PT1490404E - Lactoferrina - Google Patents
Lactoferrina Download PDFInfo
- Publication number
- PT1490404E PT1490404E PT27589712T PT02758971T PT1490404E PT 1490404 E PT1490404 E PT 1490404E PT 27589712 T PT27589712 T PT 27589712T PT 02758971 T PT02758971 T PT 02758971T PT 1490404 E PT1490404 E PT 1490404E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- lactoferrin
- polypeptide
- composition
- bone
- milk
- Prior art date
Links
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 title claims abstract description 118
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 title claims abstract description 116
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 title claims abstract description 115
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 title claims abstract description 115
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 title claims abstract description 115
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 100
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 100
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 77
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 14
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 9
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 9
- -1 iron ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 claims description 4
- PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 2-[(2e,6e,10e,14e,18e)-3,7,11,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaen-1-yl]-3-methyl-1,4-dihydronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 3
- 229940010250 vitamin k 2 Drugs 0.000 claims description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 101000798114 Homo sapiens Lactotransferrin Proteins 0.000 claims 1
- 102000050459 human LTF Human genes 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000009645 skeletal growth Effects 0.000 abstract description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 22
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 22
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 21
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 17
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 4
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 4
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 3
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 3
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000037180 bone health Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 229910001430 chromium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 2
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 2
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- FXDLIMJMHVKXAR-UHFFFAOYSA-K iron(III) nitrilotriacetate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CC([O-])=O FXDLIMJMHVKXAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 235000020125 yoghurt-based beverage Nutrition 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002129 Malva sylvestris Species 0.000 description 1
- 235000006770 Malva sylvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000020167 acidified milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 108010038047 apolactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229940021722 caseins Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000014048 cultured milk product Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000021022 fresh fruits Nutrition 0.000 description 1
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 201000003617 glucocorticoid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000008747 mitogenic response Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 235000020122 reconstituted milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 208000022752 well-differentiated liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/79—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
- A23J1/00—Obtaining protein compositions for foodstuffs; Bulk opening of eggs and separation of yolks from whites
- A23J1/20—Obtaining protein compositions for foodstuffs; Bulk opening of eggs and separation of yolks from whites from milk, e.g. casein; from whey
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/19—Dairy proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
LACTOFERRINA
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido da Nova Zelândia com o n ° de série 518 121, depositado a 3 de Abril de 2002.
ANTECEDENTES A lactoferrina é uma glicoproteina de ligação de ferro 80kD presente na maioria dos fluidos exócrinos, incluindo lágrimas, bilis, muco brônquico, fluidos gastrintestinais, muco cérvico-vaginal, liquido seminal e leite. É um dos principais constituintes dos grânulos específicos secundários de circulação de neutrófilos poli-morfonucleares. A fonte mais rica de lactoferrina é o leite de mamíferos e o colostro. A lactoferrina circula numa concentração de 2 - 7 mg / ml. Foram postuladas múltiplas funções biológicas, incluindo a regulação do metabolismo do ferro, a função imunitária, e do desenvolvimento embrionário. A lactoferrina tem actividade antimicrobiana contra uma gama de organismos patogénicos, incluindo bactérias Gram positivas e Gram negativas, leveduras e fungos. O efeito antimicrobiano da lactoferrina é baseada na sua capacidade de se ligar ferro, que é essencial para o crescimento dos agentes patogénicos. A lactoferrina inibe também a replicação de vários vírus e aumenta a susceptibilidade de algumas bactérias aos antibióticos e lisozima, ligando-se a componente de lípido A de lipopolissacáridos das membranas das bactérias. A Patente EP 1 116 490 AI descreve a utilização de lactoferrina para melhorar a função hepática. 1 A patente dos EUA n° 5 932 259 descreve o uso de uma fracção de proteína básica isolada a partir do leite como um agente de fortalecimento dos ossos. 0 pedido US n° 2002 / 0004073 divulga suplementos alimentares para consumo humano, compreendendo colostro e lactoferrina para uso na inibição da infecção e aumento da reparação dos tecidos e sua cicatrização. O documento JP 2000281586 divulga a utilização de uma composição de ferro/lactoferrina para utilização no reforço do osso em que a composição compreende um complexo de ferro/ lactoferrina tendo pelo menos 3 átomos de ferro por molécula de lactoferrina.
Kanyshkova et al "Lactoferrin and its biological function"; Biochemistry 66 (1) 2001, pages 1-7 revela que a lactoferrina tem dois locais de ligação ao ferro.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um polipeptido lactoferrina para utilização no tratamento ou prevenção da osteoporose, em que o dito polipeptido é a lactoferrina, pelo menos, 65% pura, em peso a seco e em que o referido polipeptido de lactoferrina não contém mais do que dois iões de metal por cada molécula de lactoferrina.
Preferencialmente, o referido polipeptido de lactoferrina contém dois iões de metal por molécula.
Vantajosamente, o referido polipeptido de lactoferrina contém ferro, cobre, crómio, cobalto, manganês, zinco, ou de iões de magnésio. 2
Mais preferivelmente, o dito polipeptido lactoferrina contém iões de ferro.
Convenientemente, o dito polipeptido é a lactoferrina humana ou recombinante. 0 polipeptido lactoferrina é, de preferência, pelo menos 75%, mais preferencialmente pelo menos 85% e ainda mais preferencialmente pelo menos 95% puro. A invenção também proporciona uma composição compreendendo o referido polipeptido lactoferrina nutracéutico da invenção, em conjunto com uma composição farmacêutica compreendendo o dito polipeptido lactoferrina da invenção.
Vantajosamente, as composições da presente invenção compreendem ainda um outro agente de melhoramento do osso.
Convenientemente, o referido agente de reforço do osso é seleccionado a partir de cálcio, zinco, magnésio, vitamina C, vitamina D, vitamina E e vitamina K2.
RESUMO
Esta invenção relaciona-se com lactoferrina, um polipeptido que é capaz de estimular o crescimento do esqueleto e a inibição da reabsorção óssea.
Especificamente, a presente invenção oferece um polipeptido lactoferrina puro contendo não mais do que dois (isto é, 0, 1, ou, de preferência, 2) de iões de metal por molécula. Um polipeptido "puro" é um polipeptido livre de outras macro moléculas biológicas, e a pelo menos 65% (por exemplo, pelo menos 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 99%) puro por peso seco. A 3 pureza de um polipeptido pode ser medida por qualquer método padrão apropriado, por exemplo, por cromatografia em coluna, electroforese em gel de poliacrilamida, ou análise por HPLC. 0 polipeptido lactoferrina pode ser um polipeptido que ocorre naturalmente, um polipeptido recombinante, ou um polipeptido sintético. As variantes de um tipo selvagem de polipeptido lactoferrina (por exemplo, um fragmento do tipo selvagem polipeptido lactoferrina contendo, pelo menos, dois (por exemplo, 4, 6, 8, 10, 20, 50,100, 200, 300, 400, 500, 600, 700) aminoácidos, ou uma proteina recombinante contendo uma sequência de polipeptido lactoferrina) que mantêm a actividade biológica de um polipeptido do tipo selvagem lactoferrina estão dentro do âmbito da invenção. Um polipeptido lactoferrina da invenção pode ter uma origem mamifera, por exemplo, a partir do leite humano ou bovino. O ião de metal ligado ao polipeptido pode ser um ião de ferro (como em uma polipeptido lactoferrina que ocorre naturalmente) , um ião de cobre, um ião de crómio, um ião de cobalto, ião de manganês, ião de zinco, ou um ião de magnésio. O polipeptido lactoferrina da invenção pode ser utilizado para estimular o crescimento do esqueleto (por exemplo, através da promoção da proliferação dos osteoblastos e condrócitos) e inibir a reabsorção do osso (por exemplo, inibir o desenvolvimento de osteoclastos). Uma preparação de um polipeptido da lactoferrina do invento (por exemplo, a lactoferrina, isolado a partir de leite de bovino) pode conter polipeptidos de uma única espécie, por exemplo, cada uma das moléculas duas ligações de iões de ferro. Ele também pode conter polipeptidos de espécies diferentes, por exemplo, algumas moléculas de ligação não iónica e outras cada uma com ligação a um ou dois iões; algumas moléculas de cada ligação de um ião de ferro e outras ligadas a iões de cobre, algumas 4 moléculas de cada são um polipeptido de lactoferrina activo biológico (de comprimento completo, ou mais curto do que o comprimento completo) que contém 0, 1, ou 2, iões de metal e outros, cada um sendo um fragmento (igual ou diferente) do polipeptido, ou todas as moléculas de cada um sendo um fragmento (iguais ou diferentes) de um completo de comprimento polipeptido lactoferrina que contém 0, 1 ou 2 iões de metal. Por exemplo, uma mistura de polipeptidos de lactoferrina completos e vários fragmentos de polipeptidos lactoferrina de comprimento total podem ser preparados a partir de um hidrolisado, por exemplo, uma digestão parcial tal como uma proteinase digerida, polipeptido lactoferrinada de corpo inteiro. Caso contrário, pode ser obtido através da mistura de polipeptidos lactoferrina de comprimento total com vários fragmentos de polipeptidos lactoferrina de comprimento completo por exemplo, fragmentos sintéticos). Uma mistura de vários fragmentos de polipeptidos lactoferrina de comprimento total, por outro lado, podem ser preparados, por exemplo, por digestão completa (isto é, não permanecem polipeptidos completos após digestão) de polipeptidos lactoferrina de comprimento total, ou por fragmentos mistura de diferentes fragmentos de polipeptidos lactoferrina. A invenção apresenta ainda uma composição nutricional, que pode ser leite, um sumo, um refrigerante, uma bar energética, ou um suplemento dietético. A composição contém um polipeptido de lactoferrina nutracêutico da invenção ou uma mistura de fragmentos de polipeptido e o polipeptido numa quantidade superior à quantidade que ocorre naturalmente. A lactoferrina revelou estimular a proliferação de osteoblastos e condrócitos e inibir o desenvolvimento de osteoclastos. Assim, uma composição de nutracêuticos da presente invenção é útil para a prevenção e tratamento de doenças ósseas tais como a osteoporose e artrite ou osteoartrite. A composição 5 pode ainda incluir nutracêutico numa quantidade adequada de um outro agente para aumento do osso, tal como cálcio, zinco, magnésio, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K2, ou uma mistura destes.
Além disso, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que contém um polipeptido lactoferrina do invento ou uma mistura de fragmentos de polipeptido e o polipeptido e um transportador farmacologicamente aceitável. Opcionalmente, a composição farmacêutica também inclui um outro agente de reforço do osso. A invenção também engloba o uso de um polipeptido lactoferrina ou uma mistura do polipeptido e fragmentos do polipeptido descrito acima para o fabrico de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças ósseas. A presente invenção proporciona um método de prevenção e tratamento de doenças relacionadas com os ossos (por exemplo, estimulando o crescimento do esqueleto e inibição da reabsorção óssea). 0 método inclui a administração a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade eficaz de um polipeptido lactoferrina do invento ou de uma mistura de polipeptido e fragmentos de polipeptido. 0 método pode ainda incluir concorrentemente a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um outro agente de aumento do osso.
Os pormenores de uma ou mais formas de realização da invenção são apresentadas na descrição que a acompanha. Outras caracteristicas, objectos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada, e a partir das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA 6 A presente invenção baseia-se na descoberta inesperada de que a lactoferrina estimula a proliferação dos osteoblastos e condrócitos e inibe o desenvolvimento de osteoclastos. Assim, é útil para a prevenção e tratamento de doenças ósseas. 0 polipeptido lactoferrina da invenção é um polipeptido puro contendo não mais do que dois iões de metal por molécula. Praticamente, a medição da relação do ião / lactoferrina para uma preparação de lactoferrina pode ser no intervalo entre 0 2,5. Ele pode ser isolado de uma fonte natural (por exemplo, leite de mamífero), ou produzido utilizando técnicas de engenharia genética ou técnicas de síntese química bem conhecidas na técnica. 0 seguinte é um procedimento exemplar para o isolamento de lactoferrina a partir de leite bovino:
Leite fresco desnatado em pó (7 L, pH 6,5) é passado através de uma coluna de 300 ml de S-Sepharose Fast Flow equilibrada em água Milli Q, a uma taxa de fluxo de 5 ml / min e a 4 ° C. A proteína não ligada é lavada com 2,5 volumes de cama de água e diluiu-se a proteína ligada por etapas com, aproximadamente, 2,5 volumes de cama cada de 0,1 M, 0,35 M e cloreto de sódio 1,0 M.A lactoferrina eluindo como uma banda discreta de-rosa em 1 M de cloreto de sódio são recolhidos como uma única fracção e dialisada contra água Milli Q seguido por congelação seca. O pó liofilizado é dissolvido em tampão de fosfato de sódio 25 mM, pH 6,5 e submetido a recromatografia com S-Sepharose Fast Flow com um gradiente de cloreto de sódio a 1 M no tampão anterior e com um caudal de 3 mL / min. As fracções contendo lactoferrina de pureza suficiente como determinado por electroforese em gel e HPLC de fase reversa são combinadas, dialisadas e liofilizadas. A purificação final de lactoferrina é realizada por filtração em gel em Sephacryl 300 de potássio em 80 mM de fosfato, pH 8,6, contendo cloreto de potássio 0,15 M. As fracções 7 seleccionadas são combinadas, dialisadas contra água Milli-Q e liofilizada. A pureza desta preparação é maior do que 95%, tal como indicado por análise de HPLC e por os valores da razão espectrais (280 nm/465 nm) de ~19 ou menos para a forma de ferro-saturada de lactoferrina. A saturação de ferro é obtida pela adição de um excesso molar de 2: 1 de nitrilotriacetato férrico 5mM (Foley e Bates (1987) Analytical Biochemistry 162, 296-300) a uma solução de 1% da lactoferrina purificada em Tris 50 mM, pH 7,8 contendo 10 mM de bicarbonato de sódio. O excesso de nitrilotriacetato férrico é removido por diálise contra 100 volumes de água Milli Q (renovada duas vezes) para um total de 20 horas a 4 ° C. O ferro carregado (holo-) lactoferrina é então liofilizada.
Destituído de ferro (apo-) lactoferrina é preparado por diálise de uma solução de 1% da amostra lactoferrina altamente purificada em água contra 30 volumes de 0,1 M de ácido cítrico, pH 2,3, contendo 500 mg / L de EDTA dissódico, durante 30 h a 4 ° C (Massons and Heremans (1966) Protides of the Biological fluids 14, 115-124) .Os citratos e EDTA são então removidos por diálise contra 30 volumes de água Milli Q (uma vez renovado) e a solução incolor resultante liofilizada. O polipeptido lactoferrina da invenção pode conter um ião de ferro (como na ocorrência natural do polipeptido lactoferrina) ou um ião de metal não de ferro (por exemplo, um ião de cobre, um ião de crómio, um ião de cobalto, ião de manganês, ião de zinco, ou um ião de magnésio).Por exemplo, a lactoferrina isolada a partir do leite bovino pode ser empobrecido em ferro e, em seguida, carregado com um outro tipo de ião metálico. Por exemplo, o carregamento de cobre pode ser conseguido de acordo com o mesmo método para carregamento de ferro acima descrito. Para carregar a lactoferrina com outros iões de metal, o método de Ainscough, et al. ((1979) Inorgânica Chimica Acta 33, 149-153) podem ser usados.
Na preparação de um polipeptido da lactoferrina do invento, os polipeptidos podem ser de uma única espécie ou de espécies diferentes. Por exemplo, os polipeptidos podem cada um conter um número diferente de iões de ferro ou de diferentes espécies de iões de metal, ou os comprimentos dos polipeptidos podem variar, por exemplo, alguns são polipeptidos de comprimento total e alguns são fragmentos e os fragmentos podem cada um representar uma técnica especifica de um polipeptido de corpo inteiro. Uma tal preparação pode ser obtida a partir de uma fonte natural ou por mistura de diferentes espécies de polipeptido lactoferrina. Por exemplo, uma mistura de polipeptidos lactoferrina de diferentes comprimentos podem ser preparados por digestão de proteinase (completa ou parcial) de polipeptidos de comprimento total lactoferrina. 0 grau de digestão pode ser controlado de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, através da manipulação da quantidade de proteinase ou do tempo de incubação. A digestão completa produz uma mistura de fragmentos de lactoferrina de vários comprimentos totais de polipeptidos; uma digestão parcial produz uma mistura de polipeptidos lactoferrina de comprimento total e vários fragmentos. 0 polipeptido lactoferrina ou uma mistura de fragmentos de polipeptido e o polipeptido acima descrito é usado para preparar uma composição de nutracêuticos deste invento para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas com os ossos. Exemplos de tais perturbações incluem, mas não estão 9 limitadas a, osteoporose, osteoartrite ou artrite reumatóide, osteodistrofia hepática, osteomalacia, raquitismo, osteite fibrosa quística, osteodistrofia renal, osteosclerose, osteopenia, fibrogénese-imperfeita ossium, hiperparatirodismosecundário, hipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo, doença crónica, a sarcoidose, a osteoporose induzida por glucocorticóides renal, hipercalcemia idiopática, doença de Paget, e osteogénese imperfeita. A composição nutracêutico pode ser um suplemento dietético (por exemplo, uma cápsula, um mini-saco, ou um comprimido), ou de um produto alimentar (por exemplo, leite, sumo, bebida macia, um saco de chá de ervas, ou produtos de confeitaria). A composição também pode incluir outros nutrientes, tais como uma proteína, um hidrato de carbono, vitaminas, minerais ou aminoácidos. A composição pode ser numa forma adequada para uso oral, tal como um comprimido, uma cápsula dura ou mole, uma suspensão aquosa ou de óleo, ou um xarope, ou numa forma adequada para utilização parentérica, tais como solução de propilenoglicol não aquosa, ou uma solução aquosa tamponada. A quantidade do ingrediente activo na composição nutracêutico depende, em grande medida, da necessidade especifica de um sujeito. A quantidade também varia, tal como reconhecido pelos peritos na técnica, dependendo da via de administração, e possível co-utilização de outros agentes de aumento do osso.
Ainda de acordo com o objectivo da presente invenção é uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz de um polipeptido de lactoferrina ou uma mistura do polipeptido e fragmentos do polipeptido acima descrito, e um veículo farmacologicamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser utilizada para prevenir e tratar perturbações relacionadas com os ossos descritos acima. A composição farmacêutica pode ainda incluir uma quantidade eficaz de um 10 transportador outro agente de aumento do osso. 0 farmacologicamente aceitável inclui, um meio solvente de dispersão, um revestimento, um agente antibacteriano e antifúngico e um agente isotónico e retardante da absorção. Uma "quantidade eficaz" é o montante necessário para conferir efeito terapêutico. A inter-relação das dosagens para animais e seres humanos (baseada em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrita por Freireich et al. (1966) Câncer Chemother. Rep. 50: 219. A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e do peso do sujeito. Veja, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970, 537. As doses eficazes também variam, tal como reconhecido pelos peritos na técnica, dependendo da via de administração, utilização de excipiente, e semelhantes. O polipeptido lactoferrina da invenção ou uma mistura de fragmentos de polipeptido e o polipeptido podem ser formulados em formas farmacêuticas para diferentes vias de administração utilizando métodos convencionais. Por exemplo, pode ser formulado numa cápsula, um selo de gel, ou um comprimido para administração oral. As cápsulas podem conter materiais farmacologicamente aceitáveis convencionais, tais como gelatina ou celulose. Os comprimidos podem ser formulados de acordo com procedimentos convencionais através da compressão de misturas de polipeptido lactoferrina ou uma mistura de fragmentos de polipeptido e o polipeptido com um veículo sólido e um lubrificante. Exemplos de transportadores sólidos incluem amido e açúcar de bentonita. O polipeptido lactoferrina ou de uma mistura de polipeptido e fragmentos de polipeptido podem também ser administrados numa forma de um comprimido de casca dura ou uma cápsula que contém um agente ligante, por exemplo, lactose ou manitol, um agente de enchimento convencional, e um agente de formação de 11 comprimidos. Uma composição farmacêutica pode ser administrada por via parentérica. Exemplos de formas de dosagem parentérica incluem soluções aquosas, solução salina isotónica ou de glicose a 5% do agente activo, ou outros bem conhecidos como excipiente farmacologicamente aceitáveis. As ciclodextrinas, ou outros agentes solubilizantes conhecidos para os que estão familiarizados com a técnica, podem ser utilizados como excipientes farmacêuticos para a distribuição do agente terapêutico. A eficácia de uma composição da presente invenção pode ser avaliada tanto in vitro como in vivo. Ver, por exemplo, os exemplos abaixo. Resumidamente, a composição pode ser testada quanto à sua capacidade de promover a proliferação de osteoblastos e condrócitos in vitro. Para estudos in vivo, a composição pode ser injectada em um animal (por exemplo, um rato) e os seus efeitos nos tecidos ósseos são então avaliados.Com base nos resultados, pode ser determinada uma gama de dosagem e via de administração apropriadas.
Os exemplos específicos indicados são para ser interpretados como meramente ilustrativos, e não limitativos do restante da revelação de qualquer forma que seja. Sem mais elaboração, acredita-se que um perito na técnica pode, com base na descrição aqui apresentada, utilizar a presente invenção na sua máxima extensão. A lactoferrina favorece a proliferação de osteoblastos primários de rato.
Os osteoblastos foram isolados por digestão com colagenase de fetal de rato calvária de 20 dias, como descrito previamente por Lowe e co-colaboradores (Lowe, et al. (1991) Journal of Bone Mineral Research e 6, 1277-1283). Calvariae foram dissecadas de forma asséptica, e os ossos frontal e parietal foram despojados de seu periósteo. Só foram recolhidas as 12 porções centrais dos ossos, livres do tecido de sutura,Os calvários foram tratados duas vezes com fosfato salina tamponada (PBS) contendo EDTA a 3 mM (pH 7,4) durante 15 minutos a 37 0 C num banho de água com agitação. Após lavagem uma vez com PBS, os calvários foram tratados duas vezes com 3 ml de 1 mg / ml de colagenase durante 7 minutos a 37 ° C. Após descartar os sobrenadantes das digestões com I e II, os calvários foram tratados ainda duas vezes com 3 ml de 2 mg / ml de colagenase (30 min, 37 ° C) . Os sobrenadantes das digestões III e IV foram reunidos, centrifugados e as células foram lavadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DME) com 10% de soro fetal de vitelo (FCS), suspenso em DME/10% de FCS e colocadas em frascos de 75 cm3. As células foram incubadas em 5% de C02 e 95% de ar a 37 0 C. A confluência foi atingida em 5-6 dias, altura em que as células foram subcultivadas. Após tripsinização utilizando tripsina-EDTA (0,05% / 0,53 mm), as células foram lavadas em meio essencial minimo (MEM) , com 5% de FCS e ressuspensas em meio fresco e, em seguida semeadas a 5 x 104 células / ml em 24 - placas de poços (0,5 ml de suspensão de células por poço, ou seja, 1,4 x 104 células/cm2) . O carácter dos osteoblastos destas células foi estabelecido pela demonstração de níveis elevados de actividade e da produção de osteocalcina acalinefosfatase [como descrito por Groot et al. (1985) Cell Biol Int. Res. 9, 528], e uma resposta da adenilato ciclase sensível à hormona paratiróide e prostaglandinas [como descrito por Hermann-Erlee, et al. (1986) Nona Conferência Internacional de cálcio regulação das hormonas e do metabolismo ósseo, p 409].
Estudos de proliferação (contagem de células e incorporação de timidina) foram realizadas tanto em populações de células em crescimento activo e em crescimento não activo. Para produzir as células em crescimento activo, subpopulações confluentes (24 h após a subcultura) foram colocadas em MEM 13 fresco contendo FCS a 1% e uma amostra de lactoferrina. Para produzir as células de crescimento não activo, subpopulações confluentes foram colocadas em meio isento de soro com 0,1% de albumina de soro bovino mais uma amostra lactoferrina. Os números de células foram analisados a 6, 24 e 48 horas após a adição das amostras de lactoferrina (isto é, purificada lactoferrina de holo-e apo-lactoferrina), preparado como descrito acima. Os números de células foram determinados após as células dos poços de retirar por exposição a tripsina / EDTA (0.05% / 0,53 mM) durante cerca de 5 minutos a 37 ° C. A contagem foi efectuada numa câmara de hemocitómetro.[3H]— timidina em graving activamente crescente e não activamente células foi avaliada por pulsamento das células com [3H]— timidina (1 mCi / poço), duas horas antes do fim da incubação. A experiência foi terminada com 6, 24 ou 48 horas por lavagem das células em meio MEM contendo timidina frio seguido pela adição de ácido tricloroacético 10%. O precipitado foi lavado duas vezes com etanol: éter (3:1), e as WDLS desidratado, à temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido de novo em 2 M de KOH, a 55 ° C durante 30 min, neutralizada com HC1 1 M, e uma alíquota contadas relativamente à radioactividade. Para ambas as contagens de células e incorporação de timidina, cada experiência em cada ponto de tempo foi realizada, pelo menos, quatro vezes, utilizando diferentes grupos experimentais, consistindo em pelo menos seis poços. A resposta mitogénica da amostra lactoferrina purificada foi encontrada como sendo muito potente, tal como mostrado por uma taxa significativamente aumentada de proliferação de células de osteoblastos (por exemplo, aumento da incorporação de timidina no ADN das células em crescimento) . A resposta osteogénica potente observada acima, foi comparada com a do factor de crescimento do tipo insulina 1 (IGF-1), um 14 mitogénio de osteoblastos bem reconhecida. A IGF-1 demonstrou um efeito máximo de 1,25 vezes a controlo no mesmo sistema de cultura de células de osteoblastos, enquanto que o efeito da lactoferrina era 2,26 vezes maior do que o controlo para a dose mais elevada testada (10 mg / ml). A lactoferrina favorece a proliferação de condrócitos
Os condrócitos foram isolados por remoção de cartilagem (fatias completa profundidade) a partir das superfícies tibial e femoral de ovinos em condições assépticas. As fatias foram colocadas em meios Dulbecco Modified Eagles (DME) contendo 5% de SFB (v / v) e antibióticos (penicilina 50 g / 1, estreptomicina 50 g / L e neomicina 100 g / L) e cortadas muito finas com um bisturi. Os tecidos foram removidos e incubados a 37 0 C, em primeiro lugar, com pronase (0,8% w / v, durante 90 minutos) seguido de colagenase (0,1% w / v, durante 18 horas), para completar a digestão. As células foram isoladas a partir da digestão por meio de centrifugação (10 minutos a 1300 rpm), ressuspenderam-se em DME / FBS a 5%, passados através de um crivo de malha de nylon com 90 Fm tamanho dos poros para remover quaisquer fragmentos digeridos, e recentrifugado. As células foram então lavadas e res-suspensas duas vezes no mesmo meio, semeadas em frascos de 75 cm2 contendo DME/10% de FBS, e incubou-se em 5% de C02/95% de ar a 37 ° C. A confluência foi alcançada em 7 dias, altura em que as células foram subcultivadas. Após tripsinização utilizando tripsina-EDTA (0,05% / 0,53 mm), as células foram lavadas em DME / FBS a 5% e novamente suspensas em meio fresco, e depois semeadas em placas de 24 poços (5 x 104 células / mL, 0,5 mL / poço) . A medição da incorporação de timidina foi realizada em populações de células de crescimento-presas como para as culturas de células osteoblastos descritos acima. A lactoferrina revelou 15 estimular a proliferação de condrócitos em concentrações acima de 0,1 mg / ml. A lactoferrina favorece a proliferação dos osteoblastos em cultura de órgãos A cultura neonatal de órgãos do rato foi previamente descrita (Cornish, et al. (1998) Am J Physiol 274, E827-E833) . Resumidamente, os ratos com dois dias de idade neonatal foram injectados por via subcutânea com 45Ca marcada radioactivamente. Três dias mais tarde, o calvarias foram excisadas e colocadas em grelhas de malha em placas de Petri contendo 0,1% de albumina / Média 199 de soro de bovino. A lactoferrina foi adicionada, e as calvárias foram incubadas durante 48 horas. Quatro horas antes do final do periodo de incubação, a [3H]-timidina foi adicionada. A experiência foi encerrada, e a libertação de 45Ca e a incorporação de timidina foram medidas. A lactoferrina revelou estimular a sintese de ADN, que reflecte a proliferação das células da linhagem dos osteoblastos.
Sinais de Lactoferrina via da MAP quiinase em osteoblastos A metodologia foi descrita anteriormente (Grey, et al. (2001) Endocrinology 142,1098-1106) .Especificamente, os osteoblastos primários de rato foram preparados como descrito acima semeadas em placas de cultura de tecidos de 6 poços a uma densidade inicial de 5 x 104 células / ml em MEM 5% de FCS, e cultivadas até 80-90% de confluência. Após a privação de soro durante a noite, as células foram tratadas à temperatura ambiente com lactoferrina em MEM/0.1% de BSA. Nas experiências concebidas para determinar o efeito de inibidores da transdução de sinal em lactoferrina induzida p42/44 MAP fosforilação quinase, as células foram pre- 16 tratadas com o inibidor, durante 30 min antes da adição de lactoferrina. Após o tratamento durante o período de tempo indicado, o tratamento médio foi aspirado, as células foram lavadas em PBS gelado e depois raspadas em tampão de lise HNTG gelado (HEPES 50 mM, pH 7.5,150 mM de NaCl, 1% Triton, 10% de glicerol, 1,5 mM de MgC12, 1 mM de EDTA) , contendo um cocktail de inibidores de protease e fosfatase (PMSF 1 mM, 1 mg / ml peptatin, 10 mg / ml de leupeptina, 10 mg / ml de aprotinina, 1 nM de vanadato de sódio, 500 mM NaF).Os lisados foram brevemente sujeitos a vórtice, centrifugados a 13 000 rpm a 4 ° C, e depois armazenados a 70 ° C até serem analisados. O teor de proteínas dos lisados das células foi medido utilizando o ensaio de proteína DC (Bio-Rad, Hercules, CA) . Quantidades iguais de todo o lisado celular (30-50 mg) foram submetidas a 8% de SDS-PAGE, transferidos para
membranas de nitrocelulose, imunotransferidas e durante a noite a 4 ° C com um anticorpo anti-fosfo-p42/44 MAP quinase (1:1000) . Como um controlo para a carga de proteína, os mesmos filtros foram limpos e perfurados de novo com um anticorpo contra o total de p42/44 MAP quinase (1:400).A incubação com o anticorpo secundário conjugado com HRP foi durante lha temperatura ambiente e as membranas foram analisadas por ECL. Os testes de inoculação foram repetidos pelo menos três vezes. A lactoferrina revelou induzir a fosforilação da quinase MAP em osteoblastos P42/P44 numa dose e tempo de modo dependente a concentrações de 1-100 mg / ml. A lactoferrina estimula o crescimento do osso, in vivo O modelo de rato utilizado nestes estudos foram descritas previamente (Cornish, et al.(1993) Endocrinology 132, 1359- 1366). Injecções (0 mg, 0,04 mg, 0,4 mg e 4 mg) de 17 lactoferrina foram administradas diariamente, durante 5 dias, e os animais foram sacrificados uma semana mais tarde. A formação óssea foi determinada pela marcação fluorescente de osso recém-formado. Os índices de reabsorção de osso e de massa óssea foram determinados por microscopia de luz convencional assistido por um software de análise de imagem. A injecção local de lactoferrina em ratos adultos resultou em aumento do crescimento ósseo da calote craniana, com aumentos significativos na área de osso depois de apenas cinco injeções, e os animais foram sacrificados uma semana mais tarde. A formação óssea foi determinada pela marcação fluorescente de osso recém-formado.
Aplicação 1
Conjunto de iogurtes entre 14 e 17% de sólidos, com ou sem adição de frutos, pode ser preparado como se segue:
Meio de calor de leite desnatado em pó (entre 109-152 g) e ALACO estabilizador (100 g) , são reconstituídos com aproximadamente 880 ml de água a 50 C. Gordura anidra do leite (20 g) é então adicionada e misturada durante 30 min. A mistura é então aquecida a 60 ° C, homogeneizada a 200 bar, e em seguida pasteurizou-se a 90 ° C. Após arrefecimento a uma temperatura entre 40-42 ° C, a mistura de partida e a preparação da proteína liofilizada descrita acima (até 50 mg de lactoferrina a 95% de pureza, ou uma quantidade equivalente de uma fonte não tão altamente purificada) é adicionada. Se desejar, frutas frescas podem também ser adicionados neste ponto. A mistura é então introduzida em recipientes, incubada a 40 ° C até um pH 4,2 - 4,4 ser alcançado, e em seguida arrefecida num refrigerador de explosão. 18
Um método alternativo para a preparação do mesmo conjunto de iogurtes é por mistura seca da quantidade indicada de lactoferrina ou a quantidade indicada como uma taxa de dosagem, nos sólidos de leite seco, antes da sua utilização na formulação de iogurte.
Aplicação 2
As misturas secas de leite em pó gordo ou leite desnatado ou com hidróxido de cálcio e as preparações de lactoferrina congelada a seco podem fornecer formulações à base de leite ou de composições que podem ser utilizadas tanto como alimentos funcionais ou como ingredientes funcionais de alimentos. Tais composições podem ser usadas como leites reconstituídos, ingredientes de leite em pó, sobremesas lácteas, alimentos funcionais, queijos, manteiga ou bebidas e nutracêuticos ou suplementos dietéticos. Misturando os ingredientes secos em proporções de leite em pó: cálcio: agente lactoferrina activa entre 90:9.5:0.5 e 94:5.95:0.0001 fornecendo composições adequadas para tais usos.
Aplicação 3
As composições de misturas de leite em pó, o cálcio, e o ingrediente rico lactoferrina podem ser usados como alimentos de saúde do osso, os ingredientes funcionais alimentares de saúde do osso, ou como um ingrediente alimentar para o fornecimento de nutrientes a saúde dos ossos em uma gama de alimentos saudáveis.
Para estas composições, as concentrações de cálcio e de proteína das composições têm de ser ajustadas para os limites nutricionais requeridos admissíveis. Ingredientes comercialmente disponíveis como leite em pó normalmente 19 contêm entre 300 e 900 mg de cálcio por 100 g de pó, dependendo das suas fontes. Uma fonte de cálcio pode ser adicionada ao pó para aumentar o teor de cálcio de até 3% em peso de ingrediente de leite em pó, como uma mistura. O nivel do ingrediente de leite disponível comercialmente ou proteína à base de lacticínios e os pós de proteína variam, dependendo do tipo do ingrediente, o método do seu fabrico, e a sua utilização pretendida. O ingrediente de leite em pó normalmente contém entre 12% e 92% de proteína. Os exemplos que estão disponíveis comercialmente são o desnatado e leite em pó inteiro, caseínas de grau alimentar, caseinatos, concentrado de proteína de leite em pó, seca por pulverização ou pó ultrafiltrado microfiltrado retido, e isolar a proteína do produtos de leite. A preparação lactoferrina rica pode ser incorporada numa mistura de proteínas e de cálcio para dar leite em pó nutricionais que podem ser usados como ingredientes em produtos alimentares e bebidas saudáveis. Essas misturas fornecem os ingredientes adequados para utilização na preparação de iogurtes e bebidas de iogurte, bebidas ácidas, misturas de ingredientes de leite em pó, produtos líquidos lácteos pasteurizados, produtos lácteos, produtos de leite UHT cultivados, bebidas lácteas acidificadas, os produtos de combinação de leite e à base de cereais maltados, leites, leite e combinação de produtos de soja. Para tais utilizações, a mistura pode ter uma composição em que o teor de cálcio situa-se entre 0,001% e 3,5% (w / w), a composição de proteína é de entre 2% e 92%, e de lactoferrina como o agente de proliferação dos osteoblastos é adicionado a níveis entre 0.000001% e 5,5%.
OUTRAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
Todas as características descritas na presente memória descritiva podem ser combinados em qualquer combinação. Cada 20 característica divulgada nesta especificação, pode ser substituída por uma característica alternativa servindo a mesma o propósito equivalente ou similar. Assim, a menos que expressamente indicado em contrário, cada característica é divulgada apenas um exemplo de uma série genérica de características equivalentes ou semelhantes. 21
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição que consiste essencialmente de polipeptido lactoferrina para utilização no tratamento ou prevenção da osteoporose, em que o referido polipeptido é a lactoferrina, pelo menos, 65% pura, em peso a seco e em que o referido polipeptido lactoferrina não contém mais do que dois iões de metal por molécula de lactoferrina.
- 2. A composição da reivindicação 1, em que o referido polipeptido lactoferrina contém dois iões de ferro por molécula.
- 3. A composição da reivindicação 2, em que a referida polipeptido lactoferrina contém ferro, cobre, crómio, os iões de cobalto, manqanês, zinco ou magnésio.
- 4. A composição da reivindicação 3, em que a referida composição contém iões de ferro.
- 5. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o dito polipeptido é a lactoferrina humana.
- 6. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o dito polipeptido é a lactoferrina recombinante.
- 7. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a referida composição compreende pelo menos 75% polipeptido lactoferrina.
- 8. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a referida composição é de pelo menos 85% polipeptido lactoferrina . 1
- 9. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em que a referida composição é de pelo menos 95% de polipeptido lactoferrina.
- 10. Uma composição compreendendo o referido polipeptido lactoferrina de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a referida composição é nutracêutica.
- 11. Uma composição compreendendo o referido polipeptido lactoferrina de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a referida composição é farmacêutica.
- 12. Uma composição de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que a referida composição compreende ainda um outro agente de melhoramento do osso.
- 13. A composição de acordo com a reivindicação 12, em que o referido agente de intensificação de osso é seleccionado de entre o cálcio, zinco, magnésio, vitamina C, vitamina D, vitamina E e vitamina K2. 2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NZ51812102 | 2002-04-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1490404E true PT1490404E (pt) | 2013-09-24 |
Family
ID=28673156
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT27589712T PT1490404E (pt) | 2002-04-03 | 2002-07-29 | Lactoferrina |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20030191193A1 (pt) |
EP (1) | EP1490404B1 (pt) |
JP (1) | JP4327607B2 (pt) |
KR (1) | KR20050006140A (pt) |
CN (1) | CN1625566B (pt) |
AR (1) | AR040695A1 (pt) |
AU (1) | AU2002324387A1 (pt) |
BR (1) | BR0215682A (pt) |
CA (1) | CA2481315A1 (pt) |
DK (1) | DK1490404T3 (pt) |
ES (1) | ES2435071T3 (pt) |
HK (1) | HK1074635A1 (pt) |
PT (1) | PT1490404E (pt) |
WO (1) | WO2003082921A1 (pt) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030191193A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Jillian Cornish | Lactoferrin |
CN100379448C (zh) * | 2002-11-29 | 2008-04-09 | 森永乳业株式会社 | 蛋白酶抑制剂 |
US7956031B2 (en) | 2005-05-31 | 2011-06-07 | Naidu Lp | Metallo-lactoferrin-coenzyme compositions for trigger and release of bioenergy |
TWI276442B (en) * | 2005-07-05 | 2007-03-21 | Maxluck Biotechnology Corp | Composition of controlling and preventing heart disease |
US20090270309A1 (en) * | 2005-10-14 | 2009-10-29 | Jillian Cornish | Use of lactoferrin fragments and hydrolysates |
EP1952818A4 (en) * | 2005-10-27 | 2009-10-21 | Sunstar Inc | OSTEOCLASTICIZATION PREPARATION, ORAL AGGREGATION AND PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT AGAINST BONE DISEASES WITH LACTOFERRIN-CONTAINING LIPOSOME |
US8021659B2 (en) | 2006-04-28 | 2011-09-20 | Naidu Lp | Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof |
FR2903906B1 (fr) * | 2006-07-19 | 2010-11-05 | Bio Serae Laboratoires | Composition pour prevenir et/ou traiter les maladies articulaires degeneratives. |
WO2008094493A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-08-07 | Ventria Bioscience | Compositions containing lactoferrin and calcium, and methods of using same |
JP2008303168A (ja) * | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Japan Health Science Foundation | 破骨細胞制御剤とそのスクリーニング方法 |
JP2010533201A (ja) * | 2007-07-10 | 2010-10-21 | グランビア ニュートリショナルズ | タンパク質からエンドトキシンを除去するための方法 |
US8614189B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-12-24 | University Of Connecticut | Carbon nanotube composite scaffolds for bone tissue engineering |
CA2744778C (en) | 2008-11-28 | 2019-01-15 | University Of Otago | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent eczema |
FR2950510B1 (fr) * | 2009-09-28 | 2013-04-12 | Groupe Lactalis | Derive laitier pour son utilisation dans le developpement et/ou le maintien de la condition physique des mammiferes, en particulier des animaux de competition. |
EP2569004A4 (en) * | 2010-05-10 | 2016-01-20 | Univ Connecticut | LACTOFERRIN-BASED BIOMATERIALS FOR TISSUE REGENERATION AND MEDICATION DELIVERY |
JP6325666B2 (ja) * | 2013-07-05 | 2018-05-16 | ネステク ソシエテ アノニム | ラクトフェリン−オステオポンチン−鉄複合体 |
US10018418B2 (en) | 2014-01-07 | 2018-07-10 | Can-Eng Partners Limited | Mobile removable hearth for furnace and transporter |
EP4136985A1 (en) | 2016-12-22 | 2023-02-22 | University of Otago | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent gestational diabetes mellitus |
AU2017380603B2 (en) | 2016-12-22 | 2022-02-03 | University Of Otago | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent gestational diabetes mellitus |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4073A (en) * | 1845-06-07 | Machine fob | ||
US154032A (en) * | 1874-08-11 | Improvement in processes of preparing glass | ||
FR884786A (fr) * | 1942-04-03 | 1943-08-26 | Comp Generale Electricite | Sortie isolante pour câble électrique soumis à de hautes pressions |
JPH0621077B2 (ja) * | 1986-07-15 | 1994-03-23 | 雪印乳業株式会社 | 造血剤 |
JP2564185B2 (ja) * | 1988-10-11 | 1996-12-18 | 森永乳業株式会社 | 生物活性組成物 |
EP0389795B1 (en) * | 1989-02-25 | 1993-06-23 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Bioactive lactoferrin derivates |
EP0426924A1 (en) | 1989-11-09 | 1991-05-15 | Cellena (Cell Engineering) A.G. | Production of metal transporter compositions for facilitating the engraftment of histo-incompatible bone marrow and controlling the immune reactions in the recipient host |
US5240909B1 (en) * | 1990-03-14 | 1998-01-20 | Dietrich Nitsche | Use of lactoferrin for treatment of toxic effects of endotoxins |
ATE129125T1 (de) * | 1992-01-15 | 1995-11-15 | Campina Melkunie Bv | Verfahren zur isolierung von lactoferrin und lactoperoxidase aus milch und milchprodukten. |
JP3100005B2 (ja) * | 1992-07-28 | 2000-10-16 | 雪印乳業株式会社 | ヒト免疫不全ウィルス感染・増殖抑制剤 |
JP3112637B2 (ja) * | 1994-09-30 | 2000-11-27 | 雪印乳業株式会社 | 骨強化剤 |
JP2974604B2 (ja) | 1996-01-23 | 1999-11-10 | 雪印乳業株式会社 | 塩基性タンパク質組成物、塩基性ペプチド組成物及びその利用 |
JP2001504447A (ja) * | 1996-08-12 | 2001-04-03 | エイプラス サイエンス インベスト アーベー | ラクトフェリンおよび/またはラクトフェリシンでの、感染、炎症および/または腫瘍の処置および予防 |
JPH1059864A (ja) * | 1996-08-15 | 1998-03-03 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | 経口がん転移抑制剤 |
US6440446B1 (en) * | 1998-04-22 | 2002-08-27 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Agent for anti-osteoporosis |
US6251860B1 (en) * | 1998-07-07 | 2001-06-26 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Pharmaceutical preparations |
CA2338884A1 (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Liver function ameliorating agents |
US6258383B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-07-10 | Lactoferrin Products Company | Dietary supplement combining colostrum and lactoferrin in a mucosal delivery format |
JP3739589B2 (ja) * | 1999-03-31 | 2006-01-25 | 雪印乳業株式会社 | 骨強化剤 |
US6251560B1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-06-26 | International Business Machines Corporation | Photoresist compositions with cyclic olefin polymers having lactone moiety |
AU2002230997A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Genetics Institute, Llc | Methods and compositions for diagnosing and treating rheumatoid arthritis |
US20030191193A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Jillian Cornish | Lactoferrin |
-
2002
- 2002-07-26 US US10/205,960 patent/US20030191193A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-29 ES ES02758971T patent/ES2435071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-29 JP JP2003580384A patent/JP4327607B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-29 AU AU2002324387A patent/AU2002324387A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-29 WO PCT/NZ2002/000137 patent/WO2003082921A1/en active Application Filing
- 2002-07-29 EP EP02758971.2A patent/EP1490404B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-29 CA CA002481315A patent/CA2481315A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-29 KR KR10-2004-7015712A patent/KR20050006140A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-29 BR BR0215682-2A patent/BR0215682A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-29 PT PT27589712T patent/PT1490404E/pt unknown
- 2002-07-29 DK DK02758971.2T patent/DK1490404T3/da active
- 2002-07-29 CN CN028288009A patent/CN1625566B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-25 AR AR20030102683A patent/AR040695A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-09-30 HK HK05108745.6A patent/HK1074635A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-04 US US12/098,253 patent/US20080188644A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-29 US US12/493,919 patent/US20090259025A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-09 US US12/853,149 patent/US20100305308A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-07 US US13/082,334 patent/US8703699B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20050006140A (ko) | 2005-01-15 |
WO2003082921A1 (en) | 2003-10-09 |
US20110183008A1 (en) | 2011-07-28 |
EP1490404B1 (en) | 2013-08-21 |
JP2006501143A (ja) | 2006-01-12 |
EP1490404A4 (en) | 2010-02-24 |
BR0215682A (pt) | 2005-01-04 |
JP4327607B2 (ja) | 2009-09-09 |
DK1490404T3 (da) | 2013-09-16 |
US20030191193A1 (en) | 2003-10-09 |
AR040695A1 (es) | 2005-04-13 |
ES2435071T3 (es) | 2013-12-18 |
CA2481315A1 (en) | 2003-10-09 |
US20100305308A1 (en) | 2010-12-02 |
CN1625566B (zh) | 2012-10-10 |
HK1074635A1 (en) | 2005-11-18 |
US20090259025A1 (en) | 2009-10-15 |
CN1625566A (zh) | 2005-06-08 |
US8703699B2 (en) | 2014-04-22 |
AU2002324387A1 (en) | 2003-10-13 |
US20080188644A1 (en) | 2008-08-07 |
EP1490404A1 (en) | 2004-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT1516628E (pt) | Formulação de proteína liofilizada isotónica estável | |
US8703699B2 (en) | Lactoferrin | |
TWI271154B (en) | Compositions derived from milk for maintaining or improving bone health | |
AU2001290388A1 (en) | Bone health compositions derived from milk | |
EP1094824A1 (en) | Prophylactic and therapeutic nutritional supplement for creation/maintenance of health-protective intestinal microflora and enhancement of the immune system | |
EP1154701A1 (en) | Milk protein hydrolysate for addressing a bone or dental disorder | |
CA3063623A1 (en) | Preterm infant formula containing butyrate and uses thereof | |
ES2370122T3 (es) | Alimento para estimular la diferenciación de osteoblastos e inhibir la diferenciación de osteoclastos. | |
TWI574695B (zh) | 骨強化劑 | |
ES2314152T3 (es) | Fracciones de leche y preparaciones de leche para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades inducidas por la cox-2. | |
JP2004115509A (ja) | 破骨細胞分化抑制因子産生促進剤 | |
RU2379975C2 (ru) | Добавка в состав для детского питания | |
JP2016506753A (ja) | 食品組成物及びその使用 | |
WO2007094166A1 (ja) | 脊髄損傷治療剤 | |
KR20050112631A (ko) | 포유동물의 초유로부터 분리된초유분리유청단백(iwp)분획, 그 제조방법 및 용도 | |
WO2008094493A2 (en) | Compositions containing lactoferrin and calcium, and methods of using same |