NO973715L - Transdermal formulering - Google Patents
Transdermal formuleringInfo
- Publication number
- NO973715L NO973715L NO973715A NO973715A NO973715L NO 973715 L NO973715 L NO 973715L NO 973715 A NO973715 A NO 973715A NO 973715 A NO973715 A NO 973715A NO 973715 L NO973715 L NO 973715L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- azabicyclo
- octane
- butylthio
- thiadiazol
- transdermal
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 82
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 65
- WZZPXVURFDJHGI-UHFFFAOYSA-N vedaclidine Chemical compound CCCCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 WZZPXVURFDJHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 7
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 11
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- -1 alkyl amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N [N].[P] Chemical group [N].[P] YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive plasters or dressings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse skaffer tilveie en ny transdermal formulering som inneholder den farmasøytiske aktive forbindelsen 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan.
Forbindelsen 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, beskrevet i US-patent nr. 5.260.314 ('314), er en forbindelse som har muscarinaktivitet som er indikert for behandling av Alzheimers sykdom, alvorlig smertefulle tilstander og glaukoma. Slik det er angitt i '314 patentet, kan 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan bli fremstilt i en faststoff form for oral anvendelse, i form av suppositorer for rektal administrering, eller i form av sterile injiserbare oppløsninger for parenteral anvendelse. En formulering for en typisk tablett blir tilveiebrakt; patentet antyder derimot ikke at det vil være mulig eller ønskelig å fremstille en transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering.
Foreliggende søkere har oppdaget at transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering fra oppfinnelsen tilveiebringer overraskende fordelaktige effekter. Foreliggende oppfinnelse skaffer tilveie en fremgangsmåte for behandling av Alzheimers sykdom og alvorlig smertefulle tilstander med færre sideeffekter enn de som typisk blir forbundet med muscarin agonister som 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan. Den transdermale formuleringen i oppfinnelsen tilveiebringer sammenhengende dosering av den aktive ingrediensen, oppnår vedvarende plasmakonsentrasjon av det farmasøytisk aktive midlet og oppmuntrer til pasientettergivenhet.
Foreliggende oppfinnelse skaffer tilveie en transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering som omfatter en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, fra 0,1 til 10 vektdeler azon, fra 30 til 69,8 vektdeler etanol, 29 til 50 vektdeler vann, fra 0 til 30 vektdeler propylenglykol og en 1 til 5 vektdeler Klucel HF^M
Det bli videre tilveiebrakt en transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering som omfatter en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan og fra ca. 70 til 99,8 vekt-% akrylatadhesiv. Det blir tilveiebrakt en transdermal lapp der 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan er jevnt og grundig fordelt i en matriks.
Det blir i tillegg tilveiebrakt en transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering som omfatter en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, fra 85 til 97 vektdeler etanol og fra 2 til 14,9 vektdeler Klucel HF™.
Det blir videre skaffet tilveie en fremgangsmåte for behandling av en tilstand som er forbundet med modulering av en muscarinreseptor og omfatter administrering av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan transdermalt ved å anvende en lappformulering.
Slik det blir anvendt her skal "3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan" referere til den frie basen, et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav. Den frie basen er foretrukket. Den frie basen av forbindelsen har følgende struktur:
De transdermale 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformuleringene fra foreliggende oppfinelse skaffer tilveie overraskende fordelaktige egenskaper. 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan tabletten kan være assosiert med uønskede parasympatomimetriske effekter når den blir administrert til mennesker. Foreliggende søker har oppdaget at den transdermale lappformuleringen kan minimalisere slike effekter mens den skaffer tilveie høyere vedvarende plasmanivåer av det farmasøytisk aktive midlet.
Selv om de transdermale lappformuleringene som her er beskrevet er foretrukket for transdermal avlevering av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, kan andre transdermale formuleringer bli benyttet. Perkutan eller transdermal avlevering av farmakologisk aktive midler har blitt mer tilgjengelig i de senere år i stor grad på grunn av bærere for disse som tillater øket gjennomtrengning av disse midlene inn i legemsoverflaten som det er påført. Slike midler som kan være nyttig for fremstilling av en 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan transdermal lappformulering innbefatter, men er ikke nødvendigvis begrenset til, dimetylsulfoksid (U.S. patent nr. 3.551.554); forskjellig 1-substituerte azacykloalkan-2-oner slik som azon (U.S. patent nr. 4.562.075,4.405.616, 4.326.893 og 3.989.816); sukkerester i kombinasjon med sulfoksid eller fosfmoksid (U.S. patent nr. 4.130.667,4.130.643, 4.046.886, 3.952.099 og 3.896.238); lavere alkyl amider (U.S. patent nr. 3.472.931); visse alifatiske sulfoksider (U.S. patent nr. 3.903.256); en sammensetning som inneholder glyserol monooleat, etanol og isopropylmyristat (U.S. patent nr. 4.335.115); en binær blanding av l-dodecylazacykloheptan-2-on og en forbindelse valgt fra en diol eller en annen N-substituert azacykloalkyl-2-on (U.S. patent nr. 4.557.934); og polyetylenglykolmonolaurat (U.S. patent nr. 4.568.343). U.S. patent nr. 3.551.554, 4.562.075, 4.405.616, 4.326893, 3.989.816, 4.130.667, 4.130.643, 4.046.886, 3.952.099, 3.896.238, 3.472.931, 3.903.256, 4.335.115,4.557.934 og 4.568.343 er her innbefattet med referanse i sin helhet.
Det er underforstått at de transdermale lappformuleringene i oppfinnelsen vil finne utnyttelse hos både mennesker og dyr, dvs. vil både ha medisinsk og veterinære anvendelser for tilveiebringelse av økede perkutan absorpsjon av farmasøytisk aktivt middel. Slik det blir anvendt her refererer begrepet "perkutan" til passering av slike midler gjennom huden (typisk intakt).
De transdermale formuleringene i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert ved å anvende tallrike innretninger som har blitt beskrevet innenfor fagområdet. Slike innretninger innbefatter f.eks., men er ikke begrenset til de som er beskrevet i U.S. patent nr. 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299 og 4.292.303 hver av disse er her innbefattet med referanse i sin helhet. Doseringsformene av foreliggende oppfinnelse kan innbefatte visse farmasøytisk akseptable eksipienter som er konvensjonelle innenfor fagområdet. Disse innbefatter, men er ikke begrenset til, geldanningsmidler, krem og salvebaser, og lignende.
3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan skal være tilstede i de angitte doseringsformene i en effektiv mengde. Begrepet "en effektiv mengde" refererer til en mengde som er beregnet til å oppnå og opprettholde blodnivåer som vil bringe omtrentlig den ønskede fordelaktige eller terapeutiske effekten over en tidsperiode som er ønskelig. Disse mengdene vil variere avhengig av mengde med farmakologisk aktivt middel som er nødvendig for å oppnå den fordelaktige eller terapeutiske effekten, uavhengig av om en eller flere lapper vil bli administrert samtidig, den spesifikke formuleringen i lappen, alder, og tilstand på pasienten som skal bli behandlet, og lignende. Slike konvensjonelle doseringstitreirngsteknikker, som er velkjente for den behandlede lege, kan bli utnyttet til å bestemme mengden av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan som er tilstede i den endelige farmasøytiske doseringsformen for en hvilken som helst spesifikk situasjon. En effektiv mengde er typisk mellom ca. 1 mg til 100 mg forbindelse pr. lapp. Den effektive mengden er mer å foretrekke mellom ca. 1 mg til ca. 50 mg av forbindelsen. Den effektive mengden kan være mellom ca. 1 mg og ca. 300 mg av forbindelsen. Mengden som virkelig er inneholdt i lappen vil avhenge av de beskrevne faktorene så vel som dagene for behandling som er tilveiebrakt pr. lapp.
Farmakologisk aktiv 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan ble administrert ved kjente teknikker slik som plassering av lappen som inneholder nevnte middel og transdermale formulering for dette på en legemsoverflate og opprettholdelse av denne kilden på legemsoverflaten i middel og sammensetning som overfører relasjon til dette.
En av de transdermale 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformuleringene utnytter etanol, vann, azon og eventuelt propylenglykol for å bedre gjennomtrenging av den farmasøytisk aktive 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan. Som angitt over er azon kjent å være nyttig for transdermal gjennomtreningsforøking og er kjemisk l-dodecylazacykloheptan-2-on. Azon kan bli fremstilt som beskrevet i U.S. patent nr. 4.316.893, som her er innbefattet med referanse.
Formuleringene av de angitte sammensetningene kan bli oppnådd ved konvensjonelle metoder, som f.eks. ved enkel blanding av alle komponentene grundig. Den behandlende legen vil anerkjenne at sammensetninger som inneholder dioler som er forskjellig fra propylenglykol og alkoholer som er forskjellig fra etanol (dvs. 2-propanol) kan finne anvendelse i transdermale 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l- azabicyklo[2.2.2]oktan sammensetninger som en komponent av formuleringen. I den grad at slike formuleringer utviser karaktertrekkene i foreliggende sammensetning, betraktes slike formuleringer å falle innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse skaffer tilveie en transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering som omfatter en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, fra 0,1 til 10 vektdeler azon, fra 30 til 69,8 deler etanol, 29 til 50 vektdeler vann, fra 0 til 30 vektdeler propylenglykol, og 1 til 5 vektdeler Klucel HF. Foretrakkede områder for formuleringen innbefatter fra 2 til 4 vektdeler azon, fra 30 til 55 vektdeler etanol, fra 0 til 20 vektdeler propylenglykol, fra 35 til 45 vektdeler vann, og fra 2,5 til 3,5 deler Klucel HF. En foretrukket utførelsesform er å utelate propylenglykol fra formuleringen.
Det blir skaffet tilveie en transdermal formuleringslapp hvori en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan er jevnt og grundig fordelt i en matriks. En slik foretrukket matriks er et trykksensitivt adhesiv.
Det blir videre skaffet tilveie en transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering som omfatter en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan og fra ca. 70 til 99,8 akrylatadhesiv. Et foretrukket område av akryladhesiv omfatter fra ca. 66 til ca. 99,8 vekt-% akryladhesiv. Et videre foretrakket område av akryladhesiv omfatter fra ca. 70 til ca. 98 vekt-% akryladhesiv. Et annet foretrukket område for akrylatadhesivet er fra ca. 80 til 98 vektdeler. Akrylatadhesivet er kommersielt tilgjengelig og kan bli innkjøpt f.eks. fra National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 08807, katalog nummer 80-1054. Akrylatadhesivet inneholder typisk 48% faste stoffer i 33% etylacetat/28% heptan/34% isopropanol/5% toluen ved vekt. Et foretrukket område for akrylatadhesiv er fra ca. 80 til 98 vektdeler.
Det blir i tillegg skaffet tilveie en transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering som omfatter en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, fra 85 til 97 vektdeler etanol og fra 2 til 14,9 deler Klucel HF. Klucel HF er et kommersielt tilgjengelig geldanningsmiddel. Klucel HF kan f.eks. bli innkjøpt fra Aqualon. Andre passende geldanningsmidler kan bli valgt av en person med kunnskap innenfor fagområdet. Foretrakkede områder for formuleringen er 92 til 96 vektdeler etanol og 2,5 til 3,5 deler Klucel HF eller annet passende geldanningsmiddel. Et annet foretrukket område for slike formuleringer omfatter fra ca. 93 til ca. 95 vektdeler etanol og fra ca. 3 til ca. 3,5 deler geldanningsmiddel.
Forbindelsen 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan kan bli fremstilt som beskrevet i U.S. patent nr. 5.260.314 Sauerberg et. al. ('314) som her er innbefattet i sin helhet med referanse. Slik det er beskrevet i '314 patentet kan 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan være nyttig forbehandling av Alzheimers sykdom, alvorlige smertefulle tilstander, glaukoma og for stimulering av kognitiv funksjon av forhjerne og hippocampus hos pattedyr.
3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan kapselformulering og oral suspensjonsformulering har blitt administrert til pasienter som lider av en alvorlig smertefull tilstand. Slike formuleringer av 3-[4-(butyltio)-1,2,5-tiadiazo 1-3-yl]-1 - azabicyklo[2.2.2]oktan kan være assosiert med uønskede parasympatomimetiske effekter når de blir administrert til en gruppe av subjekter. Foreliggende beskrevne transdermale formuleringer av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan minimaliserer eller eliminerer slike effekter på overraskende måte mens man opprettholder en konsekvent, ønskelig plasmakonsentrasjon av det farmakologisk aktive midlet.
Oppfinnelsen skaffer tilveie en fremgangsmåte for behandling av en tilstand som er forbundet med modulering av en muscarinreseptor med minimal eller ingen parasympatomimetiske effekter og omfatter administrering av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan transdermalt. Eksempler på slike tilstander som er forbundet med modulering av en muscarinreseptor innbefatter, men er ikke begrenset til nedsatt kognisjon, Alzheimers sykdom og alvorlig smertefulle tilstander. Foretrukkede transdermale lappformuleringer innbefatter, men er ikke begrenset til en lappformulering som omfatter en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, azon, etanol, vann, eventuelt propylenglykol og Klucel HF; en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, jevnt fordelt i en matriks; en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan og et akryladhesiv; en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, etanol og Klucel HF som her er beskrevet.
Som det her er rapportert blir plasmanivåer bestemt ved å anvende gasskromatografi-metoder som er velkjente innenfor den behandlede lege. Legen kan etablere passende tilstander for gasskromatografisk analyse; et sett av foreslåtte tilstander innbefatter imidlertid følgende: En 30 cm x 0,25 um kapillærkolonne (J & W Scientific f.eks.); hydrogenstrømhastighet på 3,2 ml/min, heliumstrømhastighet på 14,3 ml/min, og luftstrøm på 115,0 ml/min. Gradientkolonnetemperaturen anbefales å være 90 til 270°C, detektoren ved 250°C og injektoren ved 250°C. En anbefalt deteksjonstype er nitrogen-fosfor. Den behandlede lege vil erkjenne at andre forhold likeledes kan være effektive; foreliggende betingelser blir imidlertid skaffet tilveie som en veiledning for å hjelpe legen i valg av de mest ønskelige parametrene til disse tilstandene.
Det er underforstått at andre egnede forøkere og substanser som er fordelaktige for medikamentsubstanshudstrømmen fortrinnsvis kan bli inkludert i formuleringene som her er angitt.
Følgende eksempler blir skaffet tilveie for mer fullstendig å illustrere oppfinnelsen. Eksemplene er angitt bare med illustrative formål og har ikke til hensikt å begrense rekkevidden av oppfinnelsen på noen som helst måte.
Eksempel 1
Transdermalformulering fri base
En 0,5 g prøve av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan fri base blir oppløst i 9,25 g etanol (200 proof). E 0,75 g prøve av azon og en 5,0 g prøve av propylenglykol blir tilsatt etanolblandingen under omrøring. En 10 g prøve av vann blir tilsatt blandingen. Til slutt blir 0,75 g Klucel tilsatt blandingen og omrørt inntil Klucel er dispergert. Blandingen får anledning til å stå i 24 timer. En 2,0 g prøve av formuleringen fremstilt som beskrevet her blir dispensert med sprøyte i et reservoar-type transdermalt adhesiv system. Lappformuleringen, som ble fremstilt som beskrevet, blir påført barbert hud hos en hund. Konsentrasjon av medikamentsubstans slik det ble målt ved ng/ml av plasma fra hund overvåket ved 0, 3, 6, 9,12,15, 24, 32 og 48 timer etter påføring av lappen. Konsentrasjon av medikamentsubstans i hundens plasma demonstrerer at den transdermale formuleringen avleverer effektivt medikament gjennom hudbarrieren.
Eksempel 2
Transdermalformulering uten polyetylenglykol
En 0,5 g prøve av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan fri base blir oppløst i 13,0 g etanol (200 proof). E 0,75 g prøve av azon og blir tilsatt etanolblandingen under omrøring. En 11,25 g prøve av vann blir tilsatt blandingen. Til slutt blir 0,75 g Klucel tilsatt blandingen og omrørt inntil Klucel er dispergert. Blandingen får anledning til å stå i 24 timer. En 2,0 g prøve av formuleringen fremstilt som beskrevet her blir dispensert med sprøyte i et reservoar-type transdermalt adhesiv system. Lappformuleringen, som ble fremstilt som beskrevet, blir påført barbert hud hos en hund. Passering av medikamentsubstans gjennom hudbarrieren kan bli demonstrert ved å overvåke konsentrasjon av medikamentsubstans i hundens plasma (ng/ml) ved 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 32 og 48 timer etter påføring av lappen. Passering av medikamentsubstans over huden kan bli bekreftet ved å påføre en lapp fremstilt som beskrevet til et barbert bryst hos en apekatt. Lappen kan bli fjernet og ytterligere plasmaprøver tatt for å demonstrere at mengden av medikamentsubstans vil avta over tid.
Eksempel 3
Transdermal 3-[ 4-( butyltio)- 1. 2. 5- tiadiazol- 3- yl]- l- azabicyklo[ 2. 2. 2] oktan i akryladhesiv
En 600 mg prøve av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan fri base ble oppløst i 41,6 g trykksensitivt akryladhesiv (katalog nr. 80-1054, National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 08807). Blandingen blir ristet i 2 timer på en apparatur med tre ruller. Blandingen blir belagt langs lengden av en 0,0076 mm tykk frigjøringsforing ved å anvende en knivbelegger som tilveiebringer en 0,0508 mm spalte. 0,0508 ml spalten skaffer tilveie et effektivt 0,0508 mm tykt belegg av formuleringen på frigjøringsforet. Prøven får anledning til å lufttørke i 24 timer. Prøven blir laminert på polyesterbaklag.
Lappene fremstilt som her angitt blir påført rotter. Rottene blir drept i par ved forskjellige tidspunkter etter påføring og rottehjernene blir fjernet og frosset. Binding av Ml antagonistliganden, ^H-pirenzepin til muscarinreseptorene i hjernen blir bestemt. Nedgang i binding er indikativ på medikament eller aktiv metabolitt som er tilstede i hjernen. Effekten av medikament etter oral administrering varer mindre enn 6 timer. Prosent av kontroll ex vivo pirenzepinbinding blir overvåket ved 6 timer, 12 timer, 24 timer og 48 timer.
Lapper som fremstilt som beskrevet her blir videre påført barbert hud hos en hund og plasmanivåer hos hunden (ng/ml) blir overvåket ved 0, 3, 6, 9, 12,15, 24, 28, 32 og 48 timer etter påføring av lappen. Passering av medikamentsubstans gjennom huden kan bli bekreftet ved påføring av en lapp fremstilt som beskrevet her til et barbert bryst hos en apekatt. Lappen kan bli fjernet og ytterligere plasmaprøver tatt for å demonstrere at mengden av medikamentsubstans vil avta over tid.
Eksempel 4
Transdermal 3-[ 4- fbuty1tio)- 1. 2. 5- tiadiazol- 3- yl]- l- azabicyklo[ 2. 2. 2] oktan i gel
En 1,0 mg prøve av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan fri base ble oppløst i 47,5 g etanol (200-proof). Deretter blir en 1,5 g prøve av Klucel geldanningsmiddel tilsatt oppløsningen og omrørt inntil det er dispergert. Gelen får anledning til å stå i 24 timer. En 2,0 g prøve av formulering fremstilt den er blir dispensert med en sprøyte i et reservoar-type transdermalt adhesivt system.
Lappene fremstilt som her angitt blir påført rotter. Rottene blir drept i par ved forskjellige tidspunkter etter påføring og rottehjemene blir fjernet og frosset. Binding av Ml antagonistliganden, ^H-pirenzepin til muscarinreseptorene i hjernen blir bestemt. Nedgang i binding er indikativ på medikament eller aktiv metabolitt som er tilstede i hjernen. Effekten av medikament etter oral administrering varer mindre enn 6 timer. Prosent av kontroll ex vivo pirenzepinbinding blir overvåket ved 6 timer, 12 timer, 24 timer og 48 timer.
Lapper som fremstilt som beskrevet her blir videre påført barbert hud hos en hund og plasmanivåer hos hunden (ng/ml) blir overvåket ved 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 28, 32 og 48 timer etter påføring av lappen. Passering av medikamentsubstans gjennom huden kan bli bekreftet ved påføring av en lapp fremstilt som beskrevet her til et barbert bryst hos en apekatt. Lappen kan bli fjernet og ytterligere plasmaprøver tatt for å demonstrere at mengden av medikamentsubstans vil avta over tid.
Claims (18)
1.
Transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, fra ca.
0,1 til 10 vektdeler azon, fra ca. 30 til 69,8 vektdeler etanol, fra ca. 29 til 50 vektdeler vann, fra ca. 0 til 30 vektdeler propylenglykol, og fra ca. 1 til 5 vektdeler geldanningsmiddel.
2.
Transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering ifølge krav 1, karakterisert ved at formuleringen inneholder 0 vektdeler propylenglykol.
3.
Transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering ifølge krav 2, karakterisert ved at geldanningsmidlet er Klucel HF.
4.
Transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering, karakterisert ved at den omfatter som en aktiv ingrediens en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan og fra ca. 88 til 99,8% akrylatadhesiv.
5.
Transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lapp ifølge krav 4, karakterisert ved at formuleringen inneholder fra ca. 80-98% akryladhesiv.
6.
Transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering, karakterisert ved at den omfatter som en aktiv ingrediens en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, fra ca. 80 til 97 vektdeler etanol og fra ca. 2 til 20 deler geldanningsmiddel.
7.
Transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lapp ifølge krav 6, karakterisert ved at vekten av etanol er fra ca.
85 til 97 deler og geldanningsmidlet er ca. 2 til 15 deler geldanningsmiddel.
8.
Transdermal 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan lappformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 7, karakterisert ved at geldanningsmidlet er Klucel HF.
9.
3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan transdermalt ved å anvende en lappformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at den anvendes ved behandling av en tilstand som er forbundet med modulering av en muscarinreseptor.
10.
Formulering ifølge krav 9, karakterisert ved at tilstanden er en alvorlig smertefull tilstand.
11.
Formulering ifølge krav 9, karakterisert ved at tilstanden er Alzheimers sykdom.
12.
Transdermal lappformulering, karakterisert ved at den omfatter som en aktiv ingrediens en effektiv mengde av 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan.
13.
Lappformulering ifølge krav 12, karakterisert ved at 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan er jevnt og nøye fordelt i en matriks.
14.
Lappformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 13, karakterisert ved at matriks omfatter et trykk-sensitivt adhesiv.
15.
Lappformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 14, karakterisert ved at det trykk-sensitive adhesivet omfatter et akryladhesiv.
16.
Transdermal lappformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 14, karakterisert ved at det i tillegg inneholder en gjennomtrengingsforøker.
17.
Transdermal lappformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 16, karakterisert ved at gjennomtrengingsforøkeren er azon.
18.
Transdermal lappformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 17, karakterisert ved at 3-[4-(butyltio)-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan er tilstede i en mengde fra 0,1 til 35% referert til totalvekt av matriks.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39044595A | 1995-02-17 | 1995-02-17 | |
| US48101695A | 1995-06-07 | 1995-06-07 | |
| PCT/US1996/001371 WO1996025154A1 (en) | 1995-02-17 | 1996-02-01 | Transdermal formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO973715L true NO973715L (no) | 1997-08-12 |
| NO973715D0 NO973715D0 (no) | 1997-08-12 |
Family
ID=27013141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO973715A NO973715D0 (no) | 1995-02-17 | 1997-08-12 | Transdermal formulering |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5858393A (no) |
| EP (1) | EP0727208B1 (no) |
| JP (1) | JPH11505513A (no) |
| KR (1) | KR19980702239A (no) |
| CN (1) | CN1181007A (no) |
| AR (1) | AR002027A1 (no) |
| AU (1) | AU700023B2 (no) |
| BR (1) | BR9607722A (no) |
| CA (1) | CA2212874A1 (no) |
| CO (1) | CO4700408A1 (no) |
| CZ (1) | CZ255097A3 (no) |
| DE (1) | DE69614419T2 (no) |
| ES (1) | ES2159683T3 (no) |
| FI (1) | FI973362A0 (no) |
| HU (1) | HUP9802070A3 (no) |
| IL (1) | IL116997A0 (no) |
| NO (1) | NO973715D0 (no) |
| NZ (1) | NZ302147A (no) |
| PE (1) | PE17897A1 (no) |
| TR (1) | TR199700799T1 (no) |
| WO (1) | WO1996025154A1 (no) |
| YU (1) | YU6196A (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| US6417227B1 (en) | 1999-04-28 | 2002-07-09 | Cg And Associates | Methods of delivery of cetyl myristoleate |
| WO2001030316A2 (en) * | 1999-10-28 | 2001-05-03 | 3M Innovative Properties Company | Transdermal drug delivery devices comprising (r)-(z)-1-azabicyclo(2.2.1)heptan-3-one, 0-(3(3-methoxyphenyl)-2-propynyl)oxime |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| US20070264130A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-11-15 | Phluid, Inc. | Infusion Pumps and Methods for Use |
| US8986253B2 (en) * | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
| US20090287180A1 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-19 | Diperna Paul M | Disposable pump reservoir and related methods |
| US7943187B2 (en) * | 2008-05-23 | 2011-05-17 | Bakr Rabie | Paeoniflorin preparations and uses thereof for fat reduction |
| US20110097393A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-04-28 | US WorldMeade, LLC | Skin Patches and Sustained-Release Formulations Comprising Lofexidine for Transdermal and Oral Delivery |
| US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
| CA2737461A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
| EP2459251B1 (en) | 2009-07-30 | 2014-03-12 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316893A (en) * | 1975-06-19 | 1982-02-23 | Nelson Research & Development Co. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| IT1233860B (it) * | 1988-02-08 | 1992-04-21 | Isf Spa | Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa |
| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5238933A (en) * | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
| UA43347C2 (uk) * | 1993-08-19 | 2001-12-17 | Ново Нордіск А/С | Спосіб лікування психічних захворювань |
-
1996
- 1996-01-30 PE PE1996000071A patent/PE17897A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 CO CO96004314A patent/CO4700408A1/es unknown
- 1996-02-01 TR TR97/00799T patent/TR199700799T1/xx unknown
- 1996-02-01 BR BR9607722A patent/BR9607722A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 CN CN96193122A patent/CN1181007A/zh active Pending
- 1996-02-01 DE DE69614419T patent/DE69614419T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-01 NZ NZ302147A patent/NZ302147A/xx unknown
- 1996-02-01 CZ CZ972550A patent/CZ255097A3/cs unknown
- 1996-02-01 JP JP8524982A patent/JPH11505513A/ja active Pending
- 1996-02-01 KR KR1019970705636A patent/KR19980702239A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 WO PCT/US1996/001371 patent/WO1996025154A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 EP EP96300710A patent/EP0727208B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 IL IL11699796A patent/IL116997A0/xx unknown
- 1996-02-01 AR ARP960101246A patent/AR002027A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 HU HU9802070A patent/HUP9802070A3/hu unknown
- 1996-02-01 AU AU47742/96A patent/AU700023B2/en not_active Ceased
- 1996-02-01 ES ES96300710T patent/ES2159683T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 CA CA002212874A patent/CA2212874A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-01 YU YU6196A patent/YU6196A/sh unknown
-
1997
- 1997-08-12 NO NO973715A patent/NO973715D0/no unknown
- 1997-08-15 FI FI973362A patent/FI973362A0/fi unknown
- 1997-08-25 US US08/918,141 patent/US5858393A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI973362A (fi) | 1997-08-15 |
| JPH11505513A (ja) | 1999-05-21 |
| AR002027A1 (es) | 1998-01-07 |
| CO4700408A1 (es) | 1998-12-29 |
| CN1181007A (zh) | 1998-05-06 |
| EP0727208A1 (en) | 1996-08-21 |
| IL116997A0 (en) | 1996-06-18 |
| FI973362A0 (fi) | 1997-08-15 |
| HUP9802070A3 (en) | 2000-09-28 |
| CA2212874A1 (en) | 1996-08-22 |
| PE17897A1 (es) | 1997-06-12 |
| EP0727208B1 (en) | 2001-08-16 |
| CZ255097A3 (en) | 1997-12-17 |
| AU700023B2 (en) | 1998-12-17 |
| US5858393A (en) | 1999-01-12 |
| BR9607722A (pt) | 1998-07-14 |
| NO973715D0 (no) | 1997-08-12 |
| MX9706143A (es) | 1997-11-29 |
| WO1996025154A1 (en) | 1996-08-22 |
| HUP9802070A2 (hu) | 1999-02-01 |
| KR19980702239A (ko) | 1998-07-15 |
| TR199700799T1 (xx) | 1998-02-21 |
| ES2159683T3 (es) | 2001-10-16 |
| YU6196A (sh) | 1998-09-18 |
| NZ302147A (en) | 1998-10-28 |
| AU4774296A (en) | 1996-09-04 |
| DE69614419D1 (de) | 2001-09-20 |
| DE69614419T2 (de) | 2002-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0184867B1 (ko) | 2-아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸의 경피투여 | |
| JP6298034B2 (ja) | 経皮吸収治療システム | |
| KR0180030B1 (ko) | 테스토스테론의 공급을 위한 피부패치 및 방법 | |
| JP2010500992A (ja) | アルツハイマー病の経皮的治療法及び経皮的治療システム | |
| NO973715L (no) | Transdermal formulering | |
| EP1471892B1 (en) | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine | |
| US20050220855A1 (en) | Transdermal therapeutic system | |
| US20030026830A1 (en) | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine | |
| SE462895B (sv) | Transdermal farmaceutisk komposition bestaaende av ett kolinergt eller antikolinergt medel och en laagmolekylaer fettsyra samt ett foerband eller en kompress innehaallande kompositionen | |
| JP2012116859A (ja) | 認知および記憶を改善するための組成物 | |
| US20130273138A1 (en) | Transdermal formulations of geranylgeranylacetone | |
| US5605701A (en) | Transdermal formulation | |
| NO973471L (no) | Transdermalt preparat | |
| AU2021302977A1 (en) | Transdermal pharmaceutical formulations for the treatment of multiple sclerosis | |
| KR20000065244A (ko) | 알즈하이머 질환 치료용 경피 투여 프로펜토필린 조성물 | |
| US6592893B1 (en) | Transdermal patch and topical compositions comprising propylnorapomorphine | |
| CN109999012A (zh) | 一种普拉克索透皮贴剂及其制备方法 | |
| MXPA97006143A (en) | Transderm formulation | |
| KR102155108B1 (ko) | 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경피흡수제제 | |
| JP2001131089A (ja) | 経皮吸収剤 | |
| JP2010505786A (ja) | ２相性放出プロフィールを有する経皮治療システム |