CN114126615A - 阿片受体拮抗剂前药 - Google Patents

阿片受体拮抗剂前药 Download PDF

Info

Publication number
CN114126615A
CN114126615A CN201980098258.0A CN201980098258A CN114126615A CN 114126615 A CN114126615 A CN 114126615A CN 201980098258 A CN201980098258 A CN 201980098258A CN 114126615 A CN114126615 A CN 114126615A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxy
cyclopropylmethyl
methanobenzofuro
isoquinolin
octahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980098258.0A
Other languages
English (en)
Inventor
季亮亮
N·沙
M·W·图谢
韩强
丁明平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissam Laboratories
Original Assignee
Nissam Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissam Laboratories filed Critical Nissam Laboratories
Publication of CN114126615A publication Critical patent/CN114126615A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本文提供了如纳美芬(nalmefene)和纳曲酮(naltrexone)等阿片受体拮抗剂的前药、包括所述化合物的药物组合物以及用于使用所述化合物治疗行为病症的方法。

Description

阿片受体拮抗剂前药
背景技术
医药领域需要在治疗行为病症的过程中用于调节阿片受体活性的组合物和方法。
发明内容
本文提供了如纳美芬(nalmefene)和纳曲酮(naltrexone)等阿片受体拮抗剂的前药、包括所述化合物的药物组合物以及用于使用所述化合物治疗行为病症的方法。
本发明的一些化合物具有优异的性质。例如，本发明的一些化合物在如芝麻油或棉籽油等基于油的药物组合物中具有优异的稳定性。
本发明的一些化合物在体内(例如，大鼠或犬)具有较好的药代动力学活性，例如延长的半衰期。
本发明的一些化合物在体内(例如，大鼠或犬)具有较好的安全性，例如减少的注射位点反应。
本发明的一些化合物在纯的或在基于油的药物组合物中具有优异的稳定性。
一方面，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II)中提供的结构，
Figure BDA0003459487780000011
其中，
X为O或CH2；
R为
Figure BDA0003459487780000012
其中R1为C4-C10烷基或C4-C10烯基；并且n为7到15；条件是如果X为O，则n不为7。
在一些实施例中，X为O。在一些实施例中，X为CH2。
另一方面，本文还提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IIa)中提供的结构，
Figure BDA0003459487780000021
其中，
X为O或CH2；
R为：
Figure BDA0003459487780000022
其中R1为C4-C10烷基或C4-C10烯基；并且n为9-15。
在一些实施例中，X为O。在一些实施例中，X为CH2。
另一方面，本文还提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(III)中提供的结构，
Figure BDA0003459487780000023
其中，
X为O或CH2；
R选自：
-[CH(R3)O]z-R4；
-[CH(R3)O]z-C(＝O)OR4；
-[CH(R3)O]z-C(＝O)NR4R5；以及
-[CH(R3)O]z-P(＝O)(OR4)(OR5)；
其中z为1、2、3、4、5、6或7；
R3为氢、卤素、烷基、烯基、环烷基烷基或芳基；
每个R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基烷基或芳基。
在一些实施例中，X为O。在一些实施例中，X为CH2。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和式(II)、(IIa)或(III)中任一个的化合物或表1中所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本文提供了一种治疗有需要的患者的阿片依赖性的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括式(II)、(IIa)或(III)的化合物或表1中所公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
一个实施例提供了一种治疗患者的方法，其中可以通过施用基于阿片的镇痛剂来克服长效阿片拮抗剂贮库在患者中的治疗作用。
一个实施例提供了治疗有需要的患者的阿片依赖性的方法，其中所述患者接受包括式(II)、(IIa)或(III)中任一个的化合物或表1中所述公开的化合物或其药学上可接受的盐的可注射调配物的第一注射，其中所述第一注射提供约1周、约2周、约3周或约4周、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的治疗相关血浆浓度，然后进行包括式(II)、(IIa)或(III)中任一个的化合物或表1中所公开的化合物或其药学上可接受的盐的可注射调配物的第二注射，其中所述第二注射提供至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的治疗相关血浆浓度。
一个实施例提供了治疗有需要的患者的阿片依赖性的方法，其中所述患者接受载有纳曲酮的PLGA微球的可注射调配物的第一注射，所述第一注射提供约4周的治疗相关血浆浓度，然后进行包括式(II)、(IIa)或(III)中任一个的化合物或表1中所公开的化合物或其药学上可接受的盐的可注射调配物的一次或多次注射，其提供约2个月、约3个月、约4个月或约5个月或更长时间的治疗相关血浆浓度。
一个实施例提供了治疗有需要的患者的阿片依赖性的方法，其中所述患者接受包括式(II)、(IIa)或(III)中任一个的至少一种化合物或表1中所公开的化合物或其药学上可接受的盐的可注射调配物的一次或多次注射，其中所述患者先前接受过如丁丙诺啡(buprenorphine)或美沙酮(methadone)等阿片激动剂或部分激动剂治疗，并且现在所述患者正在过渡到停止使用此类激动剂或部分激动剂治疗。
一个实施例提供了治疗有需要的患者的阿片依赖性的方法，其中所述患者接受包括式(II)、(IIa)或(III)中任一个的至少一种化合物或表1中所公开的化合物或其药学上可接受的盐的可注射调配物的一次或多次注射，其中所述患者最近对先前的药物辅助治疗上瘾并且轻信，或其中患者最近停用了阿片止痛药，未来有阿片药物滥用的风险，并且需要通过拮抗剂治疗预防未来的阿片药物滥用。
通过引用的方式并入
此说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文以用于本文确定的特定目的。
附图说明
在所附权利要求中具体阐述了本公开的各个方面。通过参考阐述了说明性实施例的以下详细说明，将获得对本公开的特征和优点的更好理解，在所述实施例中利用了本公开的原理和下文的附图。本专利申请文件含有至少一张彩色附图。在请求并支付必要的费用后，官方将会提供带有一幅或多幅彩色附图的本专利申请公开物的副本。
图1提供了实例1碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯((E)-十八碳-9-烯-1-基)酯的核磁共振谱；
图2提供了实例2碳酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十一烷基酯的核磁共振谱；
图3提供了实例3碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十一烷基酯的核磁共振谱；
图4提供了实例4碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十一烷基酯的核磁共振谱；并且
图5提供了实例5碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十一烷基酯的核磁共振谱。
图6提供了实例6碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十二烷基酯的核磁共振谱；
图7提供了实例7碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯((E)-十八碳-9-烯-1-基)酯的核磁共振谱；
图8提供了实例8(E)-十八碳-9-烯酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图9提供了实例9(E)-十八碳-9-烯酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的核磁共振谱；
图10提供了实例10碳酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基癸酯的核磁共振谱；
图11提供了实例11碳酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十二烷基酯的核磁共振谱；
图12提供了实例12硬脂酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图13提供了实例13(Z)-二十二碳-13-烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图14提供了实例14二十二烷酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图15提供了实例15(E)-十八碳-9-烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图16提供了实例16二十烷酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图17提供了实例17碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基辛酯的核磁共振谱；
图18提供了实例18碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基癸酯的核磁共振谱；
图19提供了实例19碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十六烷基酯的核磁共振谱；
图20提供了实例20(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图21提供了实例21碳酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十六烷基酯的核磁共振谱；
图22提供了实例22(Z)-二十二碳-13-烯酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图23提供了实例23碳酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基辛酯的核磁共振谱；
图24提供了实例24碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十二烷基酯的核磁共振谱；
图25提供了实例25碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十四烷基酯的核磁共振谱；
图26提供了实例26(E)-十八碳-9-烯酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的核磁共振谱；
图27提供了实例27碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十四烷基酯的核磁共振谱；
图28提供了实例28碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基二十烷基酯的核磁共振谱；
图29提供了实例29碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十二烷基酯的核磁共振谱；
图30提供了实例30碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十三烷基酯的核磁共振谱；
图31提供了实例31碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十四烷基酯的核磁共振谱；
图32提供了实例32碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十五烷基酯的核磁共振谱；
图33提供了实例33碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十八烷基酯的核磁共振谱；
图34提供了实例34碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十六烷基酯的核磁共振谱；
图35提供了实例35碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯癸酯的核磁共振谱；
图36提供了实例36油酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图37提供了实例37(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图38提供了实例38 3,3-二甲基丁酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图39提供了实例39 3-环戊基丙酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图40提供了实例40氨基甲酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基叔丁酯的核磁共振谱；
图41提供了实例41油酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图42提供了实例42 3,3-二甲基丁酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图43提供了实例43 3-环戊基丙酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的核磁共振谱；
图44提供了实例44十二烷酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的核磁共振谱；
图45提供了实例45十四烷酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的核磁共振谱；
图46提供了实例46十六烷酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的核磁共振谱。
图47提供了实例47碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十六烷基酯的核磁共振谱；
图48提供了实例48十二烷酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的核磁共振谱；并且
图49提供了实例49十六烷酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的核磁共振谱。
具体实施方式
如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包含复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“药剂”时包含多个此类药剂，并且提及“所述细胞”时包含提及本领域技术人员已知的一个或多个细胞(或多个细胞)及其等同物等。当本文使用范围用于物理性质，如分子量或化学性质，如化学式时，旨在包含范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施例。当提及数字或数值范围时，术语“约”表示所提及的数字或数值范围是实验可变性(或统计实验误差内)的近似值，因此在一些情况下，数字或数值范围将在所陈述的数字或数字范围的1％到15％之间变化。术语“包括(comprising)”(以及相关术语，如“包括(comprise或comprises)”或“具有(having)”或“包含(including)”)无意排除在其它某些实施例中，例如，本文所描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施例“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
定义
如在本说明书和随附权利要求书中所使用的，除非相反地指明，否则以下术语具有下文所指示的含义。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代氧”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“肼基”是指＝N-NH2基团。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述直链或支链烃链基团不含不饱和度，具有一到十五个碳原子(例如，C1-C15烷基)。在某些实施例中，烷基包括一到十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施例中，烷基包括一到八个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其它实施例中，烷基包括一到五个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其它实施例中，烷基包括一到四个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其它实施例中，烷基包括一到三个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其它实施例中，烷基包括一到两个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其它实施例中，烷基包括一个碳原子(例如，C1烷基)。在其它实施例中，烷基包括五到十五个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其它实施例中，烷基包括五到八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其它实施例中，烷基包括两到五个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其它实施例中，烷基包括三到五个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其它实施例中，烷基选自：甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异-丙基)、1-丁基(正-丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在说明书中另有具体说明，烷基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代氧、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“烷氧基”是指通过式-O-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如上文所定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个碳-碳双键，并且具有两到十二个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，烯基包括二到八个碳原子。在其它实施例中，烯基包括二到四个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基(即，乙烯基)、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、五-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有具体说明，烯基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代氧、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个碳-碳三键，具有两到十二个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，炔基包括二到八个碳原子。在其它实施例中，炔基包括二到六个碳原子。在其它实施例中，炔基包括二到四个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有具体说明，炔基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代氧、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分与仅由碳和氢组成，不含不饱和度并且具有一到十二个碳原子的基团连接的直链或支链二价烃链，例如，亚甲基、亚乙基、丙烯、正-丁烯等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过链内的任何两个碳。在某些实施例中，亚烷基包括一到八个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括一到五个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括一到四个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括一到三个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括一到两个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括一个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括五到八个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括两到五个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括三到五个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另有具体说明，亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代氧、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分与仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳三键，并且具有从两到十二个碳原子的基团连接的直链或支链二价烃链。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。在某些实施例中，亚炔基包括两到八个碳原子(例如，C2-C8亚炔基)。在其它实施例中，亚炔基包括两到五个碳原子(例如，C2-C5亚炔基)。在其它实施例中，亚炔基包括两到四个碳原子(例如，C2-C4亚炔基)。在其它实施例中，亚炔基包括两到三个碳原子(例如，C2-C3亚炔基)。在其它实施例中，亚炔基包括两个碳原子(例如，C2亚烷基)。在其它实施例中，亚炔基包括五到八个碳原子(例如，C5-C8亚炔基)。在其它实施例中，亚炔基包括三到五个碳原子(例如，C3-C5亚炔基)。除非在说明书中另有具体说明，亚炔基链任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代氧、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而衍生自芳香族单环或多环烃环系统的基团。芳香族单环或多环烃环系统仅含有五到十八个碳原子中的氢和碳，其中环系统中的环中的至少一个环是完全不饱和的，即，它含有符合休克尔理论(Hückel theory)的环状、离域的(4n+2)π电子系统。衍生芳基的环系包含但不限于如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有特别说明，术语“芳基”或前缀“ar-”(如在“芳烷基”中)意在包含任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、卤基、氟烷基、氰基、硝基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳烯基、任选地经取代的芳炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的碳环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，上述取代基中的每一个取代基未被取代。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上文所定义的亚烷基链，例如亚甲基，亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分任选地被取代，如上文针对亚烷基链所描述的。芳烷基的芳基部分任选地被取代，如上文针对芳基所描述的。
“芳烯基”是指式-Rd-芳基的基团，其中Rd是如上文所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分任选地被取代，如上文针对芳基所描述的。芳烯基的亚烯基链部分任选地被取代，如上文针对亚烯基所定义的。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re是如上文所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分任选地被取代，如上文针对芳基所描述的。芳炔基的亚炔基链部分任选地被取代，如上文针对亚炔基链所定义的。
“芳烷氧基”是指通过式-O-Rc-芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文所定义的亚烷基链，例如亚甲基，亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分任选地被取代，如上文针对亚烷基链所描述的。芳烷基的芳基部分任选地被取代，如上文针对芳基所描述的。
“碳环基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非-芳香族单环或多环烃基，其包含稠环或桥环系统，具有三到十五个碳原子。在某些实施例中，碳环基包括三到十个碳原子。在其它实施例中，碳环基包括五到七个碳原子。碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即，仅含有单个C-C键)或不饱和的(即，含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也称为“环烷基”。单环环烷基的实例包含例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和碳环基也称为“环烯基”。单环环烯基的实例包含例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基包含例如金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另有特别说明，术语“碳环基”意在包含任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的碳环基：烷基、烯基、炔基、卤基、氟烷基、氧代、硫代氧、氰基、硝基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳烯基、任选地经取代的芳炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的碳环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，上述取代基中的每一个取代基未被取代。
“碳环烷基”是指式-Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基任选地被取代，如上文所定义的。
“碳环炔基”是指式-Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文所定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基任选地被取代，如上文所定义的。
“碳环烷氧基”是指通过式-O-Rc-碳环基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基任选地被取代，如上文所定义的。
如本文所使用的，“羧酸生物等排体”是指展现出与羧酸部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包含但不限于，
Figure BDA0003459487780000141
Figure BDA0003459487780000142
等。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“氟烷基”是指被一个或多个如上文所定义的氟基取代的如上文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施例中，氟烷基的烷基部分任选地被取代，如上文针对烷基所定义的。
“杂环基”是指稳定的3-到18-元非芳香族环基团，其包括两到十二个碳原子和一到六个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有具体说明，杂环基是单环、双环、三环或四环环系统，其任选地包含稠合或桥环系统。杂环基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环基部分或完全饱和。杂环基通过环的任何原子与分子的其余部分连接。此类杂环基的实例包含但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、喹宁环酯基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻吩基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂环基”意在包含任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的如上文所描述的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤基、氟烷基、氧代、硫代氧、氰基、硝基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳烯基、任选地经取代的芳炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的碳环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，上述取代基中的每一个取代基未被取代。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上文所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子其余部分的连接点通过杂环基中的氮原子。N-杂环基任选地被取代，如上文针对杂环基所描述的。此类N-杂环基的实例包含但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上文所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子其余部分的连接点通过杂环基中的碳原子。C-杂环基任选地被取代，如上文针对杂环基所描述的。此类C-杂环基的实例包含但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂环烷基”是指式-Rc-杂环基的基团，其中Rc是如上文所定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮-杂环基，则杂环基任选地在氮原子处与烷基连接。杂环基烷基的亚烷基链任选地被取代，如上文针对亚烷基链所定义的。杂环基烷基的杂环基部分任选地被取代，如上文针对杂环基所定义的。
“杂环烷氧基”是指通过式-O-Rc-杂环基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文所定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮-杂环基，则杂环基任选地在氮原子处与烷基连接。杂环烷氧基的亚烷基链任选地被取代，如上文针对亚烷基链所定义的。杂环烷氧基的杂环基部分任选地被取代，如上文针对杂环基所定义的。
“杂芳基”是指衍生自包括两到十七个碳原子和一到六个选自氮、氧和硫的杂原子的3-到18-元芳香族环基团的基团。如本文所使用的，杂芳基是单环、双环、三环或四环环系统，其中环系统中的环中的至少一个环是完全不饱和的，即，它含有符合休克尔理论的环状、离域的(4n+2)π电子系统。杂芳基包含稠环或桥环系统。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包含但不限于氮杂环基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并噻吩[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲醇-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基(即，噻吩基)。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂芳基”意在包含任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的如上文所描述的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤基、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代氧、氰基、硝基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳烯基、任选地经取代的芳炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的碳环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，上述取代基中的每一个取代基未被取代。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上文所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子其余部分的连接点通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基任选地被取代，如上文针对杂芳基所描述的。
“C-杂芳基”是指如上文所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子其余部分的连接点通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基任选地被取代，如上文针对杂芳基所描述的。
“杂芳基烷基”是指式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮-杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷基的亚烷基链任选地被取代，如上文针对亚烷基链所定义的。杂芳基烷基的杂芳基部分任选地被取代，如上文针对杂芳基所定义的。
“杂芳基烷氧基”是指通过式-O-Rc-杂芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮-杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基的亚烷基链任选地被取代，如上文针对亚烷基链所定义的。杂芳基烷氧基的杂芳基部分任选地被取代，如上文针对杂芳基所定义的。
在一些实施例中，本文所公开的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体、非对映异构体和根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。除非另有说明，本公开内容旨在考虑本文所公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所描述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本公开旨在包含E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，所有可能的异构体，以及它们的外消旋和旋光纯形式，以及所有互变异构形式也旨在包含在内。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指如围绕苯环的邻-、间-和对-异构体等围绕中心环的结构异构体。
“互变异构体”是指这样一种分子，其中从一个分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移是可能的。在某些实施例中，本文呈现的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情况中，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包含物理状态、温度、溶解度和pH。互变异构平衡的一些实例包含：
Figure BDA0003459487780000191
在一些实施例中，本文所公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如富集2H的含量。在一个特定的实施例中，化合物在至少一个位置被氘化。此类氘代形式可以通过美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中描述的程序制备。如美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中所描述的，氘化可以提高代谢稳定性和或功效，从而增加药物的作用持续时间。
在另一个实施例中，本文所公开的化合物的1H原子中的一些或全部被2H原子替换。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，并且仅作为非限制性实例包含以下合成方法。
使用如描述于以下的等各种方法合成氘取代的化合物：Dean,Dennis C.；编辑.“用于药物发现和开发的放射性标记化合物的合成和应用的最新进展(Recent Advancesin the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for DrugDiscovery and Development)”[在：《当前药物设计(Curr.,Pharm.Des.)》,2000；6(10)]2000,第110页；George W.；Varma,Rajender S.“通过有机金属中间体合成放射性标记化合物(The Synthesis of Radiolabeled Compounds via OrganometallicIntermediates)”,《四面体(Tetrahedron)》,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.“放射性标记化合物的合成(Synthesis of radiolabeled compounds)”,《放射分析与核化学杂志(J.Radioanal.Chem.)》,1981,64(1-2),9-32。
氘化的起始材料容易获得并且经受本文所描述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和构建块可从如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)等化学品供应商商购获得。
如碘甲烷-d3(CD3I)等适用于亲核取代反应的氘转移试剂容易获得并且可以用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移到反应底物。CD3I的使用仅通过实例的方式在下文反应方案中说明。
Figure BDA0003459487780000201
如氘化锂铝(LiAlD4)等氘转移试剂用于在还原条件下将氘转移到反应底物上。LiAlD4的使用仅通过实例的方式在下文反应方案中说明。
Figure BDA0003459487780000202
氘气和钯催化剂用于还原不饱和碳-碳键并且进行芳基碳-卤素键的还原取代，如仅通过实例的方式在以下反应方案中说明的。
Figure BDA0003459487780000203
在一个实施例中，本文所公开的化合物含有一个氘原子。在另一个实施例中，本文所公开的化合物含有两个氘原子。在另一个实施例中，本文所公开的化合物含有三个氘原子。在另一个实施例中，本文所公开的化合物含有四个氘原子。在另一个实施例中，本文所公开的化合物含有五个氘原子。在另一个实施例中，本文所公开的化合物含有六个氘原子。在另一个实施例中，本文所公开的化合物含有多于六个氘原子。在另一个实施例中，本文所公开的化合物被氘原子完全取代并且不含不可交换的1H氢原子。在一个实施例中，氘掺入的水平通过合成方法确定，其中使用氘化合成构件作为起始材料。
“药学上可接受的盐”包含酸加成盐和碱加成盐两者。本文所描述的阿片受体拮抗剂前药化合物中的任何一个的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。优选的本文所描述的化合物的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学效力和性质的那些盐，所述盐在生物学上或其它方面不是不期望的，并且通过如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成。还包含通过如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等有机酸形成的盐，并且包含例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、琥珀酸辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐等氨基酸的盐(参见，例如Berge S.M.等人,“药用盐(PharmaceuticalSalts)”《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》,66:1-19(1997))。在一些实施例中，碱性化合物的酸加成盐通过根据技术人员熟悉的方法和技术使游离碱形式与足够量的期望酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指那些保持游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，所述盐不是生物学上或其它方面不期望的。可以通过加成无机碱或有机碱与游离酸来制备这些盐。在一些实施例中，用如碱金属和碱土金属或有机胺等金属或胺形成药学上可接受的碱加成盐。衍生自无机碱的盐包含但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包含但不限于伯胺、仲胺和叔胺、包含天然存在的取代胺的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻”或“改善”可互换使用。这些术语是指获得有益或期望的结果的方法，包含但不限于治疗益处和/或预防益处。“治疗益处”意指正在治疗的潜在病症的根除或改善。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的生理症状中的一种或多种生理症状来实现治疗益处，从而在患者中观察到改善，尽管患者仍然患有潜在病症。为了预防益处，在一些实施例中，将组合物施用于有患特定疾病风险的患者或施用于报道疾病的生理症状中的一种或多种生理症状的患者，即使尚未对这种疾病作出诊断。
阿片受体药理学
阿片受体μ、δ、κ和阿片样受体ORL-1属于G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族，所述受体在其架构中具有七个螺旋跨膜结构域。集中在这组蛋白质上的大部分研究工作都针对μ受体，因为它分别介导如吗啡和芬太尼等鸦片和阿片镇痛药的作用。然而，多年来，越来越清楚的是，整个蛋白质家族都积极参与了许多生物过程。此外，选择性拮抗剂的出现表明，通过对此受体家族的消极和积极调节存在药物治疗机会。
μ(mu、OP3或MOP)受体最初由Martin、Kosterlitz和他们的同事根据所述受体对吗啡的高亲和力和敏感性在药理学上进行定义和表征(Martin等人“吗啡样药物和纳洛啡样药物对非依赖性和吗啡依赖性慢性脊髓损伤犬的作用(The effects of morphine-andnalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronicspinal dog)”《药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)》(1976),197:517-532；Kosterlitz等人“内源性阿片肽：多种激动剂和受体(Endogenous opioid peptides:multiple agonists and receptors)”,《自然(Nature)》(1977)267:495-499)。内源性阿片[Met5]-脑啡肽、[Leu5]-脑啡肽、包含甲八肽酰胺和BAM-18、β-内啡肽的[Met5]-脑啡肽的扩展形式和强啡肽(例如强啡肽-(1-9)和较短的强啡肽)的截短形式也对μ受体具有亲和力，所述亲和力与这些肽中的每个肽作为此受体类型的天然配体的可能作用一致，但是这些内源性肽对μ受体没有选择性。似乎仅通过μ阿片受体介导其作用的两种推定的天然配体内吗啡肽-1和内吗啡肽-2也据报道存在于脑中，但是尚未鉴定基因、前体蛋白或其它用于所述天然配体的内源性合成的机制。
μ受体分布于整个神经轴。在丘脑、尾壳核、新皮质、伏隔核、杏仁核、脚间复合体以及下丘和上丘中发现了最高的μ受体密度(Watson等人“大鼠前脑和中脑中μ、δ和κ受体的放射自显影分化(Autoradiographic differentiation of mu,delta and kappa receptorsin the rat forebrain and midbrain)”,《神经科学杂志(J.Neurosci.)》(1987),7:2445-2464)。μ受体以及δ和κ受体也存在于脊髓背角的浅层。在导水管周围灰质核和中缝核中发现中等密度的μ受体。这些大脑区域在疼痛和镇痛方面具有公认的作用。μ受体调节的其它生理功能包含呼吸和心血管功能、肠道转运、进食、情绪、体温调节、激素分泌和免疫功能。
δ(delta、OP1或DOP)阿片受体是使用小鼠输精管制剂定义的，并且脑啡肽通常被认为是优选的内源性配体。δ受体离散分布在中枢神经系统(CNS)中，其中受体密度呈显著梯度，从前脑结构中的高水平到大多数后脑区域的相对较低水平。在嗅球、新皮质、尾壳核、伏隔核和杏仁核中发现最高密度(Watson等人“大鼠前脑和中脑中μ、δ和κ受体的放射自显影分化”,《神经科学杂志》(1987),7:2445-2464)。丘脑和下丘脑具有中等密度的δ受体；在更多的尾部区域，脚间核和脑桥核在大鼠中示出高结合性，但在小鼠中的水平要低得多(Kitchen等人“缺乏μ-阿片受体基因的基因敲除小鼠中μ、δ和κ-阿片受体的定量放射自显影图(Quantitative autoradiographic mapping of mu,delta and kappa-opioidreceptors in knockout mice lacking the mu-opioid receptor gene)”,《脑研究(Brain Res.)》(1997),778:73-88)。在脊髓中，δ受体存在于背角中，在所述背角中所述受体在介导δ激动剂的镇痛作用中发挥作用。
κ(kappa、OP2或KOP)阿片受体最初是在用酮基环佐新(ketocyclazocine)和相关药物对犬进行的体内研究的基础上提出的(Martin等人“吗啡样药物和纳洛啡样药物对非依赖性和吗啡依赖性慢性脊髓损伤犬的作用”《药理学与实验治疗学杂志》(1976),197:517-532)。随后的研究证实了这种受体类型存在于包含豚鼠的其它物种中，豚鼠是许多早期关于κ阿片受体的研究的优选。强啡肽A和B以及α-新内啡肽似乎是阿片κ受体的内源性配体，但是源自强啡肽原的较短肽对μ和κ受体具有相当的亲和力。κ受体主要定位于大鼠和小鼠的大脑皮层、伏隔核、锁骨和下丘脑(Kitchen等人“缺乏μ-阿片受体基因的基因敲除小鼠中μ、δ和κ-阿片受体的定量放射自显影图”,《脑研究》(1997),778:73-88；Watson等人“大鼠前脑和中脑中μ、δ和κ受体的放射自显影分化”,《神经科学杂志》(1987),7:2445-2464)，并且与伤害感受、利尿、喂养、神经内分泌和免疫系统功能的调节有关(Dhawan等人国际药理学联合会XII.阿片受体分类(International Union ofPharmacology.XII.Classification for opioid receptors,《药理学综述(Pharmacol.Rev.)》(1996),48:567-592)。
ORL1受体(也称为伤害感受素或孤啡肽FQ受体)是阿片受体家族中最年轻的成员。激动剂诱导的ORL1内化是快速和浓度依赖性的。激动剂挑战还降低了ORL1与抑制毛喉素刺激的cAMP产生偶联的能力，这表明与其它三种阿片受体亚型相比，ORL1经历了类似的脱敏机制。
ORL1受体的结构指示它已进化为阿片受体家族的一部分。与μ、κ和δ受体以及其它类似G蛋白偶联受体(例如，SOM受体家族的)的序列比较指示，相较于其它类型的G蛋白偶联受体，ORL1受体与阿片受体更密切相关(Birgul等人“果蝇的反向生理学：鉴定新型咽侧体抑制素样神经肽和其在结构上与哺乳动物生长抑素/甘丙肽/阿片受体家族相关的同源受体(Reverse Physiology in drosophila:identification of a novel allatostatin-like neuropeptide and its cognate receptor structurally related to themammalian somatostatin/galanin/opioid receptor family)”《欧洲分子生物学学会杂志(EMBO J.)》(1999),18:5892-5900)。另外，ORL1受体的激动剂诱导由μ、κ和δ受体活化的同一组转导通路的激活，并且内源性配体ORL1与强啡肽A具有相当大的序列同源性，并且与脑啡肽具有较小程度的序列同源性。因此，ORL1受体和其内源性配体在进化意义上与μ、κ和δ受体密切相关。
尽管有进化和功能同源性的证据，但从药理学角度来看，ORL1受体不是阿片受体。就疼痛感知而言，此受体的活化作用并不明显是“鸦片样的”。ORL1受体对纳洛酮和大多数其它μ、κ或δ受体拮抗剂的亲和力可忽略不计。然而，ORL1受体在许多功能系统中表达，其中内源性阿片发挥调节作用。尽管ORL1的功能尚未完全了解，但与内源性阿片肽的调节功能平行但不相同的ORL1的调节功能似乎是很有可能的。尽管存在这些功能差异，小组委员会发现ORL1受体与μ、δ和κ受体之间的结构关系引人注目。
与其它三种阿片受体亚型相比，ORL1受体调节虽然得到了越来越多的研究，但仍处于婴儿阶段。迄今为止，已进行的定点诱变研究很少，并且原代神经元、背根神经节或背角神经元中的受体调节仍然未知。
表征阿片受体系统的努力的一个组成部分是发现了阿片受体的有效、纯拮抗剂。纳美芬(1a)和纳曲酮(1b)都是μ、δ和κ阿片受体的竞争性拮抗剂，被用作药理学工具来鉴定和表征阿片系统。
纳美芬是阿片受体拮抗剂，多年来一直以
Figure BDA0003459487780000244
注射的形式获得，用于逆转阿片作用和阿片过量。文献中还描述了纳美芬用于治疗如酒精依赖和滥用等药物滥用病症以及如病理性赌博和购物成瘾等冲动控制病症。纳美芬在欧洲以Selincro销售，作为用于酒精滥用的按需口服药丸。它的IUPAC名称为17-环丙基甲基-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇并且具有式(1A)中提供的结构。
Figure BDA0003459487780000241
纳曲酮是阿片受体拮抗剂，主要用于治疗酒精依赖和阿片依赖。纳曲酮以其盐酸盐，即盐酸纳曲酮的通用形式以商品名
Figure BDA0003459487780000242
和
Figure BDA0003459487780000243
以50mg薄膜包衣片剂形式销售。在美国以Vivitrol销售的每月一次的缓释纳曲酮由于患者依从性增加而在阿片使用病症中获得广泛接受。纳曲酮的IUPAC名称为17-(环丙基甲基)-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮并且具有式(1B)中提供的结构。
Figure BDA0003459487780000251
还在患有多发性硬化症、自闭症、活动性克罗恩氏病(active Crohn's disease)、AIDS、类风湿性关节炎、乳糜泻、某些形式的癌症和自身免疫性疾病的患者中研究了低剂量的纳曲酮。阿片作为细胞因子，免疫系统的主要通讯信号，通过免疫细胞上的阿片受体产生免疫调节作用。极低剂量的纳曲酮被示出增强免疫系统，并且有助于对抗特征在于免疫功能不足的疾病。
在药理学方面，纳曲酮通过与μ-阿片受体的高度竞争性结合来阻断阿片的作用。作为竞争性拮抗剂，鸦片的激动、欣快作用的抑制可以被克服。然而，临床研究指示，口服大约50mg的纳曲酮能够在长达二十四小时的时间段内阻断至多25mg的静脉施用的海洛因的药理作用。
尽管临床前数据表明内源性阿片系统的参与，但纳曲酮治疗酒精中毒的作用机制尚不清楚。阿片拮抗剂已被示出可以减少动物的酒精消耗，并且纳曲酮在人的临床研究中示出在维持戒酒方面的功效。
阿片受体拮抗剂前药
尽管使用纳美芬和纳曲酮治疗酒精依赖和阿片依赖给社会带来了巨大的好处，但这些药物的问题在于它们的作用时间非常短。因此，例如，口服吸收良好(大约96％口服剂量从胃肠道吸收)的纳曲酮经受显著的首过代谢，其中口服生物利用度估计值范围为5％到40％。纳曲酮的活性被认为是纳曲酮和其6-β-纳曲醇代谢物的结果。其它两种次要代谢物是2-羟基-3-甲氧基-6-β-纳曲醇和2-羟基-3-甲基-纳曲酮。纳曲酮和6-β-纳特醇的血浆峰值水平在口服给药后一小时内出现；纳曲酮和6-β-纳曲醇的平均消除半衰期值分别为四小时和十三小时。即使是长效纳曲酮注射，临床医生也指示患者过早停止治疗。因此，需要治疗药物滥用病症的超长效阿片拮抗剂。
克服纳美芬和纳曲酮作用时间短的问题的解决方案之一是使用前药，前药在向体内施用时提供纳美芬和纳曲酮阿片受体拮抗剂的长、持续和受控释放。
如本公开中所使用的，术语“前药”意指在生理条件下转化为纳美芬或纳曲酮的化合物。在一些实施例中，前药在施用于受试者时是无活性的，但在体内转化为活性化合物，例如通过水解。因此，术语“前药”是指药学上可接受的前体化合物，并且在一些实施例中，没有纳美芬或纳曲酮的药理学性质。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如Bundgard,H.,《前药设计(Design of Prodrugs)》(1985),第7-9页,21-24(阿姆斯特丹爱思唯尔出版社(Elsevier,Amsterdam))。
Higuchi,T.等人,“作为新型递送系统的前药(Pro-drugs as Novel DeliverySystems)”,《A.C.S.会议录(A.C.S.Symposium Series)》,第14卷以及“药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)”,编辑.Edward B.Roche,《美国制药协会(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)》,1987提供了前药的讨论。
术语“前药”还意在包含任何共价键合的载体，当此类前药施用于哺乳动物受试者时，其在体内释放活性化合物。如本文所描述，纳美芬或纳曲酮的前药通过以此类方式修饰存在于活性化合物中的官能团而制备，使得修饰被裂解成母体活性化合物。前药包含其中羟基与当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时裂解形成游离羟基的任何基团键合的化合物。
本文提供了阿片受体拮抗剂纳美芬和纳曲酮的前药。
另一方面，本文还提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II)中提供的结构，
Figure BDA0003459487780000261
其中，
X为O或CH2；
R为
Figure BDA0003459487780000262
其中R1为C4-C10烷基或C4-C10烯基；并且n为7到15；条件是如果X为O，则n不为7。
在一些实施例中，X为O。在一些实施例中，X为CH2。
在一些实施例中，R1为C4-C10烷基或C4-C10烯基。
在一些实施例中，R1为C4-C10烷基。在一些实施例中，R1为C4-C5烷基。在一些实施例中，R1为C4-C6烷基。在一些实施例中，R1为C4-C7烷基。在一些实施例中，R1为C4-C8烷基。在一些实施例中，R1为C4-C9烷基。在一些实施例中，R1为C5-C6烷基。在一些实施例中，R1为C5-C7烷基。在一些实施例中，R1为C5-C8烷基。在一些实施例中，R1为C5-C9烷基。在一些实施例中，R1为C5-C10烷基。在一些实施例中，R1为C6-C7烷基。在一些实施例中，R1为C6-C8烷基。在一些实施例中，R1为C6-C9烷基。在一些实施例中，R1为C6-C10烷基。在一些实施例中，R1为C7-C8烷基。在一些实施例中，R1为C7-C9烷基。在一些实施例中，R1为C7-C10烷基。在一些实施例中，R1为C8-C9烷基。在一些实施例中，R1为C8-C10烷基。在一些实施例中，R1为C9-C10烷基。在一些实施例中，R1为C4烷基。在一些实施例中，R1为C5烷基。在一些实施例中，R1为C6烷基。在一些实施例中，R1为C7烷基。在一些实施例中，R1为C8烷基。在一些实施例中，R1为C9烷基。在一些实施例中，R1为C10烷基。
在一些实施例中，R1为C4-C10烯基。在一些实施例中，R1为C4-C5烯基。在一些实施例中，R1为C4-C6烯基。在一些实施例中，R1为C4-C7烯基。在一些实施例中，R1为C4-C8烯基。在一些实施例中，R1为C4-C9烯基。在一些实施例中，R1为C5-C6烯基。在一些实施例中，R1为C5-C7烯基。在一些实施例中，R1为C5-C8烯基。在一些实施例中，R1为C5-C9烯基。在一些实施例中，R1为C5-C10烯基。在一些实施例中，R1为C6-C7烯基。在一些实施例中，R1为C6-C8烯基。在一些实施例中，R1为C6-C9烯基。在一些实施例中，R1为C6-C10烯基。在一些实施例中，R1为C7-C8烯基。在一些实施例中，R1为C7-C9烯基。在一些实施例中，R1为C7-C10烯基。在一些实施例中，R1为C8-C9烯基。在一些实施例中，R1为C8-C10烯基。在一些实施例中，R1为C9-C10烯基。在一些实施例中，R1为C4烯基。在一些实施例中，R1为C5烯基。在一些实施例中，R1为C6烯基。在一些实施例中，R1为C7烯基。在一些实施例中，R1为C8烯基。在一些实施例中，R1为C9烯基。在一些实施例中，R1为C10烯基。
在一些实施例中，n为7-15。在一些实施例中，n为7-8。在一些实施例中，n为7-9。在一些实施例中，n为7-10。在一些实施例中，n为7-11。在一些实施例中，n为7-12。在一些实施例中，n为7-13。在一些实施例中，n为7-14。在一些实施例中，n为8-9。在一些实施例中，n为8-10。在一些实施例中，n为8-11。在一些实施例中，n为8-12。在一些实施例中，n为8-13。在一些实施例中，n为8-14。在一些实施例中，n为8-15。在一些实施例中，n为9-10。在一些实施例中，n为9-11。在一些实施例中，n为9-12。在一些实施例中，n为9-13。在一些实施例中，n为9-14。在一些实施例中，n为9-15。在一些实施例中，n为10-11。在一些实施例中，n为10-12。在一些实施例中，n为10-13。在一些实施例中，n为10-14。在一些实施例中，n为10-15。在一些实施例中，n为11-12。在一些实施例中，n为11-13。在一些实施例中，n为11-14。在一些实施例中，n为11-15。在一些实施例中，n为12-13。在一些实施例中，n为12-14。在一些实施例中，n为12-15。在一些实施例中，n为13-14。在一些实施例中，n为13-15。在一些实施例中，n为14-15。在一些实施例中，n为7。在一些实施例中，n为8。在一些实施例中，n为9。在一些实施例中，n为10。在一些实施例中，n为11。在一些实施例中，n为12。在一些实施例中，n为13。在一些实施例中，n为14。在一些实施例中，n为15。
另一方面，本文还提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IIa)中提供的结构，
Figure BDA0003459487780000281
其中，
X为O或CH2；
R为：
Figure BDA0003459487780000282
其中R1为C4-C10烷基或C4-C10烯基；并且n为9-15。
在一些实施例中，X为O。在一些实施例中，X为CH2。
在一些实施例中，R1为C4-C10烷基或C4-C10烯基。
在一些实施例中，R1为C4-C10烷基。在一些实施例中，R1为C4-C5烷基。在一些实施例中，R1为C4-C6烷基。在一些实施例中，R1为C4-C7烷基。在一些实施例中，R1为C4-C8烷基。在一些实施例中，R1为C4-C9烷基。在一些实施例中，R1为C5-C6烷基。在一些实施例中，R1为C5-C7烷基。在一些实施例中，R1为C5-C8烷基。在一些实施例中，R1为C5-C9烷基。在一些实施例中，R1为C5-C10烷基。在一些实施例中，R1为C6-C7烷基。在一些实施例中，R1为C6-C8烷基。在一些实施例中，R1为C6-C9烷基。在一些实施例中，R1为C6-C10烷基。在一些实施例中，R1为C7-C8烷基。在一些实施例中，R1为C7-C9烷基。在一些实施例中，R1为C7-C10烷基。在一些实施例中，R1为C8-C9烷基。在一些实施例中，R1为C8-C10烷基。在一些实施例中，R1为C9-C10烷基。在一些实施例中，R1为C4烷基。在一些实施例中，R1为C5烷基。在一些实施例中，R1为C6烷基。在一些实施例中，R1为C7烷基。在一些实施例中，R1为C8烷基。在一些实施例中，R1为C9烷基。在一些实施例中，R1为C10烷基。
在一些实施例中，R1为C4-C10烯基。在一些实施例中，R1为C4-C5烯基。在一些实施例中，R1为C4-C6烯基。在一些实施例中，R1为C4-C7烯基。在一些实施例中，R1为C4-C8烯基。在一些实施例中，R1为C4-C9烯基。在一些实施例中，R1为C5-C6烯基。在一些实施例中，R1为C5-C7烯基。在一些实施例中，R1为C5-C8烯基。在一些实施例中，R1为C5-C9烯基。在一些实施例中，R1为C5-C10烯基。在一些实施例中，R1为C6-C7烯基。在一些实施例中，R1为C6-C8烯基。在一些实施例中，R1为C6-C9烯基。在一些实施例中，R1为C6-C10烯基。在一些实施例中，R1为C7-C8烯基。在一些实施例中，R1为C7-C9烯基。在一些实施例中，R1为C7-C10烯基。在一些实施例中，R1为C8-C9烯基。在一些实施例中，R1为C8-C10烯基。在一些实施例中，R1为C9-C10烯基。在一些实施例中，R1为C4烯基。在一些实施例中，R1为C5烯基。在一些实施例中，R1为C6烯基。在一些实施例中，R1为C7烯基。在一些实施例中，R1为C8烯基。在一些实施例中，R1为C9烯基。在一些实施例中，R1为C10烯基。
在一些实施例中，n为9-15。在一些实施例中，n为9-10。在一些实施例中，n为9-11。在一些实施例中，n为9-12。在一些实施例中，n为9-13。在一些实施例中，n为9-14。在一些实施例中，n为10-11。在一些实施例中，n为10-12。在一些实施例中，n为10-13。在一些实施例中，n为10-14。在一些实施例中，n为10-15。在一些实施例中，n为11-12。在一些实施例中，n为11-13。在一些实施例中，n为11-14。在一些实施例中，n为11-15。在一些实施例中，n为12-13。在一些实施例中，n为12-14。在一些实施例中，n为12-15。在一些实施例中，n为13-14。在一些实施例中，n为13-15。在一些实施例中，n为14-15。在一些实施例中，n为9。在一些实施例中，n为10。在一些实施例中，n为11。在一些实施例中，n为12。在一些实施例中，n为13。在一些实施例中，n为14。在一些实施例中，n为15。
另一方面，本文还提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(III)中提供的结构，
Figure BDA0003459487780000301
其中，
X为O或CH2；
R选自：
-[CH(R3)O]z-R4；
-[CH(R3)O]z-C(＝O)OR4；
-[CH(R3)O]z-C(＝O)NR4R5；以及
-[CH(R3)O]z-P(＝O)(OR4)(OR5)；
其中z为1、2、3、4、5、6或7；
R3为氢、卤素、烷基、烯基、环烷基烷基或芳基；
每个R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基烷基或芳基。
在一些实施例中，X为O。在一些实施例中，X为CH2。
在一些实施例中，z为1。在一些实施例中，z为2。在一些实施例中，z为3。在一些实施例中，z为4。在一些实施例中，z为5。在一些实施例中，z为6。在一些实施例中，z为7。在一些实施例中，z为1或2。在一些实施例中，z为2或3。在一些实施例中，z为1、2或3。
在一些实施例中，R3为氢、卤素或烷基。在一些实施例中，R3为烷基。在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为氢、卤素、烷基、环烷基烷基或芳基。在一些实施例中，R3为氢、卤素、环烷基烷基或芳基。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，卤素为氟。
在一些实施例中，每个R4和R5独立地选自烷基或芳基。在一些实施例中，每个R4和R5独立地选自烷基。在一些实施例中，每个R4和R5独立地选自氢或烷基。在一些实施例中，烷基为C10-C18烷基。在一些实施例中，烷基为C5-C9烷基。在一些实施例中，烷基为C1-C4烷基。在一些实施例中，烷基为C9-C13烷基。在一些实施例中，烷基为C10-C12烷基。在一些实施例中，烷基为C10烷基。在一些实施例中，烷基为C11烷基。在一些实施例中，烷基为C12烷基。
在一些实施例中，R为：-[CH(R3)O]z-R4。在一些实施例中，R为：-[CH(R3)O]z-C(＝O)OR4。在一些实施例中，R为：-[CH(R3)O]z-C(＝O)NR4R5。在一些实施例中，R为：-[CH(R3)O]z-P(＝O)(OR4)(OR5)。在一些实施例中，R为：-[CH(R3)O]z-C(＝O)OR4，其中R3为氢，并且R4为C9-C13烷基。在一些实施例中，R为：-[CH(R3)O]z-C(＝O)OR4，其中R3为氢，并且R4为C10-C12烷基。在一些实施例中，R为：-[CH(R3)O]z-C(＝O)OR4，其中R3为氢，并且R4为C10烷基。在一些实施例中，R为：-[CH(R3)O]z-C(＝O)OR4，其中R3为氢，并且R4为C11烷基。在一些实施例中，R为：-[CH(R3)O]z-C(＝O)OR4，其中R3为氢，并且R4为C12烷基。
在一些实施例中，本文所描述的阿片受体拮抗剂前药化合物具有表1中提供的结构。
表1
Figure BDA0003459487780000311
Figure BDA0003459487780000321
Figure BDA0003459487780000331
Figure BDA0003459487780000341
Figure BDA0003459487780000351
Figure BDA0003459487780000361
Figure BDA0003459487780000371
Figure BDA0003459487780000381
Figure BDA0003459487780000391
在一些实施例中，本文所描述的阿片受体拮抗剂前药化合物具有表2中提供的结构。
表2
Figure BDA0003459487780000392
Figure BDA0003459487780000401
Figure BDA0003459487780000411
化合物的制备
从可商购获得化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备用于本文描述的反应的化合物。从标准商业来源获得“可商购获得化学品”，所述标准商业来源包含阿克罗斯有机物公司(Acros Organics)(宾夕法尼亚州匹兹堡)、奥德里奇化学公司(威斯康星州密尔沃基，包含西格玛化学品公司(SigmaChemical)和佛鲁卡公司(Fluka))、Apin化学品有限公司(Apin Chemicals Ltd.)(英国米尔顿公园)、阿沃卡多研究公司(Avocado Research)(英国兰开夏郡)、BDH公司(BDH Inc.)(加拿大多伦多)、百奥奈特公司(Bionet)(英国康沃尔郡)、化学服务公司(ChemserviceInc.)(宾夕法尼亚州威彻斯特)、新月化学品公司(Crescent Chemical Co.)(纽约州霍波格)、伊士曼有机化学品公司(Eastman Organic Chemicals)、伊士曼柯达公司(EastmanKodak Company)(纽约州罗彻斯特)、飞世尔科技公司(Fisher Scientific Co.)(宾夕法尼亚州匹兹堡)、费森斯化学品公司(Fisons Chemicals)(英国莱斯特郡)、前沿科技公司(Frontier Scientific)(犹他州洛根)、ICN生物医药公司(ICN Biomedicals,Inc.)(加利福尼亚州科斯塔梅萨)、Key有机公司(Key Organics)(英国康沃尔郡)、兰开斯特合成公司(Lancaster Synthesis)(新罕布什尔州温德姆)、美布里奇化学品有限公司(MaybridgeChemical Co.Ltd.)(英国康沃尔郡)、帕里什化学品公司(Parish Chemical Co.)(犹他州奥勒姆)、普法尔兹和鲍尔公司(Pfaltz&Bauer,Inc.)(康涅狄格州沃特伯里)、Polyorganix公司(Polyorganix)(德克萨斯州休斯顿)、皮尔斯化学品公司(Pierce Chemical Co.)(伊利诺伊州罗克福德)、赖德尔·德·亨公司(Riedel de Haen AG)(德国汉诺威)、频谱质量产品公司(Spectrum Quality Product,Inc.)(新泽西州新不伦瑞克)、TCI美国公司(TCIAmerica)(俄勒冈州波特兰)、环球化学品公司(Trans World Chemicals,Inc.)(马里兰州罗克维尔)和和光化学品美国公司(Wako Chemicals USA,Inc.)(弗吉尼亚州里士满)。
详述可用于制备本文中所描述的化合物的反应物的合成或向描述所述制备的文章提供参考的适合的参考书和论文包含例如“合成有机化学(Synthetic OrganicChemistry)”,纽约约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons,Inc.,New York)；S.R.Sandler等人,“有机官能团制备(Organic Functional Group Preparations)”,第2版,纽约学术出版社(Academic Press,New York),1983；H.O.House,“当代合成反应(Modern Synthetic Reactions))”,第2版,加利福尼亚州门洛帕克W.A.本杰明出版公司(W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.)1972；T.L.Gilchrist,“杂环化学(HeterocyclicChemistry)”,第2版,纽约约翰·威利父子出版公司,1992；J.March,“高等有机化学：反应、机理和结构(Advanced Organic Chemistry:Mechanisms,and Structure)”,第4版,纽约威利国际科学出版公司(Wiley-Interscience),1992。详述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或向描述所述制备的文章提供参考的另外的合适的参考书和论文包含例如Fuhrhop,J.和Penzlin G.“有机合成：概念、方法、起始材料(Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials)”,第二次修改和扩大版本(1994)约翰·威利父子出版公司ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“有机化学，中间文本(OrganicChemistry,An Intermediate Text)”(1996)牛津大学出版社(Oxford UniversityPress),ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“全面的有机转型：官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations)”第2版(1999)Wiley-VCH出版公司,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“高等有机化学：反应、机理和结构”第4版(1992)约翰·威利父子出版公司,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)“当代羰基化学(Modern Carbonyl Chemistry)”(2000)Wiley-VCH出版公司,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“1992年的Patai的官能团化学指南(Patai's1992Guide to the Chemistry of Functional Groups)”(1992)国际科学出版社(Interscience)ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“有机化学(Organic Chemistry)”第7版(2000)约翰·威利父子出版公司,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“中级有机化学(Intermediate Organic Chemistry)”第2版(1993)威利-国际科学出版社(Wiley-Interscience),ISBN:0-471-57456-2；“工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书(Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:AnUllmann's Encyclopedia)”(1999)约翰·威利父子出版公司,ISBN:3-527-29645-X,共8卷；“有机反应(Organic Reactions)”(1942-2000)约翰·威利父子出版公司,超过55卷；和“官能团化学(Chemistry of Functional Groups)”约翰·威利父子出版公司,共73卷。
任选地通过由可在大多数图书馆和大学图书馆以及通过在线-数据库(联系华盛顿特区美国化学学会获取更多详情)获得的美国化学学会的化学文摘服务(the ChemicalAbstract Service of the American Chemical Society)制备的已知化学品的指数来鉴定具体和类似的反应物。通过定制化学合成公司来任选地制备目录中已知但不可商购获得的化学品，其中许多标准化学品供应公司(例如，上文列出的公司)提供定制合成服务。本文所描述的阿片受体拮抗剂前药化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth《药用盐手册(Handbook of Pharmaceutical Salts)》,苏黎世瑞士化学学报出版社(Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich),2002。
药物组合物
在某些实施例中，以纯化学品的形式施用如本文所描述的阿片受体拮抗剂前药化合物。在其它实施例中，将本文所描述的阿片受体拮抗剂前药化合物与药学上合适的或可接受的载体(在本文中也被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理上合适的(或可接受的)赋形剂或生理上合适的(或可接受的)载体)组合在一起，根据所选的施用途径和以下文献中所述的标准药学实践选择所述载体：例如，《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》(Gennaro,第21版宾夕法尼亚州伊斯顿麦克出版公司(Mack Pub.Co.,Easton,PA)(2005))。
本文提供了一种药物组合物，其包括至少一种阿片受体拮抗剂前药化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其它成分相容并且对组合物的接受者(即，受试者)无害，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和式(II)、(IIa)或(III)中任一个的化合物或表1中所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，如式(II)、(IIa)或(III)中任何一个所描述的阿片受体拮抗剂前药化合物或表1中所公开的化合物基本上是纯的，因为其含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其它有机小分子，如未反应的中间体或例如在合成方法的一个或多个步骤中生成的合成副产物。
合适的口服剂型包含，例如，硬或软明胶、甲基纤维素或容易溶解在消化道中的另一种合适材料的片剂、丸剂、小药囊或胶囊。在一些实施例中，使用合适的无毒固体载体，所述载体包含例如医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见例如《雷明顿：药学科学与实践》(Gennaro,第21版宾夕法尼亚州伊斯顿麦克出版公司(2005))。
在一些实施例中，如式(II)、(IIa)或(III)中任何一个所描述的阿片受体拮抗剂前药化合物或表1中所公开的化合物被调配用于通过注射施用。在一些情况下，注射调配物是水性调配物。在一些情况下，注射调配物是非水性调配物。在一些情况下，注射调配物是如芝麻油、棉籽油等基于油的调配物。
包括至少一种如本文所描述的阿片受体拮抗剂前药化合物的组合物的剂量根据患者(例如，人)的状况，即一般健康状况、年龄和其它因素而不同。
以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用药物组合物。合适的剂量、合适的持续时间和施用频率将由如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式以及施用方法等因素确定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，临床结果改善，如完全或部分缓解更加频繁、或无疾病和/或整体生存期更长或症状严重性减轻)的量提供一种或多种组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
给药和治疗方案
在一些实施例中，本文所描述的药物组合物被施用用于治疗应用。在一些实施例中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或更多次施用药物组合物。每日、每天、每隔一天、每周两天、每周三天、每周四天、每周五天、每周一次、每隔一周、每月两周、每月三周、每月一次、每月两次、每月三次或其它更多或更少的间隔频率施用药物组合物；此外，可以每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次、每5个月一次、每6个月一次、每年一次或以大于或小于上述间隔频率给药。在至少1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、2年、3年或更长时间内施用药物组合物。
在其中患者状态没有改善的情况下，根据医师的判断连续给予组合物的施用；可替代地，在一定时间长度(即，“休药期”)内将所施用的组合物的剂量暂时降低或暂时中止。在一些情况下，休药期的长度在2天到1年之间变化，仅作为举例，包含2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天、365天或366天。休药期期间的剂量减少10％-100％，仅作为举例，包含10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者的病情出现改善，如果必要，施用维持剂量。随后，可以根据症状将施用的剂量或频率或两者调节到保留改善的疾病、病症或病状的水平。
在一些实施例中，给定的阿片受体拮抗剂前药化合物的量根据如特定的化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如，体重)等因素而变化，但尽管如此，还是要根据案例周围的特定情况(包含例如所施用的特定试剂、施用途径以及所治疗的受试者或宿主)按照本领域已知的方式常规地确定所述量。在一些情况下，期望的剂量方便地以单剂量形式提供，或者以同时(或在短时间段内)或按适当的间隔施用的分次剂量形式提供，例如每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。
在一些实施例中，给定的阿片受体拮抗剂前药化合物的量通常将在每剂约0.02mg到约5000mg的范围内。(注意：所有前药质量都以碱基部分当量表示)。在一些实施例中，给定的阿片受体拮抗剂前药化合物的量在每剂约1mg到约5000mg的范围内。在一些实施例中，给定的阿片受体拮抗剂前药化合物的量在每剂约10mg到约1600mg的范围内。期望的剂量可以方便地以单剂量形式提供，或者以同时(或在短时间段内)或按适当的间隔施用的分次剂量形式提供，例如每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。
在一些实施例中，适用于本文所描述的阿片受体拮抗剂前药化合物的日剂量为约0.01mg/kg到约30mg/kg。在一个实施例中，日剂量为约0.1mg/kg到约165mg/kg。包含但不限于人的较大哺乳动物的指示日剂量在约0.5mg到约1000mg的范围内，方便地以单剂量或分剂量施用。用于肌内施用的合适单位剂型包含约1到约5000mg活性成分。在一个实施例中，单位剂量为约10mg、约50mg、约100mg、约200mg、约500mg、约1000mg、约2000mg、约2500mg、约4000mg或约5000mg。
前述范围仅是暗示性的，因为关于单个治疗方案的变量的数目很大，并且来自这些推荐值的相当大的偏移并不罕见。此类剂量根据许多变量而变化，所述变量不限于所使用化合物的活性、待治疗的疾病或病状、施用方式、个体受试者的需求、所治疗的疾病或病状的严重性以及从业者的判断。
行为病症的治疗
在一些实施例中，本文描述了治疗有需要的受试者的一种或多种医学病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所描述的阿片受体拮抗剂化合物。
在一些实施例中，医学病状选自包括以下的组：阿片依赖、酒精依赖、药物成瘾、多种药物成瘾和疼痛。
在一些实施例中，本文描述了用于减少患有阿片依赖的患者的阿片消耗的阿片受体拮抗剂化合物。
在一些实施例中，本文描述了用于减少患有酒精依赖、病理性赌博、购物成瘾或其它强迫行为疾病的患者的酒精消耗的阿片受体拮抗剂化合物。
本文提供了一种治疗有需要的患者的阿片依赖性的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括式(II)、(IIa)或(III)的化合物或表1中所公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。本文提供了其中口服施用药物组合物的方法。本文提供了其中通过注射施用药物组合物的方法。本文提供了其中通过肌内注射施用药物组合物的方法。本文提供了其中肌内注射是贮库注射的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续2天到3个月的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约2天的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约4天的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约7天的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约10天的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约1周的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约2周的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约3周的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约4周的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约5周的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约6周的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约1个月的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约2个月的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约3个月的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约4个月的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约5个月的时间段的方法。本文提供了其中贮库注射提供治疗有效浓度持续约6个月或更长的时间段的方法。
本文提供了一种治疗有需要的患者的阿片依赖性的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括表3中所公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
表3
Figure BDA0003459487780000471
Figure BDA0003459487780000481
根据本公开，其它实施例和用途对于本领域技术人员来说将是显而易见的。提供以下实例仅作为各种实施例的说明，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
实例
I.化学合成
除非另有说明，否则使用从商业供应商处收到的试剂和溶剂。使用无水溶剂和烤箱干燥的玻璃器皿进行对水分和/或氧气敏感的合成转化。产率没有优化。反应时间是近似的并且没有优化。除非另有说明，否则柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。谱以ppm(δ)给出，并且偶联常数J以赫兹报道。对于质子谱，溶剂峰用作参考峰。
在一些实施例中，本文所公开的阿片受体拮抗剂前药化合物根据以下实例合成。
合成纳美芬前药的通用方案1。
Figure BDA0003459487780000491
方案1
合成纳曲酮前药的通用方案2。
Figure BDA0003459487780000492
方案2
实例1：碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯((E)-十八碳-9-烯-1-基)酯的合成
Figure BDA0003459487780000501
在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(8g，21.28mmol，1当量，HCl)于H2O(100mL)中的混合物中一次添加K2CO3(8.82g，63.85mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。向四丁基硫酸铵(24.73g，21.28mmol，24.49mL，50％溶液，1当量)于DCM(100mL)中的混合物，然后将后面的混合物中添加前面的混合物中。添加根据实例42B中描述的程序获得的(E)-十八碳-9-烯-1-基碳酸碘甲酯(14.44g，31.92mmol，1.5当量)，并且将混合物搅拌12小时。将残余物在真空中浓缩以去除DCM，然后用饱和NaHCO3溶液(100mL)溶解。将水相用600mL(200mL*3)乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1/1)纯化。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，以MeOH为溶剂，选择常规反相分离为方法，分离体系为TFA。添加NaHCO3将pH调节到约8，将水相用900mL(300mL*3)乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯[(E)-十八碳-9-烯基]酯(5g，7.46mmol，35.03％产率)。M+H+＝665.5(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图1。
实例2：步骤2A：碳酸(4-硝基苯基)十一烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000502
向十一烷-1-醇(40g，232.14mmol，1当量)于DCM(600mL)中的混合物中添加TEA(46.98g，464.29mmol，64.62mL，2当量)，在N2下将氯甲酸(4-硝基苯基)酯(70.19g，348.22mmol，1.5当量)分批添加到前面的混合物中。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物通过柱色谱纯化。获得呈黄色固体的化合物碳酸(4-硝基苯基)十一烷基酯(33.95g，100.62mmol，43.34％产率)。
步骤2B：碳酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十一烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000511
在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮(15g，39.70mmol，1当量，HCl)于DCM(150mL)中的混合物中一次添加TEA(12.05g，119.09mmol，16.58mL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。向碳酸(4-硝基苯基)十一烷基酯(26.79g，79.39mmol，2当量)于DCM(150mL)中的混合物，然后添加到前面的混合物中，将混合物在25℃下搅拌12小时。将残余物在真空中浓缩以去除DCM，然后用饱和NaHCO3溶液溶解。将水相用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝40:1到1:1)纯化。将残余物通过制备型HPLC进行进一步纯化，以MeOH为溶剂，选择常规反相分离为方法，分离体系为TFA。添加NaHCO3将pH调节到约8，将水相用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]十一烷基酯(7.91g，14.63mmol，36.85％产率)。M+H+＝540.3(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图2。
实例3：碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十一烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000521
在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(15g，39.91mmol，1当量，HCl)于DCM(150mL)中的混合物中一次添加TEA(12.11g，119.72mmol，16.66mL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。向碳酸(4-硝基苯基)十一烷基酯(26.93g，79.81mmol，2当量)于DCM(150mL)中的混合物，然后添加到前面的混合物中，将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(800mL)稀释，用DCM(300mL*3)萃取。将有机相用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝40/1到1/1)纯化。将残余物通过制备型HPLC进行进一步纯化，以MeOH为溶剂，选择常规反相分离为方法，分离体系为TFA。添加NaHCO3将pH调节到约8，将水相用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]十一烷基酯(11.40g，21.14mmol，52.97％产率)。M+H+＝538.3(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图3。
实例4：步骤4A：碳酸氯甲酯十一烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000522
在N2下在0℃下向十一烷-1-醇(80g，464.29mmol，1当量)和吡啶(73.45g，928.58mmol，74.95mL，2当量)于DCM(600mL)中的混合物中滴加氯甲酸氯甲酯(119.73g，928.58mmol，82.57mL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用1500mL(500mL*3)DCM萃取。将有机相分离，用30mL(150mL*2)盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1到1:1)纯化。获得呈黄色油的化合物碳酸氯甲酯十一烷基酯(80g，302.13mmol，65.07％产率)。
步骤4B：碳酸碘甲酯十一烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000531
在N2下在25℃下向碳酸氯甲酯十一烷基酯(30g，113.30mmol，1当量)于丙酮(400mL)中的混合物中一次添加NaHCO3(11.42g，135.96mmol，5.29mL，1.2当量)和NaI(20.38g，135.96mmol，1.2当量)。将混合物在黑暗中25℃下搅拌12小时。将反应混合物在EtOAc(400mL)与H2O(400mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(80mL)清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化。获得呈黄色油的化合物碳酸碘甲酯十一烷基酯(60g，74.33％产率)。
步骤4C：碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十一烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000532
在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮(8g，21.17mmol，1当量，HCl)于H2O(40mL)中的混合物中一次添加K2CO3(8.78g，63.52mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后在25℃下一次添加含四丁基硫酸铵(24.60g，21.17mmol，24.36mL，50％溶液，1当量)的DCM(40mL)。然后向混合物添加碳酸碘甲酯十一烷基酯(15.08g，42.34mmol，2当量)，将混合物在25℃下搅拌11.5小时。将反应混合物在200mL(100mL*2)DCM与100mL H2O之间分配。将有机相分离，用40mL盐水清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1到1:1)纯化。然后通过制备型HPLC进一步纯化，以MeOH为溶剂，选择常规反相分离为方法，分离体系为TFA。添加NaHCO3将pH调节到约8，将水相用乙酸乙酯(400mL*3)萃取，用300mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲基十一烷基酯(6.9g)。M+H+＝570.3(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图4。
实例5：合成实例5：碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十一烷基酯
Figure BDA0003459487780000541
在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(8g，21.28mmol，1当量，HCl)于H2O(40mL)中的混合物中一次添加K2CO3(8.82g，63.85mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后在25℃下一次添加含四丁基硫酸铵(24.73g，21.28mmol，24.49mL，50％溶液，1当量)的DCM(40mL)。然后向混合物添加碳酸碘甲酯十一烷基酯(15.16g，42.57mmol，2当量)，将混合物在25℃下搅拌11.5小时。将反应混合物在200mL(100mL*2)DCM与100mL H2O之间分配。将有机相分离，用50mL盐水清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1到1:1)纯化。然后通过制备型HPLC进一步纯化，以MeOH为溶剂，选择常规反相分离为方法，分离体系为TFA。添加NaHCO3将pH调节到约8，将水相用乙酸乙酯(400mL*3)萃取，用300mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲基十一烷基酯(5.9g)。M+H+＝568.3(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图5。
实例6：碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十二烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000551
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.5g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图6。简而言之，向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(2.5g，6.65mmol，1当量，HCl)于DCM(10mL)中的混合物中添加TEA(2.02g，19.95mmol，2.78mL，3当量)和氯甲酸十二烷基酯(2.48g，9.98mmol，1.5当量)。将混合物在-10℃下搅拌1小时，并且然后在N2下温热到25℃，持续4小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1:1)纯化。化合物碳酸[(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十二烷基酯]的纯度为98.570％，并且呈黄色油(1.5g，40.56％产率)获得。
实例7：步骤7A：碳酸(E)-十八碳-9-烯-1-基氯甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000552
在N2下在0℃下向(E)-十八碳-9-烯-1-醇(22g，81.94mmol，1当量)和氯甲酸氯甲酯(21.13g，163.89mmol，14.57mL，2当量)于DCM(200mL)中的混合物中滴加吡啶(16.20g，204.86mmol，16.54mL，2.5当量)。将反应在N2下在25℃下搅拌12小时。通过添加400mL H2O将反应混合物淬灭，并且用400mL*1DCM萃取。将合并的有机层用300mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到油。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化以得到产物。获得呈无色油的化合物碳酸(E)-十八碳-9-烯-1-基氯甲酯(50g，138.52mmol，84.52％产率)。
步骤7B：碳酸(E)-十八碳-9-烯-1-基碘甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000561
在N2下在25℃下向碳酸(E)-十八碳-9-烯-1-基氯甲酯(30g，83.11mmol，1当量)和NaI(18.69g，124.67mmol，1.5当量)于丙酮(300mL)中的混合物一次添加NaHCO3(8.38g，99.73mmol，3.88mL，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用500mL H2O稀释，并且用800mL(400mL*2)EtOAc萃取。将合并的有机层用400mL NaCl水溶液洗涤，干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到目标产物。获得呈淡黄色油的化合物碳酸(E)-十八碳-9-烯-1-基碘甲酯(29g，64.10mmol，77.13％产率)，并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤7C：碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯((E)-十八碳-9-烯-1-基)酯的合成
Figure BDA0003459487780000562
向(4R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮；盐酸盐(8g，21.17mmol，1当量)和K2CO3(8.78g，63.52mmol，3当量)于H2O(200mL)中的混合物中，在25℃下搅拌0.5小时。将含四丁基硫酸铵(12.30g，21.17mmol，12.18mL，1当量)的DCM(200mL)添加到混合物，并且在25℃下搅拌0.5小时。将(E)-十八碳-9-烯-1-基碳酸碘甲酯(14.37g，31.76mmol，1.5当量)添加到混合物，并且搅拌11小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除DCM。将残余物用H2O(300mL)稀释，并且用EtOAc(300mL*3)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到3:1)纯化以得到目标产物。获得呈无色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯[(E)-十八碳-9-烯基]酯(8.08g，12.09mmol，57.12％产率)。M+H+＝666.5(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图7。
实例8：(E)-十八碳-9-烯酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000571
在N2下在25℃下向(E)-十八碳-9-烯酸(6.28g，22.23mmol，1.2当量)于DCM(100mL)中的混合物中分批添加DMF(264.03mg，3.61mmol，277.93uL，0.195当量)和草酰二氯(8.46g，66.69mmol，5.84mL，3.6当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。将DCM(100mL)添加到残余物中。向(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮(7g，18.53mmol，1当量，HCl)于DCM(100mL)中的混合物中添加TEA(3.75g，37.05mmol，5.16mL，2当量)，然后在N2下在25℃下将前面的混合物分批添加到后面的混合物中。将混合物在25℃下搅拌12小时。将残余物在真空中浓缩以去除DCM，然后用饱和NaHCO3溶液(200mL)溶解。将水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝40/1到1/1)纯化。获得呈黄色油的化合物[(E)-十八碳-9-烯酸(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯](5.36g，8.11mmol，43.79％产率)。M+H+＝606.2(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图8。
实例9：(E)-十八碳-9-烯酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000581
在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(10g，26.60mmol，1当量，HCl)于H2O(100mL)中的混合物中一次添加K2CO3(11.03g，79.81mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。向四丁基硫酸铵(30.91g，26.60mmol，30.61mL，50％溶液，1当量)于DCM(100mL)中的混合物，然后将后面的混合物中添加前面的混合物中。添加根据实例41B中描述的程序获得的(E)-十八碳-9-烯酸碘甲酯(16.86g，39.91mmol，1.5当量)，并且将混合物搅拌12小时。将混合物用H2O(100mL)，收集有机相，然后将水相用乙酸乙酯(300mL*3)，将有机相用盐水(300mL)，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1/1)纯化。然后通过制备型HPLC进一步纯化，以MeOH为溶剂，选择常规反相分离为方法，分离体系为TFA。添加NaHCO3将pH调节到约8，将水相用乙酸乙酯(400mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色油的化合物[(E)-十八碳-9-烯酸(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯(7.16g，11.15mmol，41.91％产率)。M+H+＝634.4(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图9。
实例10：碳酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基癸酯的合成
Figure BDA0003459487780000582
根据用于合成纳曲酮前药的通用方案2合成标题化合物。1.31g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图10。简而言之，向冷却到-10℃的(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮(1.9g，5.57mmol，1当量)于DCM(15mL)中的混合物中添加TEA(1.69g，16.70mmol，2.32mL，2当量)和氯甲酸癸酯(2.46g，11.13mmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝7/3到0:1)纯化。化合物碳酸[(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基癸酯]的纯度为97.43％，并且呈黄色油(43.63％产率)获得。
实例11：碳酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十二烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000591
根据用于合成纳曲酮前药的通用方案2合成标题化合物。1.5g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图11。简而言之，向(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮(2.5g，6.62mmol，1当量，HCl)和TEA(1.34g，13.23mmol，1.84mL，2当量)于DCM(15mL)中的混合物中添加氯甲酸十二烷基酯(1.56g，6.29mmol，0.95当量)。将混合物在-10℃下搅拌1小时，然后温热到25℃，并且搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝7/3到0:1)纯化。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Gemini 200*3010μ；流动相–[水(10mM NH4HCO3)-CAN]；B％70-100％，12分钟)纯化。化合物碳酸[(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十二烷基酯]的纯度为99.497％，并且呈白色固体(1.5g，40.74％产率)获得。
实例12：硬脂酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000592
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.2g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图12。
实例13：(Z)-二十二碳-13-烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000601
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.3g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图13。
实例14：二十二烷酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000602
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.5g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图14。简而言之，在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(2g，5.32mmol，1当量，HCl)于DCM(10mL)中的混合物中一次添加TEA(1.62g，15.96mmol，2.22mL，3当量)和二十二烷酰氯(3.82g，10.64mmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1:1)纯化。将残余物使用制备型HPLC(TFA条件：柱：Phenomenx luna(2)C18 250*50 10u；流动相：[水(0.1％TFA)-CAN]；B％：65-95％，20分钟])纯化。化合物二十二烷酸[(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯]的纯度为97.01％，并且呈白色固体(1.5g，41.31％产率)获得。
实例15：(E)-十八碳-9-烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000611
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.8g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图15。简而言之，向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(2g，5.32mmol，1当量，HCl)于DCM(30mL)中的混合物中添加TEA(1.08g，10.64mmol，1.48mL，2当量)和(E)-十八碳-9-烯酰氯(1.92，6.38mmol，1.2当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物与H2O(80mL)混合，并用DCM(80mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液(60mL×2)和盐水(60mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1:1)纯化。将化合物使用制备型HPLC柱Phenomenex luna C18，250×50mm×10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-CAN]；B：60-90％，20分钟)再次纯化。进行制备型HPLC后，将混合物在减压下浓缩。将水相与NaHCO3合并以将pH调节到8，然后将水相用乙酸乙酯(30mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。化合物[(E)-十八碳-9-烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯]的纯度为95％并且呈黄色油(1.8g，29.57产率)获得。
实例16：二十烷酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000612
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.1g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图16。简而言之，向二十烷酸(5g，16.00mmol，5.92mL，1当量)于DCM(50mL)中的溶液中添加DMF(116.93mg，1.6mmol，123.09μL，0.1当量)，冷却到0℃，添加(COCl)2(2.34g，18.40mmol，1.61mL，1.15当量)。TEA(4.86g，48.80mmol，6.68mL，3当量)和(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(3.01g，8.00mmol，0.5当量，HCl)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用H20(80mL×1)和DCM(80mL×2)进行萃取。将合并的有机相用盐水(60mL×3)清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将化合物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1:1)纯化。化合物[二十烷酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯]的纯度为100％，并且呈白色固体(1.1g，10.84％产率)获得。
实例17：碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基辛酯的合成
Figure BDA0003459487780000621
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物，并且呈油获得。1.5g；1HNMR(400MHz,CDCl3):参见图17。
实例18：碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基癸酯的合成
Figure BDA0003459487780000622
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物，并且呈油获得。1.5g；1HNMR(400MHz,CDCl3):参见图18。
实例19：碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十六烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000623
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.8g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图19。简而言之，向冷却到-10℃的(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(5g，13.30mmol，1当量)于DCM(50mL)中的溶液添加TEA(4.04g，39.91mmol，5.55mL，3当量)和十六烷基碳酰氯(8.11g，26.60mmol，2当量)。然后将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌5小时。将反应混合物用H20(80mL×1)和DCM(80mL×2)进行萃取。将合并的有机相用盐水(60mL×3)清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物和化合物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1:1)纯化。将残余物通过制备型HPLC(TFA条件：柱–Phenomenexlune C18 250×50mm×10μm；流动相–[水(0.1％TFA)-CAN]；B％65-95％，20分钟)纯化。天机NaHCO3以将pH调节到8，并且然后用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层在减压下蒸发，以得到最终产物。化合物[碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十六烷基酯]的纯度为99.723％，并且呈白色固体(1.8g，12.33％产率)获得。
实例20：(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000631
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.4g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图20。
实例21：碳酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十六烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000632
根据用于合成纳曲酮前药的通用方案2合成标题化合物。2.15g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图21。简而言之，向冷却到-10℃的(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮(2g，5.29mmol，1当量，HCl0于DCM(20mL)中的混合物中添加TEA(1.61g，15.88mmol，2.21mL，3当量)和十六烷基碳酰氯(3.23g，10.59mmol，2当量)。然后将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌5小时。将反应混合物用H20(80mL×1)和DCM(80mL×2)进行萃取。将残余物通过制备型HPLC(TFA条件：柱–Phenomenex luna(2)C18 250×50mm×10μm；流动相–[水(0.1％TFA)-CAN]；B％60-90％，20分钟)纯化。天机NaHCO3以将pH调节到8，并且然后用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层在减压下蒸发，以得到最终产物。化合物[碳酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十六烷基酯]的纯度为97.669％，并且呈白色固体(2.15g，65.06％产率)获得。
实例22：(Z)-二十二碳-13-烯酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000641
根据用于合成纳曲酮前药的通用方案2合成标题化合物。2.17g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图22。
实例23：碳酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基辛酯的合成
Figure BDA0003459487780000642
根据用于合成纳曲酮前药的通用方案2合成标题化合物。1.33g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图23。
实例24：步骤24A：碳酸氯甲酯十二烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000651
在N2下在0℃下向十二烷-1-醇(30g，161.00mmol，1当量)于DCM(300mL)中的混合物中一次添加TEA(32.58g，322.00mmol，44.82mL，2当量)和氯甲酸氯甲酯(41.52g，322.00mmol，28.63mL，2当量)。将混合物加热到25℃，并且搅拌12小时。在25℃下将反应混合物通过添加200mL水淬灭，并且然后用100mL(50mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到80:1)纯化。获得呈无色油的化合物碳酸氯甲酯十二烷基酯(10.3g，36.94mmol，22.95％产率)。
步骤24B：碳酸碘甲酯十二烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000652
在N2下在25℃下向碳酸氯甲酯十二烷基酯(10g，35.87mmol，1当量)于丙酮(100mL)中的混合物中一次添加NaHCO3(3.62g，43.04mmol，1.67mL，1.2当量)和NaI(6.45g，43.04mmol，1.2当量)。将混合物黑暗中在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于50mL乙酸乙酯，并且将有机层用60mL(30mL *2)水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈淡红色油的化合物碳酸十二烷基酯碘甲酯(12.6g，粗产物)。将粗产物碳酸十二烷基酯碘甲酯在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。。
步骤24C：碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十二烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000661
向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(4g，10.64mmol，1当量，HCl)于H2O(20mL)中的混合物中添加K2CO3(4.41g，31.92mmol，3当量)，并且将混合物在20℃下搅拌30分钟。将四丁基硫酸铵(12.37g，10.64mmol，12.24mL，1当量)和DCM(20mL)添加到混合物中，并且将混合物在20℃下搅拌10分钟。在N2下在20℃下将碳酸十二烷基酯碘甲酯(9.46g，25.54mmol，2.4当量)一次添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物用20mL水稀释，并且用20mL(10mL*2)DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0到10:1)纯化。获得呈无色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯十二烷基酯(2.92g，5.00mmol，47.02％产率)。M+H+＝582.3(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图24。
实例25：步骤25A：碳酸氯甲酯十四烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000662
在N2下在0℃下向十四烷-1-醇(30g，139.93mmol，1当量)于DCM(300mL)中的混合物中一次添加TEA(28.32g，279.87mmol，38.95mL，2当量)和氯甲酸氯甲酯(36.09g，279.87mmol，24.89mL，2当量)，然后加热到25℃，持续12小时。在25℃下将反应混合物通过添加200mL水淬灭，并且然后用100mL(50mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到80:1)纯化。获得呈无色油的化合物碳酸氯甲酯十四烷基酯(11g，35.85mmol，25.62％产率)。
实例25B：碳酸碘甲酯十四烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000671
在N2下在15℃下向碳酸氯甲酯十四烷基酯(11.1g，36.17mmol，1当量)于丙酮(100mL)中的混合物中一次添加NaHCO3(3.04g，36.17mmol，1.41mL，1当量)和NaI(5.42g，36.17mmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用40mL乙酸乙酯稀释，并且用40mL(20mL*2)水洗涤。将有机层干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。获得呈淡红色油的粗产物碳酸碘甲酯十四烷基酯(13.1g，32.89mmol，90.92％产率)，并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤25C：碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十四烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000672
向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(3g，7.98mmol，1当量，HCl)和碳酸碘甲酯十四烷基酯(7.63g，19.15mmol，2.4当量)于H2O(30mL)中的混合物中添加K2CO3(3.31g，23.94mmol，3当量)，并且将混合物在15℃下搅拌0.5小时。0.5小时后，将四丁基硫酸铵(4.64g，7.98mmol，4.59mL，1当量)和DCM(30mL)添加到混合物中，并且将混合物在15℃下搅拌10分钟。10分钟后，在N2下在15℃下将碳酸碘甲酯十四烷基酯(7.63g，19.15mmol，2.4当量)一次添加到混合物中。将混合物在15℃下搅拌12小时。将残余物用10mL水稀释，并且用20mL(10mL*2)DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0到10:1)纯化。获得呈无色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯十四烷基酯(2.0g，3.25mmol，40.76％产率)。M+H+＝610.5(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图25。
实例26：步骤26A：碳酸(E)-十八碳-9-烯酸氯甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000681
在N2下在25℃下向(E)-十八碳-9-烯酸(2g，7.08mmol，1当量)于DCM(15mL)和H2O(8mL)中的混合物中一次添加NaHCO3(2.38g，28.32mmol，1.10mL，4当量)和四丁基硫酸铵(822.29mg，708.06umol，50％溶液，0.1当量)，然后将混合物冷却到0℃。在0℃下将含氯(氯磺酰氧基)甲烷(1.17g，7.08mmol，1当量)的DCM(10mL)添加到混合物中。将混合物加热到25℃，并且搅拌18小时。将反应混合物用30mL(15mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。获得呈白色固体的化合物(E)-十八碳-9-烯酸氯甲酯(1.97g，5.95mmol，84.07％产率)，并且在不进行纯化的情况下用于下一步骤。
步骤26B：碳酸(E)-十八碳-9-烯酸碘甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000682
在N2下在25℃下向(E)-十八碳-9-烯酸氯甲酯(14.5g，43.82mmol，1当量)于丙酮(140mL)中的混合物中一次添加NaHCO3(4.42g，52.58mmol，2.04mL，1.2当量)和NaI(7.88g，52.58mmol，1.2当量)。将混合物在黑暗中在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，并且将有机层用100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈棕色油的化合物(E)-十八碳-9-烯酸碘甲酯(18.6g，粗产物)，并且在不进行纯化的情况下用于下一步骤。
步骤26C：(E)-十八碳-9-烯酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000691
在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮(10.09g，26.71mmol，1当量，HCl)于H2O(100mL)中的混合物中一次添加K2CO3(11.07g，80.12mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。将四丁基硫酸铵(15.01g，12.92mmol，50％溶液，4.84e-1当量)于DCM(100mL)中的混合物，然后将后面的混合物中添加前面的混合物中。添加(E)-十八碳-9-烯酸碘甲酯(16.92g，40.06mmol，1.5当量)，并且将混合物搅拌12小时。将混合物用H2O(800mL)稀释，收集有机层，然后用乙酸乙酯(300mL*3)萃取。将所有有机相用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1/1)纯化。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，以MeOH为溶剂，选择常规反相分离为方法，分离体系为TFA。添加NaHCO3将pH调节到约8，将水相用乙酸乙酯(400mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色油的化合物[(E)-十八碳-9-烯酸(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯]氧基甲酯(10.20g，15.85mmol，59.35％产率)。M+H+＝636.4(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图26。
实例27：碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十四烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000701
在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮(4.5g，11.91mmol，1当量，HCl)于H2O(30mL)中的混合物中一次添加K2CO3(4.94g，35.73mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。在N2下在25℃下将四丁基硫酸铵(13.84g，11.91mmol，13.70mL，50％溶液，1当量)和DCM(30mL)一次添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌10分钟。在N2下在25℃下将碳酸碘甲酯十四烷基酯(11.38g，28.58mmol，2.4当量)一次添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用30mL(15mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5:1)纯化。获得呈无色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯十四烷基酯(2.8g，4.53mmol，38.05％产率，99％纯化度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图27。
实例28：碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基二十烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000711
在N2下在15℃下向碳酸(4-硝基苯基)二十烷基脂(9.87g，21.28mmol，4当量)于DCM(40mL)中的混合物中一次添加TEA(538.40mg，5.32mmol，740.58uL，1当量)和(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(2g，5.32mmol，1当量，HCl)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O mL(20mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过备型HPLC纯化。获得呈白色固体的化合物碳酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]二十烷基酯(1.6g，2.35mmol，44.25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图28。
实例29：碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十二烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000712
在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮(4.5g，11.91mmol，1当量，HCl)于H2O(30mL)中的混合物中一次添加K2CO3(4.94g，35.73mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。在N2下在25℃下将四丁基硫酸铵(13.84g，11.91mmol，13.70mL，50％溶液，1当量)和DCM(30mL)一次添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌10分钟。在N2下在25℃下将碳酸十二烷基酯碘甲酯(10.58g，28.58mmol，2.4当量)一次添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用30mL(15mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5:1)纯化。获得呈无色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯十二烷基酯(3.1g，5.26mmol，44.19％产率，99.1％纯化度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图29。
实例30：碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十三烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000721
在N2下在15℃下向碳酸(4-硝基苯基)十三烷基脂(5.83g，15.96mmol，2当量)于DCM(50mL)中的混合物中一次添加TEA(2.42g，23.94mmol，3.33mL，3当量)和(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(3g，7.98mmol，1当量，HCl)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到3:1)纯化。获得呈无色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]十三烷基酯(2.3g，4.07mmol，50.94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图30。
实例31：碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十四烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000722
向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(3g，7.98mmol，1当量，HCl)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(1.62g，15.96mmol，2.22mL，2当量)和氯甲酸十四烷基酯(2.21g，7.98mmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物与H2O(80mL)混合，并且用DCM(80mL*3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液(60mL*2)和盐水(60mL*3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝4/1到0:1)纯化。获得呈无色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]十四烷基酯(2g，3.41mmol，42.79％产率)。M+H+＝580.4(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图31。
实例32：碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十五烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000731
在N2下在15℃下向碳酸(4-硝基苯基)十五烷基脂(6.28g，15.96mmol，2当量)于DCM(30mL)中的混合物中一次添加TEA(2.42g，23.94mmol，3.33mL，3当量)和[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(3g，7.98mmol，1当量，HCl)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到2:1)纯化。获得呈白色固体的化合物碳酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]十五烷基酯(2.6g，1.80mmol，22.49％产率)。M+H+＝594.3(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图32。
实例33：碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十八烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000741
向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(2g，5.32mmol，1当量，HCl)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(1.62g，15.96mmol，2.22mL，3当量)和碳酸(4-硝基苯基)十八烷基酯(3.48g，7.98mmol，1.5当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1:1)，并且然后通过制备型HPLC纯化。获得呈黄色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]十八烷基酯(0.8g，1.22mmol，22.93％产率)。M+H+＝636.5(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图33。
实例34：步骤34A：碳酸氯甲酯十六烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000742
在N2下在0℃下向十六烷-1-醇(30g，123.74mmol，1当量)于DCM(200mL)中的混合物中一次添加TEA(25.04g，247.48mmol，34.45mL，2当量)和氯甲酸氯甲酯(31.91g，247.48mmol，22.01mL，2当量)。将混合物加热到20℃，并且搅拌12小时。在20℃下将反应混合物通过添加50mL水淬灭，并且然后用100mL(50mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到80:1)纯化。获得呈白色固体的化合物碳酸氯甲酯十六烷基酯(18g，53.74mmol，43.43％产率)。
步骤34B：碳酸碘甲酯十六烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000751
在N2下在15℃下向碳酸氯甲酯十六烷基酯(8g，23.89mmol，1当量)于丙酮(50mL)中的混合物中一次添加NaHCO3(2.41g，28.66mmol，1.11mL，1.2当量)和NaI(4.30g，28.66mmol，1.2当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用20mL乙酸乙酯稀释，并且用20mL(10mL*2)水洗涤。将有机层干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。获得呈淡红色固体的粗产物碳酸十六烷基酯碘甲酯(9g，粗产物)，并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十六烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000752
向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(2.75g，7.32mmol，1当量，HCl)和碳酸十六烷基酯碘甲酯(7.49g，17.56mmol，2.4当量)于H2O(25mL)中的混合物中添加K2CO3(3.03g，21.95mmol，3当量)，并且在15℃下搅拌0.5小时。30分钟后，将四丁基硫酸铵(4.25g，7.32mmol，4.21mL，1当量)和DCM(25mL)添加到混合物中，并且将混合物搅拌10分钟以上。10分钟后，在N2下在15℃下将碳酸碘十六烷基酯碘甲酯(7.49g，17.56mmol，2.4当量)一次添加到混合物中。将混合物在15℃下搅拌12小时。将残余物用10mL水稀释，并且用20mL(10mL*2)DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0到10:1)纯化。获得呈无色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯十六烷基酯(2.0g，3.10mmol，42.38％产率)。M+H+＝638.3(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图34。
实例35：碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯癸酯的合成
Figure BDA0003459487780000761
以类似于实例5的方式制备碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯癸酯。在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇于H2O中的混合物中一次添加K2CO3。将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后在25℃下一次添加含四丁基硫酸铵的DCM。然后向反应混合物中添加碳酸碘甲酯癸酯，将混合物在25℃下搅拌直到反应完成为止。然后使反应混合物经受后处理，并且如实例5那样通过色谱法分离期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图35。
实例36：油酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000762
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.5g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图36。
实例37：(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000771
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.3g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图37。
实例38：3,3-二甲基丁酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000772
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.2g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图38。
实例39：3-环戊基丙酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000773
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物。1.18g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图39。
实例40：氨基甲酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基叔丁酯的合成
Figure BDA0003459487780000774
根据用于合成纳美芬前药的通用方案1合成标题化合物，并且呈固体获得。3.0g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图40。
实例41：油酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000781
根据用于合成纳曲酮前药的通用方案2合成标题化合物。1.5g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图41。
实例42：3,3-二甲基丁酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000782
根据用于合成纳曲酮前药的通用方案2合成标题化合物。1.3g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图42。
实例43：3-环戊基丙酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯的合成
Figure BDA0003459487780000783
根据用于合成纳曲酮前药的通用方案2合成标题化合物。1.3g；1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图43。
实例44：步骤44A：十二烷酸氯甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000791
在N2下在25℃下向十二烷酸(20g，99.84mmol，1当量)于DCM(60mL)和H2O(80mL)中的混合物中一次添加NaHCO3(33.55g，399.37mmol，15.53mL，4当量)和四丁基硫酸铵(11.60g，9.98mmol，11.49mL，50％纯度，0.1当量)，然后将混合物冷却到0℃。在0℃下将氯(氯磺酰氧基)甲烷(16.47g，99.84mmol，1当量)在DCM(20mL)中的反应物一次添加到混合物中。将混合物加热到25℃，并且搅拌18小时。将反应混合物用50mL(25mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到80:1)纯化。获得呈无色油的化合物十二烷酸氯甲酯(10.8g，43.41mmol，43.48％产率)。
步骤44B：十二烷酸碘甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000792
将十二烷酸氯甲酯(9g，36.18mmol，1当量)于丙酮(80mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后在黑暗中将NaHCO3(3.04g，36.18mmol，1.41mL，1当量)和NaI(5.42g，36.18mmol，1当量)添加到混合物中，并且将所得混合物在黑暗中在N2气氛下在15℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用O 50mL H2O稀释，并且用120mL EtOAc萃取。将合并的有机层用100mL(50mL*2)H2O洗涤，干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。获得呈黄色液体的化合物十二烷酸碘甲酯(9g，粗产物)，并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤44C：十二烷酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000801
将(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(3.5g，10.31mmol，1当量)、K2CO3(4.28g，30.93mmol，3当量)于H2O(40mL)中的混合物在15℃下搅拌30分钟，并且然后将四丁基硫酸铵(5.99g，10.31mmol，5.93mL，1当量)和DCM(20mL)添加到混合物中，并且将十二烷酸碘甲酯(8.42g，24.75mmol，2.4当量)于DCM(20mL)中的溶液添加到混合物中并且脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在15℃下搅拌11.5小时。将反应混合物用20mL H2O稀释，并且用20mL DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0到20:1)纯化。获得呈无色油的化合物十二烷酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯(1.51g，2.70mmol，26.14％产率)。M+H+＝552.5(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图44。
实例45：步骤45A：十四烷酸氯甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000802
在N2下向十四烷酸(20g，87.58mmol，1当量)于H2O(80mL)中的混合物中添加NaHCO3(29.43g，350.31mmol，13.62mL，4当量)和四丁基硫酸铵(10.18g，8.76mmol，10.08mL，50％溶液，0.1当量)和DCM(60mL)。将混合物冷却到0℃。在N2下在0℃下将反应物含氯(氯磺酰氧基)甲烷(14.45g，87.58mmol，1当量)的DCM(20mL)一次添加到混合物中。将混合物加热到25℃，并且搅拌18小时。将反应混合物用50mL(25mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到80:1)纯化。获得呈无色油的化合物十四烷酸氯甲酯(15.5g，55.99mmol，63.93％产率)。
步骤45B：十四烷酸碘甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000811
将十四烷酸氯甲酯(8g，28.90mmol，1当量)于丙酮(70mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后在黑暗中将NaHCO3(2.43g，28.90mmol，1.12mL，1当量)和NaI(4.33g，28.90mmol，1当量)添加到混合物中，将所得混合物在黑暗中在N2气氛下在15℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用50mL H2O稀释，并且用120mL EtOAc萃取。将合并的有机层用100mL(50mL*2)H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。获得呈黄色固体的化合物十四烷酸碘甲酯(9g，粗产物)。
步骤45C：十四烷酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000812
将(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(3.5g，9.31mmol，1当量，HCl)、K2CO3(3.86g，27.93mmol，3当量)于H2O(30mL)中的混合物在15℃下搅拌30分钟，并且然后将四丁基硫酸铵(5.41g，9.31mmol，5.36mL，1当量)和DCM(15mL)添加到混合物中，并且将十四烷酸碘甲酯(8.23g，22.35mmol，2.4当量)于DCM(15mL)中的溶液添加到混合物中并且脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在15℃下搅拌11.5小时。将反应混合物用20mL H2O稀释，并且用20mL DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0到20:1)纯化。获得呈无色油的化合物十四烷酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯(1.5g，2.54mmol，27.26％产率)。M+H+＝580.5(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图45。
实例46：步骤46A：十六烷酸氯甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000821
在N2下在25℃下向棕榈酸(20g，78.00mmol，23.47mL，1当量)于DCM(60mL)和H2O(80mL)中的混合物中一次添加NaHCO3(26.21g，311.98mmol，12.13mL，4当量)和四丁基硫酸铵(9.06g，7.80mmol，8.97mL，50％纯度，0.1当量)，并且然后将混合物冷却到0℃。在0℃下将氯(氯磺酰氧基)甲烷(12.87g，78.00mmol，1当量)在DCM(20mL)中的反应物一次添加到混合物中。将混合物加热到25℃，并且搅拌18小时。将反应混合物用50mL(25mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到80:1)纯化。获得呈白色固体的化合物十六烷酸氯甲酯(17.6g，57.72mmol，74.01％产率)。
步骤46B：十六烷酸碘甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000822
将十六烷酸氯甲酯(3g，9.84mmol，1当量)于丙酮(30mL)中的混合物脱气并在黑暗中在15℃下用N2吹扫3次，并且然后向混合物添加NaHCO3(826.58mg，9.84mmol，382.68uL，1当量)和NaI(1.47g，9.84mmol，1当量)，并且在黑暗中在N2气氛下在15℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用20mL H2O稀释，并且用60mL EtOAc萃取。将合并的有机层用40mL(20mL*2)H2O洗涤，干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。获得呈黄色固体的化合物十六烷酸碘甲酯(3.5g，粗产物)，并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤46C：十六烷酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000831
将(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(1.8g，4.79mmol，1当量，HCl)、K2CO3(1.99g，14.37mmol，3当量)于H2O(15mL)中的混合物搅拌30分钟，并且然后将四丁基硫酸铵(2.78g，4.79mmol，2.75mL，1当量)和DCM(7.5mL)添加到混合物中，并且将十四烷酸碘甲酯(4.56g，11.49mmol，2.4当量)于DCM(7.5mL)中的溶液添加到混合物中并且脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在15℃下搅拌11.5小时。将反应混合物用10mL H2O稀释，并且用10mL DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0到20:1)纯化。获得呈无色油的化合物十六烷酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯(1.6g，24.35％产率)。M+H+＝608.6(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图46。
实例47：碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十六烷基酯的合成
Figure BDA0003459487780000841
在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮(5.45g，14.42mmol，1当量，HCl)于H2O(30mL)中的混合物中一次添加K2CO3(5.98g，43.27mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。在25℃下将四丁基硫酸铵(16.76g，14.42mmol，16.59mL，50％溶液，1当量)和DCM(30mL)添加到混合物中，并且将混合物在25℃下搅拌10分钟。将碳酸十六烷基酯碘甲酯(14.76g，34.62mmol，2.4当量)在25℃下一次添加到混合物中，并且将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用30mL(15mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5:1)纯化。获得呈无色油的化合物碳酸[(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯十六烷基酯(4.68g，7.29mmol，50.56％产率)。M+H+＝640.3(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图47。
实例48：十二烷酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000842
将(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-4a,9-二醇(3.5g，10.31mmol，1当量)、K2CO3(4.28g，30.93mmol，3当量)于H2O(40mL)中的混合物在15℃下搅拌30分钟，并且然后将四丁基硫酸铵(5.99g，10.31mmol，5.93mL，1当量)和DCM(20mL)添加到混合物中，并且将十二烷酸碘甲酯(8.42g，24.75mmol，2.4当量)于DCM(20mL)中的溶液添加到混合物中并且脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在15℃下搅拌11.5小时。将反应混合物用20mL H2O稀释，并且用20mL DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0到20:1)纯化。获得呈无色油的化合物十二烷酸[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯(1.51g，2.70mmol，26.14％产率)。M+H+＝554.3(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图48。
实例49：十六烷酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯的合成
Figure BDA0003459487780000851
在N2下在25℃下向(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-酮(5g，13.23mmol，1当量，HCl)于H2O(30mL)中的混合物中一次添加K2CO3(5.49g，39.70mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。在N2下在25℃下将四丁基硫酸铵(15.38g，13.23mmol，15.22mL，50％溶液，1当量)和DCM(30mL)一次添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌10分钟。在N2下在25℃下将碳酸碘甲酯十六烷基酯(12.59g，31.76mmol，2.4当量)一次添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用30mL(15mL*2)DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5:1)纯化。获得呈淡黄色油的化合物十六烷酸[(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基甲酯(5.2g，6.14mmol，46.40％产率)。M+H+＝610.3(LCMS)。1H NMR(400MHz,CDCl3):参见图49。
实例50-61：表2中列出的化合物50-61可以根据用于合成纳美芬前药的通用方案1或用于合成纳曲酮前药的通用方案2用合适的起始材料制备。
II.生物评价
实例1：血浆和肝脏S9馏分稳定性测定
使用HPLC-MS对大鼠、犬、食蟹猴和人血浆中的测试化合物进行血浆稳定性测定。对于大鼠，在96孔聚丙烯板中以每份70μL的5份等分试样(每个时间点一份)进行温育。将测试化合物(10μM，最终溶剂浓度1％)在37℃下温育。分析了五个时间点(0分钟、15分钟、120分钟、480分钟和1440分钟)。对于犬、猴子和人，测试化合物(2μM，最终溶剂浓度1％)也在37℃下温育，并且在五个时间点(0分钟、10分钟、30分钟、60分钟和120分钟)进行分析。所有温育都一式两份进行。通过HPLC-MS分析样品。测定在血浆中温育后剩余的母体化合物的百分比。纳美芬十二烷酸酯和纳美芬棕榈酸酯先前已有报道(Gaekens等人,《控释杂志(Journalof Controlled Release)》232(2016)196-202)。表4a-d中提供了结果。
表4a——大鼠血浆稳定性
Figure BDA0003459487780000861
Figure BDA0003459487780000871
表4b——犬血浆稳定性
Figure BDA0003459487780000872
表4c——猴子血浆稳定性
Figure BDA0003459487780000873
表4d——人血浆稳定性
Figure BDA0003459487780000874
使用HPLC-MS对犬、食蟹猴和人的测试化合物进行肝脏S9馏分稳定性测定。评估测试化合物(2μM，0.1％DMSO、1％甲醇终浓度)在含有1.0mg/ml来自三种物种中的每一种和5mM D-糖酸-1,4-内酯的S9蛋白质的50μl磷酸盐缓冲液中的稳定性。将样品在37℃下温育60分钟，并且评估剩余的化合物％。
表4e——肝脏S9馏分稳定性
Figure BDA0003459487780000881
实例2：阿片受体结合测定
进行受体结合测定以评估化合物抑制与放射性标记配体结合的能力。首先，确定所有3种阿片受体亚型(DOR、MOR和KOR)的选定化合物的IC50值，并且将这些值与母体分子纳美芬的值进行比较。一般观察到，前药衍生化大大降低了与阿片受体的结合亲和力，在一些情况下降低了几个数量级。
设备
Unifilter-96GF/C滤板，珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)(目录号6005174)
96孔锥形聚丙烯板，安捷伦公司(Agilent)(目录号5042-385)
TopSeal-A密封膜，珀金埃尔默公司(目录号6005250)
TopCount NXT HTS(珀金埃尔默公司)
MicroBeta2(珀金埃尔默公司)
细胞采集C961961(珀金埃尔默公司)
试剂
建立稳定的细胞系并且制备使用这些细胞系获得的细胞膜。
3H-二丙诺啡(diprenophrine)(珀金埃尔默公司，目录号：NET1121250UC，批号：2143599)
3H-DAMGO(珀金埃尔默公司，目录号：NET902250UC，批号：2139100)
3H-DADLE(珀金埃尔默公司，目录号：NET648250UC，批号：2060549)
Tris碱(西格玛公司，目录号：T6066-1KG)，制备1M原液并将pH调节到7.4。
0.5M EDTA(英杰公司(Invitrogen)，目录号：15575-038)
1M MgCl2(西格玛公司，目录号：M1028-100ml)
PEI(聚乙烯亚胺)(西格玛公司，目录号：P3143)
Microscint 20混合物(珀金埃尔默公司，目录号：6013329)
纳曲吲哚(Naltrindole)(西格玛公司，目录号：N115)
(±)反式-U-50488(西格玛公司，目录号：D8040)
DAMGO(西格玛公司，目录号：E7384)
测定缓冲液
Figure BDA0003459487780000891
Figure BDA0003459487780000892
Figure BDA0003459487780000893
洗涤缓冲液
Figure BDA0003459487780000894
方法
1)膜和放射配体制备
靶标 膜浓度(ug/孔) 放射配体 放射配体浓度(nM)
DOR 6.7 [3H]-DADLE 0.5
MOR 20 [3H]DAMGO 0.5
KOR 6.7 [3H]二丙诺啡(Diprenorphine) 0.3
2)化合物制备
Figure BDA0003459487780000901
3)测定程序
1)根据非特异性结合的板图，将1μl指定浓度的化合物转移到测定板中。根据总结合的板图，将1μl DMSO转移到测定板中。
2)按照板图。将99μl膜原液分配到板中。
3)添加100μl放射配体。
4)密封所述板。在室温下温育1小时。
5)用每孔50μl 0.3％PEI将Unifilter-96GF/C滤板在室温下浸泡至少0.5小时。
6)结合测定完成时，使用珀金埃尔默公司Filtermate采集器通过GF/C板过滤反应混合物，并且然后用冷洗涤缓冲液洗涤每个板4次。
7)将滤板在50度下干燥1小时。
8)干燥后，使用珀金埃尔默公司Unifilter-96背衬密封胶带密封滤板孔底部。添加50μl珀金埃尔默公司Microscint 20混合物。
用珀金埃尔默公司TopSeal-A密封膜密封滤板的顶部。
9)第二天使用珀金埃尔默公司MicroBeta2读取器对过滤器上捕获的3H进行计数。
10)使用GraphPad Prism 5分析数据。使用以下等式计算“抑制[％对照]”：％Inh＝(1-背景减去测定值/背景减去HC值)*100。
结果
参考
KOR U-50488
DOR 纳曲吲哚
MOR DAMGO
表5a
Figure BDA0003459487780000911
表5b
Figure BDA0003459487780000912
表5c
Figure BDA0003459487780000921
实例3：溶解度测定
将已知量的测试物质(～40mg)称重到小瓶中，添加100μL油，并且加热到60℃，并且然后将系统浆化以达到平衡。添加更多的油直到获得澄清溶液或溶解度<50mg/mL。然后将澄清溶液在室温(25℃)下放置24小时，以确认是否有固体沉淀。一旦化合物沉淀出来，将额外的油添加到小瓶中，并且然后在室温(25℃)下以1000rpm重新平衡系统。最终浓度通过如下表6a和6b中所描述的HPLC方法测定。
表6a
Figure BDA0003459487780000922
表6b
Figure BDA0003459487780000923
Figure BDA0003459487780000931
表7中提供了化合物6、12-20和36-43的HPLC方法。
表7
Figure BDA0003459487780000932
表8中提供了化合物10、21-23、53、55、56、纳美芬和纳曲酮的HPLC方法。
表8
Figure BDA0003459487780000941
表9中提供了化合物3-5、8、24-25、26-34、44-51、54、55、57、59和60的HPLC方法。
表9
Figure BDA0003459487780000942
表10
Figure BDA0003459487780000951
Figure BDA0003459487780000961
Figure BDA0003459487780000971
Figure BDA0003459487780000981
*由于未优化合成，化合物8初始失败批次的数据
**成功优化合成后第二批化合物8的数据
实例4：药物产品的稳定性测定
将化合物重新悬浮于油媒剂中，在室温下储存指定的时间段并且通过HPLC进行评估。数据表示为归一化为30天的绝对百分比损失。纳美芬十二烷酸酯先前已有报道(Gaekens等人,《控释杂志》232(2016)196-202)。
表11
Figure BDA0003459487780000982
Figure BDA0003459487780000991
表12
Figure BDA0003459487780000992
表13
Figure BDA0003459487780000993
表14
Figure BDA0003459487780001001
实例4：药物物质的稳定性测定
将化合物在室温下储存指定的时间段并且通过HPLC进行评估。数据表示为归一化为30天的绝对百分比损失。纳美芬十二烷酸酯先前已有报道(Gaekens等人,《控释杂志》232(2016)196-202)。
表15
Figure BDA0003459487780001002
表16
Figure BDA0003459487780001003
Figure BDA0003459487780001011
表17——化合物10、11、21、36和53的HPLC方法
Figure BDA0003459487780001012
表18——化合物14、19和55的HPLC方法
Figure BDA0003459487780001013
Figure BDA0003459487780001021
表19——化合物1、3-9、15、17、18、23-27、29、31、32、34、35、44-48、57和59的HPLC方法
Figure BDA0003459487780001022
表20
Figure BDA0003459487780001023
Figure BDA0003459487780001031
实例5：固态药物物质的物理特性
使用偏光显微镜(PLM)、X射线粉末衍射仪(XRPD)评估、差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)对呈固态的药物物质的物理特性进行分析。对于PLM，将样品分散在浸油中，并且在正交偏光镜下使用目镜(10x)和物镜(20x)进行观察。对于XRPD，使用以下方法在衍射仪上运行样品：管——Cu:K-α
Figure BDA0003459487780001032
发电机——电压40kV，电流40mA；扫描范围——3到40°样品转速——15rpm；扫描速率——10度/分钟。对于DSC，使用卷边铝盘测试约1mg样品，并且盖上带孔的盖子，以10℃/分钟的速度从室温加热到300℃。对于TGA，将2-5mg样品置于开口的铂盘中，并且以10℃/分钟的速率从室温加热到300℃。纳美芬棕榈酸酯先前已有报道(Gaekens等人,《控释杂志》232(2016)196-202)。
表21——XRPD、TGA和DSC结果
Figure BDA0003459487780001041
实例5：固态药物物质的多晶型筛选
为了鉴定固态药物物质的稳定多晶型，将大约50mg化合物(纳美芬或纳曲酮等效物)称重到小瓶中。接下来，添加500μL所指示的溶剂，并且将悬浮液在700rpm下，50℃下搅拌72小时。对于悬浮液中的样品，通过离心机(10分钟，14000rpm)分离固体并且在真空烘箱中在30℃下干燥过夜。对于溶液中的样品，通过蒸发生成固体(去除搅拌棒并用带针孔的铝箔覆盖，然后在真空烘箱中在30℃下干燥过夜)。干燥固体通过XRPD、TGA和DSC表征。结果在表23中呈现。
表23
Figure BDA0003459487780001051
Figure BDA0003459487780001061
III.药物剂型的制备
实例1：口服胶凝
活性成分为表1的化合物或其药学上可接受的盐。通过将1-1000mg活性成分与淀粉或其它合适的粉末共混物混合来制备用于口服施用的胶囊。将混合物掺入如硬明胶胶囊等适合于口服施用的口服剂量单位中。
实例2：用于注射的溶液
活性成分为表1的化合物或其药学上可接受的盐，并且调配成在芝麻油、棉籽油、蓖麻油或其它药学上可接受的亲脂性赋形剂中的溶液，优选地浓度大于100mg/mL。所得溶液通过肌内注射施用。
通过在60℃下使用磁力搅拌(1000rpm)混合，将化合物以指定浓度(以mg/ml碱当量计)重新悬浮到1mL，直到获得均匀的澄清溶液为止，然后冷却到室温并避光储存。在初始、2小时和24小时，在室温(25℃)下观察并记录油调配物的外观。在重新悬浮后初始、2小时和24小时采集用于“测定”测量的样品，并且经受HPLC分析，其中实际浓度基于标准曲线(测定＝浓度(通过HPLC测量)/实际浓度(按重量计)×100％)。基于来自HPLC谱图的主峰曲线下面积的百分比，在指定的时间点计算纯度。可注射性通过穿过21号针进行评估。在40℃/75％相对湿度下7个月后，对一些指定样品的外观、测定和纯度进行了评估。数据在表21中呈现。
表24
Figure BDA0003459487780001071
Figure BDA0003459487780001081
表25A
Figure BDA0003459487780001082
Figure BDA0003459487780001091
表25B
Figure BDA0003459487780001092
Figure BDA0003459487780001101
表26A
Figure BDA0003459487780001102
Figure BDA0003459487780001111
表26B
Figure BDA0003459487780001112
Figure BDA0003459487780001121
表26C
Figure BDA0003459487780001122
Figure BDA0003459487780001131
Figure BDA0003459487780001141
IV.药代动力学评价
实例1：大鼠药代动力学研究
目的
本研究的目的是确定测试化合物在肌内施用于雄性斯普拉格-道利(SpragueDawley)大鼠(n＝3，除非另有说明)后血浆中的药代动力学。
适应/隔离
评估动物的总体健康状况，并且在进行研究之前适应至少3天。
畜牧业
动物在适应期间圈养并在研究期间单独圈养。控制动物房间环境(目标条件：温度18℃到26℃，相对湿度30％到70％，12小时人造光和12小时黑暗)。每天监测温度和相对湿度。水随意地提供给动物。
动物体重和临床观察
在选择研究之前和剂量施用当天确定体重。每周进行体重监测。
在给药当天和每个样品收集时间点进行详细的临床观察，包含行为和活动、反射、呼吸、皮肤和毛皮、面部特征、泌尿生殖系统和其它大体病变。
剂量施用
芝麻油+1％苯甲醇中400mg碱当量/ml(除非另有说明)的剂量调配物通过肌内注射施用。剂量体积由给药当天早晨测定的动物体重确定。
样品收集
从每只动物的颈静脉穿刺到含有5μL 160mg/mL氟化钠/草酸钾(NaF/KO＝1/3)的预冷塑料微量离心管中进行每次血液收集(每个时间点约0.2mL)，5％PMSF(乙醇中100mM)作为稳定剂，并且4μL EDTA-K2作为抗凝剂，并且置于湿冰上直到离心为止。
血浆处理
每种收集的血液样品在4℃和10000rpm下离心4分钟以用于收集血浆。在每个时间点收集血浆，并且转移到干冰中预先标记的PP管中，并立即使用ACN以1:4(血浆:ACN)的比率进行沉淀。再次离心(10分钟，12000rpm)，并且获得上清液。
最终收集后，将所有上清液储存在大约-80℃下直到生物分析为止。
生物分析方法和样品分析
开发了用于定量测定生物基质中测试化合物的LC-MS/MS方法。对包含LLOQ(0.05ng/ml)的方法应用了具有8个非零校准标准的校准曲线。使用LC-MS/MS方法与一组校准标准和两组QC样品同时进行样品分析。
数据分析
使用Phoenix WinNonlin 6.3软件程序，通过非隔室法分析血浆浓度相对于时间数据。制备了Cmax、Tmax、T1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)以及血浆浓度相对于时间曲线的图。
纳美芬十二烷酸酯的剂量是通过如先前报道的(Gaekens等人,《控释期刊》232(2016)196-202)犬剂量对大鼠进行异速生长来确定的。确定选定化合物的活性代谢物的终末半衰期，并且用于估计活性代谢物高于最低有效血浆浓度的持续时间。
表27
Figure BDA0003459487780001161
在所有研究中，在任何大鼠中均未发现对体重或临床观察的不利影响。
表28a中提供了HCL纳美芬在1mg/ml中在0.80mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表28a
Figure BDA0003459487780001171
*未检测到
表28b中提供了化合物59(纳美芬十二烷酸酯)在86mg/ml浓度中在17mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表28b
Figure BDA0003459487780001172
表29中提供了化合物6在80mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表29
Figure BDA0003459487780001181
表30中提供了化合物6在123mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表30
Figure BDA0003459487780001182
Figure BDA0003459487780001191
表31中提供了化合物6在165mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表31
Figure BDA0003459487780001192
表32中提供了化合物15在80mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表32
Figure BDA0003459487780001201
表33中提供了化合物15在123mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表33
Figure BDA0003459487780001202
Figure BDA0003459487780001211
表34中提供了化合物15在165mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表34
Figure BDA0003459487780001212
表35中提供了化合物17在200mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表35
Figure BDA0003459487780001221
表36中提供了化合物18在80mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表36
Figure BDA0003459487780001222
Figure BDA0003459487780001231
表37中提供了化合物18在123mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表37
Figure BDA0003459487780001232
表38中提供了化合物18在200mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表38
Figure BDA0003459487780001241
表39中提供了化合物23在200mg/kg下的时间相对于纳曲酮浓度数据。
表39
Figure BDA0003459487780001242
表40中提供了化合物24在80mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表40
Figure BDA0003459487780001251
表41中提供了化合物24在123mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表41
Figure BDA0003459487780001252
Figure BDA0003459487780001261
表42中提供了化合物24在165mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表42
Figure BDA0003459487780001262
Figure BDA0003459487780001271
表43a中提供了化合物29在165mg/kg(芝麻油中400mg/ml)下的时间相对于纳曲酮浓度数据。
表43a
Figure BDA0003459487780001272
表43b中提供了化合物29在165mg/kg(棉籽油中300mg/ml，n＝2)下的时间相对于纳曲酮浓度数据。
表43b
Figure BDA0003459487780001273
Figure BDA0003459487780001281
实例2：犬药代动力学研究
目的
本研究的目的是确定测试化合物在深部肌内施用于比格犬(Beagle dog)(n＝3，除非另有说明)后血浆中的药代动力学。
适应/隔离
评估动物的总体健康状况，并且在进行研究之前适应至少5天。
畜牧业
动物在适应期间成对圈养并在研究期间单独圈养。将控制和监测房间的相对湿度(目标平均范围为40％到70％，并且任何超出此范围超过3小时的偏移都将被记录为偏差)和温度(目标平均范围为18°到26℃，并且任何超出此范围的偏移都将被记录为偏差)，每小时换气10到20次。除非因学习活动需要中断，否则房间将处于12小时的光照/黑暗循环。动物将每天喂食两次。种犬每天将被喂食大约220克认证犬粮(中国北京北京科奥协力饲料有限公司(Beijing Keao Xieli Feed Co.,Ltd.Beijing,P.R.China))。这些量可以基于小组的食物消耗或小组或个体的个体体重变化和/或认证饮食的变化根据需要进行调整。反渗透(RO)水可供所有动物随意使用。RO水每三个月进行一次分析，并且每批饲料在使用前都要进行分析。提供丰富的玩具。
动物体重和临床观察
在选择研究之前和剂量施用当天确定体重。每周进行体重监测。
在给药当天和每个样品收集时间点进行详细的临床观察，包含行为和活动、反射、呼吸、皮肤和毛皮、面部特征、泌尿生殖系统和其它大体病变。
剂量施用
剂量调配物(浓度——芝麻油+1％苯甲醇中400mg碱当量/ml，除非另有说明)通过深部肌内施用(除非另有说明)。在研究开始时，还通过深部肌内途径(除非另有说明)在每只动物的对侧部位给药注射媒剂。动物通过IV施用用6mg/kg的丙泊酚(Propofol)镇静。镇静后小心地去除注射部位周围的毛发并轻轻清洁所述区域。在剃刮和清洁注射部位期间要小心避免刺激皮肤。然后将通过深部IM施用对犬进行给药。通过将针向股骨倾斜，从表面进入股四头肌或股二头肌的中央部位至少2.5cm的深度。如果针碰到股骨，只需稍微向后拉，并且然后注射。剂量体积将由给药当天早晨收集的动物体重确定。对于重复施用，注射部位可以旋转以尽量减少组织损伤。
样品收集
每个采样时间点从受约束的、未镇静的动物的外周血管收集血液样品。
将在每个时间点收集大约0.8mL血液。所有血液样品将被转移到含有20μL 160mg/mL氟化钠/草酸钾(NaF/KO＝1/3)的预冷塑料微量离心管中，5％PMSF(乙醇中100mM)作为稳定剂，并且16μL EDTA-K2(0.5M)作为抗凝剂，并且置于湿冰上直到离心为止。
每次收集的血液将在离心前置于湿冰中。
血浆处理
每种收集的血液样品在4℃和10000rpm下离心4分钟以用于收集血浆。在每个时间点收集血浆，并且转移到干冰中预先标记的PP管中，并立即使用ACN以1:4(血浆:ACN)的比率进行沉淀。再次离心(10分钟，12000rpm)，并且获得上清液。
最终收集后，将所有上清液储存在大约-80℃F下直到生物分析为止。
生物分析方法和样品分析
开发了用于定量测定生物基质中测试化合物的LC-MS/MS方法。对包含LLOQ(0.05ng/ml)的方法应用了具有8个非零校准标准的校准曲线。使用LC-MS/MS方法与一组校准标准和两组QC样品同时进行样品分析。
数据分析
使用Phoenix WinNonlin 6.3软件程序，通过非隔室法分析血浆浓度相对于时间数据。制备了Cmax、Tmax、T1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)以及血浆浓度相对于时间曲线的图。
表44
Figure BDA0003459487780001301
Figure BDA0003459487780001311
表45中提供了化合物6在30mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表45＊
Figure BDA0003459487780001312
＊研究正在进行中
表46中提供了化合物6在48mg/kg(浅部IM注射)下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表46
Figure BDA0003459487780001313
表47a中提供了化合物6在48mg/kg(深部IM注射；来自表46的犬重新给药)下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表47a＊
Figure BDA0003459487780001321
＊研究正在进行中
表47b中提供了化合物6在48mg/kg(深部IM注射；幼犬的单次剂量n＝2)下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表47b＊
Figure BDA0003459487780001322
*研究正在进行中
表48中提供了化合物6在96mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表48＊
Figure BDA0003459487780001331
*研究正在进行中
表49中提供了化合物15在30mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表49＊
Figure BDA0003459487780001332
*研究正在进行中
表50a中提供了化合物15在48mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表50a＊
Figure BDA0003459487780001333
Figure BDA0003459487780001341
*研究正在进行中
表50b中提供了化合物15在48mg/kg(表50a的重复研究)下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表50b＊
Figure BDA0003459487780001342
*研究正在进行中
表51中提供了化合物15在96mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表51＊
Figure BDA0003459487780001343
Figure BDA0003459487780001351
*研究正在进行中
表52中提供了化合物18在48mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表52
Figure BDA0003459487780001352
表53中提供了化合物24在48mg/kg(浅部IM注射)下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表53
Figure BDA0003459487780001353
Figure BDA0003459487780001361
表54中提供了化合物24在48mg/kg(深部IM注射)下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表54
Figure BDA0003459487780001362
表55中提供了化合物45在30mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表55＊
Figure BDA0003459487780001363
Figure BDA0003459487780001371
＊研究正在进行中
表56中提供了化合物45在48mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表56＊
Figure BDA0003459487780001372
＊研究正在进行中
表57中提供了化合物45在96mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表57＊
Figure BDA0003459487780001373
＊研究正在进行中
表58中提供了化合物7在24mg/kg下的时间相对于纳曲酮浓度数据。
表58＊
Figure BDA0003459487780001381
＊研究正在进行中
表59中提供了化合物7在48mg/kg(n＝2)下的时间相对于纳曲酮浓度数据。
表59＊
Figure BDA0003459487780001382
＊研究正在进行中
表60中提供了化合物8在48mg/kg下的时间相对于纳曲酮浓度数据。
表60＊
Figure BDA0003459487780001391
＊研究正在进行中
表61中提供了化合物1在48mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表61＊
Figure BDA0003459487780001392
＊研究正在进行中
表62中提供了化合物3在48mg/kg下的时间相对于纳美芬浓度数据。
表62
Figure BDA0003459487780001401
表63中提供了化合物4在48mg/kg下的时间相对于纳曲酮浓度数据。
表63
Figure BDA0003459487780001402
＊＊ND＝未检测到
表64中提供了化合物5在48mg/kg(n＝2)下的时间相对于纳曲酮浓度数据。
表64
Figure BDA0003459487780001403
Figure BDA0003459487780001411
表65中提供了化合物35在48mg/kg下的时间相对于纳曲酮浓度数据。
表65
Figure BDA0003459487780001412
表66中提供了在30mg/kg下用化合物6治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001413
Figure BDA0003459487780001421
表67中提供了在48mg/kg(浅部IM)下用化合物6治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001422
Figure BDA0003459487780001431
表68a中提供了在48mg/kg(深部IM；来自表67的犬重新给药)下用化合物6治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001432
Figure BDA0003459487780001441
表68b中提供了在48mg/kg(深部IM注射；幼犬的单次剂量n＝2)下用化合物6治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001442
表69中提供了在96mg/kg下用化合物6治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001443
Figure BDA0003459487780001451
表70中提供了在30mg/kg下用化合物15治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001452
Figure BDA0003459487780001461
表71a中提供了在48mg/kg下用化合物15治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001462
Figure BDA0003459487780001471
表71b中提供了在48mg/kg下用化合物15治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001472
表72中提供了在96mg/kg下用化合物15治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001473
Figure BDA0003459487780001481
表73中提供了在48mg/kg下用化合物18治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001482
Figure BDA0003459487780001491
Figure BDA0003459487780001501
Figure BDA0003459487780001511
表74中提供了在48mg/kg(浅部IM)下用化合物24治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001521
Figure BDA0003459487780001531
Figure BDA0003459487780001541
Figure BDA0003459487780001551
Figure BDA0003459487780001561
Figure BDA0003459487780001571
Figure BDA0003459487780001581
表75中提供了在48mg/kg(深部IM)下用化合物24治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001582
Figure BDA0003459487780001591
Figure BDA0003459487780001601
Figure BDA0003459487780001611
表76中提供了在30mg/kg下用化合物45治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001612
表77中提供了在48mg/kg下用化合物45治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001613
Figure BDA0003459487780001621
表78中提供了在96mg/kg下用化合物45治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001622
Figure BDA0003459487780001631
表79中提供了在24mg/kg下用化合物7治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001632
表80中提供了在48mg/kg下用化合物7治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001633
Figure BDA0003459487780001641
表81中提供了在48mg/kg下用化合物8治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001642
Figure BDA0003459487780001651
表82中提供了在48mg/kg下用化合物1治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001652
表83中提供了在48mg/kg下用化合物3治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001661
Figure BDA0003459487780001671
Figure BDA0003459487780001681
Figure BDA0003459487780001691
Figure BDA0003459487780001701
表84中提供了在48mg/kg下用化合物4治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001702
Figure BDA0003459487780001711
表85中提供了在48mg/kg下用化合物5治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001712
Figure BDA0003459487780001721
Figure BDA0003459487780001731
表86中提供了在48mg/kg下用化合物35治疗的犬的临床观察。
Figure BDA0003459487780001732
Figure BDA0003459487780001741
Figure BDA0003459487780001751

Claims (37)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II)中提供的结构，
Figure FDA0003459487770000011
其中，
X为O或CH2；
R为
Figure FDA0003459487770000012
其中R1为C4-C10烷基或C4-C10烯基；并且n为7到15；条件是如果X为O，则n不为7。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C4-C10烷基。
5.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C4-C10烯基。
6.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(III)中提供的结构，
Figure FDA0003459487770000013
其中，
X为O或CH2；
R为-[CH(R3)O]z-C(＝O)OR4；
z为1；
R3为氢；并且
R4为C9-C13烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH2。
8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
9.根据权利要求6到8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述烷基为C10烷基。
10.根据权利要求6到8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述烷基为C11烷基。
11.根据权利要求6到8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述烷基为C12烷基。
12.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下组：
碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯((E)-十八碳-9-烯-1-基)酯；
碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十一烷基酯；
碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十一烷基酯；
碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯((E)-十八碳-9-烯-1-基)酯；
(E)-十八碳-9-烯酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯；
硬脂酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯；
(Z)-二十二碳-13-烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯；
二十二烷酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯；
(E)-十八碳-9-烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯；
(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯；
(Z)-二十二碳-13-烯酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯；
碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十二烷基酯；
碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十四烷基酯；
碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十四烷基酯；
碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十二烷基酯；
碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯癸酯；
十四烷酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯；以及
碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十六烷基酯。
13.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下组：
(E)-十八碳-9-烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯；
碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十二烷基酯；
碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十四烷基酯；
十四烷酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯；
(E)-十八碳-9-烯酸(4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯；
碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯((E)-十八碳-9-烯-1-基)酯；
碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十一烷基酯；
二十二烷酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯；
二十烷酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯；以及
碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十六烷基酯。
14.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为(E)-十八碳-9-烯酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基酯。
15.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十一烷基酯。
16.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十二烷基酯。
17.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为碳酸(((4aS,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯十二烷基酯。
18.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为碳酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯癸酯。
19.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为十四烷酸(((4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)甲酯。
20.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为碳酸(4aS,7aS,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a-羟基-7-亚甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基十六烷基酯。
21.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是棉籽油。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是芝麻油。
24.一种治疗有需要的患者的阿片依赖性的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述药物组合物是通过注射施用的。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述药物组合物是通过肌内注射施用的。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述肌内注射是贮库注射。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述贮库注射提供治疗有效浓度持续约2天到至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的时间段。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述贮库注射提供治疗有效浓度持续约至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的时间段。
30.根据权利要求27或28所述的方法，其中在至少一次贮库注射后，所述贮库注射在受试者体内提供对一定剂量的阿片的治疗有效拮抗作用，并且在所述贮库注射后6小时到约4周、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月的一个或多个时间点处确定拮抗作用程度。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述阿片是选自芬太尼(fentanyl)、卡芬太尼(carfentanil)、海洛因、吗啡、可待因、氢可酮、羟考酮、氢吗啡酮或其组合的天然或合成阿片。
32.根据权利要求25到31中任一项所述的方法，其中用于注射的所述组合物包括至少一种药学上可接受的油媒剂、至少一种药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以约0.5mg/mL到约600mg/mL范围内的浓度存在。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述药学上可接受的油媒剂是棉籽油。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述药学上可接受的油媒剂是芝麻油。
35.根据权利要求32到34中任一项所述的方法，其中所述至少一种药学上可接受的油媒剂和所述至少一种药学上可接受的赋形剂相同。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一种药学上可接受的油媒剂和所述至少一种药学上可接受的赋形剂都是棉籽油。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一种药学上可接受的油媒剂和所述至少一种药学上可接受的赋形剂都是芝麻油。
CN201980098258.0A 2019-05-07 2019-05-07 阿片受体拮抗剂前药 Pending CN114126615A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2019/085813 WO2020223894A1 (en) 2019-05-07 2019-05-07 Opioid receptor antagonist prodrugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114126615A true CN114126615A (zh) 2022-03-01

Family

ID=69141142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980098258.0A Pending CN114126615A (zh) 2019-05-07 2019-05-07 阿片受体拮抗剂前药

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10533015B1 (zh)
EP (1) EP3965765A4 (zh)
JP (1) JP7397095B2 (zh)
CN (1) CN114126615A (zh)
AU (1) AU2019444588A1 (zh)
CA (1) CA3139168A1 (zh)
WO (1) WO2020223894A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017211791B2 (en) 2016-01-26 2022-01-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2019023063A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUNDS
AU2022368858A1 (en) * 2021-10-19 2024-05-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080076789A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Alltranz Inc. Transdermally deliverable opioid prodrugs, abuse-resistant compositions and methods of using opioid prodrugs
US20100113500A1 (en) * 2007-03-09 2010-05-06 Green Cross Corporation Orally bioavailable products of (+)-3-hydroxymorphinan for parkinson's disease prevention or treatment
US20110034502A1 (en) * 2008-04-24 2011-02-10 Maurice Andre Guillaume Michel Joseph Nalmefene prodrugs

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2323192A1 (de) 1972-05-10 1973-12-13 Endo Lab Injizierbare, langwirkende antagonistpraeparate gegen narkotika und rauschgifte
US4673679A (en) 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
JPH06271578A (ja) * 1993-03-15 1994-09-27 Natl Sci Council 鎮痛剤ナルブフィン前薬の誘導体
US20040033253A1 (en) 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
RU2215741C1 (ru) * 2002-11-05 2003-11-10 Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" Сложные эфиры n-замещенных 14-гидроксиморфинанов и способ их получения
RU2215742C1 (ru) 2002-11-05 2003-11-10 Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" Способ получения сложных эфиров n-замещенных 14-гидроксиморфинанов
RU2221566C1 (ru) 2003-02-17 2004-01-20 Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" Лекарственное средство для лечения опийной наркомании
WO2009120889A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Alltranz Inc. Abuse deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
ES2377599T3 (es) 2008-04-24 2012-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Profármacos di-éster de nalmefeno
CN101570539B (zh) 2009-06-01 2012-01-11 漆又毛 一种吗啡酮季铵盐衍生物及其制备方法
US11254685B2 (en) 2017-07-20 2022-02-22 Suzhou Runxindatai Pharmaceutics Ltd Co. Abuse-resistant long-acting release opioid prodrugs
EP3703694A4 (en) * 2017-11-03 2021-08-18 Nirsum Laboratories, Inc. MEDICINES ANTAGONISTS OF OPIOID RECEPTORS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080076789A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Alltranz Inc. Transdermally deliverable opioid prodrugs, abuse-resistant compositions and methods of using opioid prodrugs
US20100113500A1 (en) * 2007-03-09 2010-05-06 Green Cross Corporation Orally bioavailable products of (+)-3-hydroxymorphinan for parkinson's disease prevention or treatment
US20110034502A1 (en) * 2008-04-24 2011-02-10 Maurice Andre Guillaume Michel Joseph Nalmefene prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
US10533015B1 (en) 2020-01-14
WO2020223894A1 (en) 2020-11-12
CA3139168A1 (en) 2020-11-12
JP2022538724A (ja) 2022-09-06
AU2019444588A1 (en) 2021-12-02
EP3965765A1 (en) 2022-03-16
EP3965765A4 (en) 2023-01-04
JP7397095B2 (ja) 2023-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI513697B (zh) 吡啶酮並嗎啡喃類似物及其對類鴉片受體之生物活性
JP2656699B2 (ja) 置換ベンジルアミノキヌクリジン
US6177438B1 (en) Morphinan derivatives and pharmaceutical use thereof
EP0527975B1 (en) Codeinone derivatives and their pharmaceutical use
US10538531B2 (en) Opioid receptor antagonist prodrugs
US5739145A (en) Antitussive agents
CN114126615A (zh) 阿片受体拮抗剂前药
CA2499494A1 (en) N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-ht4 receptor modulators
US7164021B2 (en) Opiate analogs selective for the δ-opioid receptor
TW200302725A (en) N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
EP3470404A1 (en) Five-membered heterocyclic derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same
US20110112129A2 (en) Peripheral Phenolic Opioid Antagonist
EP1342723B1 (en) Indole derivatives and use thereof in medicines
ITMI951900A1 (it) Derivati idroisochinolinici sostituiti
CN101134757A (zh) 稠合杂环化合物
CN115925699A (zh) 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途
RU2799339C2 (ru) Пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов
RU2785777C2 (ru) Пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов
EP4286384A1 (en) Aza-ergoline derivative and preparation method therefor and application thereof
WO2020226628A1 (en) Opioid receptor antagonist prodrugs for treating opioid dependence
EP0638081A1 (en) Delta opioid receptor-selective benzylidene-substituted morphinans for the treatment of alcohol abuse
JP2005530685A (ja) 選択的鎮痛剤
TW200838862A (en) Salts of 3-(3-amino-2-(R)-hydroxy-propyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-8-(8-methyl-naphthalen-1-ylmethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination