ES2305480T3 - Dispositivos resistentes a la manipulacion, para la administracion transdermica de opioides. - Google Patents
Dispositivos resistentes a la manipulacion, para la administracion transdermica de opioides. Download PDFInfo
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Abstract
Dispositivo de administración transdérmica que comprende: una cantidad analgésicamente eficaz de un opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad suficiente para inhibir el efecto eufórico del opioide o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Dispositivos resistentes a la manipulación, para
la administración transdérmica de opioides.
La presente invención se refiere en general a
antagonistas opioides acílicos o a una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, y a dispositivos de administración
transdérmica resistentes a la manipulación, que comprenden un
opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los opioides, conocidos también como agonistas
opioides, son agentes que se pueden administrar en un dispositivo
de administración transdérmica.
La Patente U.S. No. 4.626.539 concedida a Aungst
et al. describe una composición farmacéutica supuestamente
útil para la administración transdérmica de un opioide al sistema
circulatorio de un mamífero.
La Patente U.S. No. 4.806.341 concedida a Chien
et al. describe unidades de dosificación de absorción
transdérmica que comprenden una capa de soporte, una capa polimérica
adhesiva, y una capa contigua de una matriz polimérica sólida que
contiene un antagonista o analgésico narcótico morfínico y
potenciadores de la penetración dérmica.
La Patente U.S. No. 5.069.909 concedida a Sharma
et al. describe métodos para la administración sostenida de
buprenorfina mediante su administración transdérmica a partir de un
parche compuesto laminado.
No obstante, los drogodependientes han aprendido
a vencer ciertos dispositivos de administración transdérmica. Por
consiguiente, existe una necesidad de métodos más eficaces para
impedir el abuso de opioides aunque manteniendo la disponibilidad
de opioides administrados transdérmicamente para pacientes que
tienen una necesidad legítima de ellos.
La Patente U.S. No. 5.149.538 concedida a
Granger et al. describe un parche transdérmico que comprende
un opioide y una sustancia antagonista que están separados por una
barrera impermeable. La sustancia antagonista es, supuestamente,
liberable desde el parche al ser ingerida o al sumergirse
sustancialmente en un disolvente.
La Patente U.S. No. 5.236.715 concedida a Lee
et al. describe una composición que comprende una sustancia
susceptible de abuso y una cantidad de antagonista para la sustancia
susceptible de abuso suficiente como para anular sustancialmente el
efecto farmacológico de la sustancia susceptible de abuso. Dicha
patente no da a conocer ningún antagonista opioide acílico.
No obstante, en la técnica sigue existiendo una
necesidad de dispositivos de administración transdérmica mejorados
que sean eficaces para evitar abusos, aunque útiles para administrar
un agente terapéutico, tal como un opioide o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a un
dispositivo de administración transdérmica que comprende una
cantidad analgésicamente eficaz de un opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista opioide
acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una
cantidad suficiente como para inhibir el efecto eufórico del
opioide, o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se refiere además a métodos para
tratar o prevenir dolor en un paciente, que comprenden hacer entrar
en contacto la piel de un paciente, que lo necesite, con un
dispositivo de administración transdérmica que comprende una
cantidad analgésicamente eficaz de un opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista opioide
acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una
cantidad suficiente como para inhibir el efecto eufórico del
opioide, o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde el contacto se produce durante una cantidad de tiempo
suficiente para tratar o prevenir dolor.
La invención se refiere además a un compuesto
seleccionado del grupo consistente en 14-(acetil)nalmefina,
3-(acetil)nalbufina, 6-(acetil)nalbufina,
14-(acetil)nabufina, y una sal farmacéuticamente aceptable de
las mismas;
8-(fenilacetil)ciclazocina,
3-(fenilacetil)naloxona, 14-(fenilacetil)naloxona,
3-(fenilacetil)naltrexona, 14-(fenilace-
til)naltrexona, 3-(fenilacetil)levalorfano, 3-(fenilacetil)nalmefeno, 14-(fenilacetil)nalmefeno, 3-(fenilacetil)nalbufina, 6-(fenilacetil)nalbufina, 14-(fenilacetil)nalbufina, 6-(fenilacetil)nalorfina, 3-(fenilacetil)nalorfina, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
til)naltrexona, 3-(fenilacetil)levalorfano, 3-(fenilacetil)nalmefeno, 14-(fenilacetil)nalmefeno, 3-(fenilacetil)nalbufina, 6-(fenilacetil)nalbufina, 14-(fenilacetil)nalbufina, 6-(fenilacetil)nalorfina, 3-(fenilacetil)nalorfina, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(tartaril)ciclazocina,
3-(tartaril)naloxona, 14-(tartaril)naloxona,
3-(tartaril)naltrexona, 14-(tartaril)naltrexona,
3-(tartaril)levalorfano, 3-(tartaril)nalmefeno,
14-(tartaril)nalmefeno, 3-(tartaril)nalbufina,
6-(tartaril)nalbufina, 14-(tartaril)nalbufina,
6-(tartaril)nalorfina, 3-(tartaril)nalorfina, y una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(propionil)ciclazocina,
3-(propionil)naloxona, 14-(propionil)naloxona,
3-(propionil)naltrexona, 14-(propionil)naltrexona,
3-(propionil)nalmefeno, 14-(propionil)nalmefeno,
6-(propionil)nalbufina, 14-(propionil)nalbufina,
6-(propionil)nalorfina, 3-(propionil)nalorfina, y una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(1-glutamil)ciclazocina,
3-(1-glutamil)naloxona,
14-(1-glutamil)naloxona,
3-(1-glutamil)naltrexona,
14-(1-glutamil)naltrexona,
3-(1-glutamil)levalorfano,
3-(1-glutamil)nalmefeno,
14-(1-glutamil)nalmefeno,
3-(1-glutamil)nalbufina,
6-(1-glutamil)nalbufina,
14-(1-glutamil)nalbufina,
6-(1-glutamil)nalorfina,
3-(1-glutamil)nalorfina,
8-(5-glutamil)ciclazocina,
3-(5-glutamil)naloxona,
14-(5-glutamil)naloxona,
3-(5-glutamil)naltrexona,
14-(5-glutamil)naltrexona,
3-(5-glutamil)levalorfano,
3-(5-glutamil)nalmefeno,
14-(5-glutamil)nalmefeno,
3-(5-glutamil)nalbufina,
6-(5-glutamil)nalbufina,
14-(5-glutamil)nalbufina,
6-(5-glutamil)nalorfina,
3-(5-glutamil)nalorfina, y una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(benzoil)ciclazocina;
3-(benzoil)naloxona; 14-(benzoil)naloxona;
14-(benzoil)naltrexona; 3-(benzoil)levalorfano;
3-(benzoil)nalmefeno; 14-(benzoil)nalmefeno;
6-(benzoil)nalbufina; 14-(benzoil)nalbufina;
3-(benzoil)nalorfina; y 14-(benzoil)nalorfina, en
donde el grupo benzoilo está sustituido opcionalmente con un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, -NO_{2}, -halógeno, -OH,
u -O(alquilo C_{1}-C_{3}), y
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(succinil)ciclazocina,
3-(succinil)naloxona, 14-(succinil)naloxona,
3-(succinil)naltrexona, 14-(succinil)naltrexona,
3-(succinil)levalorfano, 3-(succinil)nalmefeno,
14-(succinil)nalmefeno, 3-(succinil)nalbufina,
6-(succinil)nalbufina, 14-(succinil)nalbufina,
6-(succinil)nalorfina, 3-(succinil)nalorfina, y una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(4-hidroxibutiril)ciclazocina,
3-(4-hidroxibutiril)naloxona,
14-(4-hidroxibutiril)naloxona,
3-(4-hidroxibutiril)naltrexona,
14-(4-hidroxibutiril)naltrexona,
3-(4-hidroxibutril) levalorfano,
3-(4-hidroxibutiril)nalmefeno,
14-(4-hidroxibutiril) nalmefeno,
3-(4-hidroxibutiril)nalbufina,
6-(4-hidroxibutiril)nalbufina,
14-(4-hidroxibutiril)nalbufina,
6-(4-hidroxibutiril)nalorfina,
3-(4-hidroxibutiril)nalorfina, y una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(glicolil)ciclazocina,
3-(glicolil)naloxona, 14-(glicolil)naloxona,
3-(glicolil)naltrexona, 14-(glicolil)naltrexona,
3-(glicolil)levalorfano, 3-(glicolil)nalmefeno,
14-(glicolil)nalmefeno, 3-(glicolil)nalbufina,
6-(glicolil)nalbufina, 14-(glicolil)nalbufina,
6-(glicolil)nalorfina, 3-(glicolil)nalorfina, y una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(lactil)ciclazocina,
3-(lactil)naloxona, 14-(lactil)naloxona,
3-(lactil)naltrexona, 14-(lactil)naltrexona,
3-(lactil)levalorfano, 3-(lactil)nalmefeno,
14-(lactil)nalmefeno, 3-(lactil)nalbufina,
6-(lactil)nalbufina, 14-(lactil)nalbufina,
6-(lactil)nalorfina, 3-(lactil)nalorfina, y una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(1-aspartil)ciclazocina,
3-(1-aspartil)naloxona,
14-(1-aspartil)naloxona,
3-(1-aspartil)naltrexona,
14-(1-aspartil)naltrexona,
3-(1-aspartil)levalorfano,
3-(1-aspartil)nalmefeno,
14-(1-aspartil)nalmefeno,
3-(1-aspartil)nalbufina,
6-(1-aspartil)nalbufina,
14-(1-aspartil)nalbufina,
6-(1-aspartil)nalorfina,
3-(1-aspartil)nalorfina,
8-(4-aspartil)ciclazocina,
3-(4-aspartil)naloxona,
14-(4-aspartil)naloxona,
3-(4-aspartil)naltrexona,
14-(4-aspartil)naltrexona,
3-(4-aspartil)levalorfano,
3-(4-aspartil)nalmefeno,
14-(4-aspartil)nalmefeno,
3-(4-aspartil)nalbufina,
6-(4-aspartil)nalbufina,
14-(4-aspartil)nalbufina,
6-(4-aspartil)nalorfina,
3-(4-aspartil)nalorfina, y una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(sulfanilil)ciclazocina,
3-(sulfanilil)naloxona, 14-(sulfanilil)naloxona,
3-(sulfanilil)naltrexona, 14-(sulfanilil)naltrexona,
3-(sulfanilil)levalorfano, 3-(sulfanilil)nalmefeno,
14-(sulfanilil)nalmefeno, 3-(sulfanilil)nalbufina,
6-(sulfanilil)nalbufina, 14-(sulfanilil)nalbufina,
6-(sulfanilil)nalorfina, 3-(sulfanilil)nalorfina, y
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(fumaril)ciclazocina,
3-(fumaril)naloxona, 14-(fumaril)naloxona,
3-(fumaril)naltrexona, 14-(fumaril)naltrexona,
3-(fumaril)levalorfano, 3-(fumaril)nalmefeno,
14-(fumaril)nalmefeno, 3-(fumaril)nalbufina,
6-(fumaril)nalbufina, 14-(fumaril)nalbufina,
6-(fumaril)nalorfina, 3-(fumaril)nalorfina, y una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(pamoil)ciclazocina,
3-(pamoil)naloxona, 14-(pamoil)naloxona,
3-(pamoil)naltrexona, 14-(pamoil)naltrexona,
3-(pamoil)levalorfano, 3-(pamoil)nalmefeno,
14-(pamoil)nalmefeno, 3-(pamoil)nalbufina,
6-(pamoil)nalbufina, 14-(pamoil)nalbufina,
6-(pamoil)nalorfina, 3-(pamoil)nalorfina, y una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(1-malil)ciclazocina,
3-(1-malil)naloxona,
14-(1-malil)naloxona,
3-(1-malil)naltrexona,
14-(1-malil)naltrexona,
3-(1-malil)levalorfano,
3-(1-malil)nalmefeno,
14-(1-malil)nalmefeno,
3-(1-malil)nalbufina,
6-(1-malil)nalbufina,
14-(1-malil)nalbufina,
6-(1-malil)nalorfina,
3-(1-malil)nalorfina,
8-(4-malil)ciclazocina,
3-(4-malil)naloxona,
14-(4-malil)naloxona,
3-(4-malil)naltrexona,
14-(4-malil)naltrexona,
3-(4-malil)levalorfano,
3-(4-malil)nalmefeno,
14-(4-malil)nalmefeno,
3-(4-malil)nalbufina,
6-(4-malil)nalbufina,
14-(4-malil)nalbufina,
6-(4-malil)nalorfina,
3-(4-malil)nalorfina, y una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos;
\newpage
8-(maleil)ciclazocina,
3-(maleil)naloxona, 14-(maleil)naloxona,
3-(maleil)naltrexona, 14-(maleil)naltrexona,
3-(maleil)levalorfano, 3-(maleil)nalmefeno,
14-(maleil)nalmefeno, 3-(maleil)nalbufina,
6-(maleil)nalbufina, 14-(maleil)nalbufina,
6-(maleil)nalorfina, 3-(maleil)nalorfina, y una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(1-(2-hidroxi)maleil)ciclazocina,
3-(1-(2-hidroxi)maleil)naloxona,
14-(1-(2-hidroxi) maleil)naloxona,
3-(1-(2-hidroxi)maleil)naltrexona,
14-(1-(2-hidroxi)maleil)naltrexona,
3-(1-(2-hidroxi)maleil)levalorfano,
3-(1-(2-hidroxi)maleil)nalmefeno,
14-(1-(2-hidroxi) maleil)nalmefeno,
3-(1-(2-hidroxi)maleil)nalbufina,
6-(1-(2-hidroxi)maleil)nalbufina,
14-(1-(2-hidroxi)maleil)nalbufina,
6-(1-(2-hidroxi)maleil)nalorfina,
3-(1-(2-hidroxi) maleil)nalorfina,
8-(4-(2-hidroxi)maleil)ciclazocina,
3-(4-(2-hidroxi)maleil)naloxona,
14-(4-(2-hidroxi)maleil)naloxona,
3-(4-(2-hidroxi)maleil)naltrexona,
14-(4-(2-hidroxi) maleil)naltrexona,
3-(4-(2-hidroxi)maleil)levalorfano,
3-(4-(2-hidroxi)maleil)nalmefeno,
14-(4-(2-hidroxi)maleil)nalmefeno,
3-(4-(2-hidroxi)maleil)nalbufina,
6-(4-(2-hidroxi) maleil)nalbufina,
14-(4-(2-hidroxi)maleil)nalbufina,
6-(4-(2-hidroxi)maleil)nalorfina,
3-(4-(2-hidroxi)maleil)nalorfina, y
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(p-toluensulfonil)ciclazocina,
3-(p-toluensulfonil)naloxona,
14-(p-toluensulfonil)naloxona,
3-(p-toluensulfonil)naltrexona,
14-(p-toluensulfonil)naltrexona,
3-(p-toluensulfonil)levalorfano,
3-(p-toluensulfonil)nalmefeno,
14-(p-toluensulfonil)nalmefeno,
3-(p-toluensulfonil)nalbufina,
6-(p-toluensulfonil)nalbufina,
14-(p-toluensulfonil)nalbufina,
6-(p-toluensulfonil)nalorfina,
3-(p-toluensulfonil)nalorfina, y una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8-(estearil)ciclazocina,
3-(estearil)naloxona, 14-(estearil)naloxona,
3-(estearil)naltrexona, 14-(estearil)naltrexona,
3-(estearil)levalorfano, 3-(estearil)nalmefeno,
14-(estearil)nalmefeno, 3-(estearil)nalbufina,
6-(estearil)nalbufina, 14-(estearil)nalbufina,
6-(estearil)nalorfina, 3-(estearil)nalorfina, y una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a un compuesto
seleccionado del grupo consistente en un éster de un
\alpha-aminoácido formado con el grupo hidroxilo 8
de ciclazocina, el grupo hidroxilo 3 ó 14 de la naloxona, el grupo
hidroxilo 3 ó 14 de la naltrexona, el grupo hidroxilo 3 del
levalorfano, el grupo hidroxilo 3 ó 14 del nalmefeno, el grupo
hidroxilo 3, 6 ó 14 de la nalbufina, el grupo hidroxilo 3 ó 6 de la
nalorfina, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se refiere además a un compuesto
seleccionado del grupo consistente en un monoéster de un ácido
dicarboxílico C_{5}-C_{6} formado con el grupo
hidroxilo 8 de la ciclazocina, el grupo hidroxilo 3 ó 14 de la
naloxona, el grupo hidroxilo 3 ó 14 de la naltrexona, el grupo
hidroxilo 3 del levalorfano, el grupo hidroxilo 3 ó 14 del
nalmefeno, el grupo hidroxilo 3, 6 ó 14 de la nalbufina, el grupo
hidroxilo 3 ó 6 de la nalorfina, y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
La presente invención se puede entender más
detalladamente haciendo referencia a las figuras, la descripción
detallada y los ejemplos siguientes, los cuales están destinados a
ejemplificar realizaciones no limitativas de la invención.
La Fig. 1 es una vista esquemática en sección
transversal de un dispositivo de administración transdérmica del
tipo reservorio.
La Fig. 2 es una vista esquemática en sección
transversal de un dispositivo de administración transdérmica de
matriz polimérica.
La Fig. 3 es una vista esquemática en sección
transversal de un dispositivo de administración transdérmica con el
fármaco en el adhesivo.
La presente invención se refiere a un
dispositivo de administración transdérmica útil para la
administración transdérmica de un opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, hacia el sistema circulatorio
sistémico de un paciente, y a métodos para tratar o prevenir dolor
en un paciente, que comprenden hacer entrar en contacto la piel de
un paciente, que lo necesite, con el dispositivo de administración
transdérmica de la invención durante una cantidad de tiempo
suficiente para tratar o prevenir dolor. El dispositivo de
administración transdérmica de la presente invención comprende un
opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en una cantidad suficiente como para inhibir el efecto
eufórico del opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. En una de las realizaciones, el antagonista opioide acílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, inhibe el efecto
eufórico del opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, cuando el opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y el antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, se administran a un paciente bucalmente,
nasalmente, parenteralmente, rectalmente y/o vaginalmente. En una
de las realizaciones, el paciente es un humano. Cuando entra en
contacto con la piel de un paciente, el dispositivo de
administración transdérmica permite la administración transdérmica
del opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
aunque o bien (a) permite la administración transdérmica de
solamente una cantidad del antagonista opioide acílico, o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que resulta ineficaz
para inhibir el efecto analgésico del opioide, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien (b) no permite la
administración transdérmica del antagonista opioide acílico, o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Sin embargo, si el
dispositivo de administración transdérmica de la invención se usa
para administrar el opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, a través de una vía que no sea la transdérmica, tal como
la bucal, nasal, oral, parenteral, rectal y/o vaginal, en ese caso
el antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, atenúa o inhibe el efecto eufórico del opioide
o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una de las
realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica
inhibirá el efecto eufórico del opioide, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, si se usa de otra manera que
no sea transdérmicamente ya sea antes o después de que el
dispositivo se use adecuadamente para tratar o prevenir dolor.
El dispositivo de administración transdérmica de
la invención es resistente a la manipulación ya que si un adicto
intenta separar el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, con respecto al opioide, o a
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y autoadministrarse
el opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a
través de otra vía, tal como, aunque sin limitaciones, oralmente,
parenteralmente, nasalmente, o bucalmente, es decir, una vía de
administración que pueda dar como resultado un rápido arrebato
eufórico, conocido también como "subidón", que es preferido por
los adictos, dicho adicto se autoadministraría el antagonista
opioide acílico, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
junto con el opioide, o la sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Por ejemplo, si un adicto intenta extraer el
opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, del
dispositivo de administración transdérmica colocándolo en un
disolvente, en ese caso, también se extraería el antagonista
opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
proporcionando una mezcla del opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Si una mezcla del opioide, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el antagonista
opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se
administra a través de una vía que no sea la vía transdérmica
pretendida, en ese caso, el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se hidrolizaría in
vivo para proporcionar un antagonista opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que ejerce su efecto
antagonista para inhibir el efecto eufórico del opioide, o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos casos, el
antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, se hidroliza, es decir, se desacila, durante la
extracción para proporcionar una mezcla del opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y el antagonista opioide, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Si el opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran oralmente, el
antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, se hidroliza en el tracto gastrointestinal para
proporcionar el antagonista opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que ejerce su efecto antagonista. Si el
antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, no se hidroliza en el tracto gastrointestinal, el
opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el
antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, son absorbidos en el tracto gastrointestinal y liberados
a la corriente sanguínea. Allí, el antagonista opioide acílico, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, llega a hidrolizarse
mediante una o más esterasas presentes en la sangre.
Los antagonistas opioides acílicos, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que no se hidrolizan en
el tracto gastrointestinal sino, por el contrario, en la corriente
sanguínea, pueden resultar ventajosos. Muchos antagonistas opioides
acílicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, están
sometidos a un metabolismo de primer paso en el hígado menor que el
que se produciría con el antagonista opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo (ver, por ejemplo,
Improvement of the Oral Bioavailability of Naltrexone in Dogs: A
Prodrug Approach, J. Pharmaceutical Sci.,
76(5):356-358 (1987) de M.A. Hussain et
al.; Naltrexone-3-Salicylate
(a Prodrug of Naltrexone): Synthesis and Pharmacokinetics in
Dogs, Pharm. Res., 5(2):113-115 (1988)
de M.A. Hussain y E. Shefter; y la Patente U.S. No. 4.668.685. La
limitación del metabolismo de primer paso en el hígado puede dar
como resultado una mayor biodisponibilidad del antagonista opioide,
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la corriente
sanguínea. Id.
Si el opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran
parenteralmente, el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, llega a hidrolizarse en la
corriente sanguínea a través de una o más esterasas endógenas. De
forma similar, si el opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran nasalmente, y
son absorbidos en la corriente sanguínea a través de la mucosa
nasal, a continuación el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, llega a hidrolizarse por
medio de una o más esterasas presentes en la sangre. Si el opioide,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el antagonista
opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
se administran bucalmente, el antagonista opioide acílico, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, llega a hidrolizarse por
medio de una o más esterasas de la saliva. En este caso, el
antagonista opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, llega a ser absorbido en la corriente sanguínea a través de
la mucosa bucal. El antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede absorber a
través de la mucosa bucal y entrar en la corriente sanguínea, en la
que a continuación se hidroliza a través de una o más esterasas
endógenas. De este modo, los dispositivos de administración
transdérmica de la invención son resistentes a la manipulación y,
por consiguiente, presentan una probabilidad de abuso menor que los
dispositivos convencionales de administración transdérmica que
comprenden opioides.
La invención se refiere además a métodos para
tratar o prevenir dolor en un paciente mediante la administración
transdérmica al paciente que lo necesite, de una cantidad
analgésicamente eficaz de un opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, con el dispositivo de administración
transdérmica de la invención.
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La expresión "dispositivo de administración
transdérmica", tal como se usa en el presente documento,
significa cualquier dispositivo que, cuando entra en contacto con la
piel de un paciente, puede administrar transdérmicamente una
cantidad analgésicamente eficaz de un opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, a través de la piel hacia la
circulación sistémica.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa en el presente documento, es una sal
formada a partir de un ácido y del grupo nitrógeno básico de un
opioide o un antagonista opioide acílico. Las sales preferidas
incluyen, aunque sin limitaciones, sales de sulfato, citrato,
acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato,
fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato
ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato,
ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato,
glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluensulfonato, y pamoato (es decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere
también a una sal preparada a partir de un opioide o un antagonista
opioide acílico que tenga un grupo funcional ácido, tal como, un
grupo funcional de ácido carboxílico o ácido sulfónico, y una base
inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Entre las bases
adecuadas se incluyen, aunque sin limitaciones, hidróxidos de
metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de
metales alcalino térreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos
de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco, y aminas
orgánicas, tales como mono-, di-, o
tri-alquilaminas no sustituidas o
hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina;
tributilamina; piridina;
N-metil,N-etilamina; dietilamina;
trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi alquil
aminas de cadena corta), tales como mono-, bis-, o
tris-(2-hidroxietil)amina,
2-hidroxi-tert-butilamina,
o tris-(hidroximetil)metilamina,
N,N-di-alquil cadena
corta-N-(hidroxi alquil cadena
corta)-aminas, tales como
N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina,
o tri-(2-hidroxietil)amina;
N-metil-D-glucamina;
y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
El término "alquilo", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o
ramificado, saturado o insaturado, que tenga entre 1 y 8 átomos de
carbono. Los alquilos representativos incluyen -metilo,
-etilo, -n-propilo, -n-butilo,
-n-pentilo, -n-hexilo,
-n-heptilo, -n-octilo,
-n-nonilo, y -n-decilo;
mientras que los alquilos ramificados incluyen
-isopropilo, -sec-butilo,
-isobutilo, -tert-butilo,
-iso-pentilo, 2-metilbutilo, los
alquilos insaturados incluyen -vinilo, -alilo,
-1-butenilo, -2-butenilo,
-isobutilinilo, -1-pentenilo,
-2-pentenilo,
-3-metil-1-butenilo,
-2-metil-2-butenilo,
-2,3-dimetil-2-butenilo,
1-hexilo, 2-hexilo,
3-hexilo, -acetilenilo, -propinilo,
-1-butinilo, -2-butinilo,
=1-pentinilo, -2-pentinilo,
-3-metil-1-butinilo.
Un alquilo incluye también estructuras cíclicas que tengan entre 3 y
10 átomos de carbono en el anillo. Los alquilos cíclicos
representativos incluyen -ciclopropilo, -ciclobutilo,
-ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo,
-ciclononilo, y -ciclodecilo.
La expresión "ácido graso", tal como se usa
en el presente documento, significa cualquier ácido carboxílico
saturado que tenga entre 8 y 16 átomos de carbono o cualquier ácido
carboxílico insaturado que tenga entre 8 y 18 átomos de
carbono.
La expresión "antagonista opioide acílico",
tal como se usa en el presente documento, significa un antagonista
opioide que tiene uno o más grupos hidroxilo, en donde un protón de
uno de los grupos hidroxilo del antagonista opioide está sustituido
con un grupo acilo ("R-C(O)").
El término "1-glutamilo",
tal como se usa en el presente documento, significa el grupo:
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El término "5-glutamilo",
tal como se usa en el presente documento, significa el grupo:
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El término "1-aspartilo",
tal como se usa en el presente documento, significa el grupo:
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El término "4-aspartilo",
tal como se usa en el presente documento, significa el grupo:
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El término "1-malilo", tal
como se usa en el presente documento, significa el grupo:
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El término "4-malilo", tal
como se usa en el presente documento, significa el grupo:
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El término
"1-(2-hidroxi)maleilo", tal como se usa
en el presente documento, significa el grupo:
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El término
"4-(2-hidroxi)maleilo", tal como se usa
en el presente documento, significa el grupo:
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El término "malonilo", tal como se usa en
el presente documento, significa el grupo:
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\newpage
El término "glucuronilo", tal como se usa
en el presente documento, significa el grupo:
Un "paciente" es un animal, que incluye,
aunque sin limitaciones, vacas, monos, caballos, ovejas, cerdos,
pollos, pavos, codornices, gatos, perros, ratones, ratas, conejos,
chimpancés, babuinos, y cobayas. En una de las realizaciones, el
animal es un mamífero. En otra de las realizaciones, el animal es un
humano.
La expresión "tratamiento de dolor" o
"tratar dolor" incluye la mejora del dolor o el cese del dolor
en un paciente.
La expresión "prevención del dolor" o
"prevenir dolor" incluye la evitación de la aparición de dolor
en un paciente.
Como dispositivo de administración transdérmica
de la invención se puede usar cualquier dispositivo conocido para
aquellos expertos en la materia destinado a administrar por vía
transdérmica un agente terapéutico a un paciente. Por ejemplo, el
dispositivo de administración transdérmica puede ser un dispositivo
de administración transdérmica de tipo reservorio, un dispositivo
de administración transdérmica de tipo matriz polimérica, o un
dispositivo de administración transdérmica del tipo con el fármaco
en el adhesivo (ver, por ejemplo, Pressure Sensitive adhesives
for Transdermal Drug Delivery Systems, de H. S. Tan y W R.
Pfister, PSTT, 2(2):60-69 (febrero de
1999).
El dispositivo de administración transdérmica
está diseñado de manera que, cuando entra en contacto con la piel
del paciente, se administra transdérmicamente al mismo una cantidad
analgésicamente eficaz del opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. No obstante, el antagonista opioide acílico, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, bien permanece en el
dispositivo de administración transdérmica y no es administrado al
paciente, o bien se administra al paciente en una cantidad
insuficiente como para inhibir el efecto analgésico del opioide, o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Típicamente, un dispositivo de administración
transdérmica de tipo reservorio comprende un reservorio,
habitualmente un líquido, situado entre una película de soporte
impermeable y una membrana de control de velocidad que está
cubierta con una capa de contacto dérmico con adhesivo sensible a la
presión. El reservorio, el cual puede ser una disolución o una
dispersión, contiene el opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. El dispositivo de
administración transdérmica es soportado por la película de soporte
impermeable, y la superficie adhesiva está protegida por un
revestimiento desprendible. Para administrar el opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se retira el revestimiento
desprendible para dejar al descubierto el adhesivo sensible a la
presión, y dicho adhesivo sensible a la presión se hace entrar en
contacto con la piel. El opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, es permeable a través de la membrana de control
de velocidad, y penetra a través de la misma y del adhesivo, entra
en contacto con la piel, y a continuación penetra en la piel. La
velocidad de administración del opioide, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, queda determinada
habitualmente por la velocidad con la que el opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, penetra en la membrana de
control de velocidad. En una de las realizaciones, el adhesivo
sensible a la presión no afecta negativamente a la velocidad de
administración del opioide y no reacciona químicamente con este
último, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La
velocidad de administración es tal que al paciente se le administra
una cantidad analgésicamente eficaz del opioide, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. No obstante, por
contraposición al opioide, o a una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que puede estar presente en
cualquier lugar en el reservorio típicamente no penetra en la
membrana de control de velocidad o, si lo hace, lo hace en una
cantidad insuficiente como para inhibir el efecto analgésico del
opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La Fig. 1 representa una realización de un
dispositivo de administración transdérmica de tipo reservorio. El
dispositivo de administración transdérmica 10 comprende un
reservorio 11, típicamente en forma de una disolución o una
dispersión 12, que tiene dispersados en ella un opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, 13, y un antagonista opioide
acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 14. El
reservorio 11 está dispuesto entre una película de soporte
impermeable 15, una membrana de control de velocidad 16, y un
adhesivo sensible a la presión 17. A la capa adhesiva sensible a la
presión 17 se le aplica una cubierta desprendible 18 que se retira
antes de su uso. En una de las realizaciones, el opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y el antagonista opioide
acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se
dispersan por todo el reservorio, aunque no es necesaria una
dispersión uniforme.
Una de las variantes del sistema de
administración transdérmica de tipo reservorio es el diseño con
matriz polimérica. En el diseño con matriz polimérica, el opioide, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el antagonista
opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se
dispersan en una matriz polimérica que controla la velocidad de
administración del opioide, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. De forma similar al diseño de reservorio
líquido, el reservorio de matriz polimérica se soporta sobre una
capa de soporte impermeable. No obstante, en lugar de presentar una
capa adhesiva continua, el diseño con matriz polimérica incluye
habitualmente un anillo periférico de adhesivo situado alrededor del
borde del parche. Una cubierta desprendible protege la superficie
adhesiva y la superficie de la matriz polimérica. Para administrar
el opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se
retira la cubierta desprendible para dejar al descubierto la matriz
polimérica y el anillo de adhesivo sensible a la presión, y el
dispositivo se hace entrar en contacto con la piel. El anillo de
adhesivo mantiene al dispositivo contra la piel de manera que la
matriz polimérica está en contacto directamente con la piel. Cuando
la matriz polimérica se hace entrar en contacto con la piel, el
opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se difunde
saliendo de la matriz polimérica, entra en contacto con la piel del
paciente, y penetra en la piel. La velocidad de administración del
agonista opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, queda determinada habitualmente por la velocidad de difusión
del opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al
salir de la matriz polimérica. La velocidad de administración es tal
que al paciente se le administra una cantidad analgésicamente
eficaz del opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. Por otro lado, el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que puede estar presente en
cualquier lugar de la matriz polimérica, bien no se difunde saliendo
de la matriz polimérica o bien, si lo hace, lo hace en una cantidad
insuficiente como para inhibir el efecto analgésico del opioide, o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La Fig. 2 representa una realización de la
invención de un dispositivo típico de administración transdérmica
de matriz polimérica. El dispositivo de administración transdérmica
20 comprende un reservorio 21 en forma de una matriz polimérica 22,
que tiene dispersados en ella un opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, 23, y un antagonista opioide
acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 24. En una
de las realizaciones, el opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se dispersan por toda la
matriz polimérica, aunque no es necesaria una dispersión uniforme.
La matriz polimérica 21 se soporta sobre una capa de soporte
impermeable 25 que tiene un anillo periférico de adhesivo 26
situado alrededor del borde del parche. Al anillo periférico de
adhesivo 26 y a la matriz polimérica 22 se les aplica una cubierta
desprendible 28, y esta última se retira antes de su uso.
El dispositivo de administración transdérmica
del tipo fármaco en el adhesivo comprende el agonista opioide, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el antagonista
opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
dispersados directamente en una matriz adhesiva sensible a la
presión. La matriz adhesiva se soporta típicamente por arriba con
una película de soporte impermeable, y por el lado que está encarado
a la piel con una cubierta desprendible impermeable. Para
administrar el opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, la cubierta desprendible se retira para dejar al descubierto
la matriz adhesiva, y el dispositivo se hace entrar en contacto con
la piel. La matriz adhesiva funciona de manera que adhiere el
dispositivo a la piel y, típicamente, controla la velocidad de
administración del opioide, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. De forma similar al diseño con matriz
polimérica, el diseño con el fármaco en el adhesivo permite que el
opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se difunda
saliendo de la matriz adhesiva, entre en contacto con la piel del
paciente, y penetre en la piel. La velocidad de administración del
opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, queda
determinada habitualmente por la velocidad de difusión del opioide,
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al salir de la
matriz adhesiva. La velocidad de administración es tal que al
paciente se le administra una cantidad analgésicamente eficaz del
opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por
otro lado, el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que puede estar presente en
cualquier lugar de la matriz adhesiva, no se difunde saliendo de la
matriz adhesiva, o lo hace en una cantidad insuficiente como para
inhibir el efecto analgésico del opioide, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La Fig. 3 representa una realización de la
invención de un dispositivo típico de administración transdérmica
con el fármaco en el adhesivo. El dispositivo de administración
transdérmica 30 comprende una matriz adhesiva 31 que tiene
dispersados por toda ella un opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, 32, y un antagonista opioide acílico, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 33. En una de las
realizaciones, el opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se dispersan por toda la
matriz adhesiva, aunque no es necesaria una dispersión uniforme. La
matriz adhesiva 31 se soprta sobre una capa de soporte impermeable
34, y tiene una cubierta desprendible impermeable 35 sobre el lado
que está encarado a la piel, la cual se retira antes de su uso.
Los sistemas de administración transdérmica de
tipo reservorio, de tipo matriz polimérica, y del tipo con el
fármaco en el adhesivo son bien conocidos para aquellos expertos en
la materia (ver, por ejemplo, "Pressure Sensitive Adhesives
for Transdermal Drug Delivery Systems", de H. Tan y W.
Pfister, PSTT, 2 (Febrero de 1999).
En el dispositivo de administración transdérmica
de la invención se puede usar cualquier membrana de control de
velocidad conocida para aquellos expertos en la materia. En una de
las realizaciones, la membrana no permite que ninguna cantidad, o
ninguna cantidad detectable, del antagonista opioide acílico, o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, penetre a través de
ella, particularmente en aquellos casos en los que el antagonista
opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
puede penetrar a través de la piel de un paciente. Entre los
materiales adecuados para las membranas de control de velocidad se
incluyen, aunque sin limitaciones, polietileno; polipropileno;
copolímeros de etileno/propileno; copolímeros de etileno/acrilato
de etilo; copolímeros de etileno/acetato de vinilo; poliacrilatos;
polimetacrilatos; elastómeros de silicona; polidimetilsiloxanos de
grado médico; caucho neopreno; poliisobutileno; polietileno clorado;
cloruro de polivinilo; copolímero de cloruro de
vinilo-acetato de vinilo; polímero de
polimetacrilato (hidrogel); cloruro de polivinilideno;
poli(tereftalato de etileno); caucho butílico; cauchos de
epiclorhidrina; copolímero de etileno-alcohol
vinílico; copolímero de etileno-viniloxietanol;
copolímeros de silicona, por ejemplo, copolímeros de
polisiloxano-policarbonato, copolímeros de
polisiloxano-óxido de polietileno, copolímeros de
polisiloxano-polimetacrilato, copolímeros de
polisiloxano-alquileno (por ejemplo, copolímeros de
polisiloxano-etileno), copolímeros de
polisiloxano-alquilensilano (por ejemplo,
copolímeros de polisiloxano-etilensilano), y
similares; polímeros de celulosa, por ejemplo, metil o
etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y ésteres de celulosa;
policarbonatos; politetrafluoroetileno; almidones; gelatina; gomas
naturales y sintéticas; cualquier otro polímero o fibra natural o
sintético; y combinaciones de los mismos.
La capa de soporte puede ser cualquier material
adecuado que sea impermeable al contenido del compartimento del
reservorio, la matriz polimérica, o la matriz adhesiva. Los
materiales adecuados para las películas de soporte son bien
conocidos para aquellos expertos en la materia, e incluyen, aunque
sin limitaciones, polímeros oclusivos, tales como poliuretano,
poliésteres tales como poli(ftalato de etileno),
polieteramida, copoliéster, poliisobutileno, poliésteres,
polietileno de alta y baja densidad, polipropileno, cloruro de
polivinilo, hojas metálicas, y laminados de hojas metálicas de
películas poliméricas adecuadas.
Los materiales adecuados para la matriz
polimérica son bien conocidos para aquellos expertos en la materia,
e incluyen, aunque sin limitaciones, polietileno; polipropileno;
copolímeros de etileno/propileno; copolímeros de etileno/acrilato
de etilo; copolímeros de etileno/acetato de vinilo; elastómeros de
silicona, especialmente los polidimetilsiloxanos de grado médico;
caucho neopreno; poliisobutileno; polietileno clorado; cloruro de
polivinilo; copolímero de cloruro de vinilo-acetato
de vinilo; polímero de polimetacrilato (hidrogel); cloruro de
polivinilideno; poli(tereftalato de etileno); caucho
butílico; cauchos de epiclorhidrina; copolímero de
etileno-alcohol vinílico; copolímero de
etileno-viniloxietanol; copolímeros de silicona, por
ejemplo, copolímeros de polisiloxano-policarbonato,
copolímeros de polisiloxano-óxido de polietileno, copolímeros de
polisiloxano-polimetacrilato, copolímeros de
polisiloxano-alquileno (por ejemplo, copolímeros de
polisiloxano-etileno), copolímeros de
polisiloxano-alquilensilano (por ejemplo,
copolímeros de polisiloxano-etilensilano), y
similares; polímeros de celulosa, por ejemplo, metil o etil
celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y ésteres de celulosa;
policarbonatos; politetrafluoroetileno; y combinaciones de los
mismos. En una de las realizaciones, la matriz polimérica tiene una
temperatura de transición vítrea por debajo de la temperatura
ambiente. El polímero puede tener, aunque no de forma necesaria,
cierto grado de cristalinidad a temperatura ambiente. En los
polímeros se pueden incorporar unidades o sitios monoméricos
reticulantes. Por ejemplo, se pueden incorporar monómeros
reticulantes en polímeros de poliacrilato. Los monómeros
reticulantes proporcionan sitios para la reticulación de la matriz
polimérica después de la microdispersión del opioide, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y del antagonista opioide
acílico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
polímero. Entre los monómeros reticulantes conocidos para polímeros
de poliacrilato se incluyen, aunque sin limitaciones, ésteres
polimetacrílicos de polioles, tales como, diacrilato y
dimetacrilato de butileno, trimetacrilato de trimetilol propano, y
similares. Otros monómeros que proporcionan sitios reticulantes
incluyen acrilato de alilo, metacrilato de alilo, maleato de
dialilo, y similares. En una de las realizaciones, la matriz
polimérica no permite que ninguna cantidad, o ninguna cantidad
detectable, del antagonista opioide acílico, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se difunda de la misma,
particularmente en aquellos casos en los que el antagonista opioide
acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede
penetrar en la piel de un paciente.
Los materiales adecuados para la matriz adhesiva
sensible a la presión son bien conocidos para aquellos expertos en
la materia, e incluyen, aunque sin limitaciones, poliisobutilenos,
polisiloxanos, y copolímeros de poliacrilato (ésteres
poliacrílicos), adhesivos basados en caucho natural/goma karaya,
hidrogeles, polímeros hidrófilos, y poliuretanos, tales como los
correspondientes descritos en "Pressure Sensitive Adhesives for
Transdermal Drug Delivery Systems", de H. Tan y W. Pfister, PSTT,
2 (Febrero de 1999). El adhesivo puede incluir además monómeros
modificantes, agentes de pegajosidad, plastificantes, sustancias de
carga, ceras, aceites, y otros aditivos para comunicar los
propiedades adhesivas deseadas. Id. En una de las
realizaciones, la matriz adhesiva sensible a la presión no permite
que ninguna cantidad, o ninguna cantidad detectable, del
antagonista opioide acílico, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, se difunda saliendo de ella, particularmente
en aquellos casos en los que el antagonista opioide acílico, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede penetrar en la
piel de un paciente.
Generalmente, el tamaño del dispositivo puede
variar entre aproximadamente 1 cm^{2} y un tamaño mayor que 200
cm^{2}, y típicamente se encuentra entre aproximadamente 5 y 50
cm^{2}. Los métodos para fabricar dispositivos de administración
transdérmica son bien conocidos para aquellos expertos en la
materia.
Entre los ejemplos de dispositivos útiles en los
dispositivos y métodos de administración transdérmica de la
invención se incluyen, aunque sin limitaciones, los correspondientes
descritos en las Patentes U.S. No. 4.806.341; 5.069.909; 5.236.714;
5.902.603; 5.914.718; y 6.162.456.
El dispositivo de administración transdérmica
puede incluir opcionalmente uno o más potenciadores de la
penetración, que aumenten la velocidad con la que el opioide, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, penetra a través de la
piel del paciente. En una de las realizaciones, el potenciador de
penetración no potencia la penetración del antagonista opioide
acílico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a
través de la piel. En otra de las realizaciones, el potenciador de
penetración penetra por la membrana de control de la velocidad o se
difunde saliendo de la matriz polimérica o la matriz adhesiva, de
manera que puede entrar en contacto con la piel del paciente y
mejorar la penetración del opioide, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, a través de la piel del paciente. Entre los
potenciadores de penetración adecuados para ser usados en los
dispositivos y métodos de administración transdérmica de la
invención se incluyen, aunque sin limitaciones, alcoholes
C_{2}-C_{4}, tales como, etanol e isopropanol,
monolaurato de polietilenglicol,
polietilenglicol-3-lauramida,
dimetil lauramida, trioleato de sorbitán, ácidos grasos, ésteres de
ácidos grasos que tengan entre aproximadamente 10 y aproximadamente
20 átomos de carbono, monoglicéridos o mezclas de monoglicéridos de
ácidos grasos que tengan un contenido total de monoésteres de por lo
menos el 51% en los que los monoésteres son aquellos con entre 10 y
20 átomos de carbono, y mezclas de mono-, di- y
tri-glicéridos de ácidos grasos. Los ácidos grasos
adecuados incluyen, aunque sin limitaciones, ácido láurico, ácido
mirístico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico y ácido
palmítico. Entre los potenciadores de la permeación monoglicéridos
se incluyen, por ejemplo, monooleato de glicerol, monolaurato de
glicerol, y monolinoleato de glicerol. Entre los ejemplos de
potenciadores de la penetración útiles en los métodos de la
invención se incluyen, aunque sin limitaciones, aquellos descritos
en las Patentes U.S. No. 3.472.931; 3.527.864; 3.896.238; 3.903.256;
3.952.099; 3.989.816; 4.046.886; 4.130.643; 4.130.667; 4.299.826;
4.335.115; 4.343.798; 4.379.454; 4.405.616; 4.746.515; 4.316.893;
4.405.616; 4.060.084, 4.379.454; 4.560.553; 4.863.952; 4.863.970;
4.879.275; 4.940.586; 4.960.771; 4.973. 968; 5.066.648; 5.164.406;
5.227.169; 5.229.130; 5.238.933; 5.308.625; 4.326.566; 5.378.730;
5.420.106; 5.641.504; 5,716.638; 5.750.137; 5.785.991; 5.837.289;
5.834.468; 5.882.676; 5.912.009; 5.952.000; 6.004.578; y
Percutaneous Absorption, de Idson, J. Pharm. Sci.
64(b6):901-904 (Junio de 1975).
El dispositivo de administración transdérmica
puede comprender además otro aditivo usado convencionalmente en
productos terapéuticos. Por ejemplo, el dispositivo de
administración transdérmica también puede incluir uno o más
conservantes o agentes bacteriostáticos, por ejemplo,
hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, clorocresol,
cloruros de benzalconio, y similares; u otros ingredientes activos,
tales como agentes antimicrobianos, particularmente antibióticos;
anestésicos; otros analgésicos; y agentes antipruriginosos.
En el dispositivo de administración transdérmica
de la presente invención se puede usar cualquier opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Entre los opioides se
incluyen, aunque sin limitaciones, alfentanilo, alilprodina,
alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina,
butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida,
dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina,
dihidromorfona, dihidroisomorfina, dimenoxadol, dimefeptanol,
dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina,
etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno,
etorfina, dihidroetorfina, fentanilo, heroína, hidrocodona,
hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona,
ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo,
meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina,
mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona,
nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona,
oximorfona, pantopón, papaveretum, paregórico, pentazocina,
fenadoxona, fendimetracina, fendimetrazona, fenomorfano,
fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, propheptacina,
promedol, properidina, propoxifeno, propilhexedrina, sufentanilo,
tilidina, tramadol, y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide es
hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol,
meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo,
dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina,
butorfanol, levorfanol, sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, y mezclas de los mismos. En una de las realizaciones, el
agonista opioide es oxicodona, hidrocodona, fentanilo, buprenorfina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una de las realizaciones, especialmente para
parches pasivos, el opioide es un opioide de base libre, es decir,
no una sal farmacéuticamente aceptable del opioide. No obstante,
para parches que hacen uso de la iontoforesis para facilitar la
penetración de la piel por parte del opioide, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se prefiere la sal
farmacéuticamente aceptable del opioide.
La cantidad analgésicamente eficaz de opioide, o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en el
dispositivo de administración transdérmica dependerá del opioide
específico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, del
tipo de dispositivo, de los materiales usados para fabricar el
dispositivo, y del espacio de tiempo durante el cual se
administrará al paciente el opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. No obstante, la cantidad analgésicamente
eficaz de opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, presente en el dispositivo de administración transdérmica
está típicamente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500
mg, en una de las realizaciones, entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 100 mg; y en otra de las realizaciones, entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg. Queda claramente dentro
de las competencias de los expertos en la materia el determinar
fácilmente la cantidad analgésicamente eficaz de opioide, o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, necesaria para una
indicación en particular.
El antagonista opioide acílico tiene la
fórmula:
en la que
"A-O" es una parte del antagonista opioide que
tiene o más grupos hidroxilo, menos un protón (H^{+}) de uno de
los grupos hidroxilo; y "R-C(O)" es un
grupo
acilo.
Los antagonistas opioides que se pueden usar en
los dispositivos y métodos de administración transdérmica de la
invención incluyen, aunque sin limitaciones, ciclazocina, naloxona,
naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina,
levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y
mezclas de los mismos. En relación con esto, el
A-O-C(O)-R es
un derivado acilo de ciclazocina, naloxona, naltrexona, nalmefeno,
nalbufina, nalorfina, ciclazacina, levalorfano, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos. En ciertas
realizaciones, el antagonista opioide es nalmefeno, naloxona,
naltrexona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En
una de las realizaciones, en el dispositivo de administración
transdérmica de la invención se usa una sal farmacéuticamente
aceptable de un antagonista opioide acílico, especialmente cuando el
dispositivo de administración transdérmica es un dispositivo
pasivo.
Los grupos R-C(O)
representativos incluyen, aunque sin limitaciones,
(C_{1}-C_{6})-C(O), tal
como acetilo y propionilo; fenilacetilo; tartarilo; glutamilo,
succinilo, benzoilo que no esté sustituido o sustituido con uno o
más grupos alquilo C_{1}-C_{3}, -CF_{3},
-NO_{2}, -halógeno, ó -O(alquilo
C_{1}-C_{3});
4-hidroxibutirilo; glicolilo; lactilo; aspartilo;
sulfanililo; citrilo; fumarilo; pamoilo; malilo; maleilo; malonilo;
hidroximaleilo; p-toluensulfonilo; esterarilo;
glucuronilo;
HOC(O)-R'-C(O), en el
que R' es un grupo alquilo C_{3}-C_{4},
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; alcanoilo
C_{8}-C_{16}, tal como octanoilo, nonanoilo,
decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tetradecanoilo, y
hexadecanoilo; alquenoilo C_{8}-C_{18} tal como
palmitoilo, oleoilo, linoleoilo, y linolenoilo; y
2-aminoacilo. En una de las realizaciones,
R-C(O) es benzoilo,
p-nitrobenzoilo, p-anisoilo,
p-toluilo, o acetilo.
En una de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es una 14-(acetil)nalmefina,
3-(acetil)nalbufina, 6-(acetil)nalbufina, ó
14-(acetil)nabufina, o una sal farmacéuticamente aceptable de
las mismas.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(fenilacetil)ciclazocina,
3-(fenilacetil)naloxona, 14-(fenilacetil)naloxona,
3-(fenilacetil)naltrexona, 14-(fenilacetil)naltrexona,
3-(fenilacetil)levalorfano, 3-(fenilacetil)nalmefeno,
14-(fenilacetil)nalmefeno, 3-(fenilacetil)nalbufina,
6-(fenilacetil)nalbufina, 14-(fenilacetil)nalbufina,
6-(fenilacetil)nalorfina, 3-(fenilacetil)nalorfina, o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(tartaril)ciclazocina,
3-(tartaril)naloxona, 14-(tartaril)naloxona,
3-(tartaril)naltrexona, 14-(tartaril)naltrexona,
3-(tartaril)levalorfano, 3-(tartaril)nalmefeno,
14-(tartaril)nalmefeno, 3-(tartaril)nalbufina,
6-(tartaril)nalbufina, 14-(tartaril)nalbufina,
6-(tartaril)nalorfina, 3-(tartaril)nalorfina, o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(propionil)ciclazocina,
3-(propionil)naloxona, 14-(propionil)naloxona,
3-(propionil)naltrexona, 14-(propionil)naltrexona,
3-(propionil)nalmefeno, 14-(propionil)nalmefeno,
6-(propionil)nalbufina, 14-(propionil)nalbufina,
6-(propionil)nalorfina, 3-(propionil)nalorfina, o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(1-glutamil)ciclazocina,
3-(1-glutamil)naloxona,
14-(1-glutamil)naloxona,
3-(1-glutamil)naltrexona,
14-(1-glutamil)naltrexona,
3-(1-glutamil)levalorfano,
3-(1-glutamil)nalmefeno,
14-(1-glutamil)nalmefeno,
3-(1-glutamil)nalbufina,
6-(1-glutamil)nalbufina,
14-(1-glutamil) nalbufina,
6-(1-glutamil)nalorfina,
3-(1-glutamil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(5-glutamil)ciclazocina,
3-(5-glutamil)naloxona,
14-(5-glutamil)naloxona,
3-(5-glutamil)naltrexona,
14-(5-glutamil)naltrexona,
3-(5-glutamil)levalorfano,
3-(5-glutamil)nalmefeno,
14-(5-glutamil)nalmefeno,
3-(5-glutamil)nalbufina,
6-(5-glutamil)nalbufina,
14-(5-glutamil)nalbufina,
6-(5-glutamil)nalorfina,
3-(5-glutamil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es un éster de benzoilo, opcionalmente sustituido
con un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, -NO_{2},
-halógeno, -OH, ó -O(alquilo
C_{1}-C_{3}), formado con el grupo hidroxilo 8
de la ciclazocina, el grupo hidroxilo 3 ó 14 de la naloxona, el
grupo hidroxilo 14 de la naltrexona, el grupo hidroxilo 3 del
levalorfano, el grupo hidroxilo 3 ó 14 del nalmefeno, el grupo
hidroxilo 6 ó 14 de la nalbufina, o el grupo hidroxilo 3 ó 6 de la
nalorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(succinil)ciclazocina,
3-(succinil)naloxona, 14-(succinil)naloxona,
3-(succinil)naltrexona, 14-(succinil)naltrexona,
3-(succinil)levalorfano, 3-(succinil)nalmefeno,
14-(succinil)nalmefeno, 3-(succinil)nalbufina,
6-(succinil)nalbufina, 14-(succinil)nalbufina,
6-(succinil)nalorfina, 3-(succinil)nalorfina, o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es
8-(4-hidroxibutiril)ciclazocina,
3-(4-hidroxibutiril)naloxona,
14-(4-hidroxibutiril)naloxona,
3-(4-hidroxibutiril)naltrexona,
14-(4-hidroxibutiril)naltrexona,
3-(4-hidroxibutiril)levalorfano,
3-(4-hidroxibutiril)nalmefeno,
14-(4-hidroxibutiril)nalmefeno,
3-(4-hidroxibutiril)nalbufina,
6-(4-hidroxibutiril)nalbufina,
14-(4-hidroxibutiril)nalbufina,
6-(4-hidroxibutiril)nalorfina,
3-(4-hidroxibutiril)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(glicolil)ciclazocina,
3-(glicolil)naloxona, 14-(glicolil)naloxona,
3-(glicolil)naltrexona, 14-(glicolil)naltrexona,
3-(glicolil)levalorfano, 3-(glicolil)nalmefeno,
14-(glicolil)nalmefeno, 3-(glicolil)nalbufina,
6-(glicolil)nalbufina, 14-(glicolil)nalbufina,
6-(glicolil)nalorfina, 3-(glicolil)nalorfina, o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(lactil)ciclazocina,
3-(lactil)naloxona, 14-(lactil)naloxona,
3-(lactil)naltrexona, 14-(lactil)naltrexona,
3-(lactil)levalorfano, 3-(lactil)nalmefeno,
14-(lactil)nalmefeno, 3-(lactil)nalbufina,
6-(lactil)nalbufina, 14-(lactil)nalbufina,
6-(lactil)nalorfina, 3-(lactil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(1-aspartil)ciclazocina,
3-(1-aspartil)naloxona,
14-(1-aspartil)naloxona,
3-(1-aspartil)naltrexona,
14-(1-aspartil)naltrexona,
3-(1-aspartil)levalorfano,
3-(1-aspartil)nalmefeno,
14-(1-aspartil)nalmefeno,
3-(1-aspartil)nalbufina,
6-(1-aspartil)nalbufina,
14-(1-aspartil)nalbufina,
6-(1-aspartil)nalorfina,
3-(1-aspartil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(4-aspartil)ciclazocina,
3-(4-aspartil)naloxona,
14-(4-aspartil)naloxona,
3-(4-aspartil)naltrexona,
14-(4-aspartil)naltrexona,
3-(4-aspartil)levalorfano,
3-(4-aspartil)nalmefeno,
14-(4-aspartil)nalmefeno,
3-(4-aspartil)nalbufina,
6-(4-aspartil)nalbufina,
14-(4-aspartil)nalbufina,
6-(4-aspartil)nalorfina,
3-(4-aspartil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(sulfanilil)ciclazocina,
3-(sulfanilil)naloxona, 14-(sulfanilil)naloxona,
3-(sulfanilil)naltrexona, 14-(sulfanilil)naltrexona,
3-(sulfanilil)levalorfano, 3-(sulfanilil)nalmefeno,
14-(sulfanilil)nalmefeno, 3-(sulfanilil)nalbufina,
6-(sulfanilil)nalbufina, 14-(sulfanilil)nalbufina,
6-(sulfanilil)nalorfina, 3-(sulfanilil)nalorfina, o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(fumaril)ciclazocina,
3-(fumaril)naloxona, 14-(fumaril)naloxona,
3-(fumaril)naltrexona, 14-(fumaril)naltrexona,
3-(fumaril)levalorfano, 3-(fumaril)nalmefeno,
14-(fumaril)nalmefeno, 3-(fumaril)nalbufina,
6-(fumaril)nalbufina, 14-(fumaril)nalbufina,
6-(fumaril)nalorfina, 3-(fumaril)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(pamoil)ciclazocina,
3-(pamoil)naloxona, 14-(pamoil)naloxona,
3-(pamoil)naltrexona, 14-(pamoil)naltrexona,
3-(pamoil)levalorfano, 3-(pamoil)nalmefeno,
14-(pamoil)nalmefeno, 3-(pamoil)nalbufina,
6-(pamoil)nalbufina, 14-(pamoil)nalbufina,
6-(pamoil)nalorfina, 3-(pamoil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(1-malil)ciclazocina,
3-(1-malil)naloxona,
14-(1-malil)naloxona,
3-(1-malil)naltrexona,
14-(1-malil)naltrexona,
3-(1-malil)levalorfano,
3-(1-malil)nalmefeno,
14-(1-malil)nalmefeno,
3-(1-malil)nalbufina,
6-(1-malil)nalbufina,
14-(1-malil)nalbufina,
6-(1-malil)nalorfina,
3-(1-malil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(4-malil)ciclazocina,
3-(4-malil)naloxona,
14-(4-malil)naloxona,
3-(4-malil)naltrexona,
14-(4-malil)naltrexona,
3-(4-malil)levalorfano,
3-(4-malil)nalmefeno,
14-(4-malil)nalmefeno,
3-(4-malil)nalbufina,
6-(4-malil)nalbufina,
14-(4-malil)nalbufina,
6-(4-malil)nalorfina,
3-(4-malil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(maleil)ciclazocina,
3-(maleil)naloxona, 14-(maleil)naloxona,
3-(maleil)naltrexona, 14-(maleil)naltrexona,
3-(maleil)levalorfano, 3-(maleil)nalmefeno,
14-(maleil)nalmefeno, 3-(maleil)nalbufina,
6-(maleil)nalbufina, 14-(maleil)nalbufina,
6-(maleil)nalorfina, 3-(maleil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es
8-(1-(2-hidroxi)maleil)ciclazocina,
3-(1-(2-hidroxi)maleil)naloxona,
14-(1-(2-hidroxi) maleil)naloxona,
3-(1-(2-hidroxi)maleil)naltrexona,
14-(1-(2-hidroxi)maleil)naltrexona,
3-(1-(2-hidroxi)maleil)levalorfano,
3-(1-(2-hidroxi)maleil)nalmefeno,
14-(1-(2-hidroxi) maleil)nalmefeno,
3-(1-(2-hidroxi)maleil)nalbufina,
6-(1-(2-hidroxi)maleil)nalbufina,
14-(1-(2-hidroxi)maleil)nalbufina,
6-(1-(2-hidroxi)maleil)nalorfina,
3-(1-(2-hidroxi )maleil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es
8-(4-(2-hidroxi)maleil)ciclazocina,
3-(4-(2-hidroxi)maleil)naloxona,
14-(4-(2-hidroxi) maleil)naloxona,
3-(4-(2-hidroxi)maleil)naltrexona,
14-(4-(2-hidroxi)maleil)naltrexona,
3-(4-(2-hidroxi)maleil)levalorfano,
3-(4-(2-hidroxi)maleil)nalmefeno,
14-(4-(2-hidroxi) maleil)nalmefeno,
3-(4-(2-hidroxi)maleil)nalbufina,
6-(4-(2-hidroxi)maleil)nalbufina,
14-(4-(2-hidroxi)maleil)nalbufina,
6-(4-(2-hidroxi)maleil)nalorfina,
3-(4-(2-hidroxi) maleil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es
8-(p-toluensulfonil)ciclazocina,
3-(p-toluensulfonil)naloxona,
14-(p-toluensulfonil)naloxona,
3-(p-toluensulfonil)naltrexona,
14-(p-toluensulfonil)naltrexona,
3-(p-toluensulfonil)levalorfano,
3-(p-toluensulfonil)nalmefeno,
14-(p-toluensulfonil)nalmefeno,
3-(p-toluensulfonil)nalbufina,
6-(p-toluensulfonil)nalbufina,
14-(p-toluensulfonil)nalbufina,
6-(p-toluensulfonil)nalorfina,
3-(p-toluensulfonil)nalorfina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 8-(estearil)ciclazocina,
3-(estearil)naloxona, 14-(estearil)naloxona,
3-(estearil)naltrexona, 14-(estearil)naltrexona,
3-(estearil)levalorfano, 3-(estearil)nalmefeno,
14-(estearil)nalmefeno, 3-(estearil)nalbufina,
6-(estearil)nalbufina, 14-(estearil)nalbufina,
6-(estearil)nalorfina, 3-(estearil)nalorfina, o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 3-(malonil)naloxona,
14-(malonil)naloxona, 3-(malonil)naltrexona,
14-(malonil)naltrexona, 3-(malonil)nalmefina,
14-(malonil)nalmefina, 3-(malonil)nalbufina,
6-(malonil)nalbufina, 14-(malonil)nalbufina,
3-(malonil)naloorfina, 6-(malonil)-nalorfina,
8-(malonil)-ciclazocina,
3-(malonil)-levalorfano, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es 3-(glucuronil)naloxona,
14-(glucuronil)naloxona, 3-(glucuronil)naltrexona,
14-(glucuronil)naltrexona, 3-(glucuronil)nalmefina,
14-(glucuronil)nalmefina, 3-(glucuronil)nalbufina,
6-(glucuronil)nalbufina, 14-(glucuronil)nalbufina,
3-(glucuronil)naloorfina,
6-(glucuronil)-nalorfina,
8-(glucuronil)-ciclazocina,
3-(glucuronil)-levalorfano, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es un éster de un
\alpha-aminoácido formado con el grupo hidroxilo
8 de la ciclazocina, el grupo hidroxilo 3 ó 14 de la naloxona, el
grupo hidroxilo 3 ó 14 de la naltrexona, el grupo hidroxilo 3 del
levalorfano, el grupo hidroxilo 3 ó 14 del nalmefeno, el grupo
hidroxilo 3, 6 ó 14 de la nalbufina o el grupo hidroxilo 3 ó 6 de la
nalorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es un monoéster de un ácido dicarboxílico
C_{5}-C_{6}, formado con el grupo hidroxilo 8 de
la ciclazocina, el grupo hidroxilo 3 ó 14 de la naloxona, el grupo
hidroxilo 3 ó 14 de la naltrexona, el grupo hidroxilo 3 del
levalorfano, el grupo hidroxilo 3 ó 14 del nalmefeno, el grupo
hidroxilo 3, 6 ó 14 de la nalbufina, o el grupo hidroxilo 3 ó 6 de
la nalorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En otra de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico es
3-(1-(2,2-dimetilsuccinil))naltrexona,
3-(4-(2,2-dimetilsuccinil))naltrexona,
14-(1-(2,2-dimetilsuccinil))naltrexona,
14-(4-(2,2-dimetisuccinil))naltrexona,
3-(3,3-dimetilglutamil)naltrexona,
14-(3,3-dimetilglutamil)naltrexona, o una sal
farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree
que, en ciertas realizaciones, el antagonista opioide acílico, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no penetra en la
piel, o lo hace en una cantidad insuficiente como para inhibir el
efecto analgésico del opioide, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, debido a las propiedades
fisico-químicas o al tamaño aumentado del
antagonista opioide acílico, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, con respecto al antagonista opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, y sin desear
limitarse a ninguna teoría, se cree que, en ciertas realizaciones,
el antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, no penetra en la membrana de control de
velocidad de un dispositivo de administración transdérmica, o lo
hace en una cantidad insuficiente como para inhibir el efecto
analgésico del opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, debido a las propiedades fisico-químicas o
al tamaño aumentado del antagonista acílico, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, con respecto al antagonista
opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente, y sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree
que, en ciertas realizaciones, el antagonista opioide acílico, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no se difunde fuera
de la matriz polimérica o matriz adhesiva de un dispositivo de
administración transdérmica, o lo hace en una cantidad insuficiente
como para inhibir el efecto analgésico del antagonista opioide, o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ya que el éster es
altamente soluble en la matriz polimérica o matriz adhesiva, o
presenta una gran afinidad para estas últimas. Los expertos en la
materia saben cómo seleccionar una matriz polimérica o matriz
adhesiva para la cual un antagonista opioide acílico determinado, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no se difundirá
fuera de la misma. Sin limitarse a ninguna teoría, los solicitantes
creen también que el peso molecular aumentado del antagonista
opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con
respecto al antagonista opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, limita la capacidad del antagonista opioide
acílico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de
penetrar en la piel.
En una de las realizaciones, el antagonista
opioide acílico comprende el antagonista opioide y la funcionalidad
de un potenciador de la penetración. En esta realización, el
R-C(O)OH es un potenciador de la
penetración, y el R-C(O) es el potenciador
de la penetración menos el grupo -OH de uno de los grupos
carboxilo del potenciador de la penetración. Entre los ejemplos de
potenciadores de la penetración que tienen grupos carboxilo se
incluyen, aunque sin limitaciones, ácidos grasos saturados, tales
como ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido
nonanoico, ácido decanoico, ácido undecanoico, ácido mirístico, y
ácido láurico; ácidos grasos monoinsaturados, tales como ácido
cis-octadecanoico (petroselínico), ácido
cis-9-octadecanoico (oleico), ácido
cis-11-octadecanoico (vaccénico), y
ácido cis-13-octadecanoico; y ácidos
grasos poliinsaturados, tales como ácido linoleico (ácido todo cis
9, 12-octadecanoico), ácido linolénico (ácido todo
cis 9, 12, 15-octadecanoico) y ácido araquidónico
(ácido todo cis 5, 8, 11, 14-eicosatetraenoico)
(ver, por ejemplo, Skin Permeation Enhancement by Fatty
Acids, J. Dispersion Science and Technology, 20
(1&2): 127-138 (1999) de H. Tanjo y H. E.
Junginger, y la Patente U.S. No. 4.626.539.
Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree
también que, cuando el antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se hidroliza, por ejemplo,
como consecuencia del intento de alguien de extraer o abusar del
componente opioide del dispositivo de administración transdérmica,
esto proporciona el antagonista opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un potenciador de la
penetración que hará que aumente la penetración del antagonista
opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
potenciará su capacidad de inhibir el efecto eufórico del opioide, o
de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra de las realizaciones, el dispositivo de
administración transdérmica es un dispositivo de administración
transdérmica de matriz polimérica o un dispositivo de administración
transdérmica con el fármaco en el adhesivo, y la parte
A-O- del antagonista opioide acílico
forma un enlace acilo con un grupo funcional de ácido carboxílico
de la matriz polimérica o la matriz adhesiva. En este caso, la
matriz polimérica o la matriz adhesiva es típicamente una matriz de
poliacrilato. En una de las realizaciones, monómeros de ácido
poliacrílico o poliacrilato se copolimerizan con un antagonista
opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde el grupo acilo del antagonista opioide acílico es un grupo
acriloilo (ver, por ejemplo, Pressure Sensitive Adhesives for
Transdermal Drug Delivery Systems, de H. S. Tan y W R. Pfister,
PSTT, 2,(2):60-69 (Febrero de 1999).
En otra de las realizaciones,
R-C(O)OH es un ácido nutritivo, y
R-C(O)O es el ácido nutritivo menos
el grupo -OH de uno de los grupos carboxilo del ácido
nutritivo. Entre los ejemplos de ácidos nutritivos que tienen uno o
más grupos carboxilo se incluyen, aunque sin limitaciones,
aminoácidos; ácidos grasos; o un ácido aldónico, es decir, una
aldosa, cuyo grupo formilo se sustituye con un grupo de ácido
carboxílico.
La cantidad del antagonista opioide acílico, o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en el
dispositivo de administración transdérmica, y suficiente para
inhibir el efecto eufórico del opioide, de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, dependerá del antagonista
opioide acílico específico, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. Típicamente, la relación molar del antagonista
opioide acílico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, con respecto al opioide, o a una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el dispositivo de administración
transdérmica, está comprendida entre aproximadamente 1:16 y
aproximadamente 3:1; en una de las realizaciones, entre
aproximadamente 1:10 y aproximadamente 2:1; en otra de las
realizaciones, entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:1; y en
otra de las realizaciones, entre aproximadamente 1:3 y
aproximadamente 1:1. Los expertos en la materia pueden determinar
fácilmente la cantidad de antagonista opioide acílico, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, necesaria para una
indicación en particular.
Los antagonistas opioides acílicos se pueden
obtener usando síntesis orgánicas convencionales o mediante los
siguientes métodos ilustrativos, mostrados en el siguiente
esquema:
en
donde:
A-OH es un antagonista
opioide,
X es un grupo saliente, y
R-C(O) es tal como se ha
definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede obtener
esterificando el grupo -OH(hidroxilo) del
antagonista opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. El A-OH se puede esterificar a través de una
reacción con un haluro de ácido (en donde X = haluro) en presencia
de una base. En una de las realizaciones, el haluro de ácido es un
cloruro de ácido. La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente acuoso o no acuoso. Entre los disolventes no acuosos
adecuados se incluyen, aunque sin limitaciones, éter dietílico,
tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloroformo, tetracloruro de carbono,
y diclorometano. La base puede ser una base inorgánica, tal como
NaHCO_{3} ó una amina orgánica. En una de las realizaciones, la
amina orgánica es una amina orgánica terciaria. En otra de las
realizaciones, la amina orgánica es piridina o trietilamina. Los
métodos destinados a formar ésteres a partir de alcoholes o fenoles
y haluros de ácido son bien conocidos para los expertos en la
materia, y se describen en Advanced Organic Chemistry, Reaction
Mechanisms and Structure, 4ª ed. John Wiley & Sons, NY,
1992, p. 392, de J. March.
El A-OH también se puede
esterificar a través de una reacción con un anhídrido de ácido (en
donde X = R-C(O)O). Esta reacción se
lleva a cabo típicamente en un disolvente aprótico, tal como uno de
los correspondientes antes descritos, en presencia de un
catalizador de ácido prótico, ácido de Lewis o de base. En una de
las realizaciones, el catalizador es una amina orgánica. En una de
las realizaciones, la amina orgánica es piridina ó
4-(N,N-dimetilamino)piridina. Uno de los
catalizadores no básicos adecuados es cloruro de cobalto (II). Los
métodos destinados a formar ésteres a partir de alcoholes o fenoles
y anhídridos de ácidos son bien conocidos para los expertos en la
materia y se describen en Advanced Organic Chemistry, Reaction
Mechanisms and Structure, de J. March, 4ª ed. John Wiley &
Sons, NY, 1992, págs. 392 a 393.
El A-OH también se puede
esterificar a través de una reacción con un ácido carboxílico en un
disolvente aprótico, tal como los correspondientes antes descritos,
en presencia de un agente deshidratante. Entre los agentes
deshidratantes adecuados se incluyen, aunque sin limitaciones,
diciclohexilcarbodimida, un cloroformiato de alquilo y
trietilamina, sales de piridinio-Bu_{3}N,
diclorofosfato de fenilo (PhOPOCl_{2}), diciclohexilcarbodimida y
una aminopiridina,
2-cloro-1,3,5-trinitrobenceno
y piridina, carbonato de
di-2-piridilo, difenilfosfina de
poliestirilo, (trimetilsilil)etoxiacetileno, triflato de
1,1'-carbonilbis(3-metilimidazolio),
amberlyst-157, azodicarboxilato de dietilo
(EtOOCN=NCOOEt) y Ph_{3}P, isocianato de clorosulfonilo
ClSO_{2}NCO), clorosilanos,
MeSO_{2}Cl-Et_{3}N,
Ph_{3}P-CCl_{4}-Et_{3}N, y
N,N'-carbonildiimidazol. Los métodos para formar
ésteres de un alcohol o fenol y un ácido carboxílico son bien
conocidos para los expertos en la materia, y los mismos se
describen en Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and
Structure, 4ª ed. John Wiley & Sons, NY, 1992, págs. 393 a
396, de J. March.
Una vez formado, el antagonista opioide acílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede aislar
con respecto a una mezcla de la reacción química dividiendo los
productos de la reacción entre una fase orgánica y una fase acuosa,
secando la fase orgánica (por ejemplo, con sulfato magnésico anhidro
o sulfato sódico anhidro), y concentrándola, típicamente bajo una
presión reducida, para proporcionar el antagonista opioide acílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. A continuación, el
antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, se puede purificar adicionalmente mediante técnicas
convencionales bien conocidas para aquellos expertos en la materia,
incluyendo, aunque sin limitaciones, cromatografía en columna,
cromatografía líquida de alta presión (HPLC), cromatografía de gases
(GC), recristalización, y/o destilación.
Los métodos para preparar los haluros de ácido
son bien conocidos para aquellos expertos en la materia, y los
mismos se describen en Advanced Organic Chemistry, Reaction
Mechanisms and Structure, 4ª ed. John Wiley & Sons, NY,
1992, págs. 437-8, de J. March. Por ejemplo, se
pueden preparar haluros de ácido haciendo reaccionar el ácido
carboxílico con cloruro, bromuro o yoduro de tionilo. También se
pueden preparar cloruros y bromuros de ácido haciendo reaccionar un
ácido carboxílico, respectivamente, con tricloruro de fósforo o
tribromuro de fósforo. También se pueden preparar cloruros de ácido
haciendo reaccionar un ácido carboxílico con Ph_{3}P en
tetracloruro de carbono. Se pueden preparar fluoruros de ácido
haciendo reaccionar un ácido carboxílico con fluoruro
cianúrico.
Los métodos para preparar anhídridos de ácido
son bien conocidos para aquellos expertos en la materia, y los
mismos se describen en Advanced Organic Chemistry, Reaction
Mechanisms and Structure, 4ª ed. John Wiley & Sons, NY,
1992, págs. 400 a 402, de J. March. Por ejemplo, se pueden preparar
anhídridos de ácido haciendo reaccionar un cloruro de ácido con una
sal de ácido carboxílico, típicamente una sal de sodio, potasio, o
plata, típicamente en un disolvente aprótico. En una de las
realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de
piridina. También se pueden preparar anhídridos de ácido haciendo
reaccionar dos equivalentes de un ácido carboxílico, RCOOH, en un
disolvente aprótico en presencia de un agente deshidratante. Entre
los agentes deshidratantes adecuados se incluyen, aunque sin
limitaciones, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético,
diciclohexilcarbodiimida, metoxiacetileno, P_{2}O_{5},
trimetilsililetoxiacetileno, Me_{3}SiC\equivCOEt, y
tetracianoetileno y una base.
Cuando el antagonista opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene más de un grupo
hidroxilo, es posible esterificar de forma selectiva uno de los
grupos hidroxilo. Si uno de los grupos hidroxilo es más reactivo
que el otro, el grupo hidroxilo más reactivo se puede esterificar de
forma selectiva haciendo reaccionar aproximadamente 1 eq. del
antagonista opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, con aproximadamente 1 eq. de un cloruro o anhídrido de
ácido. Por ejemplo, si uno de los grupos hidroxilo es un hidroxilo
fenólico, y el otro hidroxilo es no fenólico, la reactividad del
hidroxilo fenólico se puede incrementar desprotonándolo para
proporcionar un ión fenóxido más reactivo. A continuación, el ión
fenóxido se esterifica de forma selectiva usando aproximadamente 1
eq. de un cloruro de ácido o anhídrido de ácido. El hidroxilo
fenólico se puede desprotonar fácilmente haciéndolo reaccionar con 1
equivalente de una base, tal como metóxido de litio en metanol o
hidruro sódico.
El grupo hidroxilo menos reactivo se puede
esterificar de forma selectiva haciendo reaccionar en primer lugar
el grupo hidroxilo más reactivo con un grupo protector,
esterificando el grupo hidroxilo menos reactivo, y a continuación
eliminando el grupo protector. Por ejemplo si el antagonista
opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un
hidroxilo fenólico y un hidroxilo no fenólico, este último se puede
esterificar de forma selectiva desprotonando en primer lugar el
hidroxilo fenólico para proporcionar un ión fenóxido más reactivo;
haciendo reaccionar el ión fenóxido con un grupo protector para
proporcionar un antagonista opioide, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, protegido; esterificando el hidroxilo restante
del antagonista opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, protegido; y a continuación eliminando el grupo
protector. Entre los grupos protectores adecuados se incluyen,
aunque sin limitaciones, éter bencílico, trimetilsilil éter,
isopropildimetilsilil éter, t-butildimetilsilil
éter, t-butildifenilsilil éter, tribencilsilil éter,
y triisopropilsilil éter (ver, por ejemplo, Protective Groups in
Organic Synthesis, de T. W. Greene, John
Wiley-Interscience Publication, Nueva York,
(1981)).
Mediante cualquier método conocido u otro que se
desarrolle posteriormente se puede preparar un antagonista opioide
acílico en el que R-C(O) es glucuronilo para
formar ésteres O-gluconorídicos. Entre los métodos
representativos se incluyen, aunque sin limitaciones, los
correspondientes descritos en las publicaciones J. Amer. Chem. Soc.,
82: 2827, 2829 (1960) de Bowering y Timell; J. Biol. Chem., 106:63
(1934) de Goebel et al.; J. Med. Chem., 42:18,
3623-28 (1999) de Leu, et al., y Tett. Lett.
38(9) 1481-4 (1997) Juteau et al.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la invención, el dispositivo de
administración transdérmica de la invención se puede usar para
administrar a un paciente, en una de las realizaciones, un mamífero,
y en otra de las realizaciones, un humano, una cantidad
analgésicamente eficaz de un opioide, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para el tratamiento o prevención de dolor. El
dispositivo de administración transdérmica se puede usar para tratar
o prevenir dolor agudo o crónico. Por ejemplo, el dispositivo de
administración transdérmica se puede usar, aunque sin limitaciones,
para tratar o prevenir el dolor por cáncer, el dolor central, el
dolor de parto, el dolor por infarto de miocardio, el dolor
pancreático, el dolor cólico, el dolor postoperatorio, el dolor de
cabeza, el dolor muscular, el dolor de huesos y el dolor asociado a
los cuidados intensivos.
Según los métodos de la invención, el
dispositivo de administración transdérmica se hace entrar en
contacto con la piel del paciente, y el opioide, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, es liberado por el
dispositivo de administración transdérmica, y llega a ser absorbido
a través de la piel del paciente. Una vez absorbido, el opioide, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entra en el sistema
circulatorio del paciente proporcionando una cantidad
analgésicamente eficaz del opioide, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. En una de las realizaciones, el dispositivo de
administración transdérmica se hace entrar en contacto con la piel
de un paciente durante entre aproximadamente 12 h y aproximadamente
2 semanas. En otra de las realizaciones, el dispositivo de
administración transdérmica se hace entrar en contacto con la piel
de un paciente durante entre aproximadamente 24 h y aproximadamente
1 semana. En otra de las realizaciones, el dispositivo de
administración transdérmica se hace entrar en contacto con la piel
de un paciente durante entre aproximadamente 3 días y
aproximadamente 1 semana. El dispositivo de administración
transdérmica puede proporcionar una administración sostenida y
continua de una cantidad analgésicamente eficaz del opioide, o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una de las
realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica de la
invención mantiene un nivel del opioide, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la corriente sanguínea
del paciente, de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100
nanogramos de opioide, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, por mililitro de plasma sanguíneo durante entre
aproximadamente 16 horas y aproximadamente 7 días, en una de las
realizaciones entre aproximadamente 16 horas y aproximadamente 72
horas, y, en otra de las realizaciones, por lo menos aproximadamente
24 horas.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
En un matraz de 2 litros y 3 bocas equipado con
un agitador magnético se colocaron 20 g de HCl de Naltrexona y 1,6
litros de NaHCO_{3} al 10%. La mezcla se situó en un baño de
aceite establecido a 70ºC, y se agitó mecánicamente. A la mezcla se
le añadieron 32 ml de cloruro de p-anisoilo, por
goteo a una velocidad rápida, a través de un embudo de adición. La
reacción se monitorizó usando cromatografía en capa fina (TLC)
(R_{f}=0,5, 2,5% NH_{3}: MeOH/CH_{2}Cl_{2}) y se completó
después de 0,5 horas. Se detuvo la acción de agitación, la mezcla
de la reacción se dejó asentarse, formando un precipitado
semisólido, y la fase acuosa se decantó del precipitado. A
continuación, el precipitado se disolvió en 500 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera,
y la capa orgánica se separó de la salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se concentró bajo presión
reducida para proporcionar un residuo gelatinoso. El residuo
gelatinoso se disolvió en 30% hexano/CH_{2}Cl_{2} y se aplicó a
una columna llena con 200 g de gel de sílice. A continuación, la
columna se eluyó mediante una elución por pasos con 1 litro de 30%
hexano/CH_{2}Cl_{2}, 500 ml de CH_{2}Cl_{2}, y 1.500 ml de
2% NH_{3}:MeOH/CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones que contenían
3-(p-anisoilnaltrexona) se combinaron, y las
fracciones de disolventes se concentraron para producir un aceite
viscoso. Al aceite viscoso se le añadieron 300 ml de Et_{2}O para
proporcionar un precipitado que se aisló mediante filtración al
vacío y se secó bajo un alto vacío durante la noche para obtener
10,8 g de 3-(p-anisoilnaltrexona) en forma de un
sólido blanco. La identidad del producto se confirmó usando
espectrometría de masas con electropulverización (ES/MS). ES/MS:
esperado 475,5, hallado 476,2[M+H]^{+},
508[M+33]^{+}, 514,2[M+K]^{+}. El
análisis del producto haciendo uso de la cromatografía líquida de
alta presión presentó un único pico principal (97% del área total
de los picos).
La 3-(p-anisoilnaltrexona) se
convierte en clorhidrato de 3-(p-anisoilnaltrexona)
disolviendo la 3-(p-anisoilnaltrexona) en un
disolvente aprótico, haciendo burbujear ácido clorhídrico gaseoso a
través de la disolución resultante para proporcionar un precipitado
de clorhidrato de 3-(p-anisoilnaltrexona), y
recogiendo el clorhidrato de
3-(p-anisoilnaltrexona) mediante filtración.
En un matraz de 2 litros y 3 bocas equipado con
un agitador mecánico se colocaron 10,8 g de HCl de naltrexona, 770
ml de NaHCO_{3} al 10%, 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y a continuación
19,8 g de anhídrido palmítico. La mezcla de la reacción resultante
se dejó en agitación durante la noche, a temperatura ambiente, para
proporcionar un sólido en suspensión. El sólido en suspensión se
aisló usando filtración al vacío, y el sólido aislado se disolvió
en 500 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con salmuera. La capa de
CH_{2}Cl_{2} se separó de la salmuera, y se secó
(Na_{2}SO_{4}). El CH_{2}Cl_{2} se evaporó para proporcionar
un semisólido. El semisólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se
aplicó a una columna llena con 225 g de gel de sílice. La columna
se eluyó usando una elución por pasos, con 1 litro de
CH_{2}Cl_{2}, seguida por 2 litros de 2%
MeOH:NH_{3}/CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron las fracciones que
contenían 3-palmitoilnaltrexona, y las fracciones
se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 15 g de un
aceite amarillo que resultó esencialmente puro por TLC
(R_{f}=0,5, 2,5% MeOH:NH_{3}/CH_{2}Cl_{2}). Al aceite
amarillo se le añadieron 10 ml de Et_{2}O. La disolución
resultante se colocó en un congelador durante la noche para
proporcionar un sólido blanco, blando y oleoso que se aisló
mediante decantación de las aguas madres y evaporación del
disolvente en exceso. A continuación, el sólido blanco resultante se
secó a un alto vacío durante 3 horas para proporcionar 11,2 g de
3-palmitoilnaltrexona, cuya identidad se confirmó
usando la espectrometría de masas con electropulverización y el
análisis elemental para carbono, hidrógeno, y nitrógeno. ES/MS:
esperado 579,8, hallado 580,4[M+H]^{+},
612,6[M+33]^{+}. Análisis elemental: teoría C:
74,57, H: 9,21, N: 2,42; hallados C: 74,60, H: 9,31, N: 2,30. El
análisis del producto mediante cromatografía líquida de alta presión
presentó un único pico principal (99% del área total de los
picos).
La 3-palmitoilnaltrexona se
convierte en clorhidrato de 3-palmitoilnaltrexona
disolviendo la 3-palmitoilnaltrexona en un
disolvente aprótico, haciendo burbujear ácido clorhídrico gaseoso a
través de la disolución resultante para proporcionar un precipitado
de clorhidrato de 3-palmitoilnaltrexona, y
recogiendo el clorhidrato de 3-palmitoilnaltrexona
por filtración.
Se producen
3-(p-nitrobenzoil)naltrexona,
3-(benzoil)naltrexona,
3-(p-toluil)naltrexona y
3-(acetil)naltrexona según el procedimiento antes descrito
en el Ejemplo 1, excepto que el cloruro de
p-anisoilo usado en el Ejemplo 1 se sustituye con
un equivalente correspondiente, respectivamente, de cloruro de
p-nitrobenzoilo, cloruro de benzoilo, cloruro de
p-toluilo o cloruro de acetilo. Las sales
clorhidrato de 3-(p-nitrobenzoil)naltrexona,
3-(benzoil)naltrexona,
3-(p-toluil)naltrexona, y
3-(acetil)naltrexona se producen también según el
procedimiento antes descrito en el Ejemplo 1.
Se prepara un gel acuoso a partir de una mezcla
que presenta la siguiente formulación:
Se prepara un dispositivo de administración
transdérmica de tipo reservorio, que tiene un área de liberación
del fármaco de aproximadamente 10 cm^{2}, embolsando, en una
máquina termoselladora rotativa, el gel entre un soporte
impermeable formado a partir de una película de poliéster
aluminizado/copolímero de etileno acetato de vinilo (EVA)
(Scotchpak 1018, disponible en 3M Corporation) y una película
multilaminada que comprende la membrana de control de velocidad, 2
milésimas de pulgada de acetato de etilvinilo (EVA) (9% acetato de
vinilo) (VA)), 1,8 milésimas de pulgada de un adhesivo de silicona
resistente a las aminas (Dow Corning X7920), y una cubierta
desprendible de polietilentereftalato recubierto con fluorocarbono
(Scotchpak 1022, disponible en 3M Corporation) con una carga de gel
de aproximadamente 15 mg/cm^{2}. El dispositivo de administración
transdérmica es útil para tratar o prevenir dolor en un
paciente.
Se prepara un gel acuoso a partir de una mezcla
que presenta la siguiente formulación:
Se prepara un dispositivo de administración
transdérmica según el procedimiento antes descrito en el Ejemplo 4,
excepto que el gel usado en el Ejemplo 4 se sustituye con el gel de
este Ejemplo. El dispositivo de administración transdérmica es útil
para tratar o prevenir dolor en un paciente.
El dispositivo de administración transdérmica
del Ejemplo 4 ó 5 se hace entrar en contacto con la piel de un
paciente durante aproximadamente 24 horas y trata el dolor del
paciente.
Claims (18)
1. Dispositivo de administración transdérmica
que comprende:
una cantidad analgésicamente eficaz de un
opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
un antagonista opioide acílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad suficiente
para inhibir el efecto eufórico del opioide o de la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que la cantidad del opioide, o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg, y la relación molar
del antagonista opioide acílico, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, con respecto al opioide, o a una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, está entre aproximadamente
1:16 y aproximadamente 3:1.
3. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de
administración transdérmica comprende un reservorio que contiene el
opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el
antagonista opioide acílico, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
4. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 3, que comprende además una membrana
adyacente al reservorio.
5. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de
administración transdérmica es un dispositivo de administración
transdérmica de tipo matriz polimérica.
6. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de
administración transdérmica es un dispositivo de administración
transdérmica del tipo con el fármaco en el adhesivo.
7. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el opioide se selecciona del
grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina,
anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol,
clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina,
diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina,
dihidromorfona, dihidroisomorfina, dimenoxadol, dimefeptanol,
dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina,
etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno,
etorfina, dihidroetorfina, fentanilo, heroína, hidrocodona,
hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona,
ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo,
meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina,
mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona,
nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona,
oximorfona, pantopón, papaveretum, paregórico, pentazocina,
fenadoxona, fendimetracina, fendimetrazona, fenomorfano,
fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, propheptacina,
promedol, properidina, propoxifeno, propilhexedrina, sufentanilo,
tilidina, tramadol, y una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
8. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 7, en el que el opioide es oxicodona o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 7, en el que el opioide es hidrocodona o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 7, en el que el opioide es fentanilo o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 7, en el que el opioide es buprenorfina o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el antagonista opioide se
selecciona del grupo consistente en ciclazocina, naloxona,
naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina,
levalorfano, y una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
13. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 12, en el que el antagonista opioide es
naloxona, naltrexona, nalmefeno, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
14. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el acilo se selecciona de
entre el grupo consistente en
(C_{1}-C_{6})-C(O);
fenilacetilo; tartarilo; glutamilo; succinilo; benzoilo que no esté
sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{3}, -CF_{3}, -NO_{2}, -halógeno, ó
-O(alquilo C_{1}-C_{3});
4-hidroxibutirilo; glicolilo; lactilo, aspartilo;
sulfanililo; citrilo; fumarilo; pamoilo; malilo; maleilo;
hidroximaleilo; p-toluensulfonilo; esterarilo;
HOC(O)-R'-C(O), en el
que R' es un grupo alquilo C_{3}-C_{4};
alcanoilo C_{8}-C_{15}; alquenoilo
C_{8}-C_{18}; y
2-aminoacilo.
15. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 14, en el que el acilo es
HOC(O)-R'-C(O), en el
que R' es un grupo alquilo C_{3}-C_{4}.
16. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el acilo es un
\alpha-aminoácido, un ácido graso o un ácido
aldónico, teniendo cada uno de ellos uno o más grupos carboxilo,
menos un grupo hidroxilo de uno de los grupos carboxilo del
ácido.
17. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 16, en el que el acilo es un ácido graso
menos un grupo hidroxilo de uno de los grupos carboxilo del ácido
graso.
18. Uso de un dispositivo de administración
transdérmica según se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un producto para
tratar o prevenir dolor en un paciente, en el que dicho dispositivo
de administración transdérmica se hace entrar en contacto con la
piel de un paciente durante un periodo de tiempo suficiente para
tratar o prevenir dolor.
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