KR100677019B1 - 이바브라딘 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 이바브라딘, 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이의 수화물을 합성하는 방법에 관한 것이다:

또한, 본 발명은 α결정질 형태의 이바브라딘 염산염에 관한 것이다.

Description

이바브라딘 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 {NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}

본 발명은 하기 화학식(I)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이의 수화물의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:

이바브라딘, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 염산염은 매우 가치있는 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지니며, 이는 이러한 화합물이 협심증, 심근 경색 및 관련 리듬 장애와 같은 심근 허혈의 다양한 임상적 증상, 및 리듬 장애, 특히 상심실성 리듬 장애를 수반하는 다양한 질병을 치료하거나 예방하고, 심장부전을 치료하는데 유용하도록 한다.

이바브라딘 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 염산염의 제법 및 치료 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859에 기재되어 있다.

상기 특허 명세서에는 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이를 촉매 수소화시켜서 이바브라딘을 생성시킨 후, 이를 이의 염산염으로 전환시킴으로써, 이바브라딘 염산염을 합성하는 방법이 기재되어 있다:

상기 방법은 전체로서 3 단계에 걸쳐서 17% 미만의 매우 작은 수율로만 이바브라딘 염산염을 생성시키는 결점을 지닌다.

이바브라딘 및 이의 염, 더욱 특히 이의 염산염의 약학적 가치를 고려해 볼 때, 이바브라딘 및 이의 염, 더욱 특히 이의 염산염이 만족스러운 수율로 수득될 수 있게 하며 최소의 단계수를 포함하는 효과적인 산업적 합성 방법에 의해 이를 수득할 수 있는 것이 중요하다.

본 출원인은 화학식(II)의 화합물의 염을 출발물질로 하여 이바브라딘염을 단단계로 매우 양호한 수율로 수득할 수 있게 하는 합성 방법을 개발하였다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식(V)의 화합물을 촉매 수소화 반응시킨 후, 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 이를 수소 및 촉매의 존재하에서 하기 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜서, 촉매를 여과시키고 단리시킨 후에 이바브라딘과 산 HX와의 부가염을 직접 수득하고, 유리 이바브라딘을 수득하고자 하는 경우에 임의로 이를 염기로 처리하는 것을 특징으로 하는, 화학식(I)의 이바브라딘, 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 이의 수화물을 합성하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 선형 또는 분 지형 (C₁-C₈)알콕시기를 나타내거나 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하고,

HX는 약제학적으로 허용되는 산을 나타낸다.

약제학적으로 허용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 질산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 캄포르산이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.

본 발명의 방법은 이바브라딘의 부가염, 특히 이의 염산염을 화학식(II)의 아민의 상응하는 염을 출발물질로 하여 단단계로 우수한 순도 및 매우 양호한 수율로 수득하는 것을 가능하게 한다.

화학식(V)의 화합물의 수소화 반응에 사용될 수 있는 촉매로는 팔라듐, 백금, 니켈, 루테늄, 로듐, 및 특히 지지된 형태 또는 산화물 형태의 이들의 화합물이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.

화학식(V)의 화합물의 수소화 반응을 위한 촉매는 바람직하게는 탄소상 팔라듐이다.

화학식(V)의 화합물의 수소화 반응의 온도는 바람직하게는 20 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 80℃, 더욱더 바람직하게는 45 내지 65℃ 이다.

화학식(V)의 화합물의 수소화 반응 동안 수소 압력은 바람직하게는 1 내지 220 바아, 더욱 바람직하게는 1 내지 100 바아, 더욱더 바람직하게는 1 내지 30 바 아이다.

화학식(V)의 화합물의 수소화 반응은 바람직하게는 비산성 용매에서 수행된다.

화학식(V)의 화합물의 수소화 반응에 사용될 수 있는 바람직한 비산성 용매로는 아세테이트, 알코올, 바람직하게는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 및 크실렌이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.

유리하게는, 화학식(VI)의 중간체 화합물은 단리되지 않고, 미정제 반응 생성물이 환원성 아민화 반응에서 그 자체로 사용된다.

화학식(VI)의 화합물과 화학식(VII)의 화합물 간의 환원성 아민화 반응에서 사용될 수 있는 촉매로는 팔라듐, 백금, 니켈, 루테늄, 로듐, 및 특히 지지된 형태 또는 산화물 형태의 이들의 화합물이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.

화학식(VI)의 화합물과 화학식(VII)의 화합물 간의 환원성 아민화 반응을 위한 촉매는 바람직하게는 탄소상 팔라듐이다.

화학식(VI)의 화합물과 화학식(VII)의 화합물 간의 환원성 아민화 반응의 온도는 바람직하게는 30 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 100℃, 더욱더 바람직하게는 60 내지 95℃ 이다.

화학식(VI)의 화합물과 화학식(VII)의 화합물 간의 환원성 아민화 반응 동안 수소 압력은 바람직하게는 1 내지 220 바아, 더욱 바람직하게는 1 내지 100 바아, 더욱더 바람직하게는 10 내지 60 바아이다.

본 발명에 따른 방법에 있어서, 바람직하게는 사용되는 화학식(V) 및 (VI)의 화합물은, R₁ 및 R₂가 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하는 화학식(V)의 화합물 및 화학식(VI)의 화합물의 특정 형태인 화학식(Va)의 화합물 및 화학식(VIa)의 화합물이다.

R₁ 및 R₂가 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하는 화학식(V)의 화합물의 특정 형태인 화학식(Va)의 화합물, 및 화학식(VI)의 화합물은 화학 또는 약학 산업에서 합성 중간체로서, 특히 이바브라딘 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서 유용한 신규 생성물이며, 그 자체로 이들 화합물은 본 발명의 필수적 부분을 형성한다.

본 발명에 따른 바람직한 방법은 합성 중간체로서 HX가 염산을 나타내는 화학식(VII)의 화합물의 특정 형태인 화학식(VIIa)의 화합물을 사용하여 화학식(Ia)의 이바브라딘 염산염을 생성시키는 방법이다.

이 경우, 본 발명에 따른 방법은 명확히 규정되어 있고 완전하게 재현가능하며, 제형의 여과, 건조, 안정성 및 용이함의 견지에서 특히 가치있는 특성을 지니는 결정질 형태, 즉, α형태의 이바브라딘 염산염을 생성시킨다.

상기 α결정질 형태는 신규하며, 본 발명의 또 다른 양태를 구성한다.

이바브라딘 염산염의 α결정질 형태는 엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기와 함께 파낼리티컬 엑스퍼트 프로 (PANalytical X'Pert Pro) 회절계를 사용하여 측정 되고 레이(ray) 위치 (브랙스(Bragg's) 각(angle) 2 쎄타, 도(degree)로 표현됨), 레이 높이 (카운트(count)로 표현됨), 레이 영역 (카운트 x 도로 표현됨), 1/2 높이에서의 레이 폭 ("FWHM", 도로 표현됨) 및 평면간 거리 d (Å으로 표현됨)에 의해 표현되는, 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 한다:

또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 α결정질 형태의 이바브라딘 염산염을 하나 이상의 적합한 비활성이고 비독성인 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로는 더욱 특히 경구, 비경구 (정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 형태, 정제 또는 당의정, 설하정, 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 진피용 겔 (dermal gel), 주사용 제제 및 음용성 현탁액이 언급될 수 있다.

유용한 투여량은 장애의 성질 및 중증도, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 1회 이상의 투여로 1일 당 1 내지 500mg이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다.

X-레이 분말 회절 스펙트럼을 하기 실험 조건하에서 측정하였다:

- 파낼리티컬 엑스퍼트 프로 회절계, 엑셀러레이터 검출기

- 전압 45 kV, 세기 40 mA,

- 마운팅(mounting) θ-θ,

- Kβ(Ni) 필터,

- 입사-빔 및 회절-빔 솔러(Soller) 슬릿: 0.04 rad,

- 발산 슬릿의 고정각: 1/8˚,

- 마스크: 10 mm,

- 산란방지 슬릿: 1/4˚,

- 측정 모드: 0.017˚의 증분으로 3˚에서 30˚까지 연속적으로

- 단계 당 측정 시간: 19.7초,

- 전체 시간: 4분 32초,

- 측정 속도: 0.108˚/초,

- 측정 온도: 주위 온도.

실시예 1 : 알파 결정질 형태의 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 염산염

5.5kg의 3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 27.5 리터의 에탄올 및 550g의 탄소상 팔라듐을 오토클레이브내로 로딩하였다. 질소로 퍼징(purging)한 후, 수소로 퍼징하고, 55℃로 가열한 후, 이론적 양의 수소가 흡수될 때까지 이러한 온도에서 5 바아의 압력하에서 수소화시켰다.

그 후, 주위 온도로 복귀시키고, 오토클레이브 압력을 해제시켰다.

그 후, 4kg의 (7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-N-메틸메탄아민 염산염, 11 리터의 에탄올, 5.5 리터의 물 및 1kg의 탄소상 팔라듐을 첨가하였다.

질소로 퍼징한 후, 수소로 퍼징하고, 85℃로 가열한 후, 이론적 양의 수소가 흡수될 때까지 이러한 온도에서 30 바아의 압력하에서 수소화시켰다.

그 후, 주위 온도로 복귀시키고, 오토클레이브를 퍼징한 후; 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 증류시킨 후, 톨루엔/1-메틸-2-피롤리디논 혼합물로부터 결정화시킴으로써 이바브라딘 염산염을 단리하였다.

이렇게 하여, 이바브라딘은 85%의 수율 및 99%가 넘는 화학적 순도로 수득되었다.

X-레이 분말 회절 다이아그램:

α형태의 이바브라딘 염산염의 X-레이 분말 회절 프로파일 (회절각)을 하기 표에 대조되어 있는 유의적 레이에 의해 나타내었다

실시예 2 : 약제학적 조성물

각각 5mg의 이바브라딘 염기를 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬러:

실시예 1의 화합물 .............................................. 5.39g

옥수수 전분 ...................................................... 20g

무수 콜로이드성 실리카 .......................................... 0.2g

만니톨 ........................................................ 63.91g

PVP .............................................................. 10g

마그네슘 스테아레이트 ........................................... 0.5g

본 발명의 방법은 화학식(II)의 화합물의 염을 출발물질로 하여 이바브라딘염을 단단계로 매우 양호한 수율로 수득할 수 있게 해준다.

Claims (19)

1. 하기 화학식(V)의 화합물을 촉매 수소화 반응시킨 후, 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 이를 수소 및 촉매의 존재하에서 하기 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜서, 촉매를 여과시키고 단리시킨 후에 이바브라딘과 산 HX와의 부가염을 직접 수득하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식(I)의 이바브라딘, 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 이의 수화물의 합성 방법:

   

   

   

   

   상기 식에서, R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 선형 또는 분지형 (C₁-C₈)알콕시기를 나타내거나 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하고,

   HX는 약제학적으로 허용되는 산을 나타낸다.
2. 제 1항에 있어서, 화학식(V)의 화합물의 수소화 반응을 위한 촉매가 탄소상 팔라듐인 합성 방법.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식(V)의 화합물의 수소화 반응 동안 수소 압력이 1 내지 220 바아인 합성 방법.
4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식(V)의 화합물의 수소화 반응의 온도가 20 내지 100℃인 합성 방법.
5. 제 4항에 있어서, 화학식(V)의 화합물의 수소화 반응의 온도가 40 내지 80℃인 합성 방법.
6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식(VI)의 중간체 화합물이 미정제 반응 생성물의 형태로 사용되는 합성 방법.
7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식(VI)의 화합물과 화학식(VII)의 화합물 간의 반응을 위한 촉매가 탄소상 팔라듐인 합성 방법.
8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식(VI)의 화합물과 화학식(VII)의 화합물 간의 반응 동안 수소 압력이 1 내지 200 바아인 합성 방법.
9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식(VI)의 화합물과 화학식(VII)의 화합물 간의 반응의 온도가 30 내지 120℃인 합성 방법.
10. 제 9항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물과 화학식(VII)의 화합물 간의 반응의 온도가 40 내지 100℃인 합성 방법.
11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R₁ 및 R₂가 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하는 화학식(V)의 화합물과 화학식(VI)의 화합물의 특정 형태인 화학식(Va)의 화합물 및 화학식(VIa)의 화합물을 사용하는 합성 방법.
12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, HX가 염산을 나타내는 화학식(VII)의 화합물의 특정 형태인 화학식(VIIa)의 중간체를 사용함으로써 이바브라딘 염산염을 수득하는 합성 방법.
13. 삭제
14. 삭제
15. 엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기와 함께 파낼리티컬 엑스퍼트 프로 (PANalytical X'Pert Pro) 회절계를 사용하여 측정되고, 레이(ray) 위치 (브랙스(Bragg's) 각(angle) 2 쎄타, 도(degree)로 표현됨), 레이 높이 (카운트(count)로 표현됨), 레이 영역 (카운트 x 도로 표현됨), 1/2 높이에서의 레이 폭 ("FWHM", 도로 표현됨) 및 평면간 거리 d (Å으로 표현됨)에 의해 표현되는, 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 하는 α결정질 형태의 하기 화학식(Ia)의 이바브라딘 염산염:

    

    
16. 활성 성분으로서의 제 15항에 따른 α결정질 형태의 이바브라딘 염산염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성이고 비독성인 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
17. 제 16항에 있어서, 서맥제(bradycardic)로서 사용되는 약제학적 조성물.
18. 제 16항에 있어서, 심근 허혈의 임상적 증상, 또는 리듬 장애를 수반하는 질병을 치료 또는 예방하거나, 심장부전을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
19. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 유리 이바브라딘을 수득하고자 하는 경우에 이바브라딘과 산 HX와의 부가염을 염기로 처리하는 합성 방법.