿氏症(Huntington's disease)、风湿性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、运动困难、迟发性运动困难、肌张力障碍、睑痉挛、痉挛性斜颈、多巴反应性肌张力障碍、帕金森氏症、多动腿症候群(RLS)、震颤、自发性震颤、和图雷特症候群以及威尔逊氏症。
可以用本文的方法治疗的痴呆包括但不限于，阿尔茨海默症、帕金森氏症、血管性痴呆、路易氏体痴呆(dementia with Lewy bodies)、混合型痴呆、额颞叶痴呆、库贾氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、常压脑积水、亨丁顿氏症、韦尼克-高沙可夫症候群(Wernicke-Korsakoff Syndrome)和皮克氏症(Pick's disease)。
可以用本文的方法治疗的运动神经元疾病包括但不限于，肌萎缩性侧索硬化(ALS)、进行性延髓麻痹、原发性侧索硬化(PLS)、进行性肌萎缩、脊髓灰质炎后症候群(PPS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓运动萎缩、泰-歇克斯症(Tay-Sach's disease)、山德霍夫氏病(Sandoff disease)和遗传性痉挛性截瘫。
可以用本文的方法治疗的神经退行性疾病包括但不限于，阿尔茨海默症、朊病毒相关疾病、小脑型共济失调、脊髓小脑型共济失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、延髓性肌萎缩、费氏共济失调、亨丁顿氏症、路易氏体症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS或卢伽雷氏症)、多发性硬化(MS)、多重系统萎缩、夏-崔症候群、皮质基底核退化、进行性核上性麻痺、威尔逊氏症、门克斯症、肾上腺白质退化症、体显性脑动脉血管病变合伴质下脑梗塞及脑白质病变(CADASIL)、肌营养不良症、腓骨肌萎缩症(CMT)、家族性痉挛性截瘫、神经纤维瘤、橄榄体脑桥小脑萎缩或退化、纹状体退化、吉兰巴雷症候群和痉挛性截瘫。
可以用本文的方法治疗的发作障碍包括但不限于，癫痫发作、非癫痫发作、癫痫症、高热发作；部分性发作包括但不限于，单纯部分性发作、杰克尼森发作(Jacksonianseizures)、复杂部分性发作和持续性部分性癫痫症(epilepsia partialis continua)；广泛性发作包括但不限于，广泛性强直阵挛性发作、失神发作、失张力发作、肌阵挛性发作、青少年肌阵挛发作、和婴儿痉挛症；以及癫痫重积状态。
可以用本文的方法治疗的头痛的类型包括但不限于，偏头痛、紧张性头痛和丛集性头痛。
可以用本文的方法治疗的其他神经病症包括但不限于，雷特氏症候群(RettSyndrome)、自闭症、耳鸣、意识紊乱障碍、性功能异常、顽固性咳嗽、嗜睡症、猝倒症；由于不受控制的喉部肌肉痉挛所致的声音障碍，包括但不限于，外展痉挛性发音障碍、内收肌痉挛性发音障碍、肌肉紧张性发音障碍和声音震颤；糖尿病性神经病变、化疗引起的神经毒性诸如氨甲喋呤神经毒性；失禁包括但不限于，应激性尿失禁、急迫性尿失禁和大便失禁；以及勃起功能异常。
在一些实施方案中，疾病或病症是疼痛、关节疼痛、与镰形细胞病相关联的疼痛、假性延髓效应、抑郁症(包括难治型抑郁症)、与记忆合认知相关的病症、精神分裂症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、雷特氏症候群(Rhett's syndrome)、发作、咳嗽(包括慢性咳嗽)等等。
本文的方法也可用来治疗或缓解任何类型的疼痛，其包括但不限于，肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、癌症相关疼痛、急性疼痛、伤害感受性疼痛(nociceptive pain)、炎性疼痛、关节炎疼痛、复杂性局部疼痛症候群等等。
在一些实施方案中，疾病或病症可以是触摸痛、治疗难治性痛觉过敏、肤炎、疼痛、发炎或炎性病状，诸如克隆氏症(Crohn’s disease)，包括与炎症相关联的疼痛、牛皮癣、癌症、病毒感染，或作为多发性骨髓瘤的辅助性治疗。
在本文所述的实施方案中的任一项中，所述方法可以用于治疗假性延髓感染、抑郁症、中风、创伤性脑损伤、发作、疼痛(例如，手术后疼痛、神经性疼痛)、氨甲喋呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。
合适的给药方案、给药量、持续时间、经皮递送装置等等包括任何组合的本文所述的那些。在本文所述的实施方案中的任一项中，受试者为人类受试者。
在一些特定实施方案中，本公开提供一种治疗假性延髓感染的方法，所述方法包括向需要其的受试者施加本文的经皮递送装置。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约5mg至约100mg的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置每天施加一次，例如，持续高达7天、至少7天、1个月的时间段或任何所需的时间段。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约50mg至约700mg的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置一周施加一次，例如，持续1周、1个月或任何所需的时间段。在一些实施方案中，经皮递送装置一周施加1、2、3、4、5或6次，例如，持续1周、1个月或任何所需的时间段。在一些实施方案中，施加经皮递送装置以实现本文所述的药代动力学曲线中的任一个。在一些实施方案中，受试者没有被施用CYP2D6抑制剂。在一些实施方案中，受试者没有被施用奎尼丁。在一些实施方案中，受试者没有罹患咳嗽或不需要镇咳效果。在一些实施方案中，受试者被表征为慢速代谢者。在一些实施方案中，受试者被表征为快速代谢者。
组合疗法
在一些实施方案中，本文的方法还可包括向受试者施用右美沙芬以外的活性剂。例如，在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向受试者施用抗抑郁剂。在一些实施方案中，抗抑郁剂选自于安非他酮、羟基安非他酮(hydroxybupropion)、赤式羟基安非他酮(erythrohydroxybupropion)、苏式羟基安非他酮(threohydroxybupropion)、这些化合物中的任一个的代谢物或前药及其组合。其他合适的抗抑郁剂描述于例如U.S.Pat.No.9,861,595中，其内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向受试者施用奎尼丁。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向受试者施用CYP2D6抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向受试者施用选自以下的一个或多个额外的活性剂：氨氯地平、辣椒素类物质(例如辣椒素或其酯)、阿片类激动剂(例如μ-鸦片剂止痛剂(例如曲马多))、腺苷能激动剂、3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚、加巴喷丁及其药学上可接受的盐。这些额外的药剂可同时或连续地施用。此外，这些额外的药剂可通过相同或不同的途径施用。例如，在一些实施方案中，额外的药剂可经皮或口服施用。然而，在一些实施方案中，额外的药剂也可以与右美沙芬在相同的经皮递送装置中组合。
因为本文所述的经皮施加绕过了首过肝代谢，本文的方法可向正在服用可能干扰右美沙芬的肝代谢的药物的受试者提供右美沙芬。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用以下：去甲丙咪嗪(desipramine)、帕罗西汀(paroxetine)、硫利达嗪(thioridazine)、匹莫齐特(pimozide)、地高辛、阿扎那韦(atazanavir)、克拉霉素(clarithromycin)、茚地那韦(indinavir)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)及其组合。然而，在一些实施方案中，受试者没有被施用以下中的任一种：去甲丙咪嗪、帕罗西汀、硫利达嗪、匹莫齐特、地高辛、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑及其组合。在一些实施方案中，所述方法不需要判确定和/或不管受试者是右美沙芬的快速代谢者还是慢速代谢者。
定义
如本文所用，修饰本发明相关的量的术语“约”指数量上的变动，其可以例如，由于常规测试和处理；由于这种测试和处理中疏忽的误差；由于本发明使用的成分/材料在制造、来源或纯度上的差异；等等而发生。如本文所用，“约”特定数值也包括所述特定数值，例如，约10％包括10％。无论是否由术语“约”修饰，权利要求都包括引用数量的等同物。在一个实施方案中，术语“约”意指落在所报道的数值的20％以内。
如本文所用，术语“渗透的累积的药物”是指在给定的时间段内每平方厘米渗透的药物的总量。除非从上下文中显而易见，否则在给定的时间(例如，施用后24小时)内的“渗透的累积的药物”是指从时间0(即，施用时)至给定的时间内每平方厘米渗透的药物的总量。除非从上下文中显而易见，否则“渗透的累积的药物”是指根据本文所述的方法测量和/或计算的算术平均值。如本文所用，未指定时术语“平均值”也指算术平均值，除非与本领域的惯例相矛盾。
如本文所用，术语“通量”是指每单位时间每单位面积皮肤渗透的药物的量。除非从上下文中显而易见，否则“通量”是指根据本文所述的方法测量和/或计算的算术平均值。典型的通量单位为每小时每平方厘米毫克。
本专利申请中提及的通量率可意指通过体内或体外方法测量的通量率。一种测量通量的方法是将经皮递送装置或制剂放置在人类志愿者已知的皮肤区域上并测量在一定的时间限制内有多少药物会渗透通过皮肤。本领域技术人员将理解在一些情况中，当使用不同尸体来源测量时体外通量的绝对值可以是几倍不同的。如本文所用，当特别提及为通过使用人类尸体皮肤的体外方法来测量时，通量率应理解为根据实施例2中所述的方法来测量。例如，可以将实施例2中测试的贴片用作参考贴片，所述参考贴片在根据实施例2的方法进行测试时，应产生与实施例2中所观察到的相同的通量，其落在本领域技术人员普遍可接受的实验误差范围内。尽管体外方法使用从尸体获得的人类表皮隔膜，而不是使用人类志愿者来测量通过皮肤的药物通量，但本领域技术人员普遍接受来自合理设计及执行的体外测试的结果可以用于以合理的可靠性估计或预测体内测试的结果。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等等是指消除、减少或减轻疾病或病状和/或与其相关联的症状。虽然没有排除，但是治疗疾病或病状不需要完全消除疾病、病状或与其相关联的症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”指足以导致减轻疾病或病状(例如，PBA)的一种或多种症状，或预防疾病或病状出现或推进，或造成疾病或病状消退或治愈的治疗剂(例如，右美沙芬)的量。
如本文所用，术语“受试者”(或者在本文中称为“患者”)是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选为哺乳动物，最优选为人类。
如本文所用，施加或施用本文的经皮递送装置应理解为根据这种经皮递送装置正常如何例如向人类受试者的皮肤施加或施用。
示例性实施方案
示例性实施方案A1-55
1.一种经皮递送装置，其包含
a.含有粘合剂的粘合剂层，其选择性地包含以粘合剂层重量的约2％至约12％的量分散在粘合剂中的右美沙芬；以及
b.贮藏层，其包含贮藏层重量的至少10％(例如，约20％至约60％)的量的右美沙芬。
2.如实施方案A1所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成向使用者经皮递送约2mg/天至约50mg/天的右美沙芬。
3.如实施方案A1或2所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成向使用者经皮递送约5mg/天至约50mg/天(例如，约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬，持续1天或更多天(例如，1.5天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或在所述值之间的任何范围)。
4.如实施方案A1-3中任一项所述的经皮递送装置，其具有约0.5mg/cm2至约8mg/cm2的总右美沙芬载量。
5.如实施方案A1-4中任一项所述的经皮递送装置，其具有约2mg/cm2至约6mg/cm2(例如，约2mg/cm2、约3mg/cm2、约4mg/cm2、约5mg/cm2、约6mg/cm2或在所述值之间的任何范围)的总右美沙芬载量。
6.如实施方案A1-5中任一项所述的经皮递送装置，其具有约5cm2至约200cm2的活性表面积。
7.如实施方案A1-6中任一项所述的经皮递送装置，其具有约10cm2至约150cm2的活性表面积。
8.如实施方案A1-7中任一项所述的经皮递送装置，其具有约30cm2至约100cm2(例如，约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约70cm2、约80cm2、约90cm2、约100cm2或在所述值之间的任何范围)的活性表面积。
9.如实施方案A1-8中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含粘合剂层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量的右美沙芬。
10.如实施方案A1-9中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层还包含皮肤渗透增强剂。
11.如实施方案A10所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂选自：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。
12.如实施方案A10或11所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂以粘合剂层重量的约2％至约15％的量存在。
13.如实施方案A10-12中任一项所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂以粘合剂层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
14.如实施方案A1-13中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层还包含改善粘合剂层的内聚强度的药剂。
15.如实施方案A1-13中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层还包含选自以下的药剂：乙烯吡咯烷酮聚合物(例如，乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)、Kollidon(例如，Kollidon 30 LP、Kollidon 90或Kollidon VA64)、二氧化硅、二氧化钛及其组合。
16.如实施方案A14或15所述的经皮递送装置，其中所述药剂以粘合剂层重量的约1％至约20％的量存在。
17.如实施方案A14-16中任一项所述的经皮递送装置，其中所述药剂以粘合剂层重量的约2％至约20％(例如，约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％、约6％、约10％、约15％、约20％或在所述值之间的任何范围)，例如约2％至约6％(例如，约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
18.如实施方案A1-17中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含压敏型粘合剂。
19.如实施方案A18所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂包括聚异丁烯粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如，聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，诸如Duro-Tak 87-2287)或其组合。
20.如实施方案A18或19所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂以粘合剂层重量的约50％至约90％的量存在。
21.如实施方案A18-20中任一项所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂以粘合剂层重量的约60％至约85％(例如，约60％、约70％、约75％、约80％、约85％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
22.如实施方案A1-21中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层能够持续附着于使用者的皮肤至少1天(例如，至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天)。
23.如实施方案A1-22中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层约0.1密耳至约10密耳厚(例如，约0.5密耳至约10密耳、约1密耳至10密耳)。
24.如实施方案A1-23中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层包含贮藏层重量的约30％至约50％(例如，约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或在所述值之间的任何范围)的量的右美沙芬。
25.如实施方案A1-24中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层还包含皮肤渗透增强剂。
26.如实施方案A25所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂选自：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。
27.如实施方案A25或26所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂以贮藏层重量的约2％至约15％的量存在。
28.如实施方案A25-27中任一项所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂以贮藏层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
29.如实施方案A1-28中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层还包含改善贮藏层的内聚强度的药剂。
30.如实施方案A1-28中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层还包含选自以下的药剂：乙烯吡咯烷酮聚合物(例如，乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)、Kollidon(例如，Kollidon 30 LP、Kollidon 90或Kollidon VA64)、二氧化硅、二氧化钛及其组合。
31.如实施方案A29或30所述的经皮递送装置，其中所述药剂以贮藏层重量的约1％至约20％的量存在。
32.如实施方案A29-31中任一项所述的经皮递送装置，其中所述药剂以贮藏层重量的约2％至约20％(例如，约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％、约6％、约10％、约15％、约20％或在所述值之间的任何范围)，例如约2％至约6％(例如，约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
33.如实施方案A1-32中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层包含分散，例如均匀分散，在压敏型粘合剂中的右美沙芬。
34.如实施方案A33所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂包括聚异丁烯粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如，聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，诸如Duro-Tak 87-2287)或其组合。
35.如实施方案A33或34所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂以贮藏层重量的约20％至约80％的量存在。
36.如实施方案A33-35中任一项所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂以贮藏层重量的约20％至约65％(例如，约20％、约30％、约35％、约40％、约50％、约60％、约65％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
37.如实施方案A1-36中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层约0.1密耳至约10密耳厚(例如，约0.5密耳至约10密耳、约1密耳至约10密耳)。
38.如实施方案A1-37中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层核贮藏层由速率控制隔膜隔开。
39.一种向需要其的受试者施用右美沙芬的方法，所述方法包括向受试者施加实施方案A1-38或C1-21中任一项所述的经皮递送装置，或所述方法包括向受试者施加经皮递送装置，所述经皮递送装置包含具有与实施例中的制剂A、B、C1、C2、C3、D0、D1或D2相同或基本上相同的成分的粘合剂层。
40.如实施方案A39所述的方法，其中所述受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
41.如实施方案A39或40所述的方法，其中所述受试者被表征为快速代谢者。
42.如实施方案A39-41中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患神经系统疾病或病症。
43.如实施方案A39-41中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的一种或多种疾病或病症：情感障碍、精神障碍、大脑功能障碍、运动障碍、痴呆、运动神经元疾病、神经退行性疾病、发作障碍和头痛。
44.如实施方案A39-41中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的一种或多种疾病或病症：抑郁症、重度抑郁症、难治型抑郁症、难治型双相抑郁症、包括循环性精神病的双相障碍、季节性情感障碍、情绪障碍、慢性抑郁症(情绪不良)、精神抑郁症、产后抑郁症、经前情绪障碍(PMDD)、情境性抑郁症、非典型抑郁症、躁狂症、焦虑症、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷障碍伴多动(ADDH)、注意缺陷/多动障碍(AD/HD)、双相与躁狂病状、强迫症、贪食症、肥胖或体重增加、嗜睡症、慢性疲劳症候群、经前症候群、物质成瘾或滥用、尼古丁成瘾、精神性-性功能异常、假性延髓效应和情绪不稳。
45.如实施方案A39-41中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的一种或多种疾病或病症：阿尔茨海默症、朊病毒相关疾病、小脑型共济失调、脊髓小脑型共济失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、延髓性肌萎缩、费氏共济失调、亨丁顿氏症、路易氏体症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS或卢伽雷氏症)、多发性硬化(MS)、多重系统萎缩、夏-崔症候群、皮质基底核退化、进行性核上性麻痺、威尔逊氏症、门克斯症、肾上腺白质退化症、体显性脑动脉血管病变伴皮质下脑梗塞及脑白质病变(CADASIL)、肌营养不良症、腓骨肌萎缩症(CMT)、家族性痉挛性截瘫、神经纤维瘤、橄榄体脑桥小脑萎缩或退化、纹状体退化、吉兰巴雷症候群和痉挛性截瘫。
46.如实施方案A39-41中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患假性延髓效应、抑郁症、中风、创伤性脑损伤、发作、疼痛(例如，手术后疼痛、神经性疼痛)、氨甲喋呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。
47.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其还包括向受试者施用抗抑郁剂。
48.如实施方案A47所述的方法，其中所述抗抑郁剂选自安非他酮、羟基安非他酮、赤式羟基安非他酮、苏式羟基安非他酮、这些化合物中的任一个的代谢物或前药及其组合。
49.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其还包括向受试者施用奎尼丁。
50.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其中所述受试者没有被施用CYP2D6抑制剂。
51.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其中所述受试者没有被施用奎尼丁。
52.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其中所述受试者没有被施用以下中的任一种：去甲丙咪嗪、帕罗西汀、硫利达嗪、匹莫齐特、地高辛、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑及其组合。
53.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用选自以下的一个或多个额外的活性剂：氨氯地平、辣椒素类物质(例如辣椒素或其酯)、阿片类激动剂(例如μ-鸦片剂止痛剂(例如曲马多))、腺苷能激动剂、3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚、加巴喷丁及其药学上可接受的盐。
54.如实施方案A39-53中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置每天施加一次，例如，持续高达7天或更多天或持续至少7天的时间段，或任何所需的时间段。
55.如实施方案A39-53中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置一周施加一次或一周施加2、3、4、5或6次。
示例性实施方案B1-26
1.一种向需要其的人类受试者施用右美沙芬的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施加包含右美沙芬的经皮递送装置每天一次，其中所述施加在人类受试者中导致以下药代动力学曲线中的一个或多个：
a.施加后第1天的至少约3ng/ml(例如，约3ng/ml至约12ng/ml)的右美沙芬的平均Cmax；
b.施加后第1天的至少约40ng*h/ml(例如，约40ng*h/ml至约150ng*h/ml)的右美沙芬的平均AUC0-24；
c.施加后第1天的不大于约1.5(例如，约1至约1.5)的右美沙芬的C24h/C12h平均比；
d.施加后第1天的至少约1.2(例如，约1.5至约2.5)的右美沙芬的C24h/C6h平均比；
e.施加后第1天的约0.85至约1.3的右美沙芬的C24h/C18h平均比；
f.施加后第1天的不大于2ng/ml(例如，不大于2ng/ml、不大于1ng/ml或不大于0.5ng/ml)的右啡烷的平均Cmax；
g.施加后第1天的不大于10ng*h/ml(例如，不大于10ng*h/ml或不大于5ng*h/ml)的右啡烷的平均AUC0-24；
h.施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20)的右美沙芬Cmax与右啡烷Cmax的平均比；以及
i.施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20或至少约25)的右美沙芬AUC0-24与右啡烷AUC0-24的平均比。
2.如实施方案B1所述的方法，其中所述人类受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
3.如实施方案B1或2所述的方法，其中所述人类受试者被表征为快速代谢者。
4.如实施方案B1-3中任一项所述的方法，其中当在施加后第1天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次所观察到的右美沙芬的平均Cmax的至少约30％(例如，约30％至约80％)的右美沙芬Cmax平均数。
5.如实施方案B1-4中任一项所述的方法，其中当在施加后第1天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次所观察到的右美沙芬的平均AUC0-24的至少约30％(例如，约30％至约80％)的右美沙芬的平均AUC0-24。
6.如实施方案B1-5中任一项所述的方法，其中当在施加后第1天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次所观察到的右啡烷的平均Cmax的不大于约50％(例如，约10％至约30％)的右啡烷的平均Cmax。
7.如实施方案B1-6中任一项所述的方法，其中当在施加后第1天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次所观察到的右啡烷的平均AUC0-24的不大于约50％(例如，约10％至约30％)的右啡烷的平均AUC0-24。
8.如实施方案B1-7中任一项所述的方法，其中所述人类受试者罹患假性延髓感染、抑郁症、中风、创伤性脑损伤、发作、疼痛(例如，手术后疼痛、神经性疼痛)、氨甲喋呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。
9.如实施方案B1-8中任一项所述的方法，其包括施加经皮递送装置每天一次持续高达7天或至少7天的时间段或者任何所需的时间段，其中所述施加在人类受试者中导致以下药代动力学曲线中的一个或两个：
a.施加后第7天的至少约8ng/ml(例如，约8ng/ml至约20ng/ml)的右美沙芬的平均Cmax；以及
b.施加后第7天的不大于2ng/ml(例如，例如不大于2ng/ml、不大于1ng/ml或不大于0.5ng/ml)的右啡烷的平均Cmax。
10.如实施方案B1-9中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置包含约5mg至约100mg的右美沙芬。
11.一种向需要其的人类受试者施用右美沙芬的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施加包含右美沙芬的经皮递送装置一周一次或一周2、3、4、5或6次，其中所述施加在人类受试者中导致以下药代动力学曲线中的一个或多个：
a.施加后第1天的至少约3ng/ml(例如，约3ng/ml至约12ng/ml)的右美沙芬的平均Cmax；
b.施加后第1天的至少约40ng*h/ml(例如，约40ng*h/ml至约150ng*h/ml)的右美沙芬的平均AUC0-24；
c.施加后第1天的不大于约1.5(例如，约1至约1.5)的右美沙芬的C24h/C12h平均比；
d.施加后第1天的至少约1.2(例如，约1.5至约2.5)的右美沙芬的平均C24h/C6h平均比；
e.施加后第1天的约0.85至约1.3的右美沙芬的平均C24h/C18h；
f.施加后第1天的不大于2ng/ml(例如，不大于2ng/ml、不大于1ng/ml或不大于0.5ng/ml)的右啡烷的平均Cmax；
g.施加后第1天的不大于10ng*h/ml(例如，不大于10ng*h/ml或不大于5ng*h/ml)的右啡烷的的平均AUC0-24；
h.施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20)的右美沙芬Cmax与右啡烷Cmax的平均比；以及
i.施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20或至少约25)的右美沙芬AUC0-24与右啡烷AUC0-24的平均比。
12.如实施方案B11所述的方法，其中所述施加还在人类受试者中导致以下药代动力学曲线中的一个或两个：
a.施加后第7天的至少约8ng/ml(例如，约8ng/ml至约20ng/ml)的右美沙芬的平均Cmax；以及
b.施加后第7天的不大于2ng/ml(例如，例如不大于2ng/ml、不大于1ng/ml或不大于0.5ng/ml)的右啡烷的平均Cmax。
13.如实施方案B11或12所述的方法，其中所述人类受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
14.如实施方案B11-13中任一项所述的方法，其中所述人类受试者被表征为快速代谢者。
15.如实施方案B11-14中任一项所述的方法，其中当在施加后第7天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右美沙芬的平均Cmax的至少约30％(例如，约30％至约80％)的右美沙芬的平均Cmax。
16.如实施方案B11-15中任一项所述的方法，其中当在施加后第7天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右美沙芬的平均AUC0-24的至少约30％(例如，约30％至约80％)的右美沙芬的平均AUC0-24。
17.如实施方案B11-16中任一项所述的方法，其中当在施加后第7天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右啡烷的平均Cmax的不大于约50％(例如，约10％至约30％)的右啡烷的平均Cmax。
18.如实施方案B11-17中任一项所述的方法，其中当在施加后第7天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右啡烷的平均AUC0-24的不大于约50％(例如，约10％至约30％)的右啡烷的平均AUC0-24。
19.如实施方案B11-18中任一项所述的方法，其中所述人类受试者罹患假性延髓感染。
20.如实施方案B11-19中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置包含约50mg至约700mg的右美沙芬。
21.一种在需要其的受试者中治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施用包含右美沙芬的经皮递送装置每天一次，其中所述施加导致实施方案B1、B3-7和B9中所述的药代动力学曲线中的一个或多个，其中所述疾病或病症为本文所述那些疾病或病症中的任一种。
22.如实施方案21所述的方法，其中所述疾病或病症是神经系统疾病或病症，例如，假性延髓感染。
23.一种在需要其的受试者中治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施用包含右美沙芬的经皮递送装置一周一次或一周2、3、4、5或6次，其中所述施加导致实施方案B11-12和B15-18中所述的药代动力学曲线中的一个或多个，其中所述疾病或病症实本文所述那些疾病或病症中的任一种。
24.如实施方案21所述的方法，其中所述疾病或病症是神经系统疾病或病症，例如，假性延髓感染。
25.如实施方案B1-24中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置选自实施方案A1-38或C1-21中任一项所述的经皮递送装置。
26.如实施方案B1-24中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置包含具有与实施例中的制剂A、B、C1、C2、C3、D0、D1或D2相同或基本上相同的成分的粘合剂层。
示例性实施方案C1-32
1.一种经皮递送装置，其包含：
粘合剂层，其包含分散在粘合剂中的右美沙芬，所述粘合剂包括丙烯酸酯粘合剂和硅酮粘合剂，
其中所述丙烯酸酯粘合剂与硅酮粘合剂的重量比在约20:1至约1:20的范围内。
2.如实施方案C1所述的经皮递送装置，其中所述丙烯酸酯粘合剂与硅酮粘合剂的重量比在约10:1至约1:10(例如，约10:1、约4:1、约1:1、约1:4或在所述值之间的任何范围)的范围内。
3.如实施方案C1或2所述的经皮递送装置，在使用人类尸体皮肤进行体外测试时，其被配置成提供至少约200ug/cm2(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)的施加后24小时渗透的平均累积的右美沙芬。
4.如实施方案C1-3中任一项所述的经皮递送装置，在使用人类尸体皮肤进行体外测试时，其被配置成提供至少约5ug/cm2*h(例如，约5ug/cm2*h至约20ug/cm2*h、约10ug/cm2*h至约18ug/cm2*h)的施加后8小时至24小时的平均右美沙芬通量。
5.如实施方案C1-4中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层还包含皮肤渗透增强剂，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，其量提供高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后24小时的渗透的平均累积的右美沙芬。
6.如实施方案C1-5中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含皮肤渗透增强剂，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，其量提供高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后8小时至24小时的平均右美沙芬通量。
7.如实施方案C1-6中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含皮肤渗透增强剂，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，其量提供至少约2倍(例如，约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍或在所述值之间的任何范围)的施加后4小时至8小时的平均右美沙芬通量。
8.如实施方案C1-7中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含皮肤渗透增强剂，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，其量提供至少约5倍(例如，约5倍、约8倍、约10倍、约20倍或在所述值之间的任何范围)的施加后0小时至4小时的平均右美沙芬通量。
9.如实施方案C1-8中任一项所述的经皮递送装置，其适用于1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天的施加。
10.如实施方案C9所述的经皮递送装置，其被配置成向使用者提供每天至少约200ug/cm2(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)的右美沙芬。
11.如实施方案C1-10中任一项所述的经皮递送装置，其具有约5cm2至约200cm2的尺寸。
12.如实施方案C1-11中任一项所述的经皮递送装置，其具有约10cm2至约100cm2的尺寸。
13.一种经皮递送装置，其包含：
含有分散在粘合剂中的右美沙芬的粘合剂层，
其中所述粘合剂层包含皮肤渗透增强剂，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，其量提供高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后24小时渗透的平均累积的右美沙芬。
14.如实施方案C13所述的经皮递送装置，其中当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，所述皮肤渗透增强剂的量提供高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后8小时至24小时的平均右美沙芬通量。
15.如实施方案C13或14所述的经皮递送装置，其中当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，所述皮肤渗透增强剂的量提供至少约2倍(例如，约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍或在所述值之间的任何范围)的施加后4小时至8小时的平均右美沙芬通量。
16.如实施方案C13-15中任一项所述的经皮递送装置，其中当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，所述皮肤渗透增强剂的量提供至少约5倍(例如，约5倍、约8倍、约10倍、约20倍或在所述值之间的任何范围)的施加0小时至4小时的平均右美沙芬通量。
17.如实施方案C13-16中任一项所述的经皮递送装置，其适用于1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天的施加。
18.如实施方案C17所述的经皮递送装置，其被配置成向使用者提供每天至少约200ug/cm2(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)的右美沙芬。
19.如实施方案C13-18中任一项所述的经皮递送装置，其具有约5cm2至约200cm2的尺寸。
20.如实施方案C13-19中任一项所述的经皮递送装置，其具有约10cm2至约100cm2的尺寸。
21.如实施方案C13-20中任一项所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂选自：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。
22.一种向需要其的受试者施用右美沙芬的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施加经皮递送装置，其中所述经皮递送装置包含粘合剂层，其中所述粘合剂层包含分散在粘合剂中的右美沙芬，以及皮肤渗透增强剂，其中所述皮肤渗透增强剂的量使得所述施加导致与施加没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后24小时渗透的平均累积的右美沙芬。
23.如实施方案C22所述的方法，其所述中皮肤渗透增强剂的量使得所述施加导致与施加没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后8小时至24小时的平均右美沙芬通量。
24.如实施方案C22或23的方法，其中所述皮肤渗透增强剂的量使得所述施加导致为施加没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置的至少约2倍(例如，约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍或在所述值之间的任何范围)的施加后4小时至8小时的平均右美沙芬通量。
25.如实施方案C22-24中任一项所述的方法，其中所述皮肤渗透增强剂的量使得所述施加导致与施加没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比高至少约5倍(例如，约5倍、约8倍、约10倍、约20倍或在所述值之间的任何范围)的施加后0小时至4小时的平均右美沙芬通量。
26.如实施方案C22-25中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置施加一天一次持续1天或更多天，(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天或更多天)。
27.如实施方案C26所述的方法，其向所述受试者经皮递送每天至少约200ug/cm2(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)的右美沙芬。
28.如实施方案C22-27中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置具有约5cm2至约200cm2的尺寸。
29.如实施方案C22-28中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置具有约10cm2至约100cm2的尺寸。
30.如实施方案C22-29中任一项所述的方法，其中所述皮肤渗透增强剂选自：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。
31.一种向需要其的受试者施用右美沙芬的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施加经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成具有通量特性使得所述施加向受试者经皮递送约2mg/天至约50mg/天的右美沙芬。
32.如实施方案所述C31的方法，其中所述经皮递送装置被配置成具有通量特性使得所述施加向受试者经皮递送约5mg/天至约50mg/天(例如，约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬持续1天或更多天(例如，1.5天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或在所述值之间的任何范围)。
实施例
实施例1.右美沙芬经皮贴片的制备
本实施例示出了一种用于制备右美沙芬含药粘合剂贴片的程序。右美沙芬碱一般是可商购获得的。或者，右美沙芬碱可以通过例如使用1:1摩尔比的NaOH使氢溴酸右美沙芬转化成游离碱来制备。
制剂A的制备，其使用没有皮肤渗透增强剂的丙烯酸酯粘合剂。于150-mL的烧杯中添加10g乙酸乙酯，接着2.5g DXM。使共混物混合以溶解DXM。在混合的同时，添加丙烯酸PSA，50g具有50.5％的固体的DuroTak 87-2287(Henkel Adhesives)。使批量内容物混合30分钟或到内容物均匀为止。然后将所得的湿润溶液使用10密耳的浇铸敷抹器(castingapplicator)浇铸至释放衬垫(Loparex Corp.)上。将铸件于80℃的强制通风烘箱内干燥10分钟。干燥后，将干燥的铸件层压至贴片背衬膜，Scotchpak 1012(3M Drug DeliverySystems)。将贴片模压切割成30cm2的形状。所得的经皮贴片具有2.5密耳的粘合剂基质厚度(每贴片重约180mg的粘合剂基质)，并且含有9％DXM。HPLC分析确认贴片含有约16mgDXM。所述贴片具有良好的皮肤黏附力并且紧紧地附着于皮肤上超过48小时。将贴片模压切割以固定于弗朗兹池(Franz cells)上用于皮肤渗透研究。于25℃下持续6个月在贴片上没有观察到结晶，这表示经皮贴片制剂稳定性良好。
制剂B的制备，其使用没有皮肤渗透增强剂的硅酮粘合剂。于150-mL的烧杯中添加10g乙酸乙酯，接着2.5g DXM。使共混物混合以溶解DXM。在混合的同时，添加硅酮PSA，50g具有60.0％的固体的Bio-PSA DC7-4502(Dow Corning)。使批量内容物混合30分钟或到内容物均匀为止。然后将所得的湿润溶液使用15密耳的浇铸敷抹器浇铸至氟聚合物涂覆的释放衬垫(3M’s 1022)上。将铸件于80℃的强制通风烘箱内干燥10分钟。干燥后，将干燥的铸件层压至贴片背衬膜，Scotchpak 1012(3M Drug Delivery Systems)。将贴片模压切割成30cm2的形状。所得的经皮贴片具有3.5密耳的粘合剂基质厚度。所述贴片具有良好的皮肤黏附力并且紧紧地附着于皮肤上超过48小时。将贴片模压切割以固定于弗朗兹池上用于皮肤渗透研究。于25℃下持续6个月在贴片上没有观察到结晶，这表示经皮贴片制剂稳定性良好。
制剂C的制备，其使用没有皮肤渗透增强剂的丙烯酸酯和硅酮粘合剂的混合物，其中右美沙芬的浓度保持为9％。遵循以上类似的程序，分别用比率为54/46、18/82和及9/91的硅酮/丙烯酸PSA共混物来制备三种制剂，制剂C1-C3。
制剂D的制备，遵循以上类似的程序，还制备了具有各种量的渗透增强剂的制剂。制剂D1含有量为7.7％的肉豆蔻酸异丙酯；制剂D2含有量为10％的肉豆蔻酸异丙酯。还制备了制剂D0作为对照，其不含肉豆蔻酸异丙酯。
下表1总结了以上制备的不同制剂的成分和重量百分比。(表中的百分比是指干重。)
表1.
实施例2.经皮通量测试
通过弗朗兹扩散池方法使用人类尸体表皮来测试来自贴片的右美沙芬的经皮通量。
使用实施例1中制备的贴片制剂A、B和C使用下列程序来进行皮肤渗透研究：
·弗朗兹池总成-(Logan Instruments)(6池单元)
·每个池具有12 mL体积，1.5 cm直径孔
·接受培养基(Receptor medium)为磷酸盐缓冲剂溶液(PBS)pH7.4
·池温度维持在37℃
·取样方法：取1.5 mL用于HPLC分析，将池倒空，用新鲜培养基代替
·取样时间点：4、8、12、24和48小时
·使用尸体皮肤并且其从纽约消防员皮肤库获得。皮肤编号MM07116，同时，年龄58岁，男性，皮肤位置：左后腿。
·培养基的分析方法：基于HPLC。
制剂A与B的研究结果呈现于下表1中(也参见图1)。呈现的数值为渗透的累积的DXM量/cm2(即μg/cm2)。
表2.
制剂C1-C3的研究结果呈现于下表3中(也参见图2)。呈现的数值为渗透的累积的DXM量/cm2(即μg/cm2)。
表3.
实施例3.具有渗透增强剂的右美沙芬经皮贴片
遵循实施例2中所述的相同的程序，也测试了制剂D0-D2的体外通量特性。结果在表4中示出(也参见图3)。
表4.
| 制剂 | D0 | D1 | D2 |
| IPM％ | 0 | 7.7 | 10.0 |
| 24-h通量 | 141.3 | 240.0 | 334.6 |
结果清楚地表明，IPM的水平增加到10％，显著增强DXM的皮肤渗透性。
实施例4.体内药代动力学研究
本实施例是关于对处于禁食状态的16位健康成年男性和女性受试者进行的非盲、随机、双处理、两阶段、两种顺序的交叉研究来评估一种测试右美沙芬贴片(15mg/24hr)相对于(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊(20mg/10mg(AvanirPharmaceuticals,Inc.))的相对生物利用度。本研究中的16位受试者全部都被基因分型以确定CYP2D6基因型。所有的16位受试者都被表征为右美沙芬的快速代谢者。参见例如，Treducu A.L.D.等人.Frontiers in Pharmacology,vol.9,Article 305(2018年4月)。
本研究中测量了右美沙芬和右啡烷(右美沙芬的一种代谢物)二者的药代动力学曲线。
在研究的一个阶段中，一种(1)右美沙芬贴片，具有35mg DXM的45cm2贴片，其是一种含药粘合剂贴片，其中DIA层含有约80重量％的粘合剂(Duro-Tak 87-2287)、约10重量％的右美沙芬碱和约10重量％的渗透增强剂肉豆蔻酸异丙酯，所述贴片被设计成经皮递送约15mg/24hr，在至少10小时的禁食过夜之后，将所述贴片施加到健康受试者的左上外臂持续24小时。在另一研究阶段中，在至少10小时的禁食过夜之后(0小时)，每12小时(0和12小时)施用单一(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊(20mg/10mg(于24小时时间段内达40mg/20mg的总剂量))。
对于治疗，受试者仅在0小时给药之前禁食过夜至少10小时。施用的顺序遵循两种顺序的随机时间表。在施用前以及每个研究阶段的研究药物给药(0小时)后96小时内每隔一段时间收集血液样品。受试者从给药(0小时)前至少10小时直到每个研究阶段的36小时血液样品收集后为止都被限制在临床机构中，并且返回临床机构进行48、72和96小时的血液样品收集。给药(0小时)之间的间隔为至少10天。
右美沙芬及其活性代谢物右啡烷的血浆浓度通过完全验证的分析程序来测量。使用平均生物等效性方法来执行统计分析以评估测试制剂相对于只有右美沙芬和右啡烷的参考产物的生物利用度。
本研究基于(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊的已知药代动力学、氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁胶囊的FDA指引草案以及用于实施处于禁食状态的生物利用度/生物等效性研究和黏附力研究普遍接受的标准来设计。为了最小化任何延期效应的可能性，本研究选择至少10天的清除期(washout period)。
本研究也被设计成使可能影响本研究的结果的可能的药物-药物-交互作用最小化。例如，对摄取诸如MAO抑制剂、三环类抗抑郁剂、SSRI、涉及TdP或心律不整的药物、CYP3A4的诱导剂或抑制剂或CYP2D6等等的药物的受试者进行筛选和监测。
药代动力学结果
在这些时间点(相对于给药时刻)收集血液样品：给药前(0小时)以及给药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、9.0、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、20.0、24.0、24.5、25.0、26.0、30.0、36.0、48.0*、72.0*及96.0*小时(*返回样品)。然后处理样品并使用验证的分析方法来分析右美沙芬和右啡烷二者的浓度。所有的药代动力学和统计计算都使用9.4或更高的版本。
表5A-5D示出了本研究的结果。表A和C分别示出了口服施用Neudextra(参考)一天两次的受试者的右美沙芬和右啡烷的血浆浓度。表B和D分别示出了用右美沙芬贴片治疗24小时的受试者的右美沙芬和右啡烷的血浆浓度。
表5A.Neudexta治疗的受试者的右美沙芬PK曲线
表5B.DXM贴片治疗的受试者的右美沙芬PK曲线
表5C.Neudexta治疗的受试者的右啡烷PK曲线
表5D.DXM贴片治疗的受试者的右啡烷PK曲线
基于本研究，还出乎意料地发现对于DXM贴片治疗的受试者，对于贴片治疗所观察到的DXM与DRP的AUC0-24、AUC0-t和Cmax比率显著高于对于Neudexta治疗所观察到的对应比率。例如，对于贴片治疗所观察到的DXM与DRP的AUC0-24平均比接近对于Neudexta治疗所观察到的3倍(24.54:9.03)，参见下表6。
表6.对于贴片Neudexta治疗的PK曲线的比较
图4A和4B示出了0-96小时的右美沙芬和右啡烷浓度的图。
实施例5.多层贴片设计
在本实施例中，描述了一中新型多层设计。
如图5所示，一种本文实施方案可用的示例性贴片设计包括接触层和贮藏层。接触层(图5的顶层)可以具有以下成分：1)粘合剂(例如，DURO-TAK 287-2287)：约77.5％-约75％；2)药物(右美沙芬碱)：约10％；3)增强剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯–IPM)：约10％；以及4)Kollidon，例如，KollidonVA64：约2.5％-约5％。贮藏层可以具有以下成分：1)粘合剂(例如，DURO-TAK 287-2287)：约57.5％-约20％；2)药物(右美沙芬碱)：约30％-约50％；3)增强剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯–IPM)：约10％；以及4)Kollidon，例如，KollidonVA64：约2.5％-约20％。底层可以是背衬层或者可以是粘合剂层，诸如与顶层相同的粘合剂层。本文中描述了合适的背衬层。Kollidon是商品名，是指乙烯吡咯烷酮聚合物(例如，乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，例如，Kollidon VA64)。施加前，接触层典型地用释放衬垫保护。本文也描述了合适的释放衬垫。
在一个实例中，多层贴片可具有60cm2或更大的尺寸，例如，约60cm2至约150cm2的尺寸。
在一个实例中，多层贴片可具有70cm2的尺寸，其被设计成含有总计约370mg的右美沙芬碱。这种贴片适合施加持续7天，其可经皮递送每天约20mg或更多的右美沙芬持续7天(在7天内总计递送约140mg或更多)。
实施例6.药代动力学模拟
本实施例示出了每天施加不同尺寸的贴片后、右美沙芬(DXM或DM)和右啡烷(DOR)在7天内的血浆曲线模拟。
用来模拟7天内每天给药不同尺寸的贴片后的血浆曲线的方法称为叠加。这涉及在不需要任何分段法建模(compartmental modeling)，或不需要知道任何PK参数的情况下，将下一次给药的浓度反复添加到先前给药的曲线。首先，使用实施例4所示的45cm2贴片来获得单一24小时施加70cm2贴片后的右美沙芬(缩写为DXM或DM)和右啡烷(缩写为DOR或DRP)的平均血浆曲线。假设DXM的吸收率是随着贴片尺寸成比例地增加，而DXM至DRP的转化率、DXM清除率和DRP清除率没有改变。
然后，一天施加一次持续7天的60cm2及90cm2贴片的DXM和DRP血浆曲线使用所预测的单一给药曲线和叠加原理来预测，并且假设第1天后的每次后续给药不会造成DXM、DRP的清除以及DXM与DRP的转化的变化。
药代动力学模拟结果在图6A-6D中示出。如图6B所示，每天施用具有约60cm2及更大的尺寸的DXM贴片会产生落在口服施用Neudexta BID(20mg DXM/10mg奎尼丁)持续7天的DXM浓度的峰与谷内的DXM血浆水平。并且，每天施用DXM贴片所获得的DXM血浆水平变化较少，并且峰谷比低于口服施用Neudexta BID(20mg DXM/10mg奎尼丁)持续7天所观察到的峰谷比。
应当理解，“具体实施方式”部分而不是“发明内容”和“摘要”部分旨在用于解释权利要求。发明内容部分和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部示例性实施方案，并且因而不意图以任何方式限制本发明和所附权利要求。
上文已经借助于说明特定功能的实现及其关系的功能构造块描述了本发明。为了描述的方便，本文已经任意定义了这些功能构造块的边界。只要适当执行指定的功能及其关系，就可以定义其他边界。
关于被描述为属的本发明的方面，所有单独的物种被单独地视为本发明的单独的方面。如果本发明的方面被描述为“包含”特征，则还可以设想实施方案“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
特定实施方案的前述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人可以通过应用本领域技术人员的知识而容易地修改和/或适应此类特定实施方案的各种应用，而无需过度实验，且不会脱离本发明的一般概念。因此，基于本文提出的教导和指导，此类适应和修改意图在所公开的实施方案的等同形式的含义和范围内。应当理解，本文中的措词或术语是出于描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应由上述示例性实施方案中的任一项来限制，而应仅根据所附权利要求及其等同形式来限定。
本文描述的所有各个方面、实施方案和选项可以以任何和所有变型进行组合。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文，就如每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指出通过引用并入一样。在本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中的相同术语的任何含义或定义冲突时，以在本文件中分配给所述术语的含义或定义为准。
Claims (6)
1.经皮递送装置在制备用于在需要其的受试者中治疗假性延髓效应的药物中的用途，其中所述经皮递送装置包含治疗有效量的右美沙芬，所述经皮递送装置包含粘合剂层，所述粘合剂层包含65％至85％的量的粘合剂、2％至12％的量的药物、6％至12％的量的渗透增强剂和0％至20％的量的任选其它成分，其中所述粘合剂层包含右美沙芬碱作为唯一的药物。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述粘合剂层包含10重量％的量的作为渗透促进剂的肉豆蔻酸异丙酯。
3.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述受试者对奎尼丁敏感或相反地不耐受奎尼丁。
4.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
5.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述受试者是右美沙芬快速代谢者。
6.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述受试者是右美沙芬慢速代谢者。
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