PT1589005E - Processo de síntese da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido farmacêuticamente aceitável. - Google Patents

Processo de síntese da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido farmacêuticamente aceitável. Download PDF

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PT1589005E
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ivabradine
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Jean-Pierre Lecouve
Jean-Claude Souvie
Daniel Brigot
Jean-Michel Lerestif
Stephane Horvath
Marie-Noelle Auguste
Gerard Damien
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Servier Lab
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Description

1
Descrição "Processo de síntese da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável" A presente invenção é relativa a um processo de síntese industrial da ivabradina da fórmula (I):
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}- 7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2 H- 3-benzazepin-2-ona, dos seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável e dos seus hidratos. A ivabradina, bem como os seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, e maís particularmente o seu cloridrato, possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes, nomeadamente propriedades bradicardizantes, que tornam estes compostos úteis no tratamento ou na prevenção das diferentes situações clínicas de isquemia miocárdica, tais como a angina de peito, o enfarte do miocárdio e as perturbações do ritmo associadas, assim como nas diferentes patologias que comportam perturbações do ritmo, nomeadamente supraventriculares, e na insuficiência cardíaca. A preparação e a utilização em terapêutica da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente acei- 2 tável, e mais particularmente do seu cloridrato, foram descritas na patente europeia EP 0534 859.
Esta patente descreve a síntese do cloridrato de ivabradina por reacção do composto da fórmula (II): /%/0CH3
(Π) OCH, com o composto da fórmula (χχχ):
(W) para conduzir ao composto da fórmula (IV):
cuja hidrogenação catalítica conduz à ivabradina, que é, então, transformada no seu cloridrato.
Este método tem o inconveniente de não conduzir ao cloridrato de ivabradina senão com um rendimento muito fraco, inferior a 17 %, no conjunto dos 3 passos. 3
Tendo em conta o interesse farmacêutico da ivabradina e dos seus sais, e mais particularmente do seu cloridrato, era importante poder aceder-lhe através de um processo de síntese industrial de elevado rendimento, comportando um número mínimo de etapas, e permitindo a obtenção da ivabradina e dos seus sais, e mais particularmente do seu cloridrato, com um rendimento satisfatório. A Requerente desenvolveu, agora, um processo de síntese industrial que permite a obtenção de sais de ivabradina, num único passo, a partir de um sal do composto da fórmula (II), com muito bom rendimento.
Mais especificamente, a presente invenção é relativa a um processo de síntese da ivabradina da fórmula (I), dos seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável e dos seus hidratos, caracterizado por se submeter o composto da fórmula (V):
(V) na qual Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um grupo alcoxi (Ci~C8) linear ou ramificado, ou, então, formam, em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados, um anel 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano, a uma reacção de hidrogenação catalítica, depois submeter-se o composto da fórmula (VI) assim obtido:
4 na qual Rx e R2 são tal como definidos anteriormente, a uma reacção com o composto da fórmula (VII) :
CH3NH
o—ch3 o—ch3 HX ÍVn) na qual HX representa um ácido farmaceuticamente aceitável, na presença de hidrogénio e de um catalisador, para conduzir directamente, após filtração do catalisador e isolamento, ao sal de adição da ivabradina ao ácido HX, que é eventualmente submetido à acção de uma base, quando se deseje aceder à ivabradina livre.
De entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem citar-se a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, nítrico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfónico, benzenossulfónico e canfórico.
Este processo permite aceder directamente aos sais de adição da ivabradina, e em particular ao seu cloridrato, num único passo a partir do sal correspondente da amina da fórmula (II) , com uma excelente pureza e um rendimento muito bom.
De entre os catalisadores utilizáveis na reacção de hidrogenação do composto da fórmula (V) , podem citar-se a título não limitativo paládio, platina, níquel, ruténio, ródio, bem como os seus derivados, nomeadamente sob a forma suportada ou sob a forma de óxidos. 0 catalisador da 5 reacção de hidrogenação do composto da fórmula (V) é, preferencialmente, paládio em carvão. A temperatura da reacção de hidrogenação do composto da fórmula (V) encontra-se compreendida, de preferência, entre 20 e 100°C, com maior preferência entre 40 e 80°C, e ainda com maior preferência entre 45 e 65°C. A pressão de hidrogénio, aquando da reacção de hidrogenação do composto da fórmula (V) , encontra-se compreendida, de preferência, entre 1 e 220 bar, com maior preferência entre 1 e 100 bar, ainda com maior preferência entre 1 e 30 bar. A reacção de hidrogenação do composto da fórmula (V) é efectuada, de preferência, num solvente não acídico.
De entre os solventes não acídicos preferidos, citar-se-ão a título não limitativo acetatos, álcoois, de preferência, etanol, metanol ou isopropanol, tetra-hidrofurano, tolueno, diclorometano e xileno.
De forma vantajosa, o composto intermédio da fórmula (VI) não é isolado, e o produto, em bruto, da reacção é tomado tal qual na reacção de aminação redutora.
De entre os catalisadores utilizáveis na reacção de aminação redutora entre o composto da fórmula (VI) e o composto da fórmula (VII), podem citar-se a título não limitativo paládio, platina, níquel, ruténio, ródio, bem como os seus derivados, nomeadamente sob a forme suportada ou sob a forma de óxidos. O catalisador da reacção de aminação redutora entre o composto da fórmula (VI) e o composto da fórmula (VII) é, de preferência, o paládio em carvão. 6 A temperatura da reacção de aminação redutora entre o composto da fórmula (VI) e o composto da fórmula (VII) encontra-se compreendida, de preferência, entre 30 e 120°C, com maior preferência entre 40 e 100°C, ainda com maior preferência entre 60 e 95°C. A pressão de hidrogénio aquando da reacção de aminação redutora entre o composto da fórmula (VI) e o composto da fórmula (VII) encontra-se compreendida, de preferência, entre 1 e 220 bar, com maior preferência entre 1 e 100 bar, ainda com maior preferência entre 10 e t 60 bar.
No processo de acordo com a invenção, os compostos das fórmulas (V) e (VI), utilizados de preferência, são os compostos das fórmulas (Va) e (Via), casos particulares dos compostos das fórmulas (V) e (VI) para os quais Ri e R2 formam em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados um anel 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1.3- dioxepano.
Os compostos da fórmula (Va), caso particular dos compostos das fórmulas (V) para os quais Rx e R2 formam em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados um anel 1.3- dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano, bem como os compostos da fórmula (VI), são produtos novos, úteis como produtos intermédios de síntese na indústria química ou farmacêutica, nomeadamente na síntese da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, e fazem, a esse título, parte integrante da presente invenção. O processo preferido, de acordo com a invenção, é o processo que utiliza, como produto intermédio de síntese, o composto da fórmula (Vila), caso particular dos compostos 7 da fórmula (VII) para o qual HX representa o ácido clorídrico, conduzindo assim ao cloridrato de ivabradina da fórmula (Ia).
Nesse caso, o processo de acordo com a presente invenção conduz ao cloridrato da ivabradina sob uma forma cristalina, a forma a, que é bem definida, perfeitamente reprodutível e que apresenta, nomeadamente, características interessantes de filtração, de secagem, de estabilidade e de facilidade de formulação.
Esta forma cristalina α é nova e constitui uma outra concretização da presente invenção. A forma cristalina α do cloridrato de ivabradina é caracterizada pelo diagrama de difracção X sobre pó seguinte, medido num difractómetro PANalytical X'Pert Pro com um detector X'Celerator, e expresso em termos de posição de raio (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus), de altura de raio (expressa em contagens), de superfície de raio (expressa em contagens x graus), de largura dos raios a meia-altura ("FWHM", expressa em graus) e de distância inter-reticular d (expressa em Á):
Raio n° Ângulo 2 teta (graus) Altura (contagens) Superfície (contagens x graus) FWHM (graus) Distância inter- reticular (A) 1 4,1 1341 177 0,1338 21,486 2 7,7 1266 146 0,117 11,440 3 8, 1325 197 0,1506 10,923 4 10,4 1630 161 0,1004 8,488 5 11,8 753 87 0,1171 7,473 6 12,1 292 29 0,1004 7,301 7 13,2 917 106 0,1171 6,709 8 13,8 875 130 0,1506 6,423 8 9 15,3 281 37 0,1338 5,790 10 16,2 816 108 0,1338 5,478 11 16,5 2784 459 0,1673 5,381 12 17,4 1308 129 0,1004 5,106 13 18,1 455 52 0,1171 4,885 14 19,4 223 37 0,1673 4,569 15 20,2 3282 487 0,1506 4,389 16 20,6 305 45 0,1506 4,310 17 21,3 550 91 0,1673 4,165 18 21,9 1266 230 0,184 4,050 19 22,4 416 41 0,1004 3,972 20 23,0 262 35 0,1338 3,861 21 23,3 184 27 0,1506 3,814 22 24,4 309 51 0,1673 3,651 23 25,0 362 72 0,2007 3,566 24 25,7 1076 142 0,1338 3,459 25 26,5 2925 579 0,2007 3,363 26 26,8 821 135 0,1673 3,325 27 27,8 488 97 0,2007 3,212 28 28,4 620 123 0,2007 3,142 29 29,2 428 56 0,1338 3,057 A invenção abrange também as composições farmacêuticas que contenham como princípio activo a forma cristalina α do cloridrato de ivabradina com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. De entre as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem citar-se mais particularmente as que convêm â administração oral, parenteral (intravenosa ou subcutânea), nasal, os comprimidos simples ou revestidos, os comprimidos sublinguais, as cápsulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, as preparações injectáveis, as suspensões bebíveis. A posologia útil é adaptável segundo a natureza e a severidade da afecção, a via de administração assim como a 9 idade e o peso do paciente. Esta posologia varia de 1 a 500 mg por dia numa ou em diversas tomas.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção. O espectro de difracção X sobre pó foi medido nas condições experimentais seguintes:
Difractómetro PANalytical X'Pert Pro, detector X'Celerator,
Tensão 45 KV, intensidade 40 mA,
Montagem Θ-Θ,
Filtro Κβ (Ni), fenda de Soller sobre o feixe incidente e sobre o feixe difractado: 0,04 rad, angulo fixo das fendas de divergência: 1/8°, - Máscara: 10 mm,
Fenda anti-difusão : 1/4°,
Modo de medida: contínuo de 3o a 30°, com um incremento de 0,017°,
Tempo de medida por passo: 19,7 s,
Tempo total: 4 min 32 s,
Velocidade de medida: 0,108 °/s,
Temperatura de medida: ambiente. EXEMPLO 1: Forma cristalina alfa do cloridrato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Numa autoclave, introduzir 5,5 kg de 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-7,8-dimetoxi-l,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona, 27,5 1 de etanol e 550 g de paládio em carvão. 10
Purgar com azoto, depois com hidrogénio, aquecer a 55°C, depois hidrogenar a essa temperatura sob uma pressão de 5 bar até à absorção da quantidade teórica de hidrogénio. Retornar de seguida à temperatura ambiente, após descompressão da autoclave.
Juntar de seguida 4 kg de cloridrato de (7S}-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina, 11 1 de etanol, 5,5 1 de água e 1 kg de paládio em carvão.
Purgar com azoto depois com hidrogénio, aquecer a 85°C, depois hidrogenar a essa temperatura sob uma pressão de 30 bar até à absorção da quantidade teórica de hidrogénio. Retornar de seguida à temperatura ambiente, purgar a autoclave, depois filtrar a mistura reaccional, destilar os solventes depois isolar o cloridrato de ivabradina por cristalização numa mistura de tolueno/l-metil-2-pirrolidinona. O cloridrato de ivabradina é assim obtido com um rendimento de 85% e uma pureza química superior a 99%.
Diagrama de difracção X sobre pó·. 0 perfil de difracção dos raios X sobre pó (ângulos de difracção) da forma ot do cloridrato de ivabradina é dado pelos raios significativos reunidos no quadro seguinte:
Raio n° Ângulo 2 teta (graus) Altura (contagens) Superfície (contagens x graus) FWHM (graus) Distância inter- reticular (A) 1 4,1 1341 177 0,1338 21,486 2 7,7 1266 146 0,117 11,440 11 3 8,1 1325 197 0,1506 10,923 4 10,4 1630 161 0,1004 8,488 5 11,8 753 87 0,1171 7,473 6 12,1 292 29 0,1004 7,301 7 13,2 917 106 0,1171 6,709 8 13,8 875 130 0,1506 6,423 9 15,3 281 37 0,1338 5,790 10 16,2 816 108 0,1338 5,478 11 16,5 2784 459 0,1673 5,381 12 17,4 1308 12 9 0,1004 5,106 13 18,1 455 52 0,1171 4,885 14 19,4 223 37 0,1673 4,569 15 20,2 3282 487 0,1506 4,389 16 20,6 305 45 0,1506 4,310 17 21,3 550 91 0,1673 4,165 18 21,9 1266 230 0,184 4,050 19 22,4 416 41 0,1004 3,972 20 23,0 262 35 0,1338 3,861 21 23,3 184 27 0,1506 3,814 22 24,4 309 51 0,1673 3,651 23 25,0 362 72 0,2007 3,566 24 25,7 1076 142 0,1338 3,459 25 26,5 2925 579 0,2007 3,363 26 26,8 82 135 0,1673 3,325 27 27,8 488 97 0,2007 3,212 28 28,4 620 123 0,2007 3,142 29 29,2 428 56 0,1338 3,057 EXEMPLO 2: Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 5 mg de ivabradina base:
Composto do exemplo 1 5,39 g
Amido de milho 20 g Sílica coloidal anidra 0,2 g
Manitol 63,91 g PVP 10 g
Estearato de magnésio 0,5 g
Lisboa, 4 de Junho de 2007

Claims (18)

1 Reivindicações 1. Um processo de síntese da ivabradina da fórmula (I):
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-i1]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l,3,4,5 -tetra-hídro-2H-3-benzazepin-2 -ona, dos seus sais de adição a um ácido f armaceuticamente aceitável e dos seus hidratos, caracterizado por se submeter o composto da fórmula (V):
R, (V) na qual Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um grupo alcoxi (Ci-C8) linear ou ramificado, ou então formam, em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados, um anel 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano, a uma reacção de hidrogenação catalítica, depois submeter-se o composto da fórmula (VI) assim obtido: ch3o^ 'fY (VI) ch3ox 0 na qual Ri e R2 são tal como definidos anteriormente 2 a uma reacção com o composto da fórmula (VII) :
na qual HX representa um ácido farmaceuticamente aceitável, na presença de hidrogénio e de um catalisador, para conduzir directamente, após filtração do catalisador e isolamento, ao sal de adição da ivabradina ao ácido HX, que é eventualmente submetido à acção de uma base, quando se deseje aceder à ivabradina livre.
2. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, no qual o catalisador da reacção de hidrogenação do composto da fórmula (V) é o paládio em carvão.
3. Processo de síntese, de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, no qual a pressão de hidrogénio, aquando da reacção de hidrogenação do composto da fórmula (V), se encontra compreendida entre 1 e 220 bar.
4. Processo de síntese, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, no qual a temperatura da reacção de hidrogenação do composto da fórmula (V) se encontra compreendida entre 20 e 100°C.
5. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 4, no qual a temperatura da reacção de hidrogenação do composto da fórmula (V) se encontra compreendida entre 40 e 80°C.
6. Processo de síntese, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, no qual o composto intermédio da fórmula (VI) não é isolado. 3
7. Processo de síntese, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, no qual o catalisador da reacção entre o composto da fórmula (VI) e o composto da fórmula (VII) é o paládio em carvão.
8. Processo de síntese, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, no qual a pressão de hidrogénio aquando da reacção entre o composto da fórmula (VI) e o composto da fórmula (VII) se encontra compreendida entre 1 e 220 bar.
9. Processo de síntese, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, no qual a temperatura da reacção entre os compostos da fórmula (VI) e (VII) se encontra compreendida entre 30 e 120°C.
10. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 9, no qual a temperatura da reacção entre os compostos da fórmula (VI) e (VII) se encontra compreendida entre 40 e 100°C.
11. Processo de síntese, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado por se utilizarem os compostos das fórmulas (Va) e (Via), casos particulares dos compostos das fórmulas (V) e (VI) , para os quais Rx e R2 formam em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados um anel 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano.
12. Processo de síntese, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado por se utilizar o produto intermédio da fórmula (Vila), caso particular dos compostos da fórmula (VII) para o qual HX representa o 4 ácido clorídrico, conduzindo assim ao cloridrato de ivabradina.
13. Composto da fórmula (Va):
na qual Rx e R2 formam em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados um anel 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano.
14. Composto da fórmula (VI):
(VI) O na qual Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um grupo alcoxi (Ci-C8) linear ou ramificado, ou, então, formam, em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados, um anel 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano.
15. Forma cristalina a do cloridrato da ivabradina da fórmula (Ia):
, HC1 O lia) caracterizada pelo diagrama de difracção X sobre pó seguinte, medido num difractómetro PANalytical X'Pert Pro 5 com um detector X'Celeratorf e expresso em termos de posição de raio (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus), de altura de raio (expressa em contagens), de superfície de raio (expressa em contagens x graus), de largura dos raios a meia-altura ("FWHM", expressa em graus) e de distância inter-reticular d (expressa em Á): Raio n° Ângulo 2 teta (graus) Altura (contagens) Superfície (contagens x graus) FWHM (graus) Distância inter- reticular (A) 1 4,1 1341 177 0,1338 21,486 2 7,7 1266 146 0,117 11,440 3 8, 1325 197 0,1506 10,923 4 10,4 1630 161 0,1004 8,488 5 11,8 753 87 0,1171 7,473 6 12,1 292 29 0,1004 7,301 7 13,2 917 106 0,1171 6,709 8 13,8 875 130 0,1506 6,423 9 15,3 281 37 0,1338 5,790 10 16,2 816 108 0,1338 5,478 11 16,5 2784 459 0,1673 5,381 12 17,4 1308 129 0,1004 5,106 13 18,1 455 52 0,1171 4,885 14 19,4 223 37 0,1673 4,569 15 20,2 3282 487 0,1506 4,389 16 20,6 305 45 0,1506 4,310 17 21,3 550 91 0,1673 4,165 18 21,9 1266 230 0,184 4,050 19 22/4 416 41 0,1004 3,972 20 23,0 262 35 0,1338 3,861 21 23,3 184 27 0,1506 3,814 22 24,4 309 51 0,1673 3,651 23 25,0 362 72 0,2007 3,566 24 25,7 1076 142 0,1338 3,459 25 26,5 2925 579 0,2007 3,363 26 26,8 821 13 5 0,1673 3,325 27 27,8 488 97 0,2007 3,212 28 28,4 620 123 0,2007 3 , 142 29 29,2 428 56 0,1338 3,057 6
16. Composição farmacêutica contendo como princípio activo a forma cristalina α do cloridrato de ivabradina, de acordo com a reivindicação 15, em combinação com um ou mais veículos inertes, não tóxicos e farmaceutícamente aceitáveis.
17. Utilização da forma cristalina α do cloridrato de ivabradina, de acordo com a reivindicação 15, para a fabricação de medicamentos úteis como bradicardizantes.
18. Utilização da forma cristalina α do cloridrato de ivabradina, de acordo com a reivindicação 15, para a fabricação de medicamentos úteis no tratamento ou na prevenção das diferentes situações clínicas de isquemia miocárdica, tais como a angina de peito, o enfarte do miocárdio e as perturbações do ritmo associadas, assim como nas diferentes patologias que comportam perturbações do ritmo, nomeadamente supraventriculares, e na insuficiência cardíaca. Lisboa, 4 de Junho de 2007
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2882553B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882555B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882556B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882554B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891827B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2894826B1 (fr) * 2005-12-21 2010-10-22 Servier Lab Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur calcique et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP2097383B1 (en) 2006-11-30 2012-02-08 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
WO2008125006A1 (fr) * 2007-04-12 2008-10-23 Utopharm (Shanghai) Co., Ltd Procédés de préparation du chlorhydrate d'ivabradine et de sa forme cristalline stable
PT2471780E (pt) 2007-05-30 2015-02-24 Ind Swift Lab Ltd Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos
SI22750A (sl) * 2008-04-07 2009-10-31 Krka D.D. Ivabradin hidrobromid
FR2932800B1 (fr) * 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2933975B1 (fr) 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2935381B1 (fr) 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
CN101723897B (zh) * 2008-10-31 2011-11-16 齐鲁制药有限公司 伊伐布雷定的合成方法
WO2010072409A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Process for preparation of ivabradine
FR2940287B1 (fr) * 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
CN101768117B (zh) * 2008-12-29 2014-05-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种盐酸伊伐布雷定晶型及其制备方法
CN101768116B (zh) * 2008-12-29 2014-06-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2943667B1 (fr) * 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
ME00986B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
WO2010128525A2 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Dinesh Shantilal Patel A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease
PL2902384T3 (pl) 2010-02-12 2018-04-30 Krka, D.D., Novo Mesto Postać chlorowodorku iwabradyny
FR2956401B1 (fr) * 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
WO2011104723A2 (en) * 2010-02-23 2011-09-01 Ind-Swift Laboratories Limited Acid addition salts of ivabradine and preparation thereof
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
TWI499587B (zh) * 2010-06-03 2015-09-11 Jiangsu Hengrui Medicine Co 硫酸伊伐佈雷定及其ｉ型結晶的製備方法
CA2800442C (en) 2010-06-14 2018-05-22 Ratiopharm Gmbh Ivabradine-containing pharmaceutical composition with modified release
WO2012025940A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of ivabradine hydrochloride and process for preparation thereof
FR2971507B1 (fr) * 2011-02-14 2013-01-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN102304088B (zh) * 2011-07-07 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种伊伐布雷定化合物、制备方法及其药物组合物
EP2726462B1 (en) 2011-08-02 2017-03-22 Sandoz AG Acetone solvate of ivabradine hydrochloride
EP2773621B1 (en) 2011-11-04 2015-12-30 Synthon BV A process for making crystalline delta-form of ivabradine hydrochloride
EP2589594A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Urquima S.A. Ivabradine hydrochloride Form IV
WO2013102919A1 (en) 2011-11-14 2013-07-11 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of ivabradine hydrochloride
FR2984320B1 (fr) 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
CN103012268B (zh) * 2013-01-05 2015-02-25 江苏宇田生物医药科技有限公司 一种伊伐布雷定制备方法
WO2014114341A1 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Synthon Bv Process for making ivabradine
ITMI20130684A1 (it) * 2013-04-24 2014-10-25 Chemo Res S L Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione
HUE047705T2 (hu) 2013-03-19 2020-05-28 Chemo Res S L Ivabradin-hidroklorid új polimorfja és eljárás elõállítására
ITMI20130416A1 (it) * 2013-03-19 2014-09-20 Chemo Res S L Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione
CZ2013767A3 (cs) 2013-10-02 2015-04-29 Zentiva, K.S. Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
MX363389B (es) 2013-12-12 2019-03-20 Synthon Bv Composicion farmaceutica que comprende ivabradina amorfa.
CN103864690B (zh) * 2014-01-06 2016-09-14 北京莱瑞森医药科技有限公司 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物
PT2774606T (pt) 2014-02-14 2019-05-06 Synthon Bv Composição farmacêutica compreendendo polimorfo de cloridrato de ivabradina iv
CN103880748B (zh) * 2014-04-03 2015-09-16 南京正大天晴制药有限公司 一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法和应用
CZ2014478A3 (cs) 2014-07-10 2015-09-16 Zentiva, K.S. Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
WO2016102423A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Ratiopharm Gmbh Composition comprising ivabradine in a dissolved form
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN107056706B (zh) * 2015-12-21 2020-05-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法
TR201703066A2 (tr) 2017-02-28 2018-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi İvabradi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
EP3366282B1 (en) 2017-02-28 2025-10-01 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine
WO2018196782A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 The University Of Hong Kong Use of hcn inhibitors for treatment of cancer
WO2020092288A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Amgen Inc. Process of making ivabradine hydrochloride drug product
IT202000025312A1 (it) 2020-10-26 2022-04-26 Cambrex Profarmaco Milano S R L Processi per la preparazione di polimorfi di ivabradina hcl
CN115286577B (zh) * 2022-08-25 2023-10-20 江苏永安制药有限公司 一种盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119874A1 (de) 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3418270A1 (de) 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0204349A3 (de) 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3519735A1 (de) * 1985-06-01 1986-12-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2834896B1 (fr) * 2002-01-23 2004-02-27 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2882556B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882553B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882554B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882555B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891827B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005200861B2 (en) 2010-07-15
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