SA05260016B1

SA05260016B1 - عملية جديدة لتخليق إيفابرادين وأملاح إضافة منه مع حمض مقبول صيدلانيا

Info

Publication number: SA05260016B1
Application number: SA05260016A
Authority: SA
Inventors: جان كلاود سوفي; جان بيير ليكوف; جان ميكل ليرسنيف; دانييل بريجوت; ستيفان هورفاث; جيرارد دامين; ماري ـ نويلي أوجست
Original assignee: لي لابوراتوريز سيرفير
Priority date: 2004-04-13
Filing date: 2005-02-19
Publication date: 2009-06-06
Also published as: SG116575A1; GEP20074138B; CU23465B7; PT1589005E; DE602005000765D1; JP4515934B2; AU2005200861B2; PL1589005T3; FR2868777A1; HK1080362B; ECSP055610A; JP2005298480A; CA2496723C; HK1080362A1; US20070135411A1; KR100677019B1; CN1305856C; CO5670092A1; SI1589005T1; MXPA05003694A

Abstract

الملخص: عملية لتخليق synthesising ivabradine له الصيغة(I):وأملاح إضافة منه مع حمض acid مقبول صيدلانيا، وhydrates منه.- الصورة a crystalline من ivabradine hydrochloride .- أدوية

Description

v ‏مع حمض مقبول صيدلانياً‎ da ‏عملية جديدة لتخليق إيقابرادين وأملاح إضافة‎

New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid ‏الوصف كامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ (I) ‏له الصيغة‎ ivabradine ‏يتعلق الاختراع الحالي بعملية للتخليق الصناعي ل‎

Ho, | - OCH,

EN ‏الس‎ ch, - 6 ‏رعاو‎ ‎i ‏ا‎ 107000 es ‏ىس لزلا الزخضمه‎ ‏ال الا‎ OCH, 8 . ‏أو‎ ‎3-{3-[ {[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1 ,3 ,5-trién-7-yl]méthyl} (méthyl)amino] ° propyl}-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3 -benzazépin-2-one .43 hydrates s ‏لانياً‎ Ana ‏مقبول‎ acid ‏وأملاح إضافة منه مع حمض‎ ‏مقبول صيدلانياء وبشكل أكثر تحديدا‎ acid ‏وأملاح الإضافة منه مع حمض‎ ¢ ivabradine ‏ول‎ ‏وبصفة خاصة خصائص‎ das ‏الخاص به؛ خصائص علاجية وصيدلانية نافعة‎ hydrochloride ‏تتعلق ببطء القلب؛ مما يجعل هذه المركبات مفيدة في علاج أو تجنب حالات إكلينيكية مختلفة‎ ٠ ‏مثل الذبحة الصدرية‎ myocardial ischaemia ‏من قصور الدم الموضعي لعضلة القلب‎

YYYA v ‏واضطرابات النسق‎ myocardial infarct ‏القلب‎ Al ac ‏و إحتشاء‎ ¢ angina pectoris ‏المرتبطة به؛ وأمر اض مختلفة تتضمن اضطرابات النسسق‎ rhythm disturbances ‏فوق البطين ؛وفي‎ rhythm disturbances ‏وخاصة اضطرابات النسق‎ ¢ rhythm disturbances . heart failure ‏علاج قصور القلب‎ acid ‏وأملاح الإضافة مته مع حمض‎ ivabradine ‏تم وصف التحضير والاستخدام العلاجي ل‎ © ‏الخاص به في مواصفات براءة الاختراع‎ hydrochloride ‏مقبول صيدلانياً؛ وبشكل أكثر تحديداً‎

A 5734884 ‏الأوروبية رقم‎ :)1!( ‏بتفاعل مركب له الصيغة‎ ivabradine hydrochloride ‏وتصف مواصفات البراءة تخليق‎

OCH,

Pa i wm ‏ص تارتن‎ oc, : (II) ‏مع مركب له الصيغة‎ Ye.

CH,0 ‏ب حت‎

J ‏الخدم‎ 0 +80 IN : N 0

CHO

3 0611

CC wax 4 N ‏سس‎ 17

CH,0 NA ‏رن‎ ZZ oc,

A

0

YYYA

وتؤدي الهدرجة الحفزية له إلى إنتاج ‎ivabradine‏ الذي يتم تحويلة بعد ذلك إلى ‎‘hydrochloride‏ ‏ويعيب هذه الطريقة أنها تنتج ‎ivabradine hydrochloride‏ بحصيلة منخفضة ‎Jaa‏ فقط- أقل من 7 في الخطوات الثلاث بشكل إجمالي. وصف عام للا ختراع ‎٠‏ بالنسبة للقيمة الدوائية ل ‎ivabradine‏ وأملاحه؛ وبشكل أكثر تحديداً ‎hydrochloride‏ الخاص ‎«ds‏ ‏فمن الضروري الحصول علية بعملية تخليق صناعي فعالة تتضمن عدداً قليلاً من الخطوات وتسمح بالحصول علي ال ‎ivabradine‏ وأملاحه؛ وبشكل أكثر تحديداً ‎hydrochloride‏ الخاص به؛ بحصيلة ‎Aaa ya‏ واستحدث مقدم الطلب الآن عملية تخليق تسمح بالحصول على ‎ivabradine‏ وأملاحه في خطوة ‎٠‏ واحدة بداية من ملح مركب له الصيغة (11)؛ بحصيلة جيدة جداً. الوصف التفصيلى: بشكل أكثر تحديداًء يتعلق الاختراع ‎Mall‏ بعملية لتخليق ‎synthesising ivabradine‏ له الصيغة )1( وأملاح إضافة منه مع حمض ‎acid‏ مقبول صيدلانياًء ‎aie hydrates‏ تتميز بأن المركب الذي له الصيغة (17): سر حر ‎CHO‏ ‎N _ R, (Vv),‏ 1 إ ‎Ry !‏ بر ‎wr‏ ‏8 لص ‎CH,0‏ ‎Vo‏ 0 ‎YYYA‏ o ‏خطية أو‎ (C-Cg) alkoxy de sans ‏منهما‎ JS ‏المتشابهتان أو المختلفتان؛ تمثل‎ Ros Ry ‏حيث فيها‎ : ‏متفرعة أو يشكلان؛ مع ذرة الكربون التي تحملهما؛ حلقة‎ ‏يخضع إلى تفاعل هدرجة حفزية‎ ¢1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxepane ¢ catalytic hydrogenation ‏الذي تم الحصول علية بهذه الطريقة:‎ (VI) ‏وبعد ذلك المركب الذي له الصيغة‎ ©

CHO ‏نس‎ ‏ا‎ ‏ب‎ ‎010 NA 1 2 ‏حسبما تحددا فيما سبق‎ Ry «Ry ‏حيث فيها‎ : (VID) ‏يخضع إلى تفاعل مع المركب الذي له الصيغة‎ ١ ‏لاص‎ LOCH, i or ‏ارللممه‎ HX VID, 0—CH, ° ‏مقبول صيدلانياً؛‎ acid ‏تمثل حمض‎ HX ‏حيث فيها‎ ٠ ¢ catalyst ‏و محفز‎ hydrogen ‏في وجود‎

YYYA

+ للإنتاج المباشر + بعد ترشيح المحفز ‎catalyst‏ والفصل؛ لملح إضافة من 1780180106 ‎aa‏ حمض ‎HX 4‏ الذي يخضع اختياراً؛ عند الرغبة في الحصول على ‎ivabradine‏ حرء إلى فعل قاعدة. ومن بين الأحماض المقبولة صيدلانياً؛ يمكن على سبيل المثال لا الحصر ذكر أحماض : ‎hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, 8‏ ‎malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, nitric, citric, ascorbic, oxalic,‏ ‎methanesulphonic, benzenesulphonic and camphoric acids‏ وتمُكن هذه العملية من الحصول بشكل مباشر على أملاح إضافة من ‎vabradine‏ ؛ وبصفة خاصة ‎hydrochloride‏ الخاص به في خطوة واحدة بداية من الملح المناسب من ‎amine‏ الذي له الصيغة ‎Ve‏ )11( بنقاء ممتاز و ‎Ly‏ بحصيلة ‎daa‏ جداً. ومن بين المحفزات ‎All catalyst‏ يمكن استخدامها في تفاعل هدرجة ‎hydrogenation‏ المركب الذي له الصيغة ‎(V)‏ ‘ يمكن دون ‎an‏ ذكر : ‎palladium, platinum, nickel, ruthenium, rhodium‏ ؛ ومركباتها؛ وبالتحديد في صورة محمولة أو في صورة ‎oxide‏ . ‎٠‏ ويفضل أن يكون محفز ‎catalyst‏ تفاعل هدرجة ‎hydrogenation‏ المركب الذي له الصيغة ‎(V)‏ هو ‎palladium‏ على كربون. ‎YYYA‏

ويفضل أن تتراوح درجة حرارة تفاعل هدرجة ‎hydrogenation‏ المركب الذي له الصيغة ‎(V)‏ من ‎٠‏ إلى ‎٠٠١‏ م؛ وبشكل أكثر تفضيلاً من ‎5٠‏ إلى ‎CA‏ وبشكل أكثر تفضيلاً أيضاً من £0 إلى “> م ويفضل أن يتراوح ضغط ‎hydrogen‏ أثناء تفاعل هدرجة ‎hydrogenation‏ المركب الذي له ‎٠‏ الصيغة ‎(V)‏ من ‎١‏ إلى ‎77١0‏ بارء وبشكل أكثر تحديداً من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ بارء وبشكل أكثر تفضيلاً من ‎١‏ إلى ‎5٠‏ بار. ويفضل إجراء تفاعل هدرجة ‎hydrogenation‏ المركب الذي له الصيغة ‎(V)‏ في مذيب غير حمضي ‎non-acidic solvent‏ . ومن بين المذيبات غير الحمضية ‎non-acidic solvents‏ المفضلة التي يمكن استخدامها في تفاعل - هدرجة ‎hydrogenation‏ المركب الذي له الصيغة ‎(V)‏ ؛ يمكن دون حصر ذكر ‎5c acetates‏ ‎calcohols‏ ويفضل : ‎ethanol, methanol or isopropanol, tetrahydrofurane, toluene, dichloromethane and xylene.‏ وعلى نحو موات؛ لا يتم فصل المركب الوسيط الذي له الصيغة ‎aus (VI)‏ استخدام ناتج التفاعل الصرف كما هو في التفاعل المختزل لإدخال ‎amine ic jana‏ . ‎VO‏ ومن بين المحفزات ‎catalyst‏ التي يمكن استخدامها في التفاعل المختزل لإدخال مجموعة ‎amine‏ المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ والمركب الذي له الصيغة ‎(VII)‏ يمكن دون حصسر : ذكر : ‎palladium, platinum, nickel, ruthenium, rhodium‏ ومركباتهاء؛ وبالتحديد في صورة محمولة أو في صورة ‎i . oxide‏

A

‏بين المركب الذي له‎ amine de sana ‏التفاعل المختزل لإدخال‎ catalyst ‏ويفضل أن يكون محفز‎ ‏على كربون.‎ palladium ‏هو‎ (VID) ‏والمركب الذي له الصيغة‎ (VI) ‏الصيغة‎ ‏بين المركب الذي له‎ amine ‏ويفضل أن تتراوح درجة حرارة التفاعل المختزل لإدخال مجموعة‎ fv ‏وبشكل أكثر تفضيلاً من‎ CY. ‏إلى‎ ٠ ‏من‎ (VID) ‏والمركب الذي له الصيغة‎ (VI) ‏الصيغة‎ ‏إلى 46 م.‎ ١ ‏م؛ وبشكل أكثر تفضيلاً أيضاً من‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠ ويفضل أن يتراوح ضغط ‎hydrogen‏ أثناء التفاعل المختزل لإدخال مجموعة ‎amine‏ بين المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ والمركب الذي له الصيغة ‎(VID)‏ من ‎١‏ إلى ‎77١‏ بارء وبشكل أكثر تفضيلاً من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ بارء وبشكل أكثر تفضيلاً أيضاً من ‎٠١‏ إلى ‎٠١‏ بار. وفي العملية وفقاً للاختراع؛ مركبات الصيغتين ‎(V)‏ و(71) المستخدمة بشكل مفضل هي المركبات ‎٠‏ التي لها الصيغتين ‎(Va)‏ و ‎(Va)‏ ؛ وهما حالتان خاصتان من المركبات التي لها الصيغتين ‎(V)‏ و ‎(VI)‏ حيث فيهما ‎Ry‏ وي تشكلان؛ مع ذرة الكربون التي تحملهما؛ حلقة ‎1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxepane‏ . والمركبات التي لها الصيغة ‎(Va)‏ وهي حالة خاصة من المركبات التي لها الصيغة (177)حيث فيها و 142 تشكلان ؛ مع ذرة الكعربون التي تحملهماء حلقة : ‎| ‏وأيضاً المركبات التي لها الصيغة (771)؛ هي‎ ¢ 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxepane Vo ‏نواتج جديدة يمكن استخدامها كمركبات وسيطة للتخليق في العمليات الصناعية الكيميائية أو‎ acid ‏وأملاح الإضافة منه مع حمض‎ ivabradine ‏الصيدلانية؛ وبصفة خاصة في تخليق ال‎ ‏مقبول صيدلانياً؛ وبالتالي؛ فإنها تشكل جزءاً متكاملاً للاختراع الحالي.‎ q ‏والعملية المفضلة وفقاً للاختراع هي عملية تستخدم؛ كمركب وسيط للتخليق؛ المركب الذي له‎ ‏تمثل‎ HX ‏حيث فيها‎ (VII) ‏؛ وهو حالة خاصة للمركبات التي لها الصيغة‎ (VIIa) ‏الصيغة‎ ‏له الصيغة (ه1).‎ ivabradine hydrochloride ‏وبذلك ينتج‎ ¢ hydrochloride acid ‏في صورة‎ ivabradine hydrochloride ‏وفي تلك الحالة؛ تنتج العملية وفقاً للاختراع الحالي‎ ‏الصورة »- المعروفة بشكل جيد والتي يمكن إعادة إنتاجها بشكل مفضل ولها‎ — crystalline © ‏والثبات‎ « drying ‏والتجفيف‎ « filtration ‏خصائص ذات قيمة بصفة خاصة من حيث الترشيح‎ ‏وسهولة التشكيل.‎ stability ‏المذكورة » تعتبر جديدة وتشكل جانباً آخر للاختراع الحالي.‎ crystalline ‏والصورة‎ ‎de ‏بالمخطط التالي لحيود‎ ivabradine ‏ال‎ hydrochloride crystalline ‏وتتميز الصورة مه‎ ‏مع كاشضف‎ PANalytical X'Pert Pro ‏السينية في المسحوق الذي تم قياسه باستخدام مقياس الحيود‎ ٠ ‏ويتم التعبير عنه من حيث موقع الأشعة (زاوية ؟ ثيتا ل 8. يتم التعبير عنها‎ 70 ‏بالعدات)؛ ومساحة الأشعة (يتم التعبير عنها بالعدات‎ die ‏بالدرجات)؛ وارتفاع الأشعة ( يتم التعبير‎ ‏ويتم التعبير عنه بالدرجات)‎ FWHM") ‏الدرجات)؛ وعرض الأشعة عند منتصف الارتفاع‎ X

H(A" ‏والمسافة داخل المستوي (يتم التعبير عنها بالأنجستروم‎

YYYA

YYYA

١١ ivabradine ‏من‎ crystalline o ‏كما يتعلق الاختراع بتركيبات صيدلانية تشتمل على الصورة‎ ‏مناسب خامل غير سام واحد أو أكثر.‎ excipients ‏مع سواغات‎ Jad ‏كمكون‎ hydrochloride ‏ومن بين التركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع يمكن؛ بشكل أكثر تحديداً ؛ ذكر تلك المناسبة للتناول‎ ‏أو بالتتاول في‎ ( intravenous or subcutaneous ‏؛ وحقناً (في الوريد أو تحت الجلد‎ oral ‏بالفم‎ ‏؛ والأقراص 5 التي توضع تحت اللسانء‎ dragées ‏أو الحبوب‎ tablets ‏الأنف؛ والأقراص‎ © ‏والكريمات‎ + suppositories ‏؛ والتحاميل‎ lozenges ‏وحبوب الاستحلاب‎ ¢ capsules ‏والكبسولات‎ ‏؛ والجلات التي توضع على الجلد؛ والمستحضرات التي يمكن‎ ointments ‏ء والمراهم‎ creams .drinkable suspensions ‏حقنها والمعلقات القابلة للشرب‎ ‏ويمكن أن تختلف الجرعة المستخدمة تبعا لطبيعة وشدة المرضء وطريقة التتاول وسن ووزن‎ ‏مجم في اليوم ويتم تناولها مرة واحدة أو أكثر.‎ 50٠0 ‏إلى‎ ١ ‏المريض. وتتراوح الجرعة من‎ ٠ ‏وتعمل الأمثلة التالية على توضيح الاختراع.‎ ‏وتم قياس طيف حيود الأشعة السينية في المسحوق في الظروف التجريبية التالية:‎ ¢ X'celerator ‏كاشف‎ «PANalytical X'Pert Pro ‏مقياس الحيود‎ - ‏كيلوفولط؛ الشدة 46 م أمبير ؛‎ fo ‏الفلطية‎ - ‏التركيب ثيتا- ثيتا ؛‎ - - ١ ‏؛‎ KB (Ni) ‏مرشح‎ - ‏راد ؛‎ ٠.04 ‏للشعاع الساقط والشعاع الذي يتم حيوده:‎ Soller 35 - ‏زاوية ثابتة لشقوق التباعد : 8/1 ؛‎ -

YYYA

VY

¢ ‏امم‎ ٠ ‏الإخفاء:‎ —- ¢ 5/1 ‏شق مضاد للتبأد:‎ - ‏بزيادة تبلغ 0.217 ؛‎ Ye GY ‏أسلوب القياس: متواصل من‎ - ‏ثانية ؛‎ ١9.7 ‏زمن القياس لكل خطوة:‎ - ‏ثانية ؛‎ FY, ‏الزمن الإجمالي: ؛ دقائق‎ - ° ‏ثانية ؛‎ / ١.0008 ‏سرعة القياس:‎ - ‏درجة الحرارة التي يجري فيها القياس: درجة حرارة الغرفة.‎ - :)١( ‏مثال‎ ‎: ‏من‎ al] crystalline ‏الصورة‎ ‎3-{3-[{[(79)-3,4-dimethoxybicyclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl} (methyl ٠١

Yamino]propyl}-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one hydrochloride : ‏تمت تعبئة 0.0 كجم من‎ ¢« 3-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benz-azepin-2-one ‏وتم التنظيف‎ . autoclave ‏على كربون في‎ palladium ‏و +00 جم من‎ ethanol ‏لتر من‎ YV.0 4 and ‏؛ وتم التقسخين حتى 00 م ثم تمت‎ hydrogen ‏بال 00 وبعد ذلك ب‎ ٠ ‏في درجة الحرارة المذكورة في ضغط بلغ 0 بار حتى تم امتصاص الكمية‎ hydrogenation . hydrogen ‏المفترضة من‎

YYYA

YY

. autoclave ‏وبعد ذلك تم الرجوع إلى درجة حرارة الغرفة وتم تحرير ضغط‎ : ‏وبعد ذلك تمت إضافة ؛كجم من‎ (7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-y1]-N-methylmethan-amine hydrochloride ‏على كربون.‎ palladium ‏كجم من‎ ١ ‏؛ و 0.0 لتر من الماء و‎ ethanol ‏لتر من‎ ١١ 5 © ‏وبعد ذلك تمت الهدرجة‎ . Ao ‏وتم التسخين في‎ hydrogen ‏ثم‎ nitrogen ‏وتم التنظيف بال‎ ‏بار حتى تم امتصاص الكمية‎ Fe ‏في درجة الحرارة المذكورة في ضغط بلغ‎ hydrogenation hydrogen ‏المفترضة من‎ ‏؛ ثم ترشيح خليط التفاعل؛‎ autoclave ‏وبعد ذلك تم الرجوع إلى درجة حرارة الغرفة وتم تنظيف‎ ‏بالتبلر من خليط‎ jvabradine ‏ال‎ hydrochloride ‏وتم تقطير المذيبات ثم تم فصل‎ ٠ . toluene/1-methyl-2-pyrrolidinone ‏بحصيلة بلغت 785 وبنقاء كيميائي بنسبة أكثر من‎ ivabradine ‏وبهذه الطريقة تم الحصول على‎ 744 ‏مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق:‎ ‏في المسحوق (زوايا الحيود) للصورة »© من‎ nul ‏لأشسعة‎ J ‏ثم إعطاء منحنى حيود‎ Ye ‏عن طريق الأشعة المتميزة التي يتم فحصها بالمقارنة في الجدول‎ ivabradine hydrochloride ‏التالي:‎ ‎YYYA

AR

‘eo ‏التركيبة الصيدلانية:‎ oY) Jha : ivabradine ‏يحتوي كل منها على #مجم من قاعدة‎ pa ٠٠٠١ ‏تركيبة لتحضير‎ ‏جم‎ 4 :)١( ‏مركب مثال‎ ‏جم‎ ٠ ‏ذرة:‎ Wn ‏جم‎ ١7 ‏سيليكا غرواني لا ماثي‎ oo ‏جم‎ 1.91 Mannitol ‏جم‎ ٠ PVP ‏جم‎ 8 Magnesium stearate

YYYA

Claims

أ عناصر_الحماية ‎-١ ١‏ عملية للتخليق الصناعي ل ‎ivabradine‏ 41 الصيغة (1): ‎CHO OCH,‏ ‎O% :‏ حبسم ‎NEN CH,‏ ‎(n, Y‏ ل ل ‎LT‏ ‎OCH,‏ ىن الخ نمحر ‎BONA‏ ‏ا ‏0 ‏¥ 0 أو : ¢ ‎3-{3-[{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-‏ ‎o‏ ‎yl]methyl}(methyl)amino]-propyl}-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-‏ ‏1 : ‎benzazepin-2-one‏ ‏7 وأملاح إضافة منه مع حمض ‎acid‏ مقبول صيد لانياً ‎«dis hydrates s‏ * > تيز بأن المركب الذي له الصيغة (17): خصو ‎CHO A‏ »© مر ‎TU‏ ‏1 ّ > م ‎CH,0 SN R,‏ 1 0 ‎ys‏ حيث فيها ‎Ry 3 Ry‏ المتشابهتان أو المختلفقان؛ تمثل كل منهما مجموعة ‎(C)-Cg) alkoxy ١١‏ خطية أو متفرعة أو يشكلا؛ مع ذرة الكربون التي تحملهما؛ حلقة : ‎1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxepane "7‏ ¢ يخضع إلى تفاعل هدرجة حفزية ‎catalytic hydrogenation‏ « ‎"١‏ وبعد ذلك المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ الذي تم الحصول ‎Ale‏ بهذه الطريقة: ‎YYYA‏

لا 2 ! حي حصا ْ ‎Vo‏ جا ‎re‏ ‎CH,0 < R,‏ 0 ‎dus I‏ فيها ‎Ry «Ry‏ حسبما تحددا فيما سبق 1 يخضع إلى تفاعل مع المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ ‎AO,‏ ‏7 - ! ‎Jr HX (VID,‏ 13 ‎“No—cH, YA‏ ‎١‏ حيث ‎HX led‏ تمثل حمض ‎acid‏ مقبول صيد لانياً ‘ ‎Ye‏ في وجود ‎hydrogen‏ و محفز ‎catalyst‏ ؛ ى للإنتاج المباشر؛ بعد ترشيح المحفز ‎catalyst‏ والفصل؛ لملح إضافة من ‎ivabradine‏ ‎pe YY‏ حمض ‎HX acid‏ الذي يخضع ‎daa)‏ عند الرغبة في الحصول على ‎ivabradine vy‏ حرء إلى فعل قاعدة. ‎—Y \‏ عملية تخليق وفقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ وحيث فيها المحفز ‎catalyst‏ الخاص ‎Jeli 7‏ الهدرجة ‎jallhydrogenation‏ € الذي له الصيغة ‎(V)‏ هو ‎palladium‏ على 7 كربون. \ *- عملية تخليق وفقاً لأي من عنصري الحماية ‎)١(‏ أو ‎oY)‏ حيث فيها ضغط ‎hydrogen Y‏ أثناء تفاعل هدرجة ‎hydrogenation‏ المركب الذي له الصيغة ‎(V)‏ يتراوح ‎Y‏ من ‎١‏ إلى ‎YY.‏ بار ‎٠‏ ‎YYYVA‏

YA ‏وحيث فيها درجة‎ oF) ‏إلى‎ )١( ‏عملية تخليق وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ — ١ ٠١ ‏المركب الذي له الصيغة (7) تتراوح من‎ hydrogenation ‏حرارة تفاعل هدرجة‎ ‏م‎ ١ LER ‏إلى‎ ‏وحيث فيها درجة حرارة تفاعل هدرجة‎ o£) ‏عملية تخليق وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -٠ ١ ‏م‎ “As ‏إلى‎ Ee ‏تتراوح من‎ (V) ‏المركب الذي له الصيغة‎ hydrogenation Y ‏إلى )0( وحيث فيها المركب‎ )١( ‏عملية تخليق وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ 1) ‏الوسيط الذي له الصيغة )71 لا يثم فصله.‎ ¥ ‏إلى )1( وحيث فيها المحفز‎ )١( ‏عملية تخليق وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -" ١ ‏والمركب الذي له الصيغة‎ (VI) ‏الخاص بالتفاعل بين المركب الذي له الصيغة‎ catalyst Y ‏على كربون.‎ palladium ‏هو‎ (VII) 7 ‏عملية تخليق وفقاً لأي من عناصر الحماية من ) \ ( إلى 1( 4 وحيث فيها ضغط‎ - ١ ‏والمركب الذي له الصيغة‎ (VI) ‏أثناء التفاعل بين المركب الذي له الصيغة‎ hydrogen Y ‏بار.‎ YY. ‏إلى‎ ١ ‏يتراوح من‎ (VII) 1 ‏درجة‎ Les ‏وحيث‎ (A) ‏إلى‎ )١( ‏عملية تخليق وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -4 ١ (VII) ‏والمركب الذي له الصيغة‎ (VI) ‏حرارة التفاعل بين المركب الذي له الصيغة‎ Y

‏م.‎ ١7١ dT ‏تتراوح من‎ 1 YYYA

\ = عملية تخليق وفقاً لعنصر الحماية ) ‎q‏ ( ؛ وحيث فيها درجة حرارة ‎Je lal)‏ بين ¥ المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ والمركب الذي له الصيغة ‎(VID)‏ تتراوح من ‎4٠‏ إلى ‎١ AAR "1‏ 2 . ‎-١ ١‏ عملية تخليق ‎Ty‏ لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١٠)؛‏ وتستخدم مركبات لها الصيغتان ‎(Va)‏ و ‎(VIa)‏ ؛ وهي حالات خاصة من المركبات التي لها الصيغتان ‎(V)‏ ‏1 و ‎(VI)‏ حيث فيها ‎Ry (Rp‏ تشكلان + مع ذرة الكعربون التي تحملهماء حلقة ‎1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxepane ¢‏ . ‎Y ١‏ = عملية تخليق وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١١)؛‏ وتستخدم مركبات ¥ وسيطة لها الصيغة ‎(VIIa)‏ وهي ‎Ala‏ خاصة من المركبات التي لها الصيغة ‎(VII)‏ ‏ل حيث فيها ‎HX‏ تمثل ‎hydrochloride acid‏ » وبذلك ينتج ‎٠ Ivabradine hydrochloride‏ ‎-١" ١‏ مركب له الصيغة (78): بح احص درا ‎i no.

Sale R 1 {val‏ ‎SY ae‏ ‎CHO" - A R, Y‏ 0 ‎v‏ حيث فيها ‎RysRy‏ تشكلان + مع ذرة الكربون التي تحملهماء حلقة ‎1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxepane 1‏ . ‎YYYA‏

Y » :)171( ‏مركب له الصيغة‎ -4 ١ HOA [heh oo ‏يج‎ / \ CH,0 A R.

Y 2

Ci-) alkoxy ‏و0 المتشابهتان أو المختلفتان؛ تمثل كل منهما مجموعة‎ Ry ‏حيث فيها‎ v ‏خطية أو متفرعة أو يشسكلاء؛ مع ذرة الكربون التي تحملهماء حلقة‎ (Cg : .1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxepane ° :(la) ‏له الصيغة‎ ivabradine hydrochloride ‏من‎ a crystalline ‏صورة‎ —\ © ١

CH,0 OCH

TH Hs | = ١

1 ٍ ْ ‏إٍ‎ JHC OTN PN Noch,

5 ‎{1a} Y‏ = 1 وتتميز بالمخطط التالي لحيود الأشعة السينية في المسحوق الذي تم قياسه باستخدام ¢ مقياس الحيود ‎PANalytical X'Pert Pro‏ مع كاشف :2290616810 ويتم التعبير عنه من 0 حيث موقع الأشعة (زاوية ‎Y‏ ثيتا ل ‎Bragg‏ يتم التعبير عنها بالدرجات)؛ وارتفاع 1 الأشعة ( يتم التعبير عنه بالعدات)؛ ومساحة الأشعة (يتم التعبير عنها بالعدات ‎X‏ ‏ل ‎(baal‏ »+ وعرض الأشعة عند منتصف الارتفاع الا ويثم التعبير عنه ‎A‏ بالدرجات) والمسافة داخل المستوي (يتم التعبير عنها بالأنجستروم ‎HCA"‏

YYYA vy (A) ‏الدرجات) (بالدرجات) .| المستوى‎ x ‏الشعاع | (بالدرجات) | (بالعدات)‎ > } '" 'ٍ 1 Cover ‏اق‎ [ow [over | ‏ل ا‎ 7 0 3 ١ 9 " tr v . eave |e | | ee | ‏اع‎ [aw 2 Fav fs AT r- ra Try n red 7 0 An r 0 6 YYYA

YY ivabradine ‏من‎ crystalline o ‏تركيبة صيدلائية تشتمل على الصورة‎ -17 ١ ‏كمكون فعال وفقاً لعنصر الحماية )© )(¢ في توليفة مع مادة حاملة‎ hydrochloride Y ‏مقبولة صيدلانياً.‎ inert ‏غير سامة وخاملة‎ AST ‏واحدة أو‎ carriers 1 aie ‏وفقاً‎ ivabradine hydrochloride ‏من‎ crystalline ‏استخدام الصورة‎ -١١ ١ ‏في تصنيع أدوية تستخدم في حالات بطء القلب.‎ )١١( ‏الحماية‎ Y

‎٠ ١‏ - استخدام الصورة ‎crystalline‏ من ‎Ls, ivabradine hydrochloride‏ لعنصسر ‎Y‏ الحماية ‎(Vo)‏ في تصنيع أدوية تستخدم في علاج أو تجنب حالات إكلينيكية مختلفة من 3 قصور الدم الموضعي لعضلة القلب ‎myocardial ischaemia‏ مثل الذبحة الصدرية ‎angina pectoris ¢‏ ¢ وإحتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarct‏ وإضطرابات النسق ‎thythm disturbances ©‏ المرتبطة به؛ وأمراض مختلفة تتضمن إضطرابات النسق ‎thythm disturbances 1‏ ؛ وخاصة إضطرابات التنسق ‎rhythm disturbances‏ فوق ل البطين»؛ وفي علاج قصور القلب ‎treatment of heart failure‏ .