CN101570539B - 一种吗啡酮季铵盐衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种吗啡酮季铵盐衍生物，以吗啡为起始原料，经去甲基，氧化，还原，缩合等化学反应获得吗啡酮衍生物，再以吗啡酮衍生物为原料，经与烷烃卤化物反应可得。本发明的制备方法具有工艺步骤少、生产成本低、操作简单，质量稳定等特点。提供的化合物对吗啡依赖豚鼠回肠具有显著的收缩作用，从而促进肠的蠕动，可用于制备治疗便秘和肠梗阻的药物；提供的化合物对吗啡诱导的大鼠CPP伴药箱偏爱具有显著的抑制作用，可制备抗复吸作用药物，有效降低复吸率，有利于全面推广戒毒和抗复吸工作。结构通式：
Description
技术领域
本发明属于化工制药领域，涉及吗啡酮季铵盐衍生物及其制备方法。
技术背景
吗啡酮衍生物的上市药品种较多，用途较广，如盐酸纳曲酮(naltrexonehydrochloride)，盐酸纳洛酮，盐酸纳美酚和甲基纳曲等。
合成吗啡酮衍生物的公开方法是以蒂巴因(thebaine)为起始原料，经过氧化和加氢还原获得羟考酮(oxycodone)；经乙酰化反应得14-乙酰基羟考酮(14-acetyloxycodone)；与氯甲酸酯反应后酸性水解以脱去17-位甲基得到去甲羟考酮(noroxycodone)；经三溴化硼脱除3-位甲基得到去甲羟吗啡酮(noroxymorphone)；与环丙基溴反应得到纳曲酮；与烯丙基溴反应得到纳洛酮。
由于蒂巴因的来源有限，价格昂贵，因此EP0158476，US5922876，US6008354和WO03/018588报道了应用廉价的吗啡作为原料合成吗啡酮衍生物关键中间体去甲羟吗啡酮，经过脱甲，苄醚化，氧化成酮，14位羟基化，氢解除3-位甲基，酸性水解脱去17-位保护基团得到目标产品，但其工艺路线较为繁琐，收率低。
发明内容
本发明的目的提供一种吗啡酮季铵盐衍生物，具有如下通式：
其中：R为环丙烷甲基、环丁烷甲基、环戊烷甲基、环己烷甲基、苄基、烯丙基、烯丁基中的一种。
R’是甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸-2，2，2-三氯乙酯基、甲酸-2，2，2-三溴乙酯基、甲酸丙酯基、甲酸丁酯基、甲酸环丙甲酯基、甲酸环丁甲酯基、甲酸环戊甲酯基、甲酸环己甲酯基、甲酸苄酯基、甲酸苯酯基、甲酸氯乙酯基或甲酸溴乙酯基中的一种。
X是Cl、Br或I中的一种。
Y为S或CH2，当Y是S时，则为硫代吗啡酮季铵盐衍生物，结构式为(II)：
当Y是CH2时，则为甲烯吗啡酮季铵盐衍生物，结构式为(III)：
本发明所述的吗啡酮季铵盐衍生物(I)的制备方法是以吗啡(a)为起始原料，与脱甲基试剂反应得到3，17-保护基团降吗啡衍生物(b)；在硫酸存在下经重铬酸钠氧化得到3，17-保护基团降吗啡酮衍生物(c)；在乙酸钴催化下空气氧化得到3-保护基-14-羟基-17-保护基团降吗啡酮衍生物(d)；在钯碳催化下氢化还原得到3-保护基-7，8-二氢-14-羟基-17-保护基团降吗啡酮衍生物(e)；经无机酸水解脱除17位保护基团得到3-保护基-7，8-二氢-14-羟基-降吗啡酮衍生物(f)；(f)与卤化物反应得到3-保护基-7，8-二氢-14-羟基-17-烷基吗啡酮衍生物(g)，此时化合物(g)经二种不同的方法得到吗啡酮季铵盐衍生物，第一种方法：化合物(g)经水解得到化合物(h)，再经反应得到化合物(k)，与烷烃卤化物反应得到得到目的化合物；第二种方法：化合物(g)经反应得到化合物(L)，经水解得化合物(m)，与烷烃卤化物反应得到目的化合物。
反应式如下：
式中R、R’、X如上所述；
R”是甲酸甲酯基，甲酸乙酯基，甲酸-2，2，2-三氯乙酯基，甲酸-2，2，2-三溴乙酯基，甲酸丙酯基，甲酸丁酯基，甲酸环丙甲酯基，甲酸环丁甲酯基，甲酸环戊甲酯基，甲酸环己甲酯基，甲酸苄酯基，甲酸苯酯基，甲酸氯乙酯基，甲酸溴乙酯基中的一种。
所述制备方法中，7，8-二氢-14-羟基-17-烷基吗啡酮衍生物(h)当R是环丁烷甲基时，为纳曲酮，与公开的也是以吗啡为起始原料的制备方法相比，本发明所述的制备方法操作简单、反应步骤少。
所述的制备方法中，所用的脱甲基试剂是指溴或氯甲酸甲酯，溴或氯甲酸乙酯，溴或氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯，溴或氯甲酸-2，2，2-三溴乙酯，溴或氯甲酸丙酯，溴或氯甲酸丁酯，溴或氯甲酸环丙甲酯，溴或氯甲酸环丁甲酯，溴或氯甲酸环戊甲酯，溴或氯甲酸环己甲酯，溴或氯甲酸苄酯，溴或氯甲酸苯酯，卤代甲酸酯基类如溴或氯甲酸氯乙酯，溴或氯甲酸溴乙酯中的一种。
所述的制备方法中，选用的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磺酸中的一种。
所述的制备方法中，选用的卤化物为环丙烷甲基溴、环丁烷甲基溴、环戊烷甲基溴、环己烷甲基溴、苄基氯、苄基溴、烯丙基氯、烯丙基溴、烯丁基氯、烯丁基溴、溴乙烷、溴丙烷、碘乙烷或碘丙烷中的一种。
所述的第一种方法具体为：Y是S，吗啡(a)至化合物(g)的制备方法如上所述，化合物(g)经水解脱去3位保护基团得到7，8-二氢-14-羟基-17-烷基吗啡酮衍生物(h)，化合物(h)与劳森试剂反应得到硫代吗啡酮衍生物(k)，化合物(k)与烷烃卤化物反应得到硫代吗啡酮季铵盐衍生物(II)。
式中R、R’、X如上所述。
所述的第二种方法为：Y是CH2，吗啡(a)至化合物(g)的制备方法如上所述，化合物(g)与Wittig试剂反应得到3-保护基-6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-烷基吗啡酮衍生物(L)，化合物(L)经水解脱去3位保护基团得到6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-烷基吗啡酮衍生物(m)，再与烷烃卤化物反应得到甲烯吗啡酮季铵盐衍生物(III)：
式中R、R’、R”、X如上所述。
制备上述硫代吗啡酮季铵盐衍生物(II)、甲烯吗啡酮季铵盐衍生物(III)的溶媒为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF或DMA中的一种。
本发明公开的吗啡酮衍生物及其季铵盐衍生物制备方法，具有工艺步骤少、生产成本低、质量稳定，具有工业化生产的显著优势。同时，可向社会提供新化合物或低成本的硫代吗啡酮季铵盐衍生物(II)、甲烯吗啡酮季铵盐衍生物(III)、吗啡酮季铵盐衍生物(I)、硫代吗啡酮衍生物(k)、7，8-二氢-14-羟基-17-烷基吗啡酮衍生物(h)；化合物(II)和化合物(III)对吗啡依赖豚鼠回肠具有显著的收缩作用，从而促进肠的蠕动，说明可用于便秘和肠梗阻的治疗，有利于胃肠功能的恢复；化合物(k)对吗啡诱导的大鼠CPP伴药箱偏爱具有显著的抑制作用，说明具有抗复吸作用，有利于全面推广戒毒和抗复吸工作，从而有效达到戒毒效果，有效降低复吸率。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但不是用其以任何方式来对本发明进行限制。
实施例1
合成3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡(化合物b1)
室温下，向反应瓶中加入吗啡(28.53g，0.1mol)，氯甲酸三氯乙酯(42.37g，0.2mol)和一定量的吡啶，混合物反应搅拌过夜，反应完全后，加入水析出沉淀，洗涤，干燥后得3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ1.88，1.63(CH2，m，2H)、2.88(CH，m，H)、3.19，2.94(CH2，m，2H)、3.39，3.29(CH2，m，2H)、3.73(CH，m，H)、4.19(CH，s，H)、4.30(CH，s，H)、4.84(CH2，s，2H)、4.92(CH2，s，2H)、5.59(2CH，m，2H)、6.54(CH，d，H)、6.63(CH，d，H)ppm。
实施例2
合成3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡酮(化合物c1)
将3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡(14.3g，0.023mol)溶于60ml三氯乙烯，加入28ml水。用硫酸将PH调至5，混合物加热至回流，然后缓慢加入Jones试剂(7.5g二水合重铬酸钠溶在22ml水和6ml硫酸中)，用时1小时，在回流条件下氧化反应1.5小时，过量的氧化剂通过加入6ml的2-丙醇破坏。分层，有机层用10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，残留物溶于乙醇，得到3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡酮。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ1.88，1.63(CH2，m，2H)、2.88(CH，m，H)、3.19，2.94(CH2，m，2H)、3.39，3.29(CH2，m，2H)、3.73(CH，m，H)、4.84(CH2，s，2H)、4.92(CH，s，H)、4.92(CH2，s，2H)、6.07(CH，d，H)、6.54(CH，m，H)、6.57(CH，d，H)、6.63(CH，s，H)ppm。
实施例3
合成14-羟基-3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡酮(化合物d1)
将3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡酮(13.02g，0.021mol)溶于135ml乙醇中，加热至60℃，剧烈搅拌下加入2.6g(0.0147mol)醋酸钴和0.5g(0.006mol)醋酸钠并通入空气，TLC跟踪至反应完全，反应液用活性炭(0.3g)处理，过滤。浓缩至一定体积(8.91g 14-羟基-3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡酮在50ml乙醇中)，直接进入下一步。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ1.88，1.63(CH2，m，2H)、3.19，2.94(CH2，m，2H)、3.39，3.29(CH2，m，2H)、3.81(CH，t，H)、4.84(CH2，s，2H)、4.92(CH，s，H)、4.92(CH2，s，2H)、6.34(CH，d，H)、6.54(CH，d，H)、6.63(CH，d，H)、7.01(CH，d，H)ppm。
实施例4
合成7，8-二氢-14-羟基-3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡酮(化合物e1)
向8.91g(0.014mol)14-羟基-3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡酮的乙醇(50ml)溶液中加入6ml醋酸，在20℃下与钯炭(5％)(0.9g)常压氢化。反应完全后，蒸除乙醇得到粗品，产品用乙酸乙酯重结晶得到7，8-二氢-14-羟基-3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡酮。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ1.88，1.63(CH2，m，2H)、2.03，1.78(CH2，m，2H)、2.27，2.17(CH2，m，2H)、3.19，2.94(CH2，m，2H)、3.39，3.29(CH2，m，2H)、3.77(CH，t，H)、4.79(CH，s，H)、4.84(CH2，s，2H)、4.92(CH2，s，2H)、6.54(CH，d，H)、6.63(CH，d，H)ppm。
实施例5
合成3-甲酸-2，2，2-三氯乙基酯-7，8-二氢-14-羟基降吗啡酮(化合物f1)
室温下，将锌粉(2g)和1M磷酸二氢钾水溶液(2ml)加入到快速搅拌着的7，8-二氢-14-羟基-3，17-二(甲酸-2，2，2-三氯乙基酯)降吗啡酮(1g，1.57mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，反应液搅拌30分钟，TLC跟踪反应完全。温度略微上升至28℃，过滤除去锌粉，滤液与离子交换树脂一起搅拌，过滤，滤液浓缩，残留物用甲醇、乙醚重结晶得到产物3-甲酸-2，2，2-三氯乙基酯-7，8-二氢-14-羟基降吗啡酮，收率76％。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ1.88，1.63(CH2，m，2H)、2.03，1.78(CH2，m，2H)、2.27，2.17(CH2，m，2H)、2.79，2.69(CH2，m，2H)、2.80(CH，d，H)、2.81，3.06(CH2，m，2H)、4.79(CH，s，H)、4.92(CH2，s，2H)、6.54(CH，d，H)、6.63(CH，d，H)ppm。
实施例6
合成3-甲酸-2，2，2-三氯乙基酯-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙甲基吗啡酮(化合物g1)
3-甲酸-2，2，2-三氯乙基酯-7，8-二氢-14-羟基降吗啡酮(14.58g，31.5mmol)，环丙基甲基溴(8.67g，64.2mmol)和碳酸钠(20.54g，194mmol)的2-丙醇(150ml)混悬液加热至回流反应1天。浓缩除去溶剂，残留物中加入水，用二氯甲烷(250ml)提取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到粗品，过柱纯化(洗脱剂：4％甲醇的二氯甲烷溶液)得到3-甲酸-2，2，2-三氯乙基酯-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙甲基吗啡酮(100％)。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ0.31，0.06(2CH2，m，4H)、0.45(CH，m，H)、1.88，1.63(CH2，m，2H)、2.03，1.78(CH2，m，2H)、2.27，2.17(CH2，m，2H)、2.29，2.19(CH2，m，2H)、2.32(CH2，m，2H)、2.80(CH，m，H)、3.04，2.79(CH2，m，2H)、4.79(CH，s，H)、4.92(CH2，s，2H)、6.54(CH，d，H)、6.63(CH，d，H)ppm。
实施例7
合成7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(化合物h1)
室温下，将锌粉(2g)和1M磷酸二氢钾水溶液(2ml)加入到快速搅拌着的3-甲酸-2，2，2-三氯乙基酯-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙甲基吗啡酮(1g，1.93mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，反应液搅拌4小时，温度略微上升至28℃，过滤除去锌粉，滤液与离子交换树脂一起搅拌，过滤，滤液浓缩，残留物用甲醇、乙醚重结晶得到产物7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮，收率97％。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ0.31，0.06(2CH2，m，4H)、0.45(CH，m，H)、1.88，1.63(CH2，m，2H)、2.03，1.78(CH2，m，2H)、2.27，2.17(CH2，m，2H)、2.29，2.19(CH2，m，2H)、2.32(CH2，m，2H)、2.80(CH，m，H)、3.04，2.79(CH2，m，2H)、4.79(CH，s，H)、6.29(CH，d，H)、6.40(CH，d，H)ppm。
实施例8
合成7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基硫代吗啡酮(化合物k1)
室温下，向反应瓶内加入7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(279.95g，0.82mol)，1011.5ml THF和硫试剂(162g，0.4mol)，80℃反应4小时完全。反应液用乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基硫代吗啡酮。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ0.31，0.06(2CH2，m，4H)、0.45(CH，m，H)、1.4，1.3(CH2，m，2H)、1.6，1.3(CH2，m，2H)、1.88，1.63(CH2，m，2H)、2.29，2.19(CH2，m，2H)、2.32(CH2，m，2H)、2.80(CH，m，H)、3.04，2.79(CH2，m，2H)、4.10(CH，s，H)、6.29(CH，d，H)、6.40(CH，d，H)ppm。
实施例9
合成3-甲酸-2，2，2-三氯乙基酯-6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(化合物L1)
在一个干燥，2L，三颈圆底烧瓶中装上2个塞子，一个搅拌杆，向其中加入叔丁醇钾(61.1g，0.545mol)，甲基三苯基溴化磷(194.4g，0.544mol)，在20℃下加入新鲜蒸馏的四氢呋喃(450ml)，该亮黄色浓的悬浮液在20℃搅拌0.5小时，然后再加入100ml四氢呋喃，在20℃，充分搅拌下向该溶液中逐滴加入干燥的7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(45.48g，0.088mol)的干燥四氢呋喃(200ml)溶液，用时40分钟，反应液搅拌1.25小时，然后冷却至10℃，倒入20％氯化铵水溶液(75ml)，水(100ml)，有机层分离，水层用100ml氯仿提取，四氢呋喃层和氯仿层浓缩，残留物合并，用2N盐酸调至PH＝2.过滤收集沉淀，依次用4×100ml氯仿，氯仿(500ml)和水(250ml)洗，用氢氧化铵调PH到8，水层分离，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的固体溶于乙酸乙酯(1400ml)，溶液过滤，浓缩，产物用氯仿重结晶，用正己烷洗，得到纯品3-甲酸-2，2，2-三氯乙基酯-6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮，白色固体27g，收率88％。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ0.31，0.06(2CH2，m，4H)、0.45(CH，m，H)、1.57，1.32(CH2，m，2H)、1.88，1.63(CH2，m，2H)、2.01，1.91(CH2，m，2H)、2.29，2.19(CH2，m，2H)、2.32(CH2，m，2H)、2.80(CH，m，H)、3.04，2.79(CH2，m，2H)、4.74(CH，s，H)、4.92(CH2，s，2H)、4.96(CH，s，H)、5.01(CH，s，H)、6.55(CH，d，H)、6.61(CH，d，H)ppm。
实施例10
合成6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(化合物m1)
室温下，将锌粉(2g)和1M磷酸二氢钾水溶液(2ml)加入到快速搅拌着的3-甲酸-2，2，2-三氯乙基酯-6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(0.66g，1.93mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，反应液搅拌4小时，温度略微上升至28℃，过滤除去锌粉，滤液与离子交换树脂一起搅拌，过滤，滤液浓缩，残留物用甲醇、乙醚重结晶得到产物6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮，收率95％。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ0.31，0.06(2CH2，m，4H)、0.45(CH，m，H)、1.57，1.32(CH2，m，2H)、1.88，1.63(CH2，m，2H)、2.01，1.91(CH2，m，2H)、2.29，2.19(CH2，m，2H)、2.32(CH2，m，2H)、2.80(CH，m，H)、3.04，2.79(CH2，m，2H)、4.74(CH，s，H)、4.96(CH，s，H)、5.01(CH，s，H)、6.27(CH，d，H)、6.41(CH，d，H)ppm。
实施例11
合成溴化烯丙基-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(化合物n1)
将7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(34.14g，0.1mol)溶于180ml无水丙酮中，加入51.85ml(0.6mol)烯丙基溴，加热至70℃密闭反应7天，将反应液冷却，收集析出的产品，先用一点无水丙酮洗，然后再用无水乙醚洗，80℃干燥，得到溴化烯丙基-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(83％)。可用甲醇重结晶。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ0.31，0.06(2CH2，m，4H)、0.84(CH，m，H)、2.03，1.78(CH2，m，2H)、2.11，1.86(CH2，m，2H)、2.27，2.17(CH2，m，2H)、3.2(CH2，m，2H)、3.29，3.19(CH2，m，2H)、3.38，3.13(CH2，m，2H)、3.75(CH，t，H)、3.91(CH2，d，2H)、4.79(CH，s，H)、4.97(CH，m，H)、5.03(CH，m，H)、5.70(CH，m，H)、6.29(CH，d，H)、6.40(CH，d，H)ppm。
实施例12
合成溴化烯丙基-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基硫代吗啡酮(化合物II1)
将7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基硫代吗啡酮(35.74g，0.1mol)溶于180ml无水丙酮中，加入51.85ml(0.6mol)烯丙基溴，加热至70℃密闭反应7天，将反应液冷却，收集析出的产品，先用一点无水丙酮洗，然后再用无水乙醚洗，80℃干燥，得到溴化烯丙基-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基硫代吗啡酮(84.8％)。用甲醇重结晶。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ0.31，0.06(2CH2，m，4H)、0.84(CH，m，H)、1.4，1.3(CH2，m，2H)、1.6，1.3(CH2，m，2H)、2.11，1.86(CH2，m，2H)、3.2(CH2，m，2H)、3.29，3.19(CH2，m，2H)、3.38，3.13(CH2，m，2H)、3.75(CH，t，H)、3.91(CH2，d，2H)、4.10(CH，s，H)、4.97(CH，m，H)、5.03(CH，m，H)、5.70(CH，m，H)、6.29(CH，d，H)、6.40(CH，d，H)ppm。
实施例13
合成溴化烯丙基-6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(化合物III1)
将6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(33.94g，0.1mol)溶于180ml无水丙酮中，加入51.85ml(0.6mol)烯丙基溴，加热至70℃密闭反应7天，将反应液冷却，收集析出的产品，先用一点无水丙酮洗，然后再用无水乙醚洗，80℃干燥，得到溴化烯丙基-6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-环丙基甲基吗啡酮(85.8％)。可用甲醇重结晶。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ0.31，0.06(2CH2，m，4H)、0.84(CH，m，H)、1.57，1.32(CH2，m，2H)、2.01，1.91(CH2，m，2H)、2.11，1.86(CH2，m，2H)、3.2(CH2，m，2H)、3.29，3.19(CH2，m，2H)、3.38，3.13(CH2，m，2H)、3.75(CH，t，H)、3.91(CH2，d，2H)、4.74(CH，s，H)、4.96(CH，m，H)、4.97(CH，m，H)、5.01(CH，m，H)、5.03(CH，m，H)、5.70(CH，m，H)、6.27(CH，d，H)、6.41(CH，d，H)ppm。
实施例14
合成溴化烯丙基-7，8-二氢-14-羟基-17-吗啡酮(化合物n2)
将7，8-二氢-14-羟基-17-烯丙基吗啡酮(32.75g，0.1mol)溶于180ml无水丙酮中，加入33ml(0.6mol)溴甲烷，加热至70℃密闭反应7天，将反应液冷却，收集析出的产品，先用一点无水丙酮洗，然后再用无水乙醚洗，80℃干燥，得到溴化烯丙基-7，8-二氢-14-羟基-17-吗啡酮(85.5％)。可用甲醇重结晶。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ2.03，1.78(CH2，m，2H)、2.11，1.86(CH2，m，2H)、2.27，2.17(CH2，m，2H)、3.29，3.19(CH2，m，2H)、3.38，3.13(CH2，m，2H)、3.30(CH3，m，3H)、3.75(CH，t，H)、3.91(CH2，d，2H)、4.79(CH，s，H)、4.97(CH，m，H)、5.03(CH，m，H)、5.70(CH，m，H)、6.29(CH，d，H)、6.40(CH，d，H)ppm。
实施例15
合成溴化烯丙基-7，8-二氢-14-羟基-17-硫代吗啡酮(化合物II2)
将7，8-二氢-14-羟基-17-烯丙基硫代吗啡酮(34.34g，0.1mol)溶于180ml无水丙酮中，加入33ml(0.6mol)溴甲烷，加热至70℃密闭反应7天，将反应液冷却，收集析出的产品，先用一点无水丙酮洗，然后再用无水乙醚洗，80℃干燥，得到溴化烯丙基-7，8-二氢-14-羟基-17-硫代吗啡酮(84％)。可用甲醇重结晶。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ1.4，1.3(CH2，m，2H)、1.6，1.3(CH2，m，2H)、2.11，1.86(CH2，m，2H)、3.29，3.19(CH2，m，2H)、3.38，3.13(CH2，m，2H)、3.30(CH3，m，3H)、3.75(CH，t，H)、3.91(CH2，d，2H)、4.10(CH，s，H)、4.97(CH，m，H)、5.03(CH，m，H)、5.70(CH，m，H)、6.29(CH，d，H)、6.40(CH，d，H)ppm。
实施例16
合成溴化烯丙基-6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-吗啡酮(化合物III2)
将6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-烯丙基吗啡酮(32.55g，0.1mol)溶于180ml无水丙酮中，加入33ml(0.6mol)溴甲烷，加热至70℃密闭反应7天，将反应液冷却，收集析出的产品，先用一点无水丙酮洗，然后再用无水乙醚洗，80℃干燥，得到溴化烯丙基-6-去氧-6-甲烯-7，8-二氢-14-羟基-17-吗啡酮(86％)。可用甲醇重结晶。
该化合物H核磁共振谱(D6-DMSO+D2O)：δ1.57，1.32(CH2，m，2H)、2.01，1.91(CH2，m，2H)、2.11，1.86(CH2，m，2H)、3.29，3.19(CH2，m，2H)、3.38，3.13(CH2，m，2H)、3.30(CH3，m，3H)、3.75(CH，t，H)、3.91(CH2，d，2H)、4.74(CH，s，H)、4.96(CH，m，H)、4.97(CH，m，H)、5.01(CH，m，H)、5.03(CH，m，H)、5.70(CH，m，H)、6.27(CH，d，H)、6.41(CH，d，H)ppm。
实施例17
将禁食过夜的豚鼠断头处死，每只取回肠末端20cm.，弃去盲肠端3cm.，置于Krebs液中。切成片段，均分成6段，洗尽肠内容物，浸入Krebs液中，保温37℃，通气(95％氧气加5％的二氧化碳)，30min换一次浸泡液，随机分成二组，每组10段，前负荷1g，一组用含吗啡5μmol/L的Krebs液孵育3h，另一组用Krebs液1孵育3h，每组加入本发明化合物，浓度为5μmol/L，用生物信号采集系统记录。结果见表1。说明本发明物对豚鼠吗啡依赖性回肠有强力的收缩作用。
表1、本发明化合物对吗啡依赖性回肠的影响(收缩力为g，n＝10)
| 本发明化合物 | Krebs液组 | 吗啡组 |
| II1 | 1.10±0.09 | 5.02±0.39## |
| II2 | 1.03±0.04 | 5.23±0.41## |
| III1 | 1.13±0.21 | 4.97±0.49## |
| III2 | 1.39±0.36 | 5.48±0.63## |
与Krebs液组比较，####：p＜0.01.
实施例18
材料
条件性位置偏爱(CPP)实验装置：偏爱箱，其体积为60cm*30cm*30cm，一面为透明玻璃，中间由可以抽拉的隔板隔开，将实验箱分为两个体积相同的小箱。一侧为黑箱，除玻璃面板外，内侧各面均涂黑色，地板光滑。另一侧为白白箱，除玻璃面板外，内侧各面均涂为白色，底板铺毛毯。偏爱箱放在具有隔音和通风设备的房间内。在整个实验过程中保持箱内的光线、色调、气味等环境条件的一致性。室内安装数码摄录装置，以记录动物的活动行为。
CPP实验方法
预实验阶段：Wister雄性大鼠40只，体重201.3g±s 11.6g。实验前在清洁饲养室适应生活3天，每天早晚各抓取一次。整个实验过程饮水和进食自由。第4天实验前将偏爱箱中间隔板打开，把大鼠放在中间地带，让其在偏爱箱中自由跑动15min，每天1次，连续3天。第7天计算40只大鼠在白箱和黑箱的平均停留时间，结果15min内大鼠在黑箱和白箱的平均停留时间分别为540±61s和360±s 54s(P＜0.01)，表明大鼠对黑箱有偏爱，采用倾向性实验程序，在训练阶段以大鼠非天然偏爱的白箱为伴药箱。将动物随机分为生理盐水空白组A(NS组)、对照组B、吗啡组C、环丙基甲基硫代吗啡酮(k1)D(治疗组组)40mg·kg-1治疗组，每组10只。
训练阶段：应用吗啡训练大鼠，通过训练使其对伴药箱建立条件反射。在此期间，用隔板封闭两箱通道。对照组B、吗啡组C和环丙基甲基硫代吗啡酮(k1)D以剂量递增法背部皮下注射(sc)盐酸吗啡，首次10mg·kg-1，以后每天(早上8:00)按10mg·kg-1递增；或(下午16:00)sc等体积NS每日各一次。注射后交替放入伴药箱或非伴药箱40min。空白组A sc等体积的NS，每日2次(8:00，16:00)，隔次将大鼠放入伴药箱或非伴药箱内40min，空白组A用NS同样处理。连续在同一时间训练6d。在训练完成后的第二天记录15min内各组大鼠伴药箱的停留时间，结果参见表2。
表2
| 伴药箱停留时间(S) | |
| 空白组(A) | 332s±45 |
| 对照组(B) | 667s±96 |
| 吗啡组(C) | 653s±83 |
| k1组(D) | 686s±89 |
说明大鼠在伴药箱的停留时间显著延长(P＜0.01)。表明大鼠对伴药箱产生CPP效应。
消退阶段：在训练完成测试后的当天停用吗啡，改用sc等体积的NS，每日2次，隔次将大鼠放入伴药箱或非伴药箱内40min。连续进行消退训练10d，然后进行CPP测试。记录15min内各组大鼠伴药箱的停留时间，参见表3。
表3
| 伴药箱停留时间(S) | |
| 空白组(A) | 352s±51 |
| 对照组(B) | 567s±71 |
| 吗啡组(C) | 584s±63 |
| k1组(D) | 576s±64 |
抗复吸阶段：消退训练结束后d2，吗啡组(C)sc吗啡4mg·kg-1(8:00)或sc等体积的NS(16:00)；k1组(D)sc k1 4mg·kg-1(8:00)或sc等体积的NS(16:00)；空白组(A)和对照组(B)在早上(8:00)和下午(16:00)sc等体积的NS，给药后均分别放入伴药箱或非伴药箱40min。连续治疗8d，次日8:00记录15min内各组大鼠伴药箱的停留时间，参见表4。
表4
| 伴药箱停留时间(S) | |
| 空白组(A) | 346s±57 |
| 对照组(B) | 521s±78 |
| 吗啡组(C) | 782s±83 |
| k1组(D) | 425s±54 |
说明环丙基甲基硫代吗啡酮(k1)明显减少大鼠在伴药箱的停留时间，对吗啡诱导的大鼠CPP伴药箱偏爱具有显著的抑制作用。
Claims (1)
1.一种化合物II1的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)室温下，向反应瓶中加入28.53g化合物a1，氯甲酸三氯乙酯42.37g和一定量的吡啶，混合物反应搅拌过夜，反应完全后，加入水析出沉淀，洗涤，干燥后得化合物b1；
(2)将14.3g化合物b1溶于60ml三氯乙烯，加入28ml水，用硫酸将pH调至5，混合物加热至回流，然后缓慢加入Jones试剂，所加入的Jones试剂是由7.5g二水合重铬酸钠溶在22ml水和6ml硫酸中形成的，用时1小时，在回流条件下氧化反应1.5小时，过量的氧化剂通过加入6ml的2-丙醇破坏，分层，有机层用10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物溶于乙醇，得到化合物c1；
(3)将13.02g化合物c1溶于135ml乙醇中，加热至60℃，剧烈搅拌下加入2.6g醋酸钴和0.5g醋酸钠并通入空气，TLC跟踪至反应完全，反应液用0.3g活性炭处理，过滤，浓缩至8.91g化合物d1在50ml乙醇中，直接进入下一步；
(4)向8.91g化合物d1的50ml乙醇溶液中加入6ml醋酸，在20℃下与0.9g 5％的钯碳常压氢化，反应完全后，蒸除乙醇得到粗品，产品用乙酸乙酯重结晶得到化合物e1；
(5)室温下，将2g锌粉和1M磷酸二氢钾水溶液2ml加入到快速搅拌着的1g化合物e1的10ml四氢呋喃溶液中，反应液搅拌30分钟，TLC跟踪反应完全，温度略微上升至28℃，过滤除去锌粉，滤液与离子交换树脂一起搅拌，过滤，滤液浓缩，残留物用甲醇、乙醚重结晶得到化合物f1，收率76％；
(6)14.58g化合物f1，8.67g环丙基甲基溴和20.54g碳酸钠的150ml 2-丙醇混悬液加热至回流反应1天，浓缩除去溶剂，残留物中加入水，用250ml二氯甲烷提取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到粗品，使用4％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂过柱纯化，得到化合物g1，100％；
(7)室温下，将2g锌粉和1M磷酸二氢钾水溶液2ml加入到快速搅拌着的1g化合物g1的10ml四氢呋喃溶液中，反应液搅拌4小时，温度略微上升至28℃，过滤除去锌粉，滤液与离子交换树脂一起搅拌，过滤，滤液浓缩，残留物用甲醇、乙醚重结晶得到化合物h1，收率97％；
(8)室温下，向反应瓶内加入279.95g化合物h1，1011.5ml THF和硫试剂，所述硫试剂的质量为162g，且该硫试剂物质的量为0.4mol，80℃反应4小时反应完全，反应液用乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物k1；
(9)将35.74g化合物k1溶于180ml无水丙酮中，加入51.85ml烯丙基溴，加热至70℃密闭反应7天，将反应液冷却，收集析出的产品，先用一点无水丙酮洗，然后再用无水乙醚洗，80℃干燥，得到化合物II1，84.8％，用甲醇重结晶；
反应式为：
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