CZ255097A3 - Transdermal preparation - Google Patents
Transdermal preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ255097A3 CZ255097A3 CZ972550A CZ255097A CZ255097A3 CZ 255097 A3 CZ255097 A3 CZ 255097A3 CZ 972550 A CZ972550 A CZ 972550A CZ 255097 A CZ255097 A CZ 255097A CZ 255097 A3 CZ255097 A3 CZ 255097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- butylthio
- thiadiazol
- octane
- transdermal
- azabicyclo
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 77
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 24
- WZZPXVURFDJHGI-UHFFFAOYSA-N vedaclidine Chemical compound CCCCSC1=NSN=C1C1C(CC2)CCN2C1 WZZPXVURFDJHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 butylthio Chemical group 0.000 claims description 20
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 12
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 abstract description 6
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- OBYUWBOIIKWGJI-UHFFFAOYSA-N [P].O[N+]([O-])=O Chemical compound [P].O[N+]([O-])=O OBYUWBOIIKWGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Předložený vynález poskytuje nový transdermální prostředek, obsahující farmaceuticky aktivní sloučeninu 3—[4 —(but y11 h i o) — 1,2,5-thiad iazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 3-[4-(buty11hi o)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, popsaná v US patentu č. 5260314 ('314), je sloučenina, maj ící -muska-r i-novou aktivi tu, která jě indikována pro léčbu Alzheimerovy choroby, těžkých bolestivých stavů a glaukomu. Jak je uvedeno v patentu '314 může být 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan připraven v pevné formě pro orální použití, ve formě čípků pro rektální podání nebo ve formě sterilních injektovatelných roztoků pro parenterální použití. Je zde poskytnut prostředek pro typickou tabletu; patent však nenaznačuje, že by bylo možné nebo žádoucí připravit transdermální náplasťový prostředek
3-[4“(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3~ylJ-1-ažabícyklo[2.2.2]oktanu.
Podstata vynálezu
Přihlašovatelé objevili, že transdermální náplasťový’ . prostředek
3-[4-(butylthio)-l,2,S-thiadiazol-3-y1]-1-azabícyklo[2.2.2]oktanu poskytuje překvapivé přínosné účinky. Předložený vynález poskytuje způsob léčení Alzheimerovy choroby a těžkých «4 ·· * « ···· • β f ··· · které jsou bolestivých stavů s horečkovými vedlejšími účinky, typicky spojeny a muskari novými agonisty jako 3- [4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan. Transdermální prostředek podle tohoto vynálezu poskytuje plynulé dávkování aktivní složky, dosahuje udržované koncentrace farmaceuticky aktivního činidla v plasmě a podporuje pacientovu komplianci.
Předložený vyález poskytuje transdermální 3- [4-(buty1thi o)-1,2,5-thiad iazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-i-azabicyklo[2.2.2]oktanu, od 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od 10 do 69,8 dílů .hm.o.tnos.t nich...,ethanolu, -29 až· 50 dí lů hmotnostních vody, .....
od 0 do 30 dílů hmotnostních propylenglykolu a 1 až 5 dílů hmotnostních Klucel-u HF™.
Dále je zde poskytnut transdermální 3-[4-(butylthio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a od asi 70 do 99,8 % hmotn. akrylátového adheziva. Je poskytnuta transdermální náplast, kde je
3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-ažabicyklo[2.2,2]oktan homogenně distribuován v matrici.
Dále je zde poskytnut transdermální 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu, od 85 do 97 dílů hmotnostních ethanolu a od 2 do 14,9 dílů hmotnostních Klucel-u HF™.
«» · • · · • < · ·* o · ···· · spojeného s
Konečně je zde poskytnuta metoda léčení stavu modulací muskarinového receptorů, zahrnujícího podání
3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazol-3-y1]-1-ažabícyklo[2.2.2]oktanu transdermálně za použití náplasťového prostředku.
Jak je zde použit 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yljl-azabicyklo[2.2.2]oktan by měl označovat volnou bázi, její farmaceuticky přijatelnou sul nebo solvát. Preferována je volná báze. Volná báze sloučeniny má následující vzorec:
Transdermální
3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabícyklo[2.2.2]oktanové náplasťové prostředky podle předloženého vynálezu poskytují překvapivě vylepšené vlastnosti.
3-[4-(Butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanová tableta muže být spojena s nežádoucími parasympatomimetickými účinky při podání člověku. Přihlašovatelé nyní objevili, že transdermální náplasťový prostředek muže minimalizovat takové účinky při poskytnutí vyšších udržovaných hladin farmaceuticky účinného činidla v plasmě,
I když jsou zde nárokované transdermální náplasťové prostředky preferovány pro transdermální doručení 3-[4-(buty1thi o)-1, 2,5-th iad iazo1-3-y1]-1-azabi cyki o[2.2.2]I* ··»· oktanu, mohou být použity jiné transdermální prostředky. Perkutánní nebo transdermální doručení farmaceuticky účinných činidel se v posledních letech stalo snadným díky jejich vehikulum, která umožňují zvýšit permeaci uvedených činidel do tělesného povrchu, na který jsou aplikovány. Taková činidla, která mohou být vhodná pro přípravu
3-[4-(butylthÍo)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanového transdermálního náplasťového prostředku zahrnují, ale nejsou tak omezena,, dimethylsulfoxid (US patent č.
3551554); různé l-substiuované azacykloalkan-2-ony jako je azon (US patenty č. 4562075, 4405616, 4326893 a 3989816); estery cukrů v kombinaci se sulfoxidem nebo fosfinoxidem (US patenty č. 4130667, 4130643, 4046886, 3952099 a 3896239);
. nižš í alkylam-idy (ÍJS-patent č.· 347293 1) ; 'urč~í téáT i fát ičké sulfoxidy (US patent č. 3903256); kompozice, obsahující glycerolmonooleát, ethanol a isopropylmyristát (US patent 4335115); binární směs 1-dodecylazacykloheptan-2-onu a sloučenina vybraná z diolu nebo sekundárního N-substituovaného azacykloalky1-2-onu (US patent č. 4557934) a polyethylenglykolmonolaurátu (US patent č. 4568343). US patenty č. 3551554, 4562075, 4405616, 4326893, 3989816,
4130667, 4130643, 4046886, 3952099, 3896238, 3472931,
3903256, 4335115, 4557934 a 4568343 jsou zde zahrnuty ve svém celku jako odkaz.
Očekává se, že transdermální náplasťové prostředky podle tohoto vynálezu najdou použití jak u lidí tak zvířat, tj. budou používány jak medikálné tak veterinárně pro poskytnutí zvýšené perkutánní absorpce farmaceuticky účinného činidla. Výraz perkutánní jak je zde použit označuje průchod takových činidel kůží (typicky intaktní).
Transdermální prostředky podle předloženého vynálezu ·» ·»» mohou být podávány za použití různých zařízení, která byla popsána v oboru. Například taková zařízení zahrnují, ale nejsou tak omezena, ta, která jsou popsána v US patentech č. 3598122, 3598123, 3710795, 3731683, 3742951, 3814097, 3921636, 3972995, 3993072, 3993073, 3996934, 4031894, 4060084, 4069307, 4077407, 4201211, 4230211, 4292299 a 4292303, z nichž každý je zde zahrnut jako odkaz ve svém celku. Dávkové formy podle předloženého vynálezu mohou obsahovat určité farmaceuticky přijatelné přísady, které jsou obvyklé v oboru. Tyto zahrnují, ale nejsou tak omezeny, gelující činidla, krémové a masťové základy a podobně.
3-[4-(Butylthio)-1,2,S-thiadiazol-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan by měl být vnárokovaných dávkových formách přítomen v účinném množství. Výraz účinné množství by měl označovat množství vypočtené pro dosažení a udržení krevních hladin, které budou přinášet požadované zlepšení nebo terapeutický účinek po požadované časové období. Tato množství se budou měnit v závislosti na množství farmakologicky účinného činidla potřebného pro dosažení požadovaného zlepšení nebo terapeutického účinku, zda bude podána jedna nebo více náplastí současně při specifické formulaci náplasti, věku a stavu léčeného pacienta a podobně. Takové konvenční dávkové titrační techniky, známé odborníkům, mohou být použity pro stanovení množství
3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu přítomného v konečné farmaceutické dávkové formě pro jakoukoliv specifickou situaci. Typicky je účinné množství mezi asi l mg až asi 100 mg sloučeniny na náplast. Výhodněji je účinné množství mezi asi 1 mg až asi 50 mg sloučeniny, účinné množství může být mezi asi 1 mg a asi 300 mg sloučeniny. Množství aktuálně obsažené v náplasti bude záviset na popsaných faktorech jakož i na dnech léčení poskytnutých na ·· * « 4 • 4 ·· · *· · ·
náplast.
Farmakologicky účinný
3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l~azabicyklo[2.2.2]oktan se podává známými technikami jako je umístění náplasti, obsahující uvedené činidlo a jeho transdermální formulaci na povrch těla a udržování uvedeného zdroje na tomto tělesném povrchu ve vztahu přenosu činidla a kompozice do něj.
Jeden z transdermálních
3-[4-(buty1thio)-1,2,S-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyklo[2,2.2]oktanových náplasťových prostředků využívá ethanol, vodu, azon a popřípadě propylenglykol pro zvýšení permeace farmakologicky aktivního........ -- --· - - - ................ .....- . —......... ..... -
3-[4-(buty1thio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu. Jak je poznamenáno výše, azon je známý jako vhodný pro zvýšení transdermální permeace a je to chemicky
1- dodecylazacykloheptan-2-on. Azon může být připraven jak je popsáno v US patentu č. 4316893, zahrnutém zde jako odkaz.
Formulace nárokovaných kompozic může být dosaženo běžnými metodami jako je jednoduché vzájemné míšení všech složek. Odborník bude souhlasit s tím, že kompozice, obsahující dioly jiné než propylenglykol a alkoholy jiné než ethanol (tj.
2- propanol) mohou být použitelné ve transdermálních
3- [ 4 — (butylthio)-l, 2,5-thi ad iazo l.-3-y 1 ] -1-azabi cyklo[2. 2.2]oktanových kompozicích jako složka prostředku. Protože takové prostředky vykazují .charakteristiky předložených kompozic, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
»
Předložený vynález poskytuje transdermální 3-[4-(buty11hi o)-1,2,5-thiad iazo1-3-y1]-1-azabi cyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství
3-[4-(buty11hi o)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]— oktanu, od 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od 30 do 69,8 dílů hmotnostních ethanolu, 29 až 50 dílů hmotnostních vody, od 0 do 30 dílů hmotnostních propylenglykolu a 1 až 5 dílů hmotnostních Klucel-u HF. Preferovaná rozmezí pro formulaci zahrnují od 2 do 4 dílů hmotnostních azonu, od 30 do 55 dílů hmotnostních ethanolu, od 0 do 20 dílů hmotnostních propylenglykolu, od 35 do 45 dílů vody a od 2,5 do 3,5 dílů Klucel-u HF. ..Jedno z výhodných provedení představuje vypuštění propylenglykolu z prostředku.
Je poskytnut transdermální náplasťový prostředek, kde účinné množství
-3- [4—(buty l thi 0-)-1-, 2-, 5-thrad i azo l™3-y l ] -1-azabicyklo [2'.'2 .'2']oktanu je homogenně distribuováno v matrici. Jednou z takových preferovaných matric je na tlak citlivé adhezivum.
Dále je poskytnut transdermální 3-[4-(butylthio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-t-azabicyklo[2.2.2]oktanu a od asi 70 do 99,8 % akrylátového adheziva.
Preferované rozmezí akrylového adheziva zahrnuje od asi 66 do asi 99,8 % hmotn. akrylového adheziva. Další preferované rozmezí akrylového adheziva zahrnuje od asi 70 do asi 98 % hmotn. akrylového adheziva. Jiné preferované rozmezí pro akrylátové adhezivum je od asi 80 do 98 dílů hmotnostních. Akrylátové adhezivum je komerčně dostupné a může být například zakoupeno od National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey ¢8807, katalogové číslo 80-1054. Akrylátové adhezivum typicky obsahuje 48 pevných látek ve 33 % ethylacetátu/28 % heptanu/34 % isopropanolu/5 % toluenu hmotnostně. Preferované rozmezí pro akrylátové adhezivum je od ·· · • * · • · · • ·· ·· • · *«»» * ·♦*
• · ·· ·· 1 · * ϊ » · · · » · *·· · ·
Β· ·* asi 80 do 98 dílů hmotnostních.
Dále je zde poskytnut transdermální 3-[4-(buty1thio)-l, 2,5-thiadiazol-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyk1 o[2.2.2]oktanu, od 85 do 97 dílů hmotnostních ethanolu a od 2 do 14,9 dílů Klucel-u HF. Klucel HF je obchodně dostupné gelující činidlo. Například Klucel HF muže být zakoupen od Aqualon-u.
Jiná vhodná gelující činidla mohou být vybrána odborníky v oboru. Preferovaná rozmezí prostředek jsou 92 až 96 dílů hmotnostních ethanolu a 2,5 až 3,5 dílů hmotnostních Klucel-u HF nebo jiného vhodného gelujícího činidla. Další preferované
.... _ rozmez-í- -pro- takové -prostředky-zahrnujer ~od3si ”93' dbasi' 9'5' d“í l'ů” hmotnostních ethanolu a od asi 3 do asi 3,5 dílů hmotnostních gelujícího činidla.
Sloučenina 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan může být připravena jak je popsáno v US patentu č. 5260314, Sauerberg a spol., (’314), který je zde v celém svém rozsahu zahrnut jako odkaz. Jak je uvedeno v '314 patentu 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-l-azabicyklo[2.2,2]oktan může být použitelný pro léčení Alzheimerovy choroby, těžkých stavů bolesti, glaukomu a pro stimulaci . kognitivní funkce předního mozku a hippocampu savců.
3-[4-(Butylthio)-l,2,5-thiádiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanová kapslový prostředek a orální suspenzní prostředek mohou být podávány pacientům postiženým těžkým bolestivým stavem. Takové prostředky
3-[4-(buty1thio)-1,2,5-th iadiazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu mohou být spojeny s nežádoucími parasympatomimetickými účinky, jsou-li podávány skupině subjektů. Překvapivě právě ·· · » « · > ··· ·« • « « · • ♦··· · · • ·
2.2)nárokované transdermální
3-[4-(butylthío)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabi cyklo[2 oktanové prostředky minimalizují nebo odstraňují takové účinky při udržování konzistentní, žádoucí plasmové koncentrace farmakologicky účinného činidla.
Předložený vynález poskytuje způsob léčení stavu spojeného s modulací muskarinového receptorú s minimálními nebo žádnými parasympatomimetickými účinky, zahrnující podání 3-[4-(butylthio)-1,2,S-thiadiazol-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu transdermálně. Příklady takových stavů spojených s modulací muskarinového receptorú zahrnují, ale nejsou tak žádným způsobem omezeny, sníženou poznávací schopnost, A-lzheimerovu chorobu· a těžké bolestivé'stavy. Preferovaný transdermální náplasťový prostředek obsahuje, ale není tak omezen, účinné množství
3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azat>icyklo[2.2.2]oktanu, azon, ethnaoí, vodu, popřípadě propylenglykol a Klucel HF; účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]1-azabicyklo[2.2.2]oktanu homogenně distribuované v matrici; účinné množství 3-[4-(buty11hi o)-1,2,5-thiadiazol-3-y1]-1azabicyklo[2.2.2]oktanu a akrylického adheziva; účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu, ethanol a Klucel HF; zde popsané.
Jak je zde uvedeno, jsou plasmové hladiny stanoveny za použití metod plynové chromatografie známých odborníkům v oboru. Odborník bude schopen stanovit podmínky pro plynověchromatografickou analýzu; nicméně jedna sada doporučených podmínek zahrnuje následující;
cm X.25 pum kapilární kolona (J & W Scientific například); průtoková rychlost vodíku 3,2 ml/min, průtoková rychlost helia 14,3 ml/min a průtok vzduchu 115,0 ml/min.
·· · ··· · • ft* • ft typ
Doporučovaný teplotní gradient kolony je 90 až 270 °C, detektor při 250 °C a injektor při 250 °C. Doporučovaný detekce je dus ik-fosfor. Odborníkovi bude zřejmé, že i jiné podmínky budou účinné, uvedené podmínky jsou vodítkem pro odborníka ve volbě nejpotřebnějších prametrú pro předložené podmínky.
Je třeba vzít na vědomí, že i jiné vhodné látky, zvyšující absorpci a složky přispívající pro tok lékové složky kůží, mohou být preferovaně zahrnuty ve zde nárokovaných prost ředc í ch.
Následující příklady jsou poskytnuty pro ilustraci zde nárokovaného- v-yná-l ezu-. - Př-í-klady- j sou- poskytnuty'pouze pro........
ilustrativní účely a nejsou míněny jako jakýmkoliv způsobem omezující vynález.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Transdermální prostředek volné báze
0,5 g vzorku volné báze 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol3—yl]-l-azabicyklo[2.2,2Joktanu se rozpustí v 9,25 g ethanolu (200 proof). Za míchání se k ethanolové směsi přidá 0,75 g vzorek azonu a 5,0 g podíl propylenglykolu. Ke směsi se přidá 10 g vzorku vody. Nakonec se přidá 0,75 g Klucel-u ke směsi s míchá se až je Klucel dispergován. Směs se nechá stát 24 hodin. 2,0 g vzorku zde popsané připraveného prostředek se rozdělí stříkačkou do zásobníkového typu transdermálního adhezivního systému. Náplasťový prostředek připravený jak je popsáno, se aplikuje na oholenou kůži psa. Koncentrace léčivé složky udávaná jako ng/ml plasmy psa se sleduje v hodině 0, 3, • 9 »·’ ·· * « · · • 9 9 • 9999 *
9999 · • 99 9
6, 9, 12, 15, 24, 32 a 48 po aplikaci náplasti. Koncentrace lékové složky v plasmě psa demonstruje, že transdermální prostředek účinně doručuje léčivo přes kožní bariéru.
Příklad 2
Transdermální prostředek bez propylenglykolu
0,5 g vzorku volné báze
3-[4-(buty 1 thi o) -.1, 2,5-thiadiazol-3-y1 ] -1-azabi cyklo [2.2.2] — oktanu se rozpustí ve 13,0 g ethanolu (200 proof). 0,75 g vzorku azonu se přidá za míchání k ethanolové směsi. Ke směsi se přidá 11,25 g vzorku vody. Nakonec se ke směsi přidá 0,75 g Klucel-u a míchá se do dispergování Klucel-u. Směs se nechá -stát 24-hodin--. 2-,-0-g vzorku prostředku“přípraveného j ák' j~é ' ťďé popsáno se rozdělí stříkačkou do zásobníkového typu transdermálního adhezivního systému. Zde popsaný náplasťový prostředek se aplikuje na oholenou kůži psa. Průchod léčivé složky kožní barierou může být demonstrován sledováním koncentrace léčivé složky v plasmě psa (ng/1) 0, 3, 6, 9, 12,
15, 24, 28, 32 a 48 hodin po aplikaci náplasti. Průchod léčivé složky kůží může být potvrzen aplikací náplasti připravené jak je zde popsáno na oholený hrudník opice. Náplast může být odstraněna a odebrány další vzorky plasmy pro doložení, že množství léčivé složky se bude s časem snižovat.
Příklad 3
3-[4-(Buty11hi o)-1,2,5-thiad iazo1-3-y1]-1-azabicyk1 o [2.2.2]oktan v akrylickém adhezivu
600 mg vzorku volné báze 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazo1-3-y1]-l-azabicyklo[2.2.2]ok tanu se rozpustí ve 41,6 g na tlak citlivého akrylického adheziva (kat.číslo 80-1054, National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New »« ·* k · · · » · · * » · ··· » · · ·· ·· t • · * * * · • ···· • · ««·· · «
··* ··
Jersey 08807). Směs se míchá 2 hodiny na tříválcovém mlýnu.
Směs se natře po délce 0,0762 mm (3 mil) silné uvolňující podložky za použití nožového nanášeče poskytujícího štěrbinu 0,5080 mm (20 mil). 0,5080 mm (20 mil) štěrbina poskytne účinný 0,5080 mm (20 mil) silný potah prostředku na uvolňující podložku. Vzorek se ponechá schnout na vzduchu 24 hodin.
Vzorek se laminuje na polyesterovou podložku.
Náplasti zde připravené se aplikují na krysy. Krysy se usmrtiv párech v různých časových bodech po aplikací a krysí mozky se odstraní a zmrazí. Stanoví se vazba Ml antagonistového ligandu, 3H-pirenzepinu, k muskarinovému receptoru v mozku. Snížení vazby indikuje přítomnost léčiva nebo jeho aktivního metabol.i.tu přítomného--v-mozku. -VI iv--l éčiva ' po orálním podání trvá méně než 6 hodin. Procento kontroly vazby pirenzepinu ex vivo se sleduje v době 6 hodin, 12 hodin, 24 hodin a 48 hodin.
Dále se náplasti připravené jak je zde popsáno, aplikují na oholenou kůži psa a hladiny v plasmě psa(ng/ml) se sleduji 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 28, 32 a 48 hodin po aplikaci náplasti. Průchod léčiva přes kůži může být potvrzen aplikací náplasti připravené jak je zde uvedeno na oholený hrudník opice. Náplast může být odstraněna a další odebrané plasmové vzorky demonstrují, že množství léčivé složky bude s časem klesat.
Příklad 4
Transdermální 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]oktan v gelu
1,0 g vzorku 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1azabicyklo[2.2.2]oktanu jako volné báze se rozpustí ve 47,5 g ··· ·· · • * · » « · » ···· • 9 *··· · ·· • · · * · · * · · « · *· ♦ · *
··· · «· ethanolu (200-proof). Potom se přidá 1,5 g vzorku gelovacího činidla Klucel k roztoku a míchá se do jeho dispergování. Gel se nechá stát 24 hodin. 2,0 g vzorku prostředek připravené jako takové se rozdělí stříkačkou do zásobníkového typu transdermálního adhezivního systému.
Náplastí připravené jak je zde uvedeno se aplikují na krysy. Krysy se usmrtí v párech v různých časových bodech po aplikací a krysí mozky se vyjmou a zmrazí. Stanoví se vazba Ml antagonistového ligandu, 3H-pirenzepinu, k muskarinovým receptorúm mozku. Snížení vazby indikuje léčivo nebo aktivní metabolit přítomný v mozku. Vliv léčiva po orálním podání trvá méně než 6 hodin. Procento kontroly ex vivo pirenzepinové vazby, je sledováno .6 hodin, 12. hodin,- 24 hodin a 48 hod-in: Dále se náplasti připravené jak je zde popsáno aplikují na oholenou kůži psa a sledují se hladiny (ng/nl) v plasmě psaO, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 28, 32 a 48 hodin po aplikaci náplasti. Průchod léčivé složky kůží může být potvrzen aplikací náplasti připravené jak je zde popsáno na oholený hrudník opice. Náplast může být odstraněna a odebrány další plasmové vzorky pro demonstraci, že množství léčivé složky bude s časem klesat.
Claims (18)
1. Transdermální 3-[4-(butylthio)-t,2,5-thiadiazol-3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné ' množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-.thiadiazol-3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]ok tanu, od asi 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od asi 30 do 69,8 dílů hmotnostních ethanolu, od asi 29 dp 50 dílů hmotnostních vody, od asi 0 do 30 dílů hmotnostních propylenglykolu a od asi 1 do 5 dílů hmotnostních gelujícího _____ .. činidla.....................-...... - —· .......................
2. Transdermální 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiad iazo1-3-y1]-1azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0 dílů hmotnostních propylenglykolu.
3. Transdermální 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazol-3-y1]-1azabicyklo [2.2.2]oktanový náplasťový prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že gelujícím činidlem je Klucel HF.
4. Transdermální 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, v y z na Č u j í c í se t í m, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5thíadiazol-3-yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu a od asi 88 do 99,8 % akrylátového adheziva.
5. Transdermální 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y11 -1»·♦ ·· podle nároku 4, azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek vyznačující se tím, že obsahuje od asi 80 do 98 % akrylického adheziva.
6. Transdermální 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]_ 1t azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu, od asi 80 do 97 dílů hmotnostních ethanolu a od asi 2 do 20 dílů hmotnostních gelujícího činidla.
7. Transdermální 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l..._.a.za.b.Lcyk.l.o.[.Z,.2..2-Jok.tanov-ý.-.nápla&£o-vý. pros-tředek,......................
vyznačující se tím, že hmotnost ethanolu je od asi 85 do 97 dílů a gelujícího činidla je asi 2 až 15 dílů gelujícího činidla,
8. Transdermální 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek podle jednoho z nároků 6 až 7,vyznačuj ící se tím, že gelujícím činidlem je Klucel HF.
9. 3-[4-(Butylthio)-1,2,5-thiadiazol~3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]oktanový transdermálně používaný náplasťový prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití při léčení stavu spojeného s modulací muskari nového receptoru.
10. Prostředek podle nároku 9, kde stavem je stav těžké bolesti.
11. Prostředek podle nároku 9, kde stavem je Alzheimerova choroba.
·· · • · · • * « • *·♦* « · ···· · ·· ·· • · 1 « »· · « « «·· ««
12. Transdermální náplasťový prostředek, vyznačující se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství i
3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]oktanu.
/
13. Náplasťový prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že 3-[4-(buty1thio)1,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyk1 o[2.2.2]oktan je homogenně distribuován v matrici.
14. Náplasťový prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že matrice obsahuje na tlak citlivé adhezivum.
15. Náplasťový prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že na tlak citlivé adhezivum zahrnuje akrylické adhezivum.
16. Transdermální náplasťový prostředek podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že dále obsahuje látku, zvyšující permeaci.
17. Transdermální náplasťový prostředek podle kteréhokoliv z nároků 12 až 16, vyznačující se tím, že látkou, zvyšující permeaci je azon.
18. Transdermální náplasťový prostředek podle kteréhokoliv z nároků 12 až 17, vyznačující se tím, že 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-iazabicyklo[2.2.2]oktan je přítomen v množství od 0,1 do 35 X vzhledem k celkové hmotnosti matrice.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39044595A | 1995-02-17 | 1995-02-17 | |
| US48101695A | 1995-06-07 | 1995-06-07 | |
| PCT/US1996/001371 WO1996025154A1 (en) | 1995-02-17 | 1996-02-01 | Transdermal formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ255097A3 true CZ255097A3 (en) | 1997-12-17 |
Family
ID=27013141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972550A CZ255097A3 (en) | 1995-02-17 | 1996-02-01 | Transdermal preparation |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5858393A (cs) |
| EP (1) | EP0727208B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11505513A (cs) |
| KR (1) | KR19980702239A (cs) |
| CN (1) | CN1181007A (cs) |
| AR (1) | AR002027A1 (cs) |
| AU (1) | AU700023B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607722A (cs) |
| CA (1) | CA2212874A1 (cs) |
| CO (1) | CO4700408A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ255097A3 (cs) |
| DE (1) | DE69614419T2 (cs) |
| ES (1) | ES2159683T3 (cs) |
| FI (1) | FI973362A (cs) |
| HU (1) | HUP9802070A3 (cs) |
| IL (1) | IL116997A0 (cs) |
| NO (1) | NO973715L (cs) |
| NZ (1) | NZ302147A (cs) |
| PE (1) | PE17897A1 (cs) |
| TR (1) | TR199700799T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996025154A1 (cs) |
| YU (1) | YU6196A (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| US6417227B1 (en) | 1999-04-28 | 2002-07-09 | Cg And Associates | Methods of delivery of cetyl myristoleate |
| WO2001030316A2 (en) * | 1999-10-28 | 2001-05-03 | 3M Innovative Properties Company | Transdermal drug delivery devices comprising (r)-(z)-1-azabicyclo(2.2.1)heptan-3-one, 0-(3(3-methoxyphenyl)-2-propynyl)oxime |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| US7678363B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| US20070264130A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-11-15 | Phluid, Inc. | Infusion Pumps and Methods for Use |
| US8986253B2 (en) * | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
| WO2009143188A2 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Diperna Paul M | Disposable pump reservoir and related methods |
| US7943187B2 (en) * | 2008-05-23 | 2011-05-17 | Bakr Rabie | Paeoniflorin preparations and uses thereof for fat reduction |
| EP2363116A1 (en) | 2008-06-25 | 2011-09-07 | US Worldmeds LLC | Sustained-release formulations comprising lofexidine for oral delivery |
| US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
| WO2010033878A2 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | David Brown | Solute concentration measurement device and related methods |
| EP3284494A1 (en) | 2009-07-30 | 2018-02-21 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Portable infusion pump system |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316893A (en) * | 1975-06-19 | 1982-02-23 | Nelson Research & Development Co. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| IT1233860B (it) * | 1988-02-08 | 1992-04-21 | Isf Spa | Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa |
| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5238933A (en) * | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
| PT714394E (pt) * | 1993-08-19 | 2001-12-28 | Novo Nordisk As | Metodo antipsicotico com derivados de tiadiazol e oxadiazol |
-
1996
- 1996-01-30 PE PE1996000071A patent/PE17897A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 YU YU6196A patent/YU6196A/sh unknown
- 1996-02-01 KR KR1019970705636A patent/KR19980702239A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 CZ CZ972550A patent/CZ255097A3/cs unknown
- 1996-02-01 AR ARP960101246A patent/AR002027A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 CN CN96193122A patent/CN1181007A/zh active Pending
- 1996-02-01 JP JP8524982A patent/JPH11505513A/ja active Pending
- 1996-02-01 CA CA002212874A patent/CA2212874A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-01 ES ES96300710T patent/ES2159683T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 DE DE69614419T patent/DE69614419T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-01 NZ NZ302147A patent/NZ302147A/xx unknown
- 1996-02-01 IL IL11699796A patent/IL116997A0/xx unknown
- 1996-02-01 EP EP96300710A patent/EP0727208B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 TR TR97/00799T patent/TR199700799T1/xx unknown
- 1996-02-01 WO PCT/US1996/001371 patent/WO1996025154A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 HU HU9802070A patent/HUP9802070A3/hu unknown
- 1996-02-01 BR BR9607722A patent/BR9607722A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 CO CO96004314A patent/CO4700408A1/es unknown
- 1996-02-01 AU AU47742/96A patent/AU700023B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-08-12 NO NO973715A patent/NO973715L/no unknown
- 1997-08-15 FI FI973362A patent/FI973362A/fi unknown
- 1997-08-25 US US08/918,141 patent/US5858393A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9802070A2 (hu) | 1999-02-01 |
| AR002027A1 (es) | 1998-01-07 |
| DE69614419D1 (de) | 2001-09-20 |
| PE17897A1 (es) | 1997-06-12 |
| ES2159683T3 (es) | 2001-10-16 |
| AU700023B2 (en) | 1998-12-17 |
| YU6196A (sh) | 1998-09-18 |
| CA2212874A1 (en) | 1996-08-22 |
| AU4774296A (en) | 1996-09-04 |
| WO1996025154A1 (en) | 1996-08-22 |
| CN1181007A (zh) | 1998-05-06 |
| EP0727208B1 (en) | 2001-08-16 |
| KR19980702239A (ko) | 1998-07-15 |
| CO4700408A1 (es) | 1998-12-29 |
| FI973362A0 (fi) | 1997-08-15 |
| TR199700799T1 (xx) | 1998-02-21 |
| US5858393A (en) | 1999-01-12 |
| HUP9802070A3 (en) | 2000-09-28 |
| JPH11505513A (ja) | 1999-05-21 |
| DE69614419T2 (de) | 2002-05-23 |
| MX9706143A (es) | 1997-11-29 |
| IL116997A0 (en) | 1996-06-18 |
| NZ302147A (en) | 1998-10-28 |
| NO973715D0 (no) | 1997-08-12 |
| BR9607722A (pt) | 1998-07-14 |
| NO973715L (no) | 1997-08-12 |
| FI973362A (fi) | 1997-08-15 |
| EP0727208A1 (en) | 1996-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2176499C2 (ru) | Композиция для чрескожного введения стероидных лекарственных средств и содержащий ее препарат | |
| JP2010500992A (ja) | アルツハイマー病の経皮的治療法及び経皮的治療システム | |
| CZ255097A3 (en) | Transdermal preparation | |
| CZ277718B6 (en) | Transdermal therapeutic system | |
| AU709379B2 (en) | Transdermal formulation | |
| JPS61186317A (ja) | 経皮吸収製剤組成物 | |
| KR20050116365A (ko) | 경피성 그라니세트론 | |
| US7326697B2 (en) | Methods for increasing the therapeutic response to electroconvulsive therapy | |
| JP2002536412A (ja) | 経皮投与用抗嘔吐剤組成物およびこれを含む製剤 | |
| US5605701A (en) | Transdermal formulation | |
| JP4624978B2 (ja) | 血小板血症治療用製剤および治療方法 | |
| JPH10231248A (ja) | ジヒドロエトルフィン含有経皮吸収型製剤 | |
| JPH11503138A (ja) | リスペリドンの速度調節された経皮投与 | |
| US7074961B2 (en) | Antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics | |
| EP3900710A1 (en) | Multi-layer transdermal drug delivery system containing ibuprofen or structural analogue thereof | |
| EP2575791B1 (en) | Piroxicam-containing matrix patches and methods for the topical treatment of acute and chronic pain and inflammation therewith | |
| MXPA97006143A (en) | Transderm formulation | |
| JPH07138162A (ja) | ピリダジン誘導体を有効成分とする乳癌治療薬 | |
| MXPA97005723A (en) | Transderm formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |