PT1476141E - Dispositivos invioláveis de administração transdérmica de opióides - Google Patents

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PT1476141E
PT1476141E PT03742830T PT03742830T PT1476141E PT 1476141 E PT1476141 E PT 1476141E PT 03742830 T PT03742830 T PT 03742830T PT 03742830 T PT03742830 T PT 03742830T PT 1476141 E PT1476141 E PT 1476141E
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pharmaceutically acceptable
opioid
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transdermal delivery
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Bruce Reidenberg
Ihor Shevchuk
Robert J Kupper
James P Cassidy
Dale E Sharp
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Euro Celtique Sa
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Description

1
DESCRIÇÃO
"DISPOSITIVOS INVIOLÁVEIS DE ADMINISTRAÇÃO TRANSDÉRMICA DE OPIÓIDES"
Campo da invenção A presente invenção diz respeito na generalidade a antagonistas dos opióides que possuem um grupo acilo ("acyl opioid antagonista") ou aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e a dispositivos invioláveis de libertação transdérmica que contêm um opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um antagonista dos- opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Antecedentes da invenção
Opióides, também conhecidos como agonistas opióides, são princípios activos que podem administrar-se acondicionados em um dispositivo de libertação transdérmica. A Patente de invenção norte-americana N° 4 626 539 de Aungst et al. descreve uma composição farmacêutica significativamente útil na administração transdérmica de um opióide no sistema circulatório dos mamíferos. A Patente de invenção norte-americana N° 4 806 341 de Chien et al. descreve unidades posológicas de absorção transdérmica que compreendem uma camada de suporte ("backing layer"), uma camada adesiva de materiais poliméricos, e uma camada adjacente de uma matriz sólida de materiais poliméricos que contém o analgésico narcótico morfinano ou um antagonista e intensificadores da penetração na pele. 2 A Patente de invenção norte-americana N° 5 069 909 de Sharma et al. descreve métodos de libertação constante ("sustained administration") de Buprenorfina mediante a sua administração transdérmica a partir de um penso laminado composto. '
Contudo, os abusadores de drogas, aprenderam a violar alguns dispositivos de administração transdérmica. Consequentemente, são necessários processos mais eficazes para impedir o abuso de opióides enquanto permanecerem disponíveis para os doentes que deles·' realmente necessitam opióides administrados por via transdérmica. A Patente de invenção norte-americana N° 5 149 538 de Granger et al. descreve um penso transdérmico que compreende um opióide e uma substância antagonista separados por uma barreira impermeável. A substância antagonista é significativamente libertada pelo penso após ser ingerido ou principalmente submerso em um solvente. A Patente de invenção norte-americana N° 5 236 714 de Lee et al. descreve uma composição que inclui uma substância que conduz ao abuso ("abusable substance") e uma quantidade de um antagonista dessa substância que conduz ao abuso suficiente para anular essencialmente o efeito farmacológico da substância que conduz ao abuso. Essa patente não refere antagonistas dos opióides que possuem.um grupo acilo.
Contudo, permanece nesta área do conhecimento a necessidade de dispositivos de administração transdérmica aperfeiçoados que sejam capazes de impedir o abuso mas sejam úteis na administração de um princípio activo terapêutico, como um opióide ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 3
Resumo da invenção A presente invenção está direccionada para um dispositivo de administração transdérmica que compreende uma quantidade eficaz sob o ponto de vista analgésico de um opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em uma quantidade suficiente para inibir o efeito eufórico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção refere ainda processos para o tratamento- ou a prevenção da dor em um doente que consistem em colocar em contacto com a pele de um doente necessitado desse tratamento um dispositivo de administração transdérmica que compreende uma quantidade eficaz sob o ponto de vista analgésico de um opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em uma quantidade suficiente para inibir o efeito eufórico do opióide, ou do seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ocorrendo o contacto durante um período' de tempo suficiente para tratar ou prevenir a dor. A presente invenção relata ainda um composto escolhido no grupo constituído por 14-(acetil)nalmefina, 3-(acetil)nal-bufina, 6-(acetil)nalbufina, 14-(acetil)nalbufina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; 8-(fenilacetil)ciclazocina, 3-(fenilacetil)naloxona, 14-(fe-nilacetil)naloxona, 3-(fenilacetil)naltrexona, 14-(fenilacetil) naltrexona, 3-(fenilacetil)levalorfano, 3-(fenilacetil)-nalmefeno, 14-(fenilacetil)nalmefeno; 3-(fenilacetil)nalbufi- 4 na, 6-(fenilacetil}nalbufina; 14-(fenilacetil)nalbufina; 6--(fenilacetil)nalorfina, 3-(fenilacetil)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; 8-(tartaril) ciclazocina, 3- (tartaril) naloxona, 14-(tartaril)-naloxona, 3-(tartaril)naltrexona, 14-(tartaril)naltrexona, 3--(tartaril)levalorfano, 3-(tartaril)nalmefeno, 14-(tartaril)-nalmefeno, 3-(tartaril)nalbufina, 6-(tartaril)nalbufina, 14--(tartaril)nalbufina, 6-(tartaril)nalorfina, 3-(tartaril)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; 8-(propionil)ciclazocina, 3-(propionil)naloxona, 14-(propionil) naloxona, 3-(propionil)naltrexona, 14-(propionil)naltrexona, '3-(propionil)nalmefeno, 14-(propionil)nalmefeno, 6--(propionil)nalbufina, 14-(propionil)nalbufina, 6-(propionil) nalorfina, 3-(propionil)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; 8-(1-glutamiljciclazocina, 3-(1-glutamil)naloxona, 14-{l-glu-tamií) naloxona,· 3- (1-glutamil) naltrexona, 14-(1-glutamil) naltrexona, 3-(1-glutamil)levalorfano, 3-(1-glutamil)nalmefeno, 14-(1-glutamil)nalmefeno, 3-(1-glutamil)nalbufina, 6-(1-glutamil) nalbufina, 14-(1-glutamil)nalbufina, 6-(1-glutamil)nalorfina, 3-(1-glutamil)nalorfina, 8-(5-glutamil)ciclazocina, 3-(5-glutamil)naloxona, 14-(5-glutamil)naloxona, 3-(5-gluta-mil)naltrexona, 14-(5-glutamil)naltrexona, 3-(5- glutamil)-levalorfana, 3-(5-glutamil)nalmefeno, 14—(5-glutamil)nalmefeno, 3-(5-glutamil)nalbufina, 6-(5-glutamil)nalbufina, 14—(5— -glutamil)nalbufina, 6-(5-glutamil)nalorfina, 3-(5- gluta-mil) nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; 8-(benzoil)ciclazocina; 3-(benzoil)naloxona; 14-(benzoil)naloxona; 14-(benzoil)naltrexona; 3-(benzoil)levalorfano; 3--(benzoil)nalmefeno; 14-(benzoil)nalmefeno; 6-(benzoil)nálbu-fina; 14-(benzoil)nalbufina; 3-(benzoil)nalorfina; e 14-(ben- 5 zoil)nalorfina, em que o grupo benzoilo comporta eventualmente como substituinte um grupo alquilo C1-C3, -N02, -halogéneo, -OH, ou -0(afquil Ci~C3) , e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; 8-(succinil)ciclazocina, 3-(succinil)naloxona, 14-(succinil)-naloxona, 3-(succinil)naltrexona, 14-(succinil)naltrexona, 3--(succinil)levalorfano, 3-(succinil)nalmefeno, 14-(succinil)-nalmefeno, 3-(succinil)nalbufina, 6-(succinil)nalbufina, 14--(succinil)nalbufina, 6-(succinil)nalorfina, 3-(succinil)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8-(4-hidroxibutirilo)ciclazocina, 3-(4-hidroxibutirilo)naloxona, 14-(4-hidroxibutirilo)naloxona, 3-(4-hidroxibutirilo)-naltrexona, 14-(4-hidroxibutirilo)naltrexona, 3-(4-hidroxibutirilo) levalorfano, 3-(4-hidroxibutirilo)nalmefeno, 14-(4--hidroxibutirilo)nalmefeno, 3-(4-hidroxibutirilo)nalbufina, 6-(4-hidroxibutirilo)nalbufina, 14-(4-hidroxibutirilo)nalbufina, 6-(4-hidroxibutirilo)nalorfina, 3-(4-hidroxibutirilo)-nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8-(glicolil)ciclazocina, 3-(glicolil)naloxona, 14-(glicolil)-naloxona, 3-(glicolil)naltrexona, 14-(glicolil)naltrexona, 3--(glicolil)levalorfano, 3-(glicolil)nalmefeno, 14-(glicolil)-nalmefeno, 3-(glicolil)nalbufina, 6-(glicolil)nalbufina, 14--(glicolil)nalbufina, 6-(glicolil)nalorfina, 3-(glicolil)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8-(lactil)ciclazocina, 3-(lactil)naloxona, 14-(lactil)naloxona, 3-.(lactil) naltrexona, 14-(lactil) naltrexona, 3-(lactil)-levalorfano, 3-(lactil)nalmefeno, 14-(lactil)nalmefeno, 3--(lactil)nalbufina, 6-(lactil)nalbufina, 14-(lactil)nalbufina, 6-(lactil)nalorfina, .3-(lactil)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8-(l-aspartil)ciclazocina, 3-(1-aspartil)naloxona, 14-(l-as- 6 partil)naloxona, 3-(1-aspartil)naltrexona, 14-(1-aspartil)-naltrexona, 3-(1-aspartil)levalorfano, 3-(1-aspartil)nalmefe-no, 14- (1-aspartil) nalmefeno,' 3-(1-aspartil)nalbufina, 6— (1— -aspartil)nalbufina, 14-(1-aspartil)nalbufina, 6-(1-aspartil) nalorfina, 3-(1-aspartil)nalorfina, 8-(4-aspartil)cicla-zocina, 3-(4-aspartil)naloxona, 14-(4-aspartil}naloxona, 3--(4-aspartil)naltrexona, 14-(4-aspartil)naltrexona, .3- (4-aspartil) levalorfano, 3-(4-aspartil)nalmefeno, 14-(4-aspar til)nalmefeno, 3-(4-aspartil)nalbufina, 6-(4-aspartil)nalbu-finà, 14-(4-aspartil)-nalbufina, 6-(4-aspartil)nalorfina, 3-- (4-aspartil)nalorfina e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8-(sulfanilil)ciclazocina, 3-(sulfanilil)naloxona, 14-(sulfanilil) naloxona, 3-(sulfanilil)naltrexona, 14-(sulfanilil)naltrexona, 3-(sulfanilil)levalorfano, 3-(sulfanilil)nalmefeno, 14-(sulfanilil) nalmefeno, 3-(sulfanilil) nalbufina, 6-sulfani-lil)nalbufina, 14-(sulfanilil)-nalbufina, 6-(sulfanilil)nalorfina, 3-(sulfanilil)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8-(fumaril)ciclazocina, 3-(fumaril)naloxona, 14-(fumaril)naloxona, 3-(fumaril)naltrexona, 14-(fumaril)naltrexona, 3-(fumaril) levalorfano, 3-(fumaril) nalmefeno-, 14-(fumaril) nalmefeno, 3-(fumaril).nalbufina, 6-(fumaril)nalbufina, 14-(fumaril)-nalbufina, 6-(fumaril)nalorfina, 3-(fumaril)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8-(pamoil)ciclazocina, 3-(pamoil)naloxona, 14-(pamoil)naloxona, 3-(pamoil)naltrexona, 14-(pamoil)naltrexona, 3-(pamoil)-levalorfano, 3-(pamoil)nalmefeno, 14-(pamoil)nalmefeno, 3-(pamoil)nalbufina, 6-(pamoil)nalbufina, 14-(pamoil)nalbufina, 6-(pamoil)nalorfina, 3-(pamoil)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8-(1-malil)-ciclazocina, 3-(1-malil)naloxona, 14-(1-malil)naloxona, 3-(1-malil)naltrexona, 14-(1-malil)naltrexona, 3-(l- 7 -malil)levalorfano, 3-(1-malil)nalmefeno, 14-(1-malil)nalme-feno, 3-{1-malil)nalbufina, 6-(1-malil)nalbufina, 14-(l-ma-lil)nalbufina, 6-(1-malil)nalorfina, 3-(1-malil)nalorfina, 8--(4-malil)ciclazocina, 3“(4-malil)naloxona, 14-(4-malil)nalo-xona, 3-(4-malil)naltrexona, 14-(4-malil)naltrexona, 3-(4-malil) levalorfano, 3-(4-malil)nalmefeno, 14-(4-malil)nalmefeno, 3-(4-malil)nalbufina, 6-(4-malil)nalbufina, 14-(4-malil)nalbufina, 6-(4-malil)nalorfina, 3-(4-malil)nalorfina e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8-(maleil)ciclazocina, .3-(maleil)naloxona, 14-(maleil)naloxona, 3-(máleil)naltrexona, 14-(maleil)naltrexona, 3-(maleil·)-levalorfano, 3-(maleil)nalmefeno, 14-(maleil)nalmefeno, .3--(maleil)nalbufina, 6-(maleil)nalbufina, 14-(maleil)nalbufina, 6-(maleil)nalorfina, 3-(maleil)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8 — <1—(2-hidroxi)maleil)ciclazocina, 3-(1-(2-hidroxi)maleil)-naloxona, 14-(1-(2-hidroxi)maleil)naloxona, 3-(1-(2-hidroxi).maleil) naltrexona, 14-(1-(2-hidroxi)maleil)naltrexona, 3--(1-(2-hidroxi)maleil)levalorfano, 3-(1-(2-hidroxi)maleil)-nalmefeno, 14-(1-(2-hidroxi)maleil)nalmefeno, 3-(1-(2-hidroxi) maleil) nalbuf ina, 6-(1-(2-hidroxi)maleil)nalbufina, 14-(1--(2-hidroxi)maleil)nalbufina, 6-(1-(2-hidroxi)maleil)nalorfina, 3-(1-(2-hidroxi)maleil)nalorfina, 8-(4-(2- hidroxi)ma-maleil)ciclazocina, 3-(4-(2-hidroxi)maleil)naloxona, 14-(4--(2-hidroxi)maleil)naloxona, 3-(4-(2-hidroxi)maleil)naltrexona, 14-(4-(2-hidroxi)maleil)naltrexona, 3-(4-(2-hidroxi)ma-leil)levalorfano, 3-(4-(2-hidroxi)maleil)nalmefeno, 14-(4-(2--hidroxi)maleil)nalmefeno, 3-(4-(2-hidroxi)maleil)nalbufina, 6-(4-(2-hidroxi)maleil)nalbufina, 14-(4-(2-hidroxi)maleil)-nalbufina, 6-(4-(2-hidroxi)maleil)nalorfina, 3-(4-(2-hidroxi) maleil) nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8-(p-toluenossulfonil)ciclazocina, 3-(p-toluenossulfonil)naloxona,. 14-(p-toluenossulfonil)naloxona, 3-(p-toluenossulfo- 8 nil)naltrexona, 14-(p-toluenossulfonil)naltrexona, 3-(p-tolu-enossulfonil)levalorfano, 3-(p-toluenossulfonil)nalmefeno, 14-(p-toluenossulfonil)nalmefeno, 3-(p-toluenossulfonil)nal-bufina, 6-(p-toluenossulfonil)nalbufina, 14-(p-toluenossulfonil } nalbuf ina, 6-(p-toluenossulfonil)nalorfina, 3-(p-tolue nossulfonil)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8-(estearil)ciclazocina, 3-(estearil)naloxona, 14-(estearil)-naloxona, 3-(estearil)naltrexona, 14-(estearil)naltrexona, 3-- (estearil)levalorfano, 3-(estearil)nalmefeno, 14-(estearil)-nalmefeno, 3-(estearil)nalbufina, 6-(estearil)nalbufina, 14--(estearil)nalbufina, 6-(estearil)nalorfina, 3-(estearil)nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção relata ainda um composto escolhido no grupo constituído por um éster de um aminoácido formado utilizando o grupo 8-hidroxilo da ciclazocina, o grupo 3- ou 14-hidroxilo da naloxona, o grupo 3- ou 14-hidroxilo da naltrexona, o.grupo 3-hidroxilo do levalorfano, o grupo 3- ou 14-hidroxilo do nalmefeno, o grupo 3-, 6-, ou 14-hidroxilo da nalbufina, o grupo 3- ou β-hidroxilo da nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção refere ainda um composto escolhido no grupo constituído por um monoéster de um ácido dicarboxílico C5-C6 formado utilizando o grupo 8-hidroxilo da ciclazocina, o grupo 3- ou 14-hidroxilo da naloxona, o grupo 3- ou 14-hidroxilo da naltrexona, o grupo 3-hidroxilo do levalorfano, o grupo 3- ou 14-hidroxilo do nalmefeno, o grupo 3-, 6-, ou 14-hidroxilo da nalbufina, o grupo 3- ou 6-hidro-xilo da nalorfina, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 9 A presente invenção' pode compreender-se perfeitamente com o apoio das figuras, descrição detalhada e exemplos seguintes, que têm por objectiVo exemplificar formas de realização da presente invenção não limitativas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1;. é um corte transversal esquemático de um dispositivo de administração transdérmica do tipo reservatório. A Fig. 2 é um corte transversal esquemático de um dispositivo de. administraçao transdérmica de matriz polimérica. A Fig. 3 é um corte transversal esquemático de um dispositivo de administração transdérmica do tipo fármaco em adesivo ("drug-in-adhesive transdermal-delivery device").
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um dispositivo de administração transdérmica útil na administração transdérmica de um opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, no sistema circulatório sistémico de um doente*e a processos de tratamento ou de prevenção da dor em um doente que consistem em colocar em contacto com a pele desse doente com necessidade desses tratamentos um dispositivo de administração transdérmica de acordo com a presente invenção durante um período de tempo suficiente para tratar ou prevenir a dor. Um dispositivo de administração transdérmica de acordo com a presente invenção compreende um opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um antagonista dos opióides que possui úm grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico/ em uma quantidade suficiente para inibir o 10 efeito eufórico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com uma forma de realização, o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou ura seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, inibe o efeito eufórico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando o opió.ide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, se administram a. um doente por via bucal, nasal, parentérica, rectal, e/ou vaginal. De acordo com uma forma de realização, o doente é o homem. Quando em contacto com a pele. do doente o dispositivo de. administração transdérmica permite a administração transdérmica do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de, vista farmacêutico, mas ou (a) permite a administração transdérmica de apenas uma quantidade do antagonista dos .opióides que possui um grupo acilo, ou de um seu sal aceitável sob o. ponto de vista farmacêutico, que é ineficaz na inibição do efeito analgésico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou- (b) não permite a administração transdérmica do antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. No entanto quando se utiliza um dispositivo de administração transdérmica de acordo com a presente invenção para administrar o opióide, ou um seu sal aceitável.sob o ponto de vista farmacêutico, por uma outra via de administração diferente da transdérmica, como a bucal, a nasal, a oral, a parentérica, a rectal e/ou a vaginal, então o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, neutraliza ou inibe o efeito eufórico do opióide ou de um seu sal aceitável sob' o ponto de vista farmacêutico. De acordo com uma forma de realização, o dispositivo de administração transdérmica 11 inibirá o efeito eufórico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o porito de vista farmacêutico, se utilizado de um modo diferente da administração transdérmica quer antes quer depois de se utilizar o dispositivo de um modo apropriado no tratamento ou na prevenção da dor.
Um dispositivo de administração transdérmica de acordo com a presente invenção é inviolável visto que se um abusador tentar separar o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou. um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e auto-adminístrar o opióide, ou um seu . sal aceitável sob o ponto de vista terapêutico, através de uma outra via, como, embora sem carácter limitativo, a oral, a' parentérica, a nasal, ou a bucal, .isto é, uma via de administração que resulta em . um rápido "rush" (a grande onda de prazer eufórico que surge rapidamente após a administração . da droga) eufórico, também conhecido por "burst", designação que os abusadores preferem, o abusador poderá auto-administrar o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, juntamente com o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Por exemplo, se um abusador tenta extrair o ópio, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, do dispositivo de administração transdérmica colocando-o em um solvente, então o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, poderá;ser extraído também, proporcionando uma mistura do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e do antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Quando se administra a mistura do 12 opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e do antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou de um seu sal aceitável sob. o ponto de vista farmacêutico, através de uma via de administração diferente da planeada via transdérmica, em seguida o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, poderá sofrer hidrólise in vivo para proporcionar um antagonista dos opióides, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que exerça o seu efeito antagónico para inibir o efeito eufórico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em alguns casos, o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, é hidrolisado, isto é desacilado durante a extracção para proporcionar uma mistura do opióide, ou de. um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e de um antagonista dos opióides, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Quando o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, se administram por via oral, o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, é hidrolisado no tracto gastrintestinal para proporcionar um antagonista dos opióides, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que exerça o efeito -antagonista. Quando o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, não é hidrolisado no tracto gastrintestinal, o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ' ponto de vista farmacêutico, são 13 absorvidos no tracto gastrintestinal e libertados na corrente sanguínea. Aí, o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, é hidrolisado por uma ou mais esterases presentes no sangue.
Antagonistas dos opióides que possuem um grupo acilo, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que não são hidrolisados no tracto gastrintestinal, mas na corrente sanguínea, podem ser vantajosos. Muitos antagonistas dos opióides que possuem um grupo acilo, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico, estão sujeitos a ínfimo metabolismo de primeira passagem hepática que caso contrário ocorreria para o antagonista dos opióides, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista terapêutico (Ver, por exemplo, M.A. Hussain et al., Improvement of the Oral Bioavailability of Naltrexone in Dogs: A Prodrug Approach , J. Pharmaceutical Sei'., 76(5):356-358 (1987); M.A. Hussain e E. Shefter, Naltrexone-3-Salicylate (a Prodrug of Naltrexone): Synthesis and Pharmacokinetics in Dogs,. Pharm. .Res., 5(2) :113-115 (1988) ; e Patente de invenção norte-americana N° 4 668 685. Metabolismo de'primeira passagem hepática restritivo pode resultar em biodisponibilidade' mais elevada do antagonista dos opióides, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na corrente sanguínea. Id.
Quando se administram por via parentérica o opióide ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, vem a ser hidrolisado na corrente sanguínea por meio de uma ou mais esterases endógenas. Semelhantemente, quando o opióide, ou um 14 seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, se administram por via nasal e se incorporam na corrente sanguínea através da mucosanasal, em seguida o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, vem a ser hidrolisado por uma ou mais esterases presentes no sangue. Quando o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, se administram por via bucal, o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, vem a ser hidrolisado por uma ou mais esterases na saliva. Nesse caso, o antagonista dos opióides, ou um sêu sal aceitável sob o pontó de vista farmacêutico, vem a ser absorvido na corrente sanguínea através da mucosa nasal. 0 antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, também pode ser absorvido através da mucosa bucal e entrar na corrente sanguínea, onde é então hidrolisado via uma ou mais esterases endógenas. Por essa razão, os dispositivos de administração transdérmica de acordo com a presente invenção são invioláveis e, portanto, a possibilidade de serem danificados é menor do que os convencionais dispositivos de administração transdérmica que compreendem opióides. A presente invenção descreve ainda métodos para o tratamento ou a prevenção da dor em um doente mediante administração transdérmica ao doente que necessite desses métodos de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista analgésico de um opióide, ou de um seu sal aceitável sob o 15 ponto de vista farmacêutico, utilizando o dispositivo de administração transdérmica de acordo com a presente invenção.
DEFINIÇÕES A frase "dispositivo para administração transdérmica", quando utilizada na presente invenção significa qualquer dispositivo que quando colocado em contacto com a pele de, um doente, é capaz de libertar por via transdérmica uma quantidade eficaz sob o ponto de vista analgésico de um opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, através da pele na circulação sistémica. A frase "sal aceitável sob o ponto de ' vista farmacêutico", quando utilizada na presente .invenção, significa um sal formado a partir de um ácido e de um grupo com nitrogénio básico de.um opióide ou de um antagonista dos opióides que possui um grupo acilo. Sais preferidos incluem, embora sem carácter limitativo, os sais sulfato, cifrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, ' citrato ácido, tartarato, oleato., tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). A expressão- "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" aplica-se também a um sal preparado a partir de um opióide ou de um antagonista dos opióides que possui um grupo acilo que compreende um grupo funcional acídico, como um grupo funcional ácido carboxilico ou ácido sulfónico, e uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Bases apropriadas incluem, embora sem carácter 16 limitativo, hidróxidos de metais alcalinos como sódio, potássio, e litio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos como cálcio e magnésio; hidróxidos ou outros metais,· como alumínio . e zinco; amoníaco, e aminas orgânicas, como mono-, di-, ou tri- alquilaminas hidroxi—substituídas; diciclo-he-xilamina ; tributil-amina;' piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-hidroxi-alquil (inferior) aminas), como mono-, bis-, ou tris-(2-hi-droxietil)amina, 2-hidroxi-ter-butilamina, ou tris-(hidroxi-metil)metilamina, N,N-di-alquíl inferior-N-(hidroxi-alquil inferior)-aminas, como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos como argi.nina, lisina, e similares. 0 termo "alquilo", quando utilizado na presente invenção aplica-se a um hidrocarboneto saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 8 átomos de carbono. Alquilos representativos incluem grupos metilõ, etilo, -n--propilo, -n-butilo, ' -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n--octilo, -n-nonilo e -n-decílo; enquanto alquilos ramificados incluem grupos -isopropilo, -sec-butilo, isobut.ilo, -ter-bu-tilo, -isopentilo, ,2-metilbutilo, alquilos insaturados incluem grupos -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-bute-nilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, -acetilenilo, -propionilo, -1-butinilo, -2-butinilo, =l-pentinilo, -2-pentinilo,. -3-metil-l-butinilo. Um grupo alquilo inclui também estruturas cíclicas com desde 3 até 10 átomos dè carbono no anel. Alquilos cíclicos representativos incluem grupos -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo, . -ciclooctilo, -ciclononilo, e -ciclodecilo. 17 A expressão "ácido gordo", quando utilizada na presente invenção 'significa qualquer ácido carboxilico saturado com desde 8 até 16 'átomos de carbono ou qualquer ácido carboxilico insaturado com desde 8 até 18 átomos de carbono. A expressão "antagonista dos opióides que possui um grupo acilo", quando utilizada· na.presente invenção significa um antagonista dos opióides ' que possui um ou mais grupos hidroxilo, em que se ' substitui um protão de um dos grupos hidroxilo do antagonista dos opióides por um grupo acilo ("R-C(O) ") ... O termo "1-glutamilo", quando utilizado na presente invenção significa o grupo: m
0 termo "5-glutamilo", . quando utilizado na presente invenção significa o grupo: s*
0 termo "1-aspartilo", quando utilizado na presente invenção significa o grupo:
0 termo "4-aspartilo", quando utilizado na presente invenção significa o grupo: 18
0 termo "1-malilo", quando utilizado' na presente invenção significa o grupo:
Q
vN 0 termo "4-malilo", quando utilizado na presente' invenção significa o grupo:
A expressão "1-((2-hidroxi)maleílo", quando utilizada na presente invenção significa o grupo:
A expressão "4-((2-hidroxi)maleilo", quando utilizada na presente invenção significa o grupo: tíC . Ô
0 termo "malonilo", quando utilizado na presente invenção significa o grupo:. 0 termo "glucuronilo", quando utilizado na presente invenção significa o grupo:
OH OH
Um "doente" é um animal, incluindo, embora sem carácter limitativo, vacas, macacos, cavalos, gado ovino,. porcos, galinhas, perus, codornízes, gatos, cães, murganhos, ratos, coelhos, chimpanzés, babuínos, e cobaias. Em uma forma de realização,, o animal é um mamífero. Em uma outra forma de realização,, o animal é o homem. A frase "tratamento da dor" ("treatiment of pain" ou "treating pain") inclui as melhoras da dor ou a interrupção da dor em um doente. A expressão "prevenção da dor" ("prevention of pain" ou "preventing pain") inclui o acto de evitar o aparecimento da dor em um doente.
0 DISPOSITIVO DE ADMINISTRAÇÃO TRANSDÉRMICA
Para dispositivo de administração transdérmica de acordo com a presente invenção pode utilizar-se qualquer dispositivo conhecido dos peritos na especialidade tendo em vista a administração transdérmica* de um componente terapêutico a um 20 doente. Por exemplo, um dispositivo de administração transdérmica . pode ser um dispositivo de administração transdérmica ' do tipo reservatório, um dispositivo de administração transdérmica do tipo matriz polimérica, ou um dispositivo de administração transdérmica do tipo fármaco em adesivo (Ver, por exemplo, H.S. Tan and W.R. Pfister, Pressure Sensitive adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems, PSTT, 2(2):60-69 (Fev. 1999)-. 0 dispositivo de administração transdérmica é concebido de forma que . quando é colocado em contacto com a pele do doente·, administra-se a esse doente, por via' transdérmica, uma quantidade eficaz sob Ό ponto de vista analgésico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Mas o antagonista dos opióides· que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,' ou permanece no dispositivo de administração transdérmica e não é administrado ao doente ou administra-se ao doente em uma quantidade insuficiente para inibir o efeito analgésico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Um dispositivo de administração transdérmica do tipo reservatório caracteristicamente compreende um reservatório, geralmente um líquido, localizado éntre uma película de suporte impermeável e uma membrana que controla a velocidade que se cobre com uma camada adesiva de contacto com a pele sensível à pressão. 0 reservatório, que pode ser uma solução ou uma dispersão, contém o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo., ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 dispositivo de administração transdérmica é sustentado pela película de suporte impermeável e a superfície adesiva é protegida por um 21 revestimento de protecção. Para administrar o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, reraove--se o revestimento de libertação para expor o adesivo sensível à pressão e colocar-se- esse adesivo sensível à pressão em contacto com a pele. 0 opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, difunde-se através da membrana que controla a velocidade, e penetra través da mesma é do . adesivo, contacta com a pele, e em seguida penetra na pele. Geralmente determina-se a velocidade de libertação do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, através da profusão com que o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico penetra na membrana que controla a velocidade. Em uma forma de realização, o adesivo sensível à pressão não influencia desfavoravelmente a velocidade de libertação e não reage sob o ponto de vista químico com o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A velocidade de libertação é tal que se administra ao doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista analgésico do opióide, ou um seu sal aceitável sob. o ponto de vista farmacêutico. Contudo, de maneira oposta ao opióide, ou a um - seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que pode estar presente no reservatório em qualquer local caracteristicamente não penetra a membrana que controla a velocidade ou, se o faz, fá-lo em uma quantidade insuficiente para inibir o efeito.analgésico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A Fig. 1 esquematiza uma forma de realização de um dispositivo de administração transdérmica do tipo reservatório. 0 dispositivo de administração transdérmica 1.0 compreende um reservatório 11, caracteristicamente sob a 22 forma de uma solução ou de uma dispersão 12, que apresenta disperso no seu seio um opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 14. O reservatório 11 está colocado entre uma película de suporte impermeável 15, uma membrana de controlo da velocidade 16, e um adesivo sensível à pressão 17. Utiliza-se sobre a camada àdesiva sensível à pressão 17 um revestimento de libertação 18, que se remove antes da utilização. Em uma forma de realização, o opióide, ou um seu' sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, estão dispersos por todo o reservatório, embora não haja necessidade de uma dispersão uniforme. A alteração no sistema de administração transdérmica do tipo reservatório consiste no modelo de matriz polimérica. No modelo de matriz polimérica,. o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista' dos opióides. que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, estão dispersos em .uma matriz polimérica que controla a velocidade de libertação do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Similar ao modelo do reservatório líquido, o reservatório de matriz polimérica apoia-se sobre uma camada de suporte impermeável. Contudo, em vez de possuir uma camada adesiva contínua o modelo de matriz polimérica inclui geralmente um anel periférico de adesivo localizado em torno da extremidade do penso. Um revestimento de libertação protege a superfície do adesivo e a superfície da matriz polimérica.; Para administrar o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico., remove-se o revestimento de libertação para expor a matriz polimérica e o anel de adesivo sensível à pressão, colocando-se o dispositivo em contacto com a pele. 0 anel de adesivo fixa o 23 dispositivo à pele de modo que a. matriz polimérica com ela contacta· directamente. Quando a matriz polimérica entra em contacto com a pele, o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, dispersa-se para fora· dessa' matriz, contacta com a pele do doente, e penetra na mesma. A velocidade de libertação do agonista opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, determina-se na generalidade através da velocidade de difusão do opióide, ou um seu sal·· aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para fora da matriz polimérica. A velocidade de· libertação é tal que se administra ao doente uma quantidade eficaz sob o ponto de. vista, analgésico do opióide., ou de um seu sal aceitável sob o ponto.de vista farmacêutico. 0 antagonista dos opióides . que possui . um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que pode estar-presente em qualquer local da matriz polimérica, por outro lado, ou não difunde para fora da matriz polimérica ou, se o faz, fá-lo em uma quantidade insuficiente para inibir o efeito analgésico do opióide, ou dè um seu sal aceitável sob. o ponto de vista farmacêutico. A Fig. 2 mostra uma forma de realização de um característico dispositivo de administração transdérmica do tipo matriz polimérica de acordo com a presente invenção. 0 dispositivo de administração transdérmica 20 compreende um reservatório 21 sob a forma de uma· matriz polimérica 22, compreendendo dispersos no seu seio um opióide:, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 23 e um antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável· sob o ponto de vista farmacêutico, 24. Em uma forma de realização, o opióide ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de. vista .farmacêutico, dispersam-se· . por toda a matriz 24 polimérica, embora não haja necessidade de dispersão uniforme. A matriz polimérica 21 apoia-se em uma camada de suporte impermeável 25 e apresenta um anel de adesivo periférico 26 localizado em torno da extremidade do penso..Um. revestimento de libertação 28 utiliza-se no anel de adesivo periférico 26 e , na matriz polimérica 22 e remove-se antes da utilização. 0 dispositivo de administração transdérmica do tipo fármaco em adesivo1 compreende o. agonista opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista .dos opióides que possui um grupo acilo, ou um-seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, dispersos directamente em uma matriz adesiva sensível à pressão. A. matriz adesiva apoia-se caracteristicamente no ' bordo utilizando uma película de. suporte impermeável e na superfície que está diante da pele utilizando um revestimento de libertação impermeável. Para administrar o opióide:, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, remove--se o revestimento de libertação para expor a matriz adesiva, e coloca-se o dispositivo em contacto com a pele. A matriz adesiva contribui para aderir o dispositivo à pele e, caracteristicamente, para. controlar a velocidade de libertação do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de. vista farmacêutico. Similar ao modelo de matriz polimérica, o modelo de fármaco em adesivo permite o opióide, ou· um seu sal1 aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, difundir para fora da matriz adesiva, contactar com a pele do doente., e penetrá-la. A velocidade de libertação dò opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto dè vista farmacêutico, determina-se geralmente através da velocidade de difusão, do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para fora da matriz do adesivo. A velocidade de libertação é tal que se administra ao doente uma quantidade 25 eficaz sob o ponto de vista analgésico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por outro lado, que pode estar presente em qualquer local na matriz adesiva, não difunde para fora da matriz adesiva ou só o faz em uma quantidade insuficiente para inibir o efeito analgésico.do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A Fig. 3 mostra uma forma de realização de um característico dispositivo de . administração transdérmica do tipo fármaco em adesivo de acordo com a presente invenção. O dispositivo de administração transdérmica 30 compreende . uma matriz, adesiva 31 que mantém dispersos no seu interior um. opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 32 e um antagonista dos opióides que possui.um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 33. Em uma forma de realização, o opióide, ou um seu sal· aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, dispersam-se por toda a matriz adesiva, embora não haja necessidade de uma dispersão uniforme. A matriz adesiva 31 apoia-se sobre uma camada de suporte impermeável 34 e apresenta um revestimento de libertação impermeável. 35 sobre a superfície que se apresenta diante da pele a qual se remove antes da utilização.
Os peritos na especialidade conhecem bem os sistemas de administração transdérmica do tipo reservatório, do tipo matriz polimérica, e do tipo fármaco em adesivo (Ver, por exemplo, H. Tan e W. Pfister, "Pressure Sensitive Adhesives 26 for Transdermal Drug Delivery Systems", PSTT, 2· (Fevereiro 1999). . metil- ou
No dispositivo de administração transdérmica de acordo com a presente invenção pode utilizar-se qualquer membrana de controlo da velocidade que os peritos . na ' especialidade conheçam. Em uma forma de realização, a membrana não permite que qualquer, ou qualquer quantidade detectável do, antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de.vista farmacêutico, penetre através dela, especialmente nas circunstancias em que o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob .o '.ponto de. vista farmacêutico, pode penetrar na pele de um doente. Materiais apropriados para membranas do controlo da velocidade incluem, ' embora sem carácter limitativo, polietileno.; po.lipropileno; copolimeros de etileno/propilenò; copolimeros de etileno/etilacrilato; copolimeros de etileno/acetato de vinilo; polia.crilatos; polimetacrilatos; elastómeros de silicone; polidimètilsiloxanos de grau médico; borracha neopreno; poli(isobutileno) ; poli(etileno) clorado; cloreto de poli(vinilo); copolímero de cloreto de vinilo-acetato de vinilo; polímero de poli(metacrilato) (hidrogel); cloreto de polivinilideno; poli(tereftalato deu etileno); borracha butílica; borrachas de epicloridrina; copolímero de etileno-álcool vinílico; copolímero de etileno-viniloxietanol; copolimeros de silicone,. por exemplo, copolimeros . de polisiloxano-policarbonato,' copolimeros de polisiloxano-óxidõ de polietileno; copolimeros de polisiloxano-polimetacrilato; copolimeros de polisiloxano-alquileno (por exemplo, copolimeros de polisiloxano-etileno), copolimeros de polisiloxano-alquilenosilano (por exemplo, copolimeros de polisiloxanoetilenosilano), e similares; polímeros de celulose, por exemplo, metil- ou etilcelulose, 27 hidroxipropilmetilcelulose, e ésteres de celulose; policarbonatos; politetrafluoroetileno; amidos; gelatina; gomas naturais, e sintéticas; qualquer outro(a), polímero ou fibra natural ou sintético(a); e suas associações. A camada de suporte pode ser qualquer material apropriado que seja impermeável aos conteúdos do compartimento reservatório, da matriz polimérica ou da matriz adesiva. Os peritos na especialidade conhecem bem os materiais apropriados para as películas de suporte que incluem, embora sem carácter limitativo, polímeros oclusivos como poliuretano, poli(ésteres) como poli(ftalato de etileno), amida de poliéter, copoliéster, poli(isobutileno), poli(ésteres), polietileno de alta e baixa densidade, polipropileno, cloreto de polivinilo, lâminas de metal, e laminados de películas poliméricas apropriadas com lâminas de metais
Os peritos na especialidade conhecem bem os materiais apropriados para a matriz polimérica que incluem, embora sem carácter limitativo,, polietileno; polipropileno; copolímeros etileno/propileno; copolímeros etileno/acrilato de etilo; copolímeros etíleno/acetato de vinilo; elastómeros de silicone; especialmente polidimetilsiloxanos de grau médico; borracha neopreno; poli(isobutileno); poli(etileno) clorado; cloreto de poli(vinilo); copolímero de cloreto de vinilo-ace-tato de vinilo; polímero de poli(metacrilato) (hidrogel); cloreto de pol-ivinilideno; poli (tereftalato . de etileno); borracha butílica; borrachas de epicloridrina; copolímero de etileno-álcool vinílico; copolímero de etileno-viniloxieta-nol; copolímeros de silicone, por exemplo, copolímeros de polisiloxano-policarbonato, copolímeros de polisiloxano-óxido de polietileno; copolímeros de polisiloxano-polimetacrilato; copolímeros de polísiloxano.-alquileno (por exemplo, 28 copolimeros de polisiloxano-etileno), copolimeros de polisiloxano-alquilenosilano (por exemplo, copolimeros de polisiloxanoetilenosilano), e similares; polímeros de celulose, por exemplo, rnetil- ou etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e ésteres de celulose; policarbonatos; politetrafluoroetileno; e suas associações. Em uma forma de realização, a matriz polimérica apresenta temperaturas de transição: vítreas - inferiores a temperatura ambiente. 0 polímero pode, mas não necessariamente, apresentar um grau de cristalinidade à temperatura ambiente. Nos polímeros, podem incorporar-se unidades ou sítios monoméricas(os) de ligação cruzada. . Por exemplo, nos polímeros de poliacrilato podem incorporar-se monómeros de ligação cruzada. Os monómeros de ligação cruzada proporcionam sítios para a ligação cruzada da matriz polimérica após a microdispersão do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e do antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, no seio do polímero. Monómeros de ligação cruzada conhecidos destinados a polímeros de poliacrilato incluem, embora sem carácter limitativo, ésteres de polióis polimetacrílicos como diacrilato e dimetacrilato. de. butileno, trimetacrilato de trimetilolpropano, e similares. Outros monómeros que proporcionam sítios de ligação cruzada incluem acrilato de alilo, metacrilato de alilo, maleato de dialilo, e similares. Em uma forma de realização, a matriz polimérica não permite a difusão a partir da mesma de qualquer, ou de qualquer quantidade detectável do, antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, especialmente nas circunstâncias em que o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou'um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, pode penetrar na pele de um doente. 29
Os peritos na especialidade conhecem bem os materiais apropriados para a matriz adesiva sensível à pressão que incluem, embora sem carácter limitativo, copolímeros de poli(isobutilenos), polisilóxanos, e poli(acrilato) (ésteres poliacrílicos), adesivos baseados em borracha natural/goma caraia, hidrogeles, polímeros hidrofílicos, e poli(uretanos) como os descritos em H. Tan e W. Pfister, "Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems", PSTT, 2 (Fevereiro 1999).. Esse adesivo pode ainda incluir monómeros modificadores, promotores de adesividade, agentes plastificantes, diluentes, ceras, óleos, e outros aditivos para conceder as pretendidas propriedades adesivas,. Na mesma obra. Em uma forma de realização, a matriz adesiva sensível à pressão não permite a difusão a partir da mesma de qualquer, ou de qualquer quantidade detectável do, antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou de um seu . sal aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico, especialmente nas circunstâncias em que o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou. um seu sal aceitável sob o ponto de vista .farmacêutico, pode penetrar na'pele de um doente.
Na generalidade, a dimensão do dispositivo pode variar a partir de aproximadamente 1 cm2 até muito maior do que 200 cm2 e caracteristicamente encontra-se entre aproximadamente 5 e 50 cm2. Os peritos, na especialidade conhecem' bem os processos de fabrico de dispositivos de administração transdérmica.
Exemplos de dispositivos úteis entre os dispositivos de administração transdérmica e de processos de acordo com a presente invenção incluem, embora sem carácter limitativo, os descritos nas Patentes de invenção norte-americanas N°s 4 806.341; 5 069 909; 5 236 714; 5 902 603; 5 914 718; e 6 162 456. 30
Um dispositivo de administração transdérmica pode incluir facultativamente ura ou mais reforçador (es) de penetração, o (.s) qual (ais) aumenta (m) a velocidade à qual o opióide, ou1 um seu sal. aceitável sob o ponto, .de vista farmacêutico, penetra através da pele do doente. Em uma forma de realização,. o reforçador da penetração não reforça a penetração através da pele do antagonista dos opióides que possui um grupo aciló, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em uma outra forma de realização, o reforçador de penetração penetra na membrana de controlo de velocidade ou difunde-se para fora da matriz polimérica ou da matriz adesiva de modo a colocar em contacto com a pele do doente o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e a melhorar a penetração do mesmo opióide, através da pele do doente. Reforçadores de penetração apropriados para- utilização nos dispositivos, de administração transdérmica e nos processos de acordo com a presente invenção incluem, embora sem. carácter limitativo, álcoois C2-C4 como etanol e isopropanol, monolaurato de polietilenoglicol, glicol-3-lauramida . de polietileno, lauramida de dirnetilo, triolato de sorbitano, ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos, que possuem a partir de aproximadamente 10 até aproximadamente 20 átomos de carbono, monoglicéridos ou misturas de monoglicéridos de ácidos gordos com um total em conteúdo de monoésteres de pelo menos 51% em que os monoésteres são os que possuem de 10 a 20 átomos de carbono, e misturas de mono-, di- e triglicéridos de ácidos' gordos. Ácidos gordos apropriados incluem, embora sem carácter limitativo, ácido láurico, ácido miristico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico e ácido palmítico. Os reforçadores de penetração' de monoglicéridos incluem monooleato de glicerol, monolaurato de glicerol, e monolinoleato de glicerol, por exemplo. Exemplos de reforçadores de penetração úteis nos processos da presente 31 invenção incluem, embora sem carácter limitativo, os descritos nas Patentes de invenção norte-americanas Nos 3 472 931; 3 527 864; 3 896 238; 3 903 256; 3 952 099; 3 989 816; 4 046 886; 4 130 643; 4 130 667; 4 299 826; 4 335 115; 4 343 798; 4 37 9 454; 4 405 616; 4 746 515; 4 316 8 93; 4 405 616; 4 060 084; 4 379 454; 4 560 553; 4 863 952; 4 863 970; 4 879 275; 4 940 58 6; 4 960 771; 4 973 968; 5066 648; 5 164 406; 5 : 227 : 169; 5 229 130; 5 238 933;· .5 308 625; 4 326 566; 5 378 730; 5 420 106; 5 641 504; 5 716 638; 5 750 137; 5 .785 991; 5 837 289; 5 834 4 68; 5 882 676; 5 912 009 d 5 952 000; 6 004 578; e em
Percutaneous Absorption, J. Pharm. Sei. 64(b6):901-924 (Junho de 19.75) .
Um dispositivo ' de administração transdérmica podè incluir ainda um outro aditivo utilizado convencionalmente em produtos terapêuticos. Por exemplo, o dispositivo de administração transdérmica pode incluir igualmente um ou mais agente(s) conservante(s) ou bacteriostático(s), por exemplo, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, clorocresol, cloretos de benzalcónio, e similares;, ou outros componentes activos como agentes antimicrobianos, especialmente antibióticos;. anestésicos; outros analgésicos; e agentes antipruriginosos.
OPIÓIDES
Nos dispositivos de administração transdérmica de acordo com a presente invenção pode utilizar-se qualquer opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,. Os opióides incluem, embora sem carácter limitativo, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezoeina, 32 diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, di-hidromorfona, di-hidroisomorfina, dimenoxadol, dimeheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, di-hidroetorfina, fentanilo, heroina,· hidrocodona, hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, . .levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, raeptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceina, . nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, pantopon, papaveretum, elixir paregórico, pentazocina, fenadoxona, fendimetrazina, fendimetrazona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, propil-hexedrina, sufentanilo, tilidina, tramadol, e suas misturas.
Em algumas formas de realização, o agonista opióide é-hidrocodona, morfina, ' hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, di-hidro-etorfiha, butorfanol, levorfanol, seus sais aceitáveis sob o ponto.de vista farmacêutico, e suas misturas. Em uma forma de realização, o agonista opióide é oxicodona,' hidrocodona, fentanilo, buprenorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma forma de .realização, especialmente tendo em vista pensos passivos, o opióide encontra-se na forma de base livre, isto é, um opióide que não se apresenta sob a forma de um sal aceitável sob o' ponto de vista farmacêutico. Contudo, tendo em vista adesivos que utilizam iontoforese para facilitar a penetração na pele do opióide, ou de um seu sal 33 aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, prefere-se o sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do opióide. A quantidade eficaz sob o ponto de vista analgésico de um opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, presente em um dispositivo de administração transdérmica dependerá do opióide especifico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,· do tipo de dispositivo, dos materiais utilizados para fabricar o dispositivo, e do período de tempo durante o qual se administrará ao doente o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de. vista farmacêutico. Contudo, a quantidade de opióidé eficaz sob o ponto de vista analgésico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, presente no dispositivo de administração transdérmica apresenta-se, de um modo característico a partir de aproximadamente 0,1 até aproximadamente 500 mg, em uma forma de realização, a partir de aproximadamente 1 até aproximadamente. 100 mg; e em uma outra forma de realização a partir de aproximadamente 1 até aproximadamente 50 mg. Determinar facilmente a quantidade eficaz sob o ponto de vista analgésico de um opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, necessária para uma determinada sintomatologia, está perfeitamente ao alcance de um perito na especialidade.
O ANTAGONISTA DOS OPIÒIDES QUE POSSUI UM GRUPO ACILO 0 antagonista dos opióides que possui um grupo acilo apresenta a fórmula:
O
34 em que "A-0-" representa uma fracção do antagonista dos opióides que compreende um ou mais grupos hidroxilo, menos um protão (H+) de um dos grupos hidroxilo; e "R-C(O)" representa um grupo acilo.
Os antagonistas dos opióides que se podem utilizar nos dispositivos de administração transdérmica e nos processos da presente invenção incluem, embora sem carácter limitativo, ciclazocina, naloxona, naltrexona, . nalmefeno, nalbufina, nalor.fina, ciclazocina, levalorfano, seus sais aceitáveis, sob ,o ponto de vista farmacêutico, e suas misturas. A esse respeito, A-0-C(0')-R representa um derivado acilico de ciclazocina, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nálorfina, ciclazocina, levalorfano, ou de um seu sal. aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em algumas formas de realização, o antagonista dos opióides é nalmefeno', naloxona, naltrexona, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em uma. forma de realização, um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um antagonista dos opióides que possui um grupo acilo utiliza-se no dispositivo de administração transdérmica de acordo com a presente invenção, especialmente quando o dispositivo de administração transdérmica é um dispositivo passivo.
Grupos . R-C(0)-representativos- incluem, embora sem carácter limitativo, grupos de fórmula (Ci-Ce)-C (0) , como os grupos acetilo é propionilo;. fenilacetilo; tartarilo; glutamilo, succinilo, benzoilo que ou não é substituído ou comporta como substituinte um ou mais grupos alquilo C1-C3, -CF3, -NO2, -halogéneo, ou -0(alquil C1-C3) ; 4-hidroxibutiri-lo; glicolilo; lactilo; aspartilo; sulfanililo; citrilo; fumarilo; pamoilo; malilo; maleílo; malonilo; hidroximaleilo; p-toluenossulfonilo; estearilo; glucuronilo; HOC(0)-R'-C(0), em que R' representa um grupo alquilo C3-C4, comportando 35 eventualmente como substituinte um grupo alquilo Ci-C4; alcanoilo Cg-Ci6, como octanoilo, nonanoilo,. decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tetradecanoilo, e hexadecanoilo; alcenoilo. Ce“Ci8 como palmitoilo> oleoilo, linoleoilo, e linolenoilo; e 2-aminoacilo. Em uma forma de realização, o grupo de fórmula geral . R-C(O) representa um grupo benzoilo, p-nitrobenzoilo, p-anisoilo, p-toluilo, ou acetilo.
Em uma forma de realização, o antagonista dos opióides que possui o grupo acilo é um 14-(acetil)nalmefina, 3-(acetil ) nalbufina, 6-(acetil)nalbufina, ou 14-(acetil)nalbufina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização, o antagonista dos opióides que possui o grupo acilo é um grupo 8-(fenilacetil)-ciclazocina, 3-(fenilacetil)naloxona, 14-(fenilacetil)naloxò-na, 3-(fenilacetil)naltrexona, 14-(fenilacetil)naltrexona, 3--(fenilacetil)levalorfano, 3-(fenilacetil)nalmefeno, 14-(fenilacetil) nalmefeno, 3-(fenilacetil)nalbufina, 6-(fenilacetil ) nalbufina, 14-(fenilacetil)nalbufina, 6-(fenilacetil)na-lorfina, 3-(fenilacetil)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui o grupo acilo é um grupo 8-(tartaril)ciclazocina, 3-(tartaril) naloxona, 14-(tartaril).naloxona, 3--(tartaril)naltrexona, 14-(tartaril)naltrexona, 3-(tartaril)-levalorfano, 14-(tartaril)nalmefeno, 3-(tartaril)nalbufina, 6-(tartaril)nalbufina, 14-(tartaril)nalbufina, 6-(tartaril)-nalorfina, 3-(tartaril)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(propionil)- 36 ciclazocina, 3-(propionil) naloxona, 14-(propion.il) naloxona, 3-(propionil)naltrexona, 14-(propionil)naltrexona, 3-(propionil) nalmefeno, 14- (propionil) nalmefeno, 6- (propionil) nalbufi-na, 14-(propionil)nalbufina, 6-(propionil)nalorfina, 3-(pro^-pionil) nalorf ina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(1-glutamil)-ciclazocina, 3-(1-glutamil)naloxona, 14-(1-glutamil)naloxona, 3-(1-glutamil)naltrexona, 14-(l-glutamil)naltrexona, 3—(1— -glutamil)levalorfano, 3-(1-glutamil)nalmefeno, 14-(l-gluta-mil)nalmefeno, 3-(1-glutamil)nalbufina, 6-(1-glutamil)nalbufina, 14-(1-glutami.l) nalbufina, 6-(1-glutamil) nalorfina, 3- - (1-glutamil) nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(5-glutamil)-ciclazocina, 3-(5-glutamil)naloxona, 14-(5-glutamil)naloxona, 3-(5-glutamil)naltrexona, 14-(5-glutamil)naltrexona, 3 —(5 — -glutamil)levalorfano, 3-(5-glutamil)nalmefeno, 14-(5-glutamil) nalmefeno, 3-(5-glutamil)nalbufina, 6-(5-glutamil)nalbufina, 14-(5-glutamil)nalbufina, 6-(5-glutamil)nalorfina, 3- - (5-glutamil) nalorfina, ou um seu sal aceitável sob. o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma . de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um éster benzoilo, comportando eventualmente como substituinte um grupo alquilo Ci-C3, —N02, -halogéneo, -OH, ou -0(alquil C1-C3) , formado com o grupo 8-hidroxilo da ciclazocina, o grupo 3- ou 14-hidroxi-lo da naloxona, o grupo 14-hidroxilo da naltrexona, o grupo 3-hidroxilo do levalorfano, o grupo 3- ou 14-hidroxilo do nalmefeno, o grupo 6- ou 14-hidroxilo da nalbufina, ou o 37 grupo 3- ou 6-hidroxilo da nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(succinil)ci-clazocina, 3-(succinil)naloxona, 14-(succinil)naloxona, 3--(succinil)naltrexona, 14-(succinil)naltrexona, 3-(succinil)-levalorfano, 3-(succinil) nalmefeno., 14-(succinil)nalmefeno, 3-(succinil)nalbufina, 6-(succinil)nalbufina, 14-(succinil)-nalbufina, 6-(succinil)nalorfina, 3-(succinil)nalórfina, " ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(4-hidroxibu-tirilo)ciclazocina, 3-(4-hidroxibutirilo)naloxona, 14-(4-hi-droxibutirilo)naloxona, 3-(4-hidroxibutirilo)naltrexona, 14--(4-hidroxibutirilo)naltrexona, 3-(4-hidroxibutirilo)levalorfano, 3-(4-hidroxibutirilo)nalmefeno, 14-(4-hidroxibutirilo)-nalmefeno, 3-(4-hidroxibutirilo)nalbufina, 6-(4-hidroxibutirilo) nalbufina, 14-(4-hidroxibutirilo)nalbufina, 6-(4-hidro-xibutirilo)nalorfina, 3-(4-hidroxibutirilo)nalorfina, . ou um seu sal aceitável sob' o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista . dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(glicolil)ci-clazocina, 3-(glicolil)naloxona, 14-(glicolil)naloxona, 3-- (glicolil) naltrexona, 14-(glicolil).naltrexona, 3-(glicolil)-levalorfano, 3-(glicolil)nalmefeno, 14-(glicolil)nalmefeno, 3-(glicolil)nalbufina, 6-(glicolil)nalbufina, 14-(glicolil)-nalbufina,· 6-(glicolil)nalorfina, 3-(glicolil)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma . de realização o antagonista dos opióides que possui um. grupo a-cilo-é um grupo 8-(lactil) ci- 38 clazocina, 3-(lactil)naloxona, 14-(lactil)naloxona, 3-(lac-til)naltrexona, 14-(lactil)naltrexona, 3-(lactil)levalorfa-no, 3-(lactil)nalmefeno, 14-(lactil)nalmefeno, 3-(lactil)nalbufina, 6-(lactil)nalbufina, 14-(lactil)-nalbufina, 6-(lac-til)nalorfina, 3-(lactil)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma. de realização o antagonista dos opióides que possui- um grupo acilo é um grupo 8-(1-aspartil)-ciclazocina, 3-(1-aspartil)naloxona, 14-(1-aspartil)naloxona, 3- (1-aspartil) naltrexona-, 14- (1-aspartil) naltrexona, 3- (1-as-partil)levalorfano, 3-(1-aspartil)nalmefeno, 14-(1-aspartil)- nalmefeno, 3-(1-aspartil)nalbufina, .6-(1-aspartil)nalbufina, 14-(1-aspartil)-nalbufina, 6- (1-aspartil)nalorfina, 3-(1-as^ partil)nalorfina, ou um seu. sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(4-aspartil)-ciclazocina, 3- (4-aspartil) naloxona, .14- (4-aspartil).naloxona, 3- (4-aspartil) naltrexona, 14- (4-aspartil) naltrexona,. 3- (4-as-partil)levalorfano, 3-(4-aspartil)nalmefeno, 14-(4-aspartil)-nalmefeno, 3-(4-aspartil)nalbufina, 6-(4-aspartil)nalbufina, .14- (4--aspartil) -nalbufina, 6- (4-aspartil) nalorf ina,' 3- (4-as-partil) nalorf ina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização, o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(sulfanilil)-ciclazocina, 3-(sulfanilil)naloxona, 14-(sulfanilil)naloxona, 3-(sulfanilil)naltrexona, 14-(sulfanilil)naltrexona, 3-(sulfanilil) levalorfano, 3-(sulfanilil)nalmefeno, 14-(sulfanilil) nalmefeno, 3-(sulfanilil)nalbufina, 6-(sulfanilil)nalbufina, 14-(sulfanilil)-nalbufina, 6-(sulfanilil)nalorfina, 3- 39 - (sulfanilil) nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o. ponto de vista farmacêutico..
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui.um grupo acilo é um grupo 8-(fumaril)ci-clazocina, 3-(fumaril)nalóxona, 14-(fumaril)naloxona, 3-(fumaril )naltrexona, 14-(fumaril)naltrexona, 3-(fumaril)levalor-fano, 3-(fumaril)nalmefeno,· 14-(fumaril)nalmefeno, 3-(fuma-ril)nalbufina, 6-(fumaril)nalbufina, 14-(fumaril)-nalbufina, 6-(fumaril)nalorfina, , 3-(fumaril)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em' uma outra forma de realização o .antagonista do.s opióides quê possui um grupo acilo éum grupo 8-(pamoil)ci-clazocin.a, 3-(pamoil) naloxona, 14-(pamoil) naloxona, 3-(pamoil) naltrexona, 14-(pamoil)naltrexona, 3-(pamoil)levalorfa-no, 3-(pamoil)nalmefeno/ 14-(pamoil)nalmefeno, 3-(pamoil)nalbufina, .6-(pamoil) nalbufina.,.. 14-(pamoil)-nalbufina, 6- (pamoil) nalorfina, 3-(pamoil)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(1-malil)-ci-clazocina, 3-(1-malil)naloxona, 14-(1-malil)naloxona, 3-(l--malil)naltrexona, 14-(1-malil)naltrexona, . 3-(1-malil)leva-lorfano, 3-(1-malil)nalmefeno, 14-(1-malil)nalmefeno, 3—(1— -malil)nalbufina, 6-(1-malil)nalbufina, 14-(1-malil)-nalbufi-na, 6-(1-malil)nalorfina, 3-(1-malil)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(4-malil)ci-clazocina, 3-(4-malil)naloxona, 14-(4-malil)naloxona, 3-(4--malil)naltrexona, 14-(4-malil)naltrexona, .3-(4-malil)leva- 40 lorfano, . 3-(4-malil)nalmefeno, 14-(4-malil)nalmefeno, 3—(4— -malil)nalbufina, 6-(4-malil)nalbufina, 14-(4-malil)nalbufi-na, 6-(4-malil)nalorfina, 3-(4-malil)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto, de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(maleil)ci-clazocina, 3-(maleil)naloxona, 14-(maleil)naloxona, 3-(maleil) naltrexona, 14-(maleil)naltrexona, 3-(maleil)levalorfa-no, 3-(maleil)nalmefeno, 14-(maleil)nalmefeno, 3-(maleil)nal-bufiná, 6-(maleil)nalbufina, 14-(maleil)-nalbufina, 6-(maleil) nalorfina, 3-(maleil)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(1-(2-hidro-xi)maleil)ciclazocina, 3-(1-(2-hidroxi)maleil)naloxona, 14-- (l-'(2-hidroxi) maleil) naloxona, 3- (1- (2-hidroxi)maleil) naltrexona, 14-(1-(2-hidroxi)maleil)naltrexona, 3-(l-(2-hidro-xi)maleil)levalorfano, 3-(1-(2-hidroxi)maleil)nalmefeno, 14--(1-(2-hidroxi)maleil)nalmefeno, 3-(1-(2-hidroxi)maleil)nalbufina, 6-(1-(2-hidroxi)maleil)nalbufina, 14-(1-(2-hidroxi)-maleil)nalbufina, 6-(1-(2-hidroxi)maleil)nalorfina, .3-(1-(2--hidroxi)maleil)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob. o ponto de vista· farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-.(4-(2-hidro-xi)maleil)ciclazocina, 3-(4-(2-hidroxi)maleil)naloxona, , 14--(4-(2-hidroxi)maleil)naloxona,' 3-(4-(2-hidroxi)maleil)naltrexona, 14-(4-(2-hidroxi)maleil)naltrexona, ' 3-(4-(2-hidroxi) maleil) levalorfano, 3-(4-(2-hidroxi)maleil)nalmefeno, 14--(4-(2-hidroxi)maleil)nalmefeno, 3-(4-(2-hidroxi)maleil)nalbufina, 6-(4-(2-hidroxi)maleil)nalbufina, '14-(4-(2-hidroxi)- 41 maleil)nalbufina, 6-(4-(2-hidroxi)maleil)nalorfina, 3-(4-(2--hidroxi)maleil)nalorfina, ou ura seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(p-toluenos-sulfonil)ciclazocina, 3-(p-toluenossulfonil)naloxona, 14-(p--toluenossulfonil)naloxona, 3-(p-toluenossulfonil)naltrexona, 14-(p-toluenossulfonil)naltrexona, 3-(p-toluenossulfonil)le-valorfano, 3-(p-toluenossulfonil)nalmefeno, 14-(p-toluenossulfonil) nalmefeno, 3-(p-toluenossulfonil)nalbufina, 6-(p-toluenossulfonil) nalbufina, 14-(p-toluenossulfonil)nalbufina, 6-(p-toluenossulfonil)nalorfina, 3-(p-toluenossulfonil)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma, de realização o .antagonista dos opióides que possui um-grupo acilo é um grupo 8-(estearil)ciclazocina, 3-(estearil)naloxona, 14-(estearil)naloxona, 3--(estearil)naltrexona, 14-(estearil)naltrexona, 3-(estearil)-levalorfano, 3-(estearil)nalmefeno,. 14-(estearil)nalmefeno, 3-(estearil) nalbufina, 6-(estearil) nalbufina,' 14-(estearil)-nalbufina, 6-(estearil)nalorfina, 3-(estearil)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(malonil)ciclazocina, 3-(malonil)naloxona, 14-(malonil)naloxona, 3-{malonil ) naltrexona, 14-(malonil)naltrexona, 3-(malonil)levalorfano, 3-(malonil)nalmefeno, 14-(malonil)nalmefeno, 3-{malonil) nalbufina, 6-(malonil)nalbufina, 14-(malonil)nalbufina, 6-(malonil)nalorfina, 3-(malonil)nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.. 42
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um grupo 8-(glucuronil)-ciclazocina, 3-(glucuronil)naloxona, 14-(glucuronil)naloxona, 3-(glucuronil)naltrexona, 14-(glucuronil)naltrexona, 3-(glucuronil) levalorfano, 3-(glucuronil)nalmefeno, 14-(glucuro-nil)nalmefeno, 3-(glucuronil)nalbufina, 6-(glucuronil)nalbufina, 14-(glucuronil)nalbufina, 6-(glucuronil)nalorfina, 3-- (glucuronil) nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma · outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é um éster de um a-aminoá-cido formado com o grupo 8-hidroxilo da ciclazocina, o grupo 3- ou 14-hidroxilo da naloxona, o grupo 3- ou 14-hidroxilo da naltrexona, o grupo 3-hidroxilo do levalorfano, o grupo 3- ou 14-hidroxilo do nalmefeno, o grupo 3-, 6- ou 14-hidroxilo da nalbufina, ou o grupo 3- ou 6-hidroxilo da nalorfina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo é ummonoéster de um ácido dicarboxílico C5-Cs, formado . por um grupo 8-hidroxilo da ciclazocina, um grupo 3- ou 14-hidroxilo da naloxona, um grupo 3- ou 14-hidroxilo da naltrexona, um grupo 3-hidroxilo do levalorfano, um grupo 3- ou 14-hidroxilo do nalmefeno, um grupo 3-, 6-, ou 14-hidroxilo, da nalbufina, ou um grupo 3- ou 6-hidroxilo da nalorfina,ou um seu.sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma outra forma de realização o antagonista dos opióides· que possui um grupo acilo é um .grupo 3-(1-(2,2-dime-tilsuccinil))naltrexona, 3-(4-(2,2-dimetilsuccinil))naltrexona, 14-(1-(2,2-dimetilsuccinil))naltrexona, 14-(4-(2,2-dime- 43 tilsuccinil))naltrexona, 3-(3,3-dimetilglutamil)naltrexona, 14-(3,3-dimetilglutamil)naltrexona, ou um seu sal aceitável-sob o ponto de vista farmacêutico.
Sem pretender a subordinação a qualquer tese pensa-se que em relação a um antagonista dos opióides ou a um seu sal aceitável sob o ponto de vista, farmacêutico, em algumas formas de realização os antagonistas dos opióides que possuem um grupo acilo; ou os seus sais. aceitáveis sob o ponto de vista· farmacêutico, não penetram na pele ou fazem-no em uma quantidade insuficiente para inibir o efeito analgésico do opióide, ou de -, um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 'devido às propriedades', físico-químicas ou ao tamanho acrescentado dõ antagonista dos .'opióides que possui um grupo acilo, ou de um. seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Continuando sem pretender a subordinação a qualquer; hipótese teórica pensa-se que em relação a um antagonista opióide, ou a um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em algumas formas de realização,' o antagonista dos opióides que possui.um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, não penetra a membrana que controla a velocidade de um dispositivo de administração transdérmica ou fá-lo era uma quantidade insuficiente para inibir o efeito analgésico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, devido às propriedades físico-químicas ou ao. tamanho acrescentado do antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto, de vista farmacêutico. Além disso/ e continuando a não pretender uma subordinação a\ qualquer teoria, acredita-se -que em algumas formas de realização o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal. aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, não difunde para fora da matriz polimérica ou da matriz adesiva de um dispositivo de administração 44 transdérmica ou fá-lo em uma quantidade .insuficiente . para inibir o efeito analgésico dò antagonista dos opióides,' ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, porque o éster é muito solúvel ou apresenta uma grande afinidade para a matriz polimérica ou a matriz adesiva,. Um perito na especialidade sabe como seleccionar uma· matriz polimérica ou uma matriz adesiva relativamente à .qual um determinado antagonista dos opióides que possui um' grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, não difunde para fora da mesma. Os requerentes acreditam .também que em relação . a um antagonista ' dos opióides, ou a um· seu sal aceitável sob o ponto, de vista farmacêutico, o peso molecular aumentado desse antagonista dos opióides ou de um seu sal aceitável sób, o ponto de vis.ta farmacêutico, limita a capacidade do antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para penetrar na pele.
Em uma forma de realização, o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo compreende um antagonista dos opióides e -a actividade de um reforçador de penetração. Nessa forma de realização, o grupo R-C(0)0H representa Um reforçador de penetração, e o grupo R-C(0} representa um reforçador de penetração menos o grupo -OH de um dos grupos carboxilo do reforçador .de penetração. Exemplos de reforçadores de penetração que possuem grupos carboxilo incluem, embora sem carácter limitativo, ácidos gordos saturados como ácido . hexanóico, ácido heptanóico, áçido octanóico, ácido nonanóico, ácido decanóico, ácido undecanóico, ácido mirístico, e ácido Iáurico; ácidos gordos monoinsaturados como ácido cis-octadecanóico (petroselinico), ácido cis-9-octadecanóico (oleico), ácido cis-ll-octadecanói-co (vacénico), e ácido cis-13-octadecanóico; e ácidos gordos poli(insaturados) como ácido linoleico, (ácido 12-octadeca- 45 nóico all-cis), ácido linolénico (ácido 9, 12, 15-octadeca-nóico all-cis) é ácido araquidónico (ácido 5, 8, 11,.14-eico-satetraenóico all-cis) (Ver, por exemplo, H. Tanjo e Η. E. Junginger, Skin Permeation Enhancement by Fatty Acids, J. Dispersion Science and Technology, 20 (1 & 2):127-138 (1999) e-Patente de invenção norte-americana N° 4 626 539.
Sem pretender a subordinação a qualquer tese, pensa-se também que quando o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é hidrolisado, por exemplo, como resultado de alguém tentar extrair ou violar o componente opióide do dispositivo de administração transdérmica, o mesmo fornece o antagonista dos opióides, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um reforçador da penetração que aumentará a penetração do antagonista dos opióides, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e reforçará ' a sua capacidade para' inibir o efeito eufórico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de.’vista farmacêutico.
Em uma outra forma de. realização o dispositivo de administração transdérmica é um dispositivo de administração transdérmica do tipo matriz polimérica ou um dispositivo de administração transdérmica do tipo fármaco em adesivo ("drug--in-adhesive"),- e a porção A-0- do antagonista dos opióides que possui' um grupo acilo forma uma ligação acílica com um grupo funcional ácido carboxílico da matriz polimérica ou da matriz adesiva. Nessé caso, a matriz polimérica ou a matriz adesiva é especialmente uma matriz de poliacrilatos. Em uma forma de realização copolímerizam-se ácidos poliacrilicos ou monómeros. de poliacrilatos com um antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável· . sob o ponto de vista farmacêutico, em que ' o grupo acilo do 46 antagonista dos ôpióides que possui.um grupo acilo é um grupo acriloilo (Ver, por exemplo, H. S. Tan e W. R. Pfister, Préssure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems, PSTT, 2,(2):60-69 (Fev. 1999).
Em uma outra- forma de realização, o grupo R-C(0)0H representa um ácido alimentar menos o grupo -OH de um dos grupos carboxilicos desse ácido alimentar. Exemplo de ácidos alimentares que possuem um ou mais grupos carboxilicos incluem, embora seim carácter limitativo, aminoácidos; ácidos gordos; ou um ácido aldónico, isto é, uma aldose cujo grupo formilo se substitui por um grupo ácido carboxilico. A quantidade do antagonista dos ôpióides que possui um grupo acilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, presente no dispositivo de administração transdérmica e suficiente para, inibir o efeito eufórico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob' o ponto de vista farmacêutico, dependerá de ' um antagonista' dos ôpióides que possui um grupo acilo especifico, ou de um seu sal'aceitável sob o'ponto de vista farmacêutico.. De um modo caracteristico, a proporção molar do antagonista dos ôpióides que possui um grupo acilo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, relativamente ao opióide, ou a um seu sal aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico, no dispositivo de' administração transdérmica .varia a. partir , de aproximadamente 1:16 até aproximadamente 3:1; em uma forma de realização a partir de aproximadamente 1:10 até aproximadamente 2:1 ; em uma outra forma de realização a partir de aproximadamente 1:5 até aproximadamente 1:1; e em uma outra forma de realização a partir de aproximadamente 1:3. até aproximadamente 1:1. Um perito na especialidade pode determinar facilmente a quantidade de antagonista dos ôpióides que possui um grupo acilo, ou de. um seu . sal 47 aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, necessária para uma situação especifica.
SÍNTESE DO ANTAGONISTA DOS OPIÓIDES QUE POSSUI UM GRUPO ACILO Òs antagonistasdos opióides que possuem um grupo' acilo podem obter-se utilizando sínteses .orgânicas convencionais ou através dos seguintes processos exemplificativos apresentados no esquema seguinte:
-O’
.IjLriL
R em que:. A-OH representa um antagonista dos opióides, X representa um grupo eliminável, e R-C(O) tem o significado definido' antes
Um antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico, pode obter-se mediante esterifícação do grupo -OH(hidroxilo) de um antagonista dos opióides, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 A-OH pode esterificar-se através de uma reacção com um halogeneto de ácido (em que X = halogeneto) na presença de uma base. Em uma forma de realização, o halogeneto de ácido é um cloreto de ácido. A reacção pode realizar-se em um solvente aquoso ou não aquoso. Solventes não aquosos apropriados incluem, ' embora sem. carácter limitativo, éter . dietílico, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, clorofórmio, tetracloreto de carbono, e diclororrtetano. A base pode ser uma base inorgânica como NaHCCb ou uma amina orgânica. Em uma forma de realização a amina orgânica é uma amina orgânica terciária. Em uma outra forma de realização, a amina orgânica é a piridina ou a trietilamina. Processos para a formação de ésteres a partir 48 de álcoois ou de fenóis e de halogenetos de ácido são bem conhecidos dos peritos na especialidade e são descritos em J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4a ed.. John Wiley & Sons/ NY, 1992, pág. 392. 0 A-OH também se pode esterificar através de uma reacçâo com um anidrido de ácido (em que X = R-C(O)O). Essa reacção realiza-se de um modo caracteristico em um solvente aprótico, como um dos descritos antes, na presença de um ácido prótico, ácido de Lewis, ou de um catalisador básico. Em uma forma de realização, o catalisador é uma amina orgânica. Em uma forma de realização, a amina orgânica é a piridina ou a 4-(N,N-di-metilamino)piridina. Um catalisador não básico apropriado é o cloreto de cobalto (II). Processos para a formação de ésteres a partir, de álcoois ou de fenóis e de anidridos de ácido são bem conhecidos dos peritos na especialidade e são descritos em J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure,'4a ed. John Wiley & Sons, NY, 1992, pág. 392--393. 0 A-OH também se pode esterificar através de uma reacção com' um ácido carboxilico em um solvente aprótico, como. os descritos antes, na presença de um agente desidratante. Agentes . desidratantes apropriados incluem, embora sem carácter limitativo, diciclo-hexilcarbodiimida, um cloroformato de alquilo, e trietilamina, sais piridinio-Bu3N, diclorofosfato de fenilo (P.hOPOCl2) , diciclo-hexilcarbodiimida e uma . aminopiridina, 2-clor.o-l, 3,5-trinitrobenzeno e piridina, carbonato de di-2-piridilo, polistiril difenilfosfina, (trimetilsilil)etoxiacetileno, 1,1'-carbonil-bis(3-metil-imidazólio)triflato, Amberlist 157, azodicarboxilato de dietilo (EtOOCN=NCOOEt) e Ph3P, isocianato . de clorossulfonilo (C1S02NC0) , clorosilanos, MeS02Cl-Et3N, Ph3P-CCl4-Et3N,· e N, N7,-carbonildiimidazole. 49
Processos para a formação de ésteres a partir de um álcool ou de um fenol e de um ácido carboxilico são bem conhecidos dos peritos na especialidade e são descritos em J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4a ed. John Wiley & Sons, NY, 1992, pág. 393-396.
Uma vez formado, o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob· o ponto de vista farmacêutico, pode isolar-se a partir da mistura química reaCcional mediante a partilha dos produtos reaccionais entre uma fase orgânica e uma fase aquosa, secagem da fase orgânica (por exemplo, com sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro), e concentração da mesma, . de um modo característico sob pressão reduzida, para se obter o antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 antagonista dos opióides que possui um grupo acilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, pode ainda purificar-se mais utilizando ·. técnicas convencionais que os peritos na especialidade bem conhecem incluindo, embora sem carácter limitativo, cromatografia em coluna,, cromatografia líquida de alta resolução (HPLC), cromatografia gasosa (CG), recristalização, e/ou destilação.
Os peritos na especialidade conhecem bem processos para a preparação de halogenetos de ácido, encontrando-se os mesmos descritos em J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4a ed. John Wiley & Sons, NY, 1992, pág. 437-8. Por exemplo, podem' preparar-se halogenetos de ácido fazendo reagir um ácido carboxilico com cloreto, brometo .ou iodeto de tionilo. Cloretos e brometos de ácidos podem também preparar-se fazendo reagir um ácido, carboxilico com- tricloreto de fósforo 'ou tribrometo. de fósforo, respectivamente. Cloretos de ácido podem também. 50 preparar-se fazendo reagir um ácido carboxílico com Ph3P em tetracloreto de carbono. Fluoretos de ácido podem preparar-se fazendo reagir um ácido carboxílico com fluoreto cianúrico.
Os peritos na especialidade conhecem bem processos para a preparação de anidridos de ácido, encontrando-se os mesmos descritos em J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanísms and Structure, 4 a ed. John Wiley & Sons, NY, 1992, pág. 400-402. Por exemplo, podem preparar-se anidridos de ácido fazendo reagir um cloreto de ácido com um sal de um ácido carboxílico, de um modo especial um sal de sódio, potássio, ou prata, especialmente no seio de um solvente aprótico. Em uma ' forma . de realização, a. reacção decorre na presença de piridina. Anidridos de ácido podem preparar-se também fazendo reagir dois equivalentes de um ácido carboxílico,' RCOOH, em um solvente aprótico na presença de um agente de desidratação. Agentes de desidratação·· apropriados incluem, embora sem 'carácter limitativo, anidrido acético, anidrido trif luoroacético,' diciclo-hexilcarbodi.imida, metoxiacetileno, ' P2O5, trimetilsililetoxiacetileno, Me3SiC=COEt/· e tetracianoetileno e uma base.
Quando o antagonista dos opióides, ou um seu sal aceitável sob 0' ponto de vista farmacêutico, apresenta mais do que um grupo . hidroxilo é possível esterificar selectivamente um'desses grupos hidroxilo. Se um dos grupos hidroxilo é mais réáctivo da que o. outro, o grupo hidroxilo mais . reactivo pode e.sterificar-se selectivamente·. mediante reacção de aproximadamente 1 equivalente do antagonista dos opióides, ou- de um, seu sal aceitável' sob o ponto de vista farmacêutico, com aproximadamente 1.equivalente de um cloreto. ou de um anidrido de ácido. Por exemplo, se um dos grupos hidroxilo é um,hidroxilo fenólico e o outro hidroxilo não é fenólíco, a reactívídade do hidroxilo fenólico pode aumentar 51 através da sua desprotonação para se obter um ião' fenóxido mais reactivo. Seguidamente esterifica-se selectivamente esse ião fenóxido utilizando aproximadamente 1 equivalente de ura cloreto de ácido ou de um anidrido de ácido. 0 hidroxilo fenólico pode desprotonar-se facilmente fazendo-o reagir com 1 equivalente de uma base, como o metóxido de lítio em metanol ou hidreto de sódio. 0 grupo hidroxilo menos reactivo pode esterificar-se selectivamente fazendo, reagir primeiro o grupo hidroxilo mais reactivo com um grupo protector, esterifiçando o grupo hidroxilo menos reactivo, e removendo depois o grupo protector. Por exemplo, quando o antagonista dos opióides, ou um seu sal aceitável sob o ponto de ; vista farmacêutico, apresenta um hidroxilo fenólico e um hidroxilo não fenólico, o último pode esterificar-se selectivamente desprotonando primeiro o hidroxilo fenólico para se obter um ião fenóxido mais reactivo; fazendo reagir esse ião fenóxido com um grupo protector para se obter um antagonista dos opióides protegido, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ' esterificando o hidroxilo remanescente do antagonista dos opióides protegido, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e removendo depois o grupo protector. Grupos protectores apropriados incluem, embora- sem carácter limitativo,· um éter benzílico, um éter trimetilsilílico; um éter isopropildimetilsilílico, um éter t-butildimetilsilílico, um éter t-butildifenilsilíli-co, um éter tribenzilsilílico, e um éter triisopropilsililico (Ver, por exemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley-Interscience Publication, New York, (1981)).
Os antagonistas dos opióides que possuem um grupo acilo em que R-C(O) representa, um grupo glucuronilo podem preparar- 52 -se por qualquer processo conhecido ou desenvolvido mais tarde para formar ésteres O-gluconorídicos. Processos representativos incluem, embora sem carácter limitativo,, os descritos em Bowering e Timell, J. Amer. Chem. Soc., 82:2827, 2829 (1960); Goebel et al., J. Biol. Chem., 106:63, 65 (1934); Leu, et al., J. Med. Chem., 42:18, 3623-28 (1999), e Juteau et al., Tett. Lett. 38(9) 1481-4 (1997).
PROCESSOS DE TRATAMENTO OU DE PREVENÇÃO DA DOR
De acordo com a presente invenção, o dispositivo de administração transdérmica de acordo com a presente invenção pode utilizar-se para administrar, a um doente, em uma' forma de realização um mamífero, e em uma outra forma de realização o homem, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista . analgésico .de um opióide, ou de um seu sal aceitável' sob o ponto de vista farmacêutico, para o tratamento ou a prevenção da dor. 0 dispositivo de administração transdérmica pode utilizar-se para tratar ou prevenir a dor aguda ou crónica. Por exemplo, o dispositivo de administração transdérmica pode utilizar-se para, embora sem carácter limitativo,, tratar .ou prevenir a dor do cancro, a dor central, a- dor durante o trabalho de parto, a dor no infarto miocárdico, a dor pancreática, a dor cólica, a dor pós-operâtória, a dor de cabeça .(cefaleia) , a dor muscular, a dor nos ossos, e a dor associada aos cuidados intensivos.
De acordo com os processos da presente invenção o dispositivo de administração transdérmica coloca-se em contacto com a pele do doente, e o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, liberta-se através desse dispositivo e vem a ser absorvido através da pele do doente. 53
Uma vez absorvido, o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, penetra no sistema circulatório, do doente proporcionando uma quantidade eficaz sob o ponto de vista analgésico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em uma forma de realização, o dispositivo de administração transdérmica coloca-se em contacto com a pele do doente durante desde aproximadamente 12 horas até' aproximadamente 2 semanas. Em uma outra forma de realização, o dispositivo de administração transdérmica. coloca-se. em contacto com a pele do doente durante.desde aproximadamente 24 horas até aproximadamente 1 semana. Em uma outra forma de realização, o dispositivo de administração transdérmica coloca-se em contacto com a pele do doente durante desde . aproximadamente. 3 .. dias até aproximadamente 1. semana. : 0 dispositivo' de administração transdérmica pode proporcionar libertação constante e contínua de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista analgésico do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em uma . forma de ' realização, o dispositivo, de administração transdérmica de . acordo com a presente invenção mantém o nível do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista, farmacêutico,' na corrente sanguínea . do doente entre aproximadamente 0,1 até aproximadamente 100 nanogramas do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por mililitro de plasma sanguíneo durante ' aproximadamente 16 horas até aproximadamente 7 dias, em uma forma de realização aproximadamente 16 horas até aproximadamente 72 horas, e em outra forma de realização pelo menos aproximadamente 24 horas.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese da 3-(p-anisòilnaltrexona) 54
Em um balão de 2 1 e com três tubuladuras equipado com um. agitador magnético colocaram-sé 20 g .de cloridrato. de naltrexona e 1,6· 1 de NaHC03 a. 10%. Colocou-se a mistura em um óleo· de banho com a temperatura ajustada para 70 °C e: agitou-sé mecanicamente. À mistura adicionaram-se 32 ml de cloreto de p-anisoílo, gota a gota a' uma velocidade rápida, através'' de um funil, de .adição. Monitorizou-se a reacção utilizando a cromatografia em camada fina (CCF) (Rf=0,5, NH3 :MeOH/CH2Cl2 a 2,5%) e observou-se a sua conclusão meia hora depois. Interrompeu-se a agitação, deixou-se a mistura reaccionai sedimentar, formando um precipitado semi-sólido, e decantou-se . a fase aquosa separando-a - do precipitado.. Seguidamente dissolveu-se o precipitado em 500 ml de CH2CI2. ' Lavou-sé a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio,, e separou-se a camada orgânica da solução, aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre Na2SC>4. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão, reduzida para se obter um residuo gelatinoso. Dissolveu-se esse residuo gelatinoso em hexano/CH2Cl2 a 30% e colocou-se em uma coluna carregada com 200 ' g de gele de silica. Seguidamente eluiu-se a coluna mediante eluição gradual com 1 1 de hexa.no/CH2Cl2 a 30%, 500 ml de CH2CI2,' e 1500 ml de NH3:MeOH/CH2Cl2 a 2%. Reuniram-se as fracções contendo 3-(p- 55 -anisoilnaltrexona) e concentraram-se asfracções do solvente para se obter ura óleo viscoso. Adicionaram-se 300 ml de Et20 ao óleo viscoso para se obter um precipitado que se isolou por filtração sob vazio e secou sob vazio alto durante a noite para se obterem 10,8 g de 3-(p-anisoilnaltrexona) sob a forma de um sólido branco. Confirmou-se a identidade do produto utilizando a espectrometria de massa com ionização por electrospray (ES/MS) . ES/MS: expectável 47-5,5, encontrado 47 6,2 [M+H]+, 508 [M+33]+, 514,2 [M+K]+ . A análise do produto utilizando a cromatografia liquida de alta resolução mostrou um único pico "major" (97% da área total dos picos).· . A 3-(p-anisoilnaltrexona) converte-se no cloridrato de 3-(p-anisoilnaltrexona) dissolvendo a primeira em um solvente aprótico, fazendo borbulhar ácido clorídrico gasoso através da solução resultante para se obter um precipitado do cloridrato de 3-(p-anisoilnaltrexona), e separando . esse cloridrato por filtração.
Exemplo 2: Síntese da 3-"palinitoilnaltrexona
Em um balão de 2 1 e com; três tubuladuras equipado com um agitador mecânico colocaram-se 10,8 g de cloridrato de 56 naltrexona, 770 ml de NaHCC>3 a 10%, 50 ml de CH2CI2 e em seguida 19,8 g de anidrido palmítico. A mistura reaccional resultante deixou-se em agitação durante a noite à temperatura ambiente para se obter um sólido suspenso. Isolou-se o sólido suspenso utilizando filtração sob vazio, e dissolveu-se o sólido isolado em 500 ml de CH2C12 e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separou--se a camada de CH2CI2. da solução aquosa saturada de cloreto de - sódio e secou-se (Na2S04) . Evaporou-se o CH2C12 para se obter um semi-sólido. Dissolveu-se esse semi-sólido em CH2C12 e colocou-se em uma coluna, carregada- com 225 g de gele de sílica. Eluiu-se a coluna utilizando uma eluição gradual com 1 1 de CH2C12 seguido por 2 1 de. MeOH:NH3/CH2Cl2 a 2%. Reuniram-se as fracções contendo a 3-palmitoilnaltrexona, e concentraram-se as fracções sob pressão reduzida para se obterem 15 g de um óleo amarelo que se purificou realmente por CCF (Rf=0,5, MeOH:NH3/CH2Cl2 a 2,5%). Ao óleo amarelo adicionaram-se 100 ml de Et20. Colocou-se a· solução resultante no congelador durante a noite para se obter um sólido branco gorduroso e maleável que se isolou decantando a solução mie e evaporando o solvente em excesso. Secou-se seguidamente o sólido branco resultante sob vazio alto durante 3 horas para se obterem 11,2 g da- 3-palmitoilnaltre-xona, cuja identidade se confirmou. utilizando a espectrometria de massa com ionização por electrospray e a análise elementar para o carbono, hidrogénio, e azoto. ES/MS: expectável 579,8, encontrado 580,4 [M+H]+, 612,6 [M+33]+. Análise elementar: calculado C: 74,57, H: 9,21, N: 2,42; encontrado C: 74,60, H: 9,31, N: 2,30. A análise do produto por cromatografia líquida de alta resolução mostrou um único pico "major" (99% da área total dos picos). A 3-palmitoilnaltrexona converte-se no cloridrato de 3--palmitoilnaltrexona dissolvendo a primeira em um solvente aprótico, fazendo borbulhar ácido clorídrico gasoso através 57 da solução resultante para se obter um precipitado do cloridrato de 3-palmitoilnaltrexona, e separando esse cloridrato por filtração.
Exemplo 3: Síntese de 3-(p-nitrobenzoil)naltrexona, 3-(benzoil) naltrexona, 3-(p-toluil)naltrexona, e 3-(acetil)naltrexona A 3-(p-nitrobenzoil)naltrexona, a 3-(benzoil)naltrexona, a 3-(p-toluil)naltrexona, e a 3-(acetil)naltrexona preparam--se de acordo a técnica descrita antes no Exemplo 1 excepto que se substitui o cloreto de p-anisoílo utilizado nesse Exemplo 1 pelo correspondente equivalente de entre cloreto de p-nitrobenzoílo, cloreto de benzoílo, cloreto de p-toluílo, ou cloreto de acetilo, respectivamente. Os cloridratos de 3--(p-nitrobenzoil)naltrexona, 3-(benzoil)naltrexona, 3-(p-toluil ) naltrexona, e 3-(acetil)naltrexona· fabricam-se igualmente de acordo com o método descrito antes no Exemplo i.
Exemplo 4: Dispositivo, de Administração Transdérmica
Inviolável
Prepara-se um gele aquoso a partir de uma mistura que possui a formulação seguinte:
Componente Percentagem em peso
Etanol 22,1
Hidroxietilcelulose 1,9
Fentanilo (anidro) 1,0 0 antagonista dos opióides que possui um 1-25 grupo acilo (anidro) do Exemplo 1, 2, ou 3 Água Por estimativa 58
Um dispositivo de administração transdérmica do tipo reservatório que possui, uma área de libertação dòs fármacos de aproximadamente 10 cm2 prepara-se, em uma máquina rotativa que fecha pelo calor, acondicionando o gele em forma de bolsa ("pouching the gel") entre um suporte impermeável moldado em uma película de poliéster aluminizado/copolímero de etileno e de acetato de vinilo ("EVA" iniciais de Etil Vinil Acetato) (Scotchpak 1018, comercializado por 3M Corporation), e uma película multilaminada que consiste em uma membrana de controlo da velocidade, acetato de etilvinilo (EVA) (9% de acetato de vinilo (VA)) com aproximadamente 0,050 mm (sabendo que a abreviatura "mil" tem o significado de milésima de polegada calcula-se que 2 "mils" referidos na presente
memória descritiva correspondem ao valor apresentado de 0,050 mm), . 0,045 mm (1,8 "mil") de. um adesivo de silicone resistente a aminas (Dow Corning x7920), e um invólucro de libertação de tereftalato de polietileno revestido com fluorocarboneto (Scotchpak 1022, comercializado por 3M
Corporation) na eventualidade de um volume de. gele de aproximadamente 15 mg/cm2. Esse dispositivo de administração transdérmica é útil no tratamento ou na prevenção da dor em um doente.
Exemplo 5: Dispositivo de Administração Transdérmica
Inviolável P.repara-se um gele aquòso a partir de uma mistura que possui a formulação seguinte:
Componente Percentagem em peso
Limites de Preparado variação
Etanol 20-90 75
Hidroxietilcelulose 0,25-5 1,9 59 Oxicodona (anidra) O antagonista dos acilo (anidro) do Água opióides que possui Exemplo 1, 2, ou 3 1-25 um. grupo 1-25 Por estimativa 15 5
Por.estimativa
De acordo com a técnica descrita antes no Exemplo 4 prepara-se um dispositivo de administração transdérmica excepto que se substitui o gele utilizado no Exemplo 4 pelo gele deste Exemplo. Este. dispositivo de administração transdérmica é útil para o tratamento ou a prevenção da dor em um doente.
Exemplo 6: Processos para o Tratamento ou. a Prevenção da Dor
Um dispositivo de . administração transdérmica de. acordo com o Exemplo 4 ou 5 faz-se contactar com a pele de um doente durante aproximadamente 24 horas tratando a dor do doente.
Lisboa, 24 de Junho de 2008

Claims (18)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo de administração transdérmica que compreende: uma quantidade eficaz de um opióide sob o ponto de vista analgésico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e um antagonista de opióides que possui um grupo aci-lo ("acyl opioid antagonist"), ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em uma quantidade suficiente para inibir o efeito eufórico do opióide ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 1., em que a quantidade do opióide, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, encontra-se entre aproximadamente 0,1 até aproximadamente 500 mg e a proporção molar do antagonista de opióides que possui um grupo acilo ("acyl opioid antagonist"), ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico relativamente ao opióide, ou a um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico encontra-se entre aproximadamente 1:16 até aproximadamente 3:1.
3. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 1., em que o dispositivo de administração transdérmica compreende um reservatório contendo o opióide, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e o antagonista de opióides que possui um grupo acilo ("acyl opioid antagonist"), ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 2
4. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 3., que compreende ainda uma membrana adjacente ao reservatório.
5. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação l., em que o dispositivo de administração transdérmica é um dispositivo de administração transdérmica de matriz polimérica .
6. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 1., em que o dispositivo de administração transdérmica é um dispositivo de administração transdérmica do tipo fãrmaco no adesivo ("drug-in-adhesive type"}.
7. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 1., em que se escolhe o opiõide no grupo constituído por alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anile-ridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, di-hidromorfona, di-hidroisomorfina, dimenoxadol, dimefepta-nol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, di-hidroetorfina, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, miro fina, narceína, nicomorfina, norlevor-fanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpi-panona, ópio, oxicodona, oximorfona, pantopon, papaveretum, elixir paregórico, pentazocina, fenadoxona, fendimetrazina, fendimetrazona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, propil-hexedrina, sufentanilo, 3 tilidina, tramadol, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
8. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 7., em que o opióide é a oxicodona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 7. , em que o opióide é a hidrocodona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
10. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 7., em que o opióide é o fentanilo ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
11. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 7. , em que o opióide' é a buprenorf ina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
12. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 1., em que se escolhe o antagonista dos opióides no grupo constituído por ciclazocina, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina, levalorfano, e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
13. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 12., em que o antagonista dos opióides é a naloxona, a naltrexona, o nalmefeno, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
14. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 1. , em que se escolhe o grupo acilo no grupo constituído por (Ci-C6)-C(0); fenilacetilo; tartarilo; 4 glutamilo; succinilo; benzoílo não substituído ou comportando como substituinte um ou mais grupos alquilo C1-C3, -CF3, -N02, halogéneo, ou -Ofalquilo Ci-C3); 4-hidroxibutirilo; glicolilo; lactilo; aspartilo; sulfanililo; citrilo; fumarilo; pamoílo; malilo; maleílo; hidroximaleílo; p-toluenossulfonilo; estearilo; HOC(O)-R'-C(O), em que R' representa um grupo alquilo C3-C4; alcanoílo C8-CiS; alcenoílo C8-Ci8; e 2-aminoacilo.
15. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 14., em que o grupo acilo é um grupo HOC(O)-R'-C(0), em que R' representa um grupo alquilo C3-C4.
16. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 1.,. em que o grupo acilo ê um aminoãcido, um acido gordo ou um ácido aldónico, possuindo cada um deles um ou mais grupos çarboxilo, apresentando-se um desses grupos carboxilo dos ácidos sem um grupo hidroxilo.
17. Dispositivo de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 16., em que o grupo acilo é um ácido gordo menos um grupo hidroxilo de um dos grupos carboxilo desse ácido gordo.
18. Utilização de um dispositivo de administração transdérmica como definido em uma qualquer das reivindicações 1. a 17. no fabrico de um produto para o tratamento ou a prevenção da dor em um doente, em que se põe o citado dispositivo de administração transdérmica em contacto com a pele de um doente durante um período de tempo suficiente para tratar ou prevenir a dor. Lisboa, 24 de Junho de 2008
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