KR20140057204A

KR20140057204A - 고리화탈수 시약을 사용하는 n-옥사이드의 n-탈메틸화를 통한 모르핀 유사체의 제조 방법 및 중간체

Info

Publication number: KR20140057204A
Application number: KR1020137031906A
Authority: KR
Inventors: 토마스 후드리키; 루카스 베르너; 마르티나 베르너오바; 메리 앤 엔도마-아리아; 알레스 마차라
Original assignee: 브럭 유니버시티
Priority date: 2011-05-02
Filing date: 2012-05-02
Publication date: 2014-05-12
Also published as: BR112013027976A2; AU2012250451B9; CA2833283A1; JP6046119B2; EP2705043A1; US9045497B1; AU2012250451B2; CN105924455A; US20120283443A1; CN103596962A; CN103596962B; JP2017008083A; JP2014514338A; US8957072B2; ZA201309199B; WO2012149633A1; EP2705043A4; EP3042908A1; EP2705043B1; AU2012250451A1

Abstract

고리화탈수 시약과 옥시코돈- 및 옥시모르폰-N-옥사이드를 반응시켜 이들의 N-탈메틸화를 위한 고수율 방법을 수행하였다. 상기 방법을 날트렉손, 날부폰 및 날록손과 같은 다양한 모르핀 유사체의 합성을 개선시키기 위해 이용하였다.

Description

고리화탈수 시약을 사용하는 N-옥사이드의 N-탈메틸화를 통한 모르핀 유사체의 제조 방법 및 중간체{PROCESSES AND INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF MORPHINE ANALOGS VIA N-DEMETHYLATION OF N-OXIDES USING CYCLODEHYDRATION REAGENTS}

본 출원은 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된, 2011년 5월 2일자로 출원된 동시계류중인 미국 가출원 제61/481,359호로부터 우선권을 주장한다.

본 발명은 날트렉손, 날록손 및 날부핀과 같은 모르핀 유사체의 제조에 유용한 신규한 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다. 특별한 예에서, 본 방법은 옥시모르폰 또는 옥시코돈 N-옥사이드로 시작하며, 고리화탈수 시약을 사용하는 옥사졸리딘 중간체의 형성을 포함한다.

날트렉손, 날록손 및 날부핀과 같은 다양한 모르핀 길항제는 반응식 1의 모르핀, 코데인, 테바인 또는 오리파빈과 같은 천연 아편제로부터의 반-합성에 의해 이용가능하다. 이들 화합물은 길항제(날트렉손 및 날록손) 및 혼합 작용제/길항제(날부핀)로서 의약에서 광범위하게 사용된다. 날트렉손은 오랫동안 알코올중독의 치료에 사용되어 왔으며, 알코올중독 및 아편유사제 의존증을 치료하기 위한 방출 지연 주사가능 현탁액인 Vivitrol® 내의 활성 성분이다. 날록손은 아편유사제 과투여의 역전을 위한 Narcan® 내의 활성 성분이며, 아편유사제 중독을 치료하기 위해 부프레노르핀(Suboxone®), 통증을 치료하기 위해 틸리딘(Valoron N®), 그리고 통증 치료 동안 아편유사제-유도된 장 기능장애의 예방 및/또는 치료를 위해 옥시코돈(Targin®)과 조합하여 부작용을 완화하는데 사용된다. 날부핀은 Nubain® 내의 활성 성분이고, 특히 여성에서 극소 투여량으로 통증을 치료하기 위해 사용된다.

반응식 1

옥시코돈 및 옥시모르폰을 생산하기 위한 다양한 천연 모르피난 내로의 C-14 하이드록실의 도입은 테바인 또는 오리파빈의 산화에 의해 고효율적으로 대규모로 실시하도록 감소되었다. 코데인, 모르핀 또는 하이드로코돈과 같은 화합물의 경우 C-14에서 직접적인 C-H 산화의 방법이 보고되었으나, 이 경우는 매우 효율적이지 않거나 실용적이지 않다. 반면, 천연 아편제의 N-탈메틸화에 있어서, 특히 효율성 측면이나 환경적으로 무해한 절차 및 시약에 초점을 맞추는 경우는 여전히 도전적인 과제로 나타난다. 많은 방법이 탈메틸화를 위해 사용되어 왔으며; 이들은 시아노겐 브로마이드(폰 브라운 반응)ⁱ, 메틸 또는 에틸 클로로포르메이트ⁱⁱ, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-Cl)의 사용ⁱⁱⁱ, 및 진균 생체내전환을 사용하는 최근 공개된 절차를 포함하는, 미생물 프로토콜을 포함한다^iv. 커닝가멜라 에키눌라타(Cunninghamellaechinulata ) 균주 및 몇몇 다른 것들을 이용한 몇몇 모르핀 알칼로이드의 생체내전환은 적정한 수율 및 순도의 유리 아민을 생산하였다. 대장균(E.coli) 캐리어 내의 필요한 진균 사이토크롬을 발현하는 형질전환 벡터의 생산에 의해 규모를 확대하고 개선하는 경우, 이러한 방법은 환경적으로 무해한 N-탈메틸화 프로토콜로서의 큰 잠재성을 가질 것이다.

최근 들어, 몇몇 모르피난 N-옥사이드의 철(0) 뿐만 아니라 철(II) 촉매된 N-탈메틸화가 Scammells에 의해 보고되었다^vi. Smith 등은 포름산의 존재하에 Fe(II) 기초의 환원제로 상응하는 N-옥사이드를 처리함으로써 N-메틸화된 6-옥소-14-하이드록시모르피난을 상응하는 노르 화합물(nor compound)로 전환시켜 옥사졸리딘을 형성하는 방법을 개발하였다^vii. 옥사졸리딘은 하기 반응식 2에서 나타낸 바와 같이 산 가수분해에 의해 상응하는 노르-모르피난으로 전환될 수 있다. 상응하는 옥사졸리딘으로의 N-옥사이드의 전환은 하기 반응식 2에 옥시모르폰과 함께 나타낸 바와 같이 7,8 탄소 결합이 불포화되거나 포화되거나 상관없이 동일하게 잘 작용한다.

반응식 2

오랫동안 알코올 탈수에만 관여해온 버제스(Burgess) 시약의 반응성은 다른 작용기와 여러가지 방식으로 시험 되어왔다. cis-융합된 설파미데이트의 합성은 버제스 시약과 에폭사이드^viii 및 1.2-디올^ix과의 반응에 의해 달성하였고, 버제스 시약은 티올을 다이설파이드로 높은 수율로 산화시키는 것으로 나타났다^x.이 시약의 키랄 보조적 버전을 포함하여^xiii, 이 시약의 열적으로 더욱 안정된 형태^xii뿐만 아니라 새로운 적용^xi이 보고되고 있으며, 이 시약은 천연 생성물 합성에서 광범위하게 사용되고 있다^xiv.

천연 아편제를 이의 C-14 하이드록시 유도체로 전환하는 것은 잘 확립되어 있기 때문에, N-탈메틸화 및 알킬화를 통해 옥시모르폰을 상응하는 유사체로 직접 전환하는 것을 제공하는 것이 편리할 것이다. 본 발명은 상응하는 옥사졸리딘, 및 이들 옥사졸리딘을 날트렉손, 날부핀, 날록손 및 다른 유사체로의 효과적인 전환을 제공하기 위한, 예를 들면, 옥시모르폰 및 옥시코돈으로부터 유래된 N-옥사이드와 버제스 시약과 같은 고리화탈수 시약의 다소 예상 밖의 반응을 보고한다.

따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다:

(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 조건 하에서 산화제와 반응시키는 단계:

및

(b) 화학식 III의 화합물을 화학식 I의 화합물을 제공하는 조건 하에서 고리화탈수 시약과 반응시키는 단계,

상기 식에서,

----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며;

R¹ 및 R²는독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로

가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;

PG는 보호기이고;

이때 화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R¹ 및 R² 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹ 및 R² 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

화학식 I의 화합물은 몇몇 상이한 클래스의 모르핀 유사체의 제조를 위해 유용하다.

예를 들면, 일 구현예에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물을 제공하는 조건 하에서 하기 화학식 VI의 알킬화 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 포함한다:

상기 식에서,

가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;

PG는 보호기이고;

R³는 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;

X는 반대이온이고,

상기 식에서,

가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;

PG는 보호기이고;

R³-LG VI

상기 식에서,

R³는 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고, LG는 이탈기이며,

이때, 화학식 I, V 및 VI의 화합물에서, R¹,R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹,R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소로 대체된다.

화학식 V의 화합물 내의 옥사졸리딘 고리는 추가적인 모르핀 유사체를 제공하는 환원 또는 가수분해 조건 하에서 절단될 수 있다. 예를 들면, 화학식 V의 화합물의 환원은 상응하는 14-O-메틸화된 화합물 또는 14-OH 화합물을 제공한다. 화학식 V의 화합물의 가수분해는 상응하는 14-OH, 7-NH 화합물을 제공한다.

모르핀 유사체의 제조에서 화학식 I의 화합물의 사용의 추가적인 예로서, 산성 또는 염기성 조건 하에서 화학식 I의 화합물의 가수분해는 하기 화학식 X의 유리 페놀을 제공한다:

상기 식에서,

R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고, 예외적으로

가 =O를 나타내는 경우에는, R⁹는 존재하지 않거나; 또는

화학식 I의 화합물에서, R¹ 및 R²가가수분해 조건 하에서 제거되는PG인 경우, R⁸ 및 R⁹는H이고;

PG는 보호기이고,

이때, 화학식 X의 화합물에서, R⁸ 및 R⁹ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R⁸ 및 R⁹ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

화학식 X의 화합물은 17-N에서 선택적으로 알킬화되어 매우 다양한 모르핀 유사체를 제공할 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화합물을 포함한다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로

가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;

PG는 보호기이고;

X는 반대이온이고,

R¹, R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹,R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

본 발명은 또한 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화합물을 포함한다:

상기 식에서,

----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며, 예외적으로

가 =O를 나타내는 경우에는, H는 존재하지 않으며;

X는 반대이온이고;

R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³ 내의 하나의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지(isotopic label)로 대체된다.

본 발명은 또한 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화합물을 포함한다:

상기 식에서,

R⁴ 및 R⁵는독립적으로H, C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C_6-10아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬및 PG로부터 선택되고, 예외적으로

가 =O를 나타내는 경우에는, R⁵ 는 존재하지 않으며;

PG는 보호기이고;

R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

본 발명의 다른 양상 및 장점은 다음의 상세한 설명으로부터 자명할 것이다. 그러나, 본 발명의 정신과 범위 내의 다양한 변화 및 변형이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이므로, 본 발명의 구현예를 나타내기 위한 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 오로지 예시의 방식으로 주어진다.

I.정의

달리 나타내지 않는 한, 이 섹션 및 다른 섹션에서 기술된 정의 및 구현예는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 적합하게 본 명세서에 기술된 본 발명의 모든 구현예 및 양태에 대하여 적용가능한 것으로 의도된다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 내용이 명확히 달리 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 예를 들면, "환원제"를 포함하는 구현예는 하나의 환원제, 또는 둘 이상의 추가적인 산화물을 포함하는 특정한 양태를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.

추가적인 또는 제2 환원제와 같은 "추가적인" 또는 "제2" 성분을 포함하는 구현예에서, 본 명세서에 사용된 바와 같은 제2 성분은 다른 성분 또는 제1 성분과 화학적으로 상이하다. "제3" 성분은 다른 성분, 제1 및 제2 성분과 상이하며, 그 이상으로 열거된, 또는 "추가적인" 성분은 유사하게 상이하다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "적합한"은 특정 화합물 또는 조건의 선택이, 수행될 구체적인 합성 조작, 전환될 분자(들)의 정체성(identity)에 따라 달라질 것이지만, 상기 선택은 당해 분야의 숙련가의 기술범주 내일 것임을 의미한다. 본 명세서에 기술된 모든 공정/방법 단계는 나타낸 생성물을 제공하기에 충분한 조건 하에서 수행되어야 한다. 당업자는 예를 들면, 반응 용매, 반응 시간, 반응 온도, 반응 압력, 반응 비 및 반응이 무수 또는 비활성 대기 하에서 수행되어야 하는지 여부를 포함하는 모든 반응 조건이 원하는 생성물의 수율을 최대화하기 위해 달라질 수 있고, 이를 수행하는 것이 당업자의 기술 범위 내임을 이해한다.

본 발명의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 적어도 하나의 비대칭 중심을 가진다. 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 소유하는 경우, 이들은 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 임의의 비율에서 모든 이러한 이의 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 화합물의 입체화학이 본 명세서에 열거된 임의의 주어진 화합물 내에 나타낸 바와 같을 수 있지만, 이러한 화합물이 또한 대체적인 입체화학을 갖는 본 발명의 화합물의 특정한 양 (예컨대, 20% 미만, 적합하게는 10% 미만, 더욱 적합하게는 5% 미만)을 함유할 수 있는 것으로 또한 이해된다.

본 발명의 범위를 이해함에 있어서, 본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "포함하는" 및 이의 파생어는 언급된 양상, 요소, 성분, 기(group), 정수 및/또는 단계의 존재를 명시하지만, 다른 언급되지 않은 양상, 요소, 성분, 기, 정수, 및/또는 단계의 존재를 배제하지 않는 개방형 용어인 것으로 의도된다. 전술한 것은 또한 용어 "함유하는", "갖는" 및 이들의 파생어와 같은 유사한 의미를 갖는 단어에도 적용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "구성하는" 및 이의 파생어는 언급된 양상, 요소, 성분, 기, 정수, 및/또는 단계의 존재를 명시하지만, 다른 언급되지 않은 양상, 요소, 성분, 기, 정수, 및/또는 단계의 존재를 배제하는 폐쇄형 용어인 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "필수적으로 구성되는"은 양상, 요소, 성분, 기, 정수, 및/또는 단계의 존재를 명시할 뿐만 아니라 언급된 양상, 요소, 성분, 기, 정수, 및/또는 단계의 기본 및 신규 특성(들)에 물질적으로 영향을 미치지 않는 것을 명시하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 "실질적으로", "약" 및 "대략"과 같은 정도의 용어는 최종 결과를 현저하게 변화시키지 않는 변형된 용어의 편차의 합리적인 양을 의미한다. 이들 정도의 용어는 이 편차가 변경시키는 단어의 의미를 무효화시키지 않는 경우 변경된 용어의 적어도 ±5%의 편차를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "고리화탈수 시약"은 적합한 조건 하에서 일 당량의 H₂O의 손실을 통해 화학식 I의 화합물로의 화학식 III의 화합물의 고리화를 촉진하는 시약을 나타낸다. 적합한 고리화탈수 시약의 선택은 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 고리화탈수 시약은 버제스 시약, TsCl, CrO₃, DCC, XtalFluor^TM 및 카르보닐디이미다졸로부터 선택된다. 일 구현예에서 고리화탈수 시약은 버제스 시약이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "버제스 시약(burgess reagent)"은 메틸 N-(트리에틸암모늄설포닐)카르바메이트로 또한 알려진 하기 화학식의 화합물을 나타낸다:

.

이 시약은 상업적으로 입수가능하거나(예를 들면, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA), 클로로설포닐이소시아네이트를 메탄올로 처리하고, 이어서 벤젠 중 트리에틸아민으로 처리하여 제조될 수 있다^xv.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "반대이온"은 단일 요소로 구성된 음으로 하전된 종, 또는 이온 및/또는 공유 결합에 의해 연결된 요소의 군으로 구성된 음으로 하전된 종을 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아실"은, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 상관없이, 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 아실기를 나타낸다. 용어 C₁-₆아실은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는 아실기(즉, C(O)C_1-5알킬)를 의미한다. 본 발명의 하나의 구현예는 모든 이용가능한 수소 원자를 포함하여, 하나 이상의 수소 원자가 아실기 내에서 선택적으로 F 또는 ²H로 대체되고, 이에 따라 예를 들면 트리플루오로아세틸 등을 포함하는 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 상관없이, 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 알킬기를 나타낸다. 용어 C₁-₆알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 본 발명의 하나의 구현예는 모든 수소 원자를 포함하여, 하나 이상의 수소 원자가 알킬기 내에서 선택적으로 F 또는 ²H로 대체되고, 이에 따라 예를 들면 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함하는 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 상관없이, 2가 알킬기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 상관없이, 직쇄 또는 분지쇄, 불포화된 알케닐기를 나타낸다. 용어 C₂ _- ₆알케닐은 2, 3, 4, 5, 또는 6개 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 를 갖는 알케닐기를 의미한다. 본 발명의 하나의 구현예는 모든 수소 원자를 포함하여, 하나 이상의 수소 원자가 알케닐기 내에서 선택적으로 F 또는 ²H로 대체되고, 이에따라 예를 들면 트리플루오로에테닐, 펜타플루오로프로페닐 등을 포함하는 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 상관없이, 사이클릭, 포화된 알킬기를 의미한다. 용어 C₃ _- ₁₀사이클로알킬은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 의미한다. 본 발명의 하나의 구현예는 모든 수소 원자를 포함하여, 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬기 내에서 선택적으로 F 또는 ²H로 치환되는 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은, 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 상관없이, 사이클릭, 비포화된 알킬기를 의미한다. 용어 C₃ _- ₁₀사이크로알케닐은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 탄소 원자 및 적어도 하나 이상의 이중 결합을 갖는 사이클로알케닐기를 의미한다. 본 발명의 하나의 구현예는 모든 수소 원자를 포함하여, 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알케닐기 내에서 선택적으로 F 또는 ²H로 대체되는 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 사이클릭기를 나타낸다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 아릴기는 페닐, 나프틸 또는 인다닐과 같은 6, 9 또는 10개 원자를 함유한다. 본 발명의 하나의 구현예는 모든 수소 원자를 포함하여, 하나 이상의 수소 원자가 아릴기 내에서 선택적으로 F 또는 ²H로 대체되고, 이에 따라 예를 들면 펜타플루오로페닐 등을 포함하는 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로"는 할로겐 원자를 나타내며, F, Cl, Br 및 I를 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "산화제"는 원하는 작용기(들)을 산화시키지만 달리 작용기(들)을 포함하는 기질과 반응하거나 기질을 분해시키지 않는 임의의 화합물 또는 화합물의 조합을 의미한다. 산화제는 전자의 전체 손실, 또는 유기 화학의 경우에는 작용기로부터의 수소 원자의 전체 손실을 초래한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "환원제"는 원하는 작용기(들)을 환원시키지만, 달리 작용기(들)을 포함하는 기질과 반응하거나 기질을 분해시키지 않는 임의의 화합물 또는 화합물의 조합을 의미한다. 환원제는 전자의 전체 수득, 또는 유기 화학의 경우에는 작용기로부터의 수소 원자의 전체 수득을 초래한다. 본 발명의 하나의 구현예는 환원제가 금속 수소화물 환원제인 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "비활성 용매"는 반응을 방해하지 않거나 달리 반응을 억제하지 않는 용매를 의미한다. 따라서, 비활성 용매의 정체성은 수행되는 반응에 따라 달라질 것이다. 불활성 용매의 선택은 당업자의 기술 내이다. 비활성 용매의 예는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 디메틸 포름아미드(DMF), 아세토니트릴, C₁ _- ₆알킬OH(예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 부탄-2-올 및 2-메틸-1-프로판올), 디에틸카르보네이트, 헥산 및 디메틸설폭사이드(DMSO)를 포함한다. 추가적인 예는 용매가 반응을 방해하지 않는다면 물 및 희석 산 및 염기와 같은 수용액, 및 이온성 액체를 포함할 수 있다.

용어 "용매"는 단일 용매 및 둘 이상의 용매를 포함하는 혼합물 둘 다를 포함한다.

"이용가능한 수소 원자" 또는 "이용가능한 원자"에서와 같이, 용어 "이용가능한"은 당해 기술 분야에 알려진 방법을 사용해서 불소 원자 (수소 원자의 경우) 또는 동위원소 표지 (모든 원자의 경우)에 의해 대체될 수 있는 것으로 당업자에게 알려진 원자를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 t-Boc는 t-부틸옥시카르보닐기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 Ac는 아세틸기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 Ts(토실)은 p-톨루엔설포닐기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 Ms는 메탄설포닐기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 TBDMS는 t-부틸디메틸실릴기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 TBDPS는 t-부틸디페닐실릴기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 TMS는 트리메틸실릴기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 Tf는 트리플루오로메탄설포닐을 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 Ns는 나프탈렌 설포닐기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 Bn은 벤질기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 mCPBA는 메타-클로로퍼벤조산을 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "이탈기" 또는 "LG"는 예를 들면 친핵성 치환 반응 조건에서 친핵체에 의해 용이하게 대체가능한 기를 나타낸다, 적절한 이탈기의 예는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 할로, Ms, Ts, Ns, Tf, C₁ _-6아실, 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "보호성기" 또는 "보호기" 또는 "PG" 또는 그외에 유사한 것은, 분자의 다른 부분을 조작 또는 반응시키면서, 분자의 반응성 부분에서 부반응을 방지하기 위해 분자의 반응성 부분을 보호 또는 차단하는 화학적 모이어티를 나타낸다. 조작 또는 반응이 완료된 후, 보호기는 분자의 잔존 부분을 분해 또는 붕괴하지 않는 조건 하에서 제거된다. 적합한 보호기의 선택은 당업자에 의해 행해질 수 있다. 많은 통상적인 보호기가 당해 기술분야에 알려져 있는데, 예를 들면 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" McOmie, J.F.W. Ed., Plenum Press, 1973, in Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3^rd Edition, 1999 and in Kocienski, P. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg ThiemeVerlag (The Americas)]에 기술된 바와 같다. 적합한 보호기의 예는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, t-Boc, Ac, Ts, Ms, 실릴 에테르, 예컨대 TMS, TBDMS, TBDPS, Tf, Ns, Bn, Fmoc, 디메톡시트리틸, 메톡시에톡시메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 피발로일, p-메티옥시벤질 에테르, 테트라하이드로피라닐, 트리틸, 에톡시에틸 에테르, 카르보벤질옥시, 벤조일 등을 포함한다.

본 명세서에 개시된 반응 또는 방법 단계에 대한 참조로서 본 명세서에 사용된 바와 같은 표현 "충분한 양으로 진행된"은 반응 또는 방법 단계가 시작 물질 또는 기질로부터 생성물로의 전환이 최대화된 양으로 진행된 것을 의미한다. 시작 물질 또는 기질의 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100% 이상이 생성물로 전환된 경우, 전환은 최대화된 것일 수 있다.

II . 적용 방법

본 발명은 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다:

(a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물을 제공하는 조건 하에서 산화제와 반응시키는 단계:

및

상기 식에서,

가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;

PG는 보호기이고;

본 발명의 하나의 구현예에서, R¹ 및 R²는독립적으로 C₁ _- ₆알킬,페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₆알킬렌C₃ _- ₆사이클로알킬 및 PG로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, R¹ 및 R²는 독립적으로 Me, Et, Ph, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 PG로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 구현예는 PG가 아세틸과 같은 알킬 아세테이트인 것이다.

하나의 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II(a), II(b) 및 II(c)의 화합물로부터 선택된다:

및

,

상기 식에서,

----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, PG는 보호기이며, 이들은 본 발명의 방법을 사용하여 각각 하기 화학식 I(a), I(b) 및 I(c)의 화합물을 제공한다:

및

,

상기 식에서,

----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;

R¹ 및 R²는 독립적으로C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, PG는 보호기이며;

이때 화학식 I(a), I(b), I(c), II(a), II(b) 및 II(c)의 화합물에서, R¹ 및 R²내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹ 및 R² 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

화학식 II의 화합물에서 화학식 III의 화합물로의 산화는 임의의 적합한 산화제를 사용하여 수행된다. 본 발명의 구현예에서, 산화제는 과산화물 또는 과산이다. 다른 구현예에서, 과산은 m-클로로퍼벤조산(mCPBA)이다. 상응하는 N-옥사이드로 3급 아민을 산화시키기 위한 조건은 당해 기술분야에 알려져 있다. 다른 예시적인 산화제는 과산화수소, 과초산, t-부틸하이드로퍼옥사이드, 마그네슘 모노퍼록시프탈레이트를 포함한다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 고리화탈수 시약은 버제스 시약이다. 다른 고리화탈수 시약을 버제스 시약을 대신해 검사하였다. 따라서 옥시코돈-N-옥사이드는 또한 TsCl(30%), CrO₃(44%) 및 DCC (50%)로 처리 시 옥사졸리딘을 산출한다. CS₂ 또는 SeO₂로 N-옥사이드를 처리하면 옥시코돈으로의 이의 재-변환만을 초래한다. 버제스 시약을 대신해 사용될 수 있는 다른 시약은 XtalFluor^TM 및 카르보닐디이미다졸이며, 둘 모두는 예를 들면, Sigma-Aldrich, USA로부터 상업적으로 입수가능하다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 고리화탈수 시약을 사용하여 화학식 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 조건은 화학식 III의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하기 위해 충분한 정도로 진행하도록 하기 위한 시간, 예를 들면 약 0.5 시간 내지 약 48시간, 또는 약 2시간 내지 약 10시간 동안, 비활성 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 약 -50℃ 내지 약 50℃의 온도를 포함한다. 하나의 구현예에서, 화학식 III의 화합물에 대한 고리화탈수 시약의 몰비는 약 1.5:1 내지 약 1:1이다.

본 발명의 방법의 대표적인 예에서, 버제스 시약으로 옥시코돈(화학식 II(b)의 화합물, 이때 R¹ = Me이고 ----은 단일 결합임)으로부터 유래된 옥시코돈 N-옥사이드의 반응을 검사하였고, 반응식 2에서 나타낸 Smith 절차에서 제시된 것 보다 상당히 더 높은 수율을 제공하는 상응하는 옥사졸리딘(화학식 I(b)의 화합물, 이때 R¹ = Me이고 ----은 단일 결합임)에 대한 순수한 전환이 수득되었다.

R¹ 및/또는 R²이PG인 화학식 I의 화합물은 탈보호되어 상응하는 유리 하이드록시 화합물, 즉 하기 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다:

상기 식에서,

가 =O를 나타내는 경우에는, H는 존재하지 않는다.

상기 강조된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 다양한 상이한 모르핀 유사체의 제조를 위해 유용하다:

(i) 화학식 I의 화합물의 4급 염

화학식 I의 화합물을 알킬화 시약으로 반응시켜 상응하는 4급 염으로 전환시켰다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물을 화학식 V의 화합물을 제공하는 조건 하에서 하기 화학식 VI의 알킬화 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 포함한다:

상기 식에서,

가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;

PG는 보호기이고;

R³는C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;

X는 반대이온이고,

상기 식에서,

가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;

PG는 보호기이고;

R³-LG VI

상기 식에서,

LG는 이탈기이며,

이때 화학식 I, V 및 VI의 화합물에서, R¹, R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹,R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

하나의 구현예에서, 화학식 V 및 VI의 화합물에서 R³은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, 및 C₁ _- ₆알킬렌C₃ _- ₆사이클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, R³은 Me, Et, 알릴, Ph, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택된다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 VI의 화합물에서 LG는 임의의 적합한 이탈기, 예를 들면 할로, Ms, Ts, Ns, Tf, C₁ _- ₆아실 등이다. 특정한 구현예에서, LG는 Br과 같은 할로이다.

다른 구현예에서, X는 LG의 음이온, 예를 들면 Br^-이다. 추가적인 구현예에서, X는 LG^-이고, 방법은 추가적으로 LG^-에서OH^-로 전환시키는 가수분해 단계를 포함한다. 가수분해는 예를 들면 수성, 알코올 용매 시스템에서 염기로 화학식 V의 화합물을 처리함으로써 수행될 수 있다.

하나의 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 V(a), V(b) 및 V(c)의 화합물로부터 선택된다:

및

상기 식에서,

----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;

R¹ 및 R²는독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, PG는 보호기이며;

R³은 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _-10 사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;

X는 반대이온이고,

R¹, R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹,R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

R¹ 및/또는 R²가 PG인 화학식 V의 화합물은 탈보호되어 상응하는 유리 OH 화합물, 즉 하기 화학식 VII의 화합물을 제공할 수 있다:

상기 식에서,

가 =O를 나타내는 경우에는, H는 존재하지 않으며;

R³은C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;

X는 반대이온이고;

R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

화학식 V의 화합물에서 옥사졸리딘 고리는 환원 또는 가수분해(산성 또는 염기성) 조건을 사용하여 절단될 수 있다. 환원 조건 하에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

R³은 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로

가 =O를 나타내는 경우에는, R⁵는 존재하지 않거나,

화학식 V의 화합물에서, R¹ 및 R²가 환원 조건 하에서 제거되는PG인 경우, R⁴ 및 R⁵는 H이고;

PG는 환원 조건 하에서 제거되지 않는 보호기이고,

R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체될 수 있고/있거나 R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

일부 환원 조건 하에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VIII(d)의 화합물을 제공할 수 있다:

상기 식에서,

가 =O를 나타내는 경우에는, R⁵는 존재하지않거나,

PG는 환원 조건 하에서 제거되지 않는 보호기이고,

R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 원자/원자들은 동위원소 표지로 선택적으로 대체된다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 VIII(d)의 화합물에서 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _-6알킬렌C₃ _- ₆사이클로알킬 및 PG로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 Me, Et, Ph, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 PG로부터 선택된다.

가수분해 조건 하에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

R³은 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐_, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;

R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로

가 =O를 나타내는 경우에는, R⁷은 존재하지 않거나,

화학식 V의 화합물에서, R¹ 및 R²가 가수분해 조건 하에서 제거되는 PG인 경우, R⁶ 및 R⁷은 H이고;

PG는 가수분해 조건 하에서 제거되지 않는 보호기이고,

R³, R⁶ 및 R⁷ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³, R⁶ 및 R⁷ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 동위원소로 대체된다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 IX의 화합물에서 R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₆알킬렌C_3- ₆사이클로알킬 및 PG로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 Me, Et, Ph, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 PG로부터 선택된다.

하나의 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물을 제공하기 위한 환원 조건은 화학식 V의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 전환하기 위해 충분한 정도로 진행하도록 하기 위한 시간 및 온도에서, 예를 들면, 약 0.5시간 내지 약 48시간 동안 약 -100℃ 내지 약 100℃에서, 선택적으로 루이스 산의 존재 하에, 금속 수소화물 환원제와 같은 적합한 환원제로 화학식 V의 화합물을 처리하는 단계를 포함한다.

추가적인 구현예에서, 화학식 IX의 화합물을 제공하기 위한 가수분해 조건은 화학식 V의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 전환하기 위해 충분한 정도로 진행하도록 하기 위한 시간 및 온도에서, 예를 들면 약 0.5시간 내지 약 48시간 동안 약 -100℃ 내지 약 100℃에서, 적합한 산성(예를 들면, 아세트산/암모니아 완충액) 또는 염기성(예를 들면, 중탄산 암모늄/암모니아) 조건 하에서 화학식 V의 화합물을 처리하는 단계를 포함한다.

특정한 구현예에서, PG는 화학식 V의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 가수분해시키기 위한 조건 하에서 제거되는 보호기이다. 예를 들면, PG가 알킬 카르보네이트인 경우, 염기성 조건 하에서 가수분해는 옥사졸리딘을 가수분해시키고, 동시에 보호기를 제거한다. 다른 구현예에서, PG가 알킬 아세테이트인 경우, 산성 조건 하에서 가수분해는 옥사졸리딘을 가수분해시키고 동시에 보호기를 제거한다. 당업자는 화학식 V, VIII 및 IX의 화합물과 양립할 수 있는 환원, 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거가능한 다른 보호기가 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다.

대안적인 구현예에서, 화학식 V의 화합물에서 R¹ 및 R²는환원 또는 가수분해 조건 하에서제거되는 PG가 아니고, 화학식 VIII 및 IX의 화합물은 상응하는 유리 하이드록시 화합물(즉, R⁴ 및 R⁵가 H인 화학식 VIII의 화합물 및 R⁶ 및 R⁷이 H인화학식 IX의 화합물)을 제공하도록 PG기를 제거하는 조건 하에서 추가적으로 처리된다.

( ii ) 화학식 I의 화합물의 가수분해

산성 또는 염기성 조건 하에서 화학식 I의 화합물의 가수분해는 하기 화학식 X의 유리 페놀을 제공한다:

상기 식에서,

R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로

가 =O를 나타내는 경우에는, R⁹는 존재하지 않거나;

화학식 I의 화합물에서 R¹ 및 R²가 가수분해 조건 하에서 제거된 PG일 경우, R⁸ 및 R⁹는H이고;

PG는 보호기이고,

이때 화학식 X의 화합물에서, R⁸ 및 R⁹ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R⁸ 및 R⁹ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 X의 화합물에서 R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₆알킬렌C_3- ₆사이클로알킬 및 PG로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 Me, Et, Ph, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 PG로부터 선택된다.

특정한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 PG는 화학식 I의 화합물을 화학식 X의 화합물로 가수분해시키는 조건 하에서 제거되는 보호기이다. 예를 들면, PG가 알킬 카르보네이트인 경우, 염기성 조건 하에서 가수분해는 옥사졸리딘을 가수분해시키고 동시에 보호기를 제거한다. 다른 구현예에서, PG가 알킬 아세테이트인 경우, 산성 조건 하에서 가수분해는 옥사졸리딘을 가수분해시키고 동시에 보호기를 제거한다. 당업자는 화학식 I 및 화학식 X의 화합물과 양립할 수 있는 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거가능한 다른 보호기가 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 대안적인 구현예에서, PG는 화학식 I의 화합물을 화학식 X의 화합물로 가수분해시키는 조건 하에서 제거되지 않는 보호기이고, 화학식 X의 화합물의 제조 후에 분리 단계에서 선택적으로 제거된다.

화학식 X의 화합물은 표준 알킬화 조건 하에서 LG¹은 이탈기이고, R¹⁰은 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _-10아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되는 화학식 R¹⁰-LG¹ (XI)의 화합물과 반응함으로써 N-17에서 선택적으로 알킬화되어, 하기 화학식 XII의 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

R⁸ 및 R⁹는독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로

가 =O를 나타내는 경우에는, R⁹는 존재하지 않으며;

PG는 보호기이고;

R¹⁰은 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬으로부터 선택되고;

R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

화학식 XII의 화합물에서 R⁸ 및/또는 R⁹가 PG인 경우, 본 발명의 하나의 구현예는 화학식 XII의 화합물이 PG를 제거하기 위한 조건 하에서 추가적으로 처리되어 상응하는 유리 하이드록시 화합물(즉, R⁸ 및/또는 R⁹가 H인 화학식 XII의 화합물)을 제공하는 것이다.

하나의 구현예에서, 화학식 XII의 화합물에서 R¹⁰은C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C_1-6알킬렌C₃ _- ₆사이클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, R¹⁰은 Me, Et, 알릴, Ph, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택된다.

이 구현예에서, 알려진 모르핀 유사체, 날트렉손(R¹⁰은 사이클로프로필메틸임), 날부핀(R¹⁰은 사이클로부틸메틸임) 및 날록손(R¹⁰은 알릴임)을 제조하는 것이 가능하다. 이들 후자의 화합물 각각에서, R¹은 H이고, R²는 존재하지 않으며, 고리 C(즉. 하부 고리)는 하기 구조를 갖는다:

.

본 발명의 특정한 실시예에서, 본 발명의 방법을 사용하여 55-65%의 전체 수율로 단지 3가지 작업으로 옥시모르폰을 날트렉손 또는 날록손으로 전환하였다.

본 발명의 방법은 연속 또는 배치 공정을 사용하여 수행될 수 있다. 상업적 규모 제조의 경우 연속 공정이 적합하다. 연속 또는 배치 모드에서 화학적 공정을 수행하는 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다. 연속 공정이 사용되는 경우, 반응 온도 및/또는 압력은 배치 공정에서 사용된 것 보다 더 높을 수 있다.

III . 적용 화합물

상기 식에서,

가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;

PG는 보호기이고;

X는 반대이온이고,

본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 V의 화합물에서 R¹ 및 R²는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₆알킬렌C_3- ₆사이클로알킬 및 PG로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, R¹ 및 R²는독립적으로 Me, Et, Ph, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 PG로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 구현예는 PG가 아세틸과 같은 알킬 아세테이트인 것이다.

다른 구현예에서, 화학식 V의 화합물에서 R³은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, 및 C₁ _-6알킬렌C_3- ₆사이클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, R³은 Me, Et, 알릴, Ph, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택된다.

본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 V의 화합물에서 X는 OH^-, Br^- 또는 Cl^-이다.

하나의 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 V(a), V(b) 및 V(c)의 화합물 또는 이들의 염 또는 용매화물로부터 선택된다:

및

상기 식에서,

----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;

X는 반대이온이고,

본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화합물을 또한 포함한다:

상기 식에서,

가 =O를 나타내는 경우에는, H는 존재하지 않으며;

R³는 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;

X는 반대이온이고;

R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³ 내의 하나의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

다른 구현예에서, 화학식 VII의 화합물에서 R³은C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, 및 C₁ _- ₆알킬렌C_3- ₆사이클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, R³은 Me, Et, 알릴, Ph, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택된다.

본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 VII의 화합물에서 X는 OH^-, Br^- 또는 Cl^-이다.

추가적인 구현예에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VII(a), VII(b) 및 VII(c)의 화합물 또는 이들의 염 또는 용매화합물로부터 선택된다:

및

상기 식에서,

----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;

R³는 C_3-10사이클로알킬, C_3-10사이클로알케닐, C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_6-10아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;

X는 반대이온이고;

본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화합물을 또한 포함한다:

상기 식에서,

R⁴ 및 R⁵는H, C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C_3- ₁₀사이클로알킬및 PG로부터 선택되고, 예외적으로

가 =O를 나타내는 경우에는, R⁵는 존재하지 않으며;

PG는 보호기이고;

하나의 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물에서 R³은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, 및 C_1-6알킬렌C₃ _- ₆사이클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, R³은Me, Et, 알릴, Ph, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택된다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물에서 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₆알킬렌C_3- ₆사이클로알킬 및 PG로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, R⁴ 및 R⁵는독립적으로 H, Me, Et, Ph, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 PG로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 구현예는 PG가 아세틸과 같은 알킬 아세테이트인 것이다.

추가적인 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 VIII(a), VIII(b) 및 VIII(c) 또는 이들의 염 또는 용매화합물로부터 선택된다:

및

상기 식에서,

----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;

R⁴ 및 R⁵는독립적으로H, C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _-10아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬및 PG로부터 선택되고;

PG는 보호기이고;

화학식 X의 화합물 내에서, R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.

다음의 비-제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다.

실시예

실시예 1: N-산화를 위한 일반 절차

4℃로 냉각시킨 디클로로메탄(10 mL) 중 옥시코돈, 옥시모르폰, 또는 3-O-Ac-옥시모르폰 (1g 스케일)의 용액에 mCPBA(1 eq., 77% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 격렬하게 교반되는 디에틸 에테르(100 mL)에 적가하였다. 생성물의 흰색 침전물을 여과하여 거의 정량적인 수율을 수득하였다.

(a) 옥시코돈 N- 옥사이드

R_F= 0.26(디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 90:8:2); [α]_D ²⁰ = -167.6 (c 1, CHCl₃); mp = 220℃ (분해, Et₂O);IR (KBr, cm^-1) v 3426, 3018, 2997, 2956, 2932, 2862, 2832, 2312, 2243, 2160, 2133, 1900, 1723, 1632, 1606, 1533, 1499, 1461, 1436, 1342, 1312, 1256, 1160, 1017, 976, 933, 816; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6.76 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.67 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.78 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62(d, 1H, J=5.1 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.10 (m, 6H), 2.24 (ddd, 1H, J=3.0, 3.0, 14.4 Hz), 1.97 (ddd, 1H, J=3.0, 4.8, 12.6 Hz), 1.70 (dd, 1H, J=3.3, 12.5 Hz), 1.61 (ddd, 1H, J=3.3, 12.9, 14.4 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 207.74, 145.32, 143.96, 129.28, 120.33, 120.08, 115.75, 89.93, 75.78, 72.23, 61.69, 59.54, 59.85, 49.94, 34.93, 32.89, 28.68, 25.80; MS (+EI)m/z (%)332 (100), 314 (29); C₁₈H₂₂NO₅에 대한 HRMS (+FAB): 계산치332.14980. 실측치 332.14636.

(b) 3-아세틸- 옥시모르폰 N- 옥사이드

옥시모르폰(600 mg; 1.99 mmol)을 테트라하이드로푸란(8 mL)에 용해시켰다.그 다음 고체 K₂CO₃(275 mg; 1.99 mmol) 및 아세트산 안하이드라이드(188 μL, 1.99 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC(95/5 디클로로메탄:메탄올, 이중 전개)는 오로지 시작 물질의 흔적만을 나타내었다. 조 물질을 분리 없이 산화 프로토콜에 적용시켜 고체로서 N-옥사이드 제공하였다: [α]_D ²⁰ = -189.33 (c 1, CHCl₃); mp = 160℃ (CHCl₃);IR (KBr, cm^-1) v 3449, 2968, 2938, 1764, 1726, 1685, 1654, 1627, 1495, 1444, 1373, 1287, 1219, 1193, 1161, 1111, 1044, 931, 629; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ12.25 (bs, 1H), 6.91 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.72 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.80 (s, 1H), 3.60 (d, 1H, J=5.1 Hz), 3.36-3.03 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (ddd, 1H, J=3.0, 3.0, 14.7 Hz), 1.96 (ddd, 1H, J=3.0, 4.8, 12.6 Hz), 1.71 (dd, 1H, J=3.9, 11.4 Hz), 1.58 (ddd, 1H, J=3.6, 14.1, 14.1 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 206.97, 168.31, 148.23, 133.53, 129.93, 125.90, 124.10, 119.84, 90.15, 75.44, 72.14, 61.51, 59.49, 49.77, 34.84, 32.62, 28.94, 25.82, 20.74; MS (FAB+)m/z (%)360 (100), 342 (20); C₁₉H₂₂NO₆에 대한 HRMS (+FAB): 계산치360.14471. 실측치 360.14441.

(c) 3- 에톡시카르보닐 - 옥시모르폰 N- 옥사이드

옥시모르폰(100 mg, 0.33 mmol)을 에틸 아세테이트(1 mL)에 현탁시키고 에틸클로로포르메이트(32 μL, 33 mmol)를 적가하고 트리에틸아민(46 μL, 33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물(흰색 현탁액)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석(디클로로메탄/메탄올/암모니아(90:8:2))은 본질적으로 생성물로의 순수한 전환(R _f =0.70)을 나타냈으며, 이 생성물을 분리 없이 산화 프로토콜에 즉시 적용하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: R_F= 0.28 (디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 90:8:2); [α]_D ²⁰ = -50 → -120 (c 1, CH₂Cl₂) 동적 회전; mp = 112-115℃ (i-PrOH);IR (KBr, cm^-1) v 3432, 3062, 2980, 2935, 2361, 2343, 1768, 1728, 1627, 1497, 1445, 1371, 1261, 1195, 1164, 1065, 1002, 931, 864, 738; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7.01 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.86 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.69(d, 1H, J=6.0 Hz), 3.38-3.35 (m, 5H), 3.27(ddd, 1H, J= 4.2, 13.2, 13.2 Hz), 3.22 (dd, 1H, J=5.4,19.86 Hz), 3.16(ddd, 1H, J=4.8, 14.4, 14.4 Hz), 3.13(ddd, 1H, J=4.2, 12.0, 12.0 Hz), 2.26 (ddd, 1H, J=3.0, 3.0, 14.4 Hz), 2.02 (ddd, 1H, J=3.0, 4.8, 13.2 Hz), 1.74 (dd, 1H, J=1.8, 13.2 Hz), 1.61 (ddd, 1H, J=3.0, 14.4, 14.4 Hz), 1.39 (t, 3H, J=7.2 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ206.65, 152.66, 148.14, 134.09, 130.15, 126.16, 123.83, 119.90, 90.26, 75.47, 72.22, 65.36, 61.54, 59.44, 49.75, 34.85, 32.56, 28.98, 25.86, 14.14; MS (+EI)m/z (%)390 (100); C₂₀H₂₄NO₇에 대한 HRMS (+EI): 계산치 390.15528. 실측치 390.15495.

실시예 2: (5 aR ,8 aS ,11 aR ,11 bS )-2- 메톡시 -5,5a,9,10- 테트라하이드로 -6,11b-에타노-7H- 푸로[2',3',4',5':4,5]페난트로 [9,8a-d] 옥사졸 -11(11 aH )-온

옥시코돈 N-옥사이드(실시예 1a, 150 mg; 0.45 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아세톤/N₂(l) 욕에서 -20 내지-25℃로 냉각시키고 버제스 시약(150 mg; 0.63 mmol)을 한번에 고체로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고 실온으로 가온하였다. -5℃에서, 반응 혼합물의 색은 무색에서 황색(yellowish)으로 변화하였다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고 NaHCO₃(2 x 10 mL)로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄(15 mL)으로 재-추출하고 합쳐진 유기층을 MgSO₄로건조하고 농축하여, 노란색 고체로서 157 mg의 표제 옥사졸리딘을 수득하였다. 화합물은 실리카, 저-융점, 흡습성 고체 상에서 안정하지 않았으며; 데이터는 90% 순도에서 수집하였다.

R_F= 0.7(디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 90:8:2); [α]_D ²⁰ = -113.3 (c 1, CHCl₃); IR (KBr, cm^-1) v 2926, 2854, 1728, 1635, 1610, 1506, 1441, 1385, 1335, 1313, 1277, 1257, 1165, 1088, 1074, 1003, 951, 926, 895, 779; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 6.78 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.72 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.75 (d, 1H, J=6.0 Hz), 4.71 (d, 1H, J=6.0 Hz), 4.69 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (d, 1H, J=18.6 Hz), 3.27 (d, 1H, J=7.8 Hz), 3.16 (dd, 1H, J=7.8, 18.6 Hz), 2.92 (ddd, 1H, J=4.8, 14.4, 14.4 Hz), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.43 (ddd, 1H, J=3.0, 3.0, 10.5 Hz), 2.39 (m, 1H), 2.00 (ddd, 1H, J=3.9, 3.9, 13.8 Hz), 1.68 (ddd, 1H, J=3.0, 3.0, 14.7 Hz), 1.56 (m, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ 207.15, 144.74, 142.86, 129.10, 123.20, 120.03, 115.19, 91.01, 86.49, 77.21, 64.10, 56.78, 52.58, 44.35, 37.14, 34.12, 30.56, 26.80; MS (+EI)m/z (%)313 (100), 257 (8), 229 (8); C₁₈H₁₉NO₄에 대한 HRMS (+EI): 계산치 313.13141. 실측치 313.13128.

실시예 3: (5 aR ,8 aS ,11 aR ,11 bS )-2- 아세톡시 -5,5a,9,10- 테트라하이드로 -6,11b-에타노-7H- 푸로[2',3',4',5':4,5]페난트로 [9,8a-d] 옥사졸 -11(11 aH )-온, 원-포트 프로토콜

옥시모르폰(600 mg; 1.99 mmol)을 테트라하이드로푸란(8 mL)에 용해시켰다. 그 후 고체 K₂CO₃(275 mg; 1.99 mmol) 및 아세트산 안하이드라이드(188 μL, 1.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC(95/5 디클로로메탄:메탄올, 이중 전개)는 오로지 시작 물질의 흔적만을 나타내었다. 그 후, 반응 혼합물을 빙욕에서 ~4℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(6 mL) mCPBA(446 mg; 1.99 mmol; 77% 순도)의 냉각(4℃) 용액을 1분 기간에 걸쳐 적가하였다. [mCPBA의 용액을 디클로로메탄(9 mL) 중에 669 mg mCPBA(77%)를 용해시키고 MgSO₄(670 mg)를 첨가하여 제조하였다. 상기 혼합물을 30분의 기간에 걸쳐 여러 차례 교반시키고, 빙욕에서 4℃로 냉각시켰다.] 1시간 교반한 후, N-옥사이드의 흰색 침전물이 형성되었고, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 그 후, 디클로로메탄 (7 mL) 중에 버제스 시약(593 mg, 2.49 mmol)을 -20℃에서 2분 시간에 걸쳐 반응 혼합물로 삽관(cannulate)하였다. 반응 혼합물을 10℃로 가온 (3시간 총 반응 시간)하도록 한 후, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 용액(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 수층을 에틸아세테이트(2 x 20 mL)로 재추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 636 mg(93%)의 상당히 순수한(92-95%) 물질을 수득하였다. 25℃ 내지 5-10℃의 온도 체제에서 EtOH/ i-PrOH 1:1(2 mL)의 혼합물로부터 생성물을 결정화시켜 520 mg(76%)의 생성물을 제공하였다. 1 그램의 스케일의 실험의 반복으로 고체로서 78%의 표제 화합물을 수득하였다.

R_F= 0.7(디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 90:8:2); [α]_D ²⁰ = -84.1 (c 1, CHCl₃); mp = 179-182℃ (i-PrOH);IR (KBr, cm^-1) v 2954, 2892, 2864, 2834, 1765, 1722, 1624, 1494, 1445, 1370, 1339, 1317, 1216, 1201, 1185, 1158, 1073, 1009, 958, 930, 889, 781; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 6.90 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.73 (d, 1H, J=6.0 Hz), 4.70 (d, 1H, J=6.0 Hz), 4.69 (s, 1H), 3.37 (d, 1H, J=19.2 Hz), 3.27 (d, 1H, J=7.8 Hz), 3.17 (dd, 1H, J=7.8, 19.2 Hz), 2.89 (ddd, 1H, J=4.8, 14.4, 14.4 Hz), 2.80 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 5H), 1.98 (ddd, 1H, J=3.3, 4.2, 13.8 Hz), 1.67 (ddd, 1H, J=3.1, 14.4, 14.4 Hz), 1.56 (m, 1H);¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ 206.36, 168.57, 147.49, 132.45, 129.76, 128.65, 123.49, 119.97, 91.25, 86.53, 77.00, 63.95, 52.40, 44.23, 37.09, 34.09, 30.28, 27.13, 20.83; MS (+EI)m/z (%)341 (8), 299 (100), 243 (7); C₁₉H₁₉NO₅에 대한 HRMS (+EI): 계산치 341.12632. 실측치 341.12606.

실시예 4: (5 aR ,8 aS ,11 aR ,11 bS )-2-[( 에톡시카르보닐 ) 옥시 ]-5,5a,9,10- 테트라하이드로 -6,11b- 에타노 -7H- 푸로[2',3',4',5':4,5]페난트로 [9,8a-d] 옥사졸 -11(11aH)-온, 원-포트 프로토콜

옥시모르폰(100 mg, 0.33 mmol)을 에틸 아세테이트(1 mL)에 현탁시키고 에틸클로로포르메이트(32 μL, 33 mmol)를 적가하고 트리에틸아민(46 μL, 33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물(흰색 현탁액)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석(디클로로메탄/메탄올/암모니아(90:8:2))은 본질적으로 에틸 카르보네이트-보호된 옥시모르폰으로의 순수한 전환을 나타내었다.

그 후, 카르보네이트를 함유하는 조 반응 혼합물을 빙욕에서 4℃로 냉각시키고, mCPBA의 용액[용액은 다음와 같이 준비하였다: mCPBA(148 mg, 77% 과산화물 함량, 0.66 mmol)를 에틸 아세테이트(2 mL)에 용해시키고 MgSO₄(140 mg)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 건조한 후, 4 ℃로 냉각시킴]의 1 mL의 앨리쿼트를 적가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석(디클로로메탄/메탄올/암모니아(90:8:2))은 본질적으로 카르보네이트 보호된-생성물 R _f =0.28로의 순수한 전환을 나타내었다. 그 후, 반응 혼합물을 -25℃로 냉각하고 버제스 시약을 한번에 고체로서 첨가하였다. 그 후, 흰색에서 노란색 현탁액으로 색이 변화하는 동안, 혼합물을 약 2-3시간 동안 실온에 도달하도록 방치하였다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, NaHCO₃(2 x 4 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트(5 mL)로 재-추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고 농축하여 125 mg의 조 옥사졸리딘(85-90% 순도)을 저 융점 고체로서 ~84% 수율로 수득하였다:

R_F= 0.70(디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 90:8:2); [α]_D ²⁰ = -64.19 (c 1, CHCl₃); mp = 저-융점 고체;IR (KBr, cm^-1) v 3448, 2960, 2945, 2924, 2887, 1764, 1728, 1626, 1498, 1448, 1372, 1341, 1257, 1237, 1208, 1164, 1073, 1027, 931, 783; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 6.99 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.78 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.76 (d, 1H, J=6.0 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.72 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.38 (d, 1H, J=18.6 Hz), 3.29 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.19 (dd, 1H, J=7.8, 19.2 Hz), 2.90 (ddd, 1H, J=4.8, 14.4, 14.4 Hz), 2.82 (bd, 2H, J=8.4 Hz), 2.42 (bd, 1H, J=13.2 Hz), 2.39 (m, 1H), 1.99 (ddd, 1H, J=~1.0, ~1.0, 13.8 Hz), 1.69 (ddd, 1H, J=~1.0, 13.2, 13.2 Hz), 1.58 (d, 1H, J=12.6 Hz), 1.39 (t, 3H, J=7.2 Hz);¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ 206.19, 152.91, 147.38, 132.97, 130.00, 128.95, 123.15, 120.02, 91.35, 86.50, 65.15, 63.91, 52.37, 44.20, 37.07, 34.11, 30.23, 27.13, 14.16, 1.03; MS (+EI)m/z (%)371 (13), 327 (14), 299 (100); C₂₀H₂₁NO₆에 대한 HRMS (+EI): 계산치 371.13689. 실측치 371.13697.

중간체(보호된 옥시모르폰 및 보호된 옥시모르폰 N-옥사이드)의 분석 샘플을 단계적 방식으로 제조하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 실시예 4로부터의 옥사졸리딘의 분석 샘플을 보호된 옥시모르폰으로부터 제조하였다. N-산화 및 버제스 시약으로의 처리는 2 단계로 95% 수율(95% 순도)로 수행하였다. 실시예 4로부터의 생성물의 결정화는 가능하지 않았는데, 생성물이 저-융점 흡습성 고체이기 때문이다).

옥시모르폰 O-에틸 카르보네이트 :

R_F= 0.75(디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 90:8:2); [α]_D ²⁰ = -146.84 (c 1, CH₂Cl₂); mp = 156-157℃ (i-PrOH);IR (KBr, cm^-1) v 3433, 2982, 2936, 2907, 2870, 2811, 1755, 1727, 1627, 1498, 1447, 1373, 1348, 1321, 1197, 1165, 1032, 934, 782; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 6.92 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.71 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.09 (bs, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.20 (d, 1H, J=18.6 Hz), 3.02(ddd, 1H, J=4.8, 14.4, 14.4 Hz), 2.90 (d, 1H, J=6.0 Hz), 2.60 (dd, 1H, J=6.0, 18.6 Hz), 2.49 (dd, 1H, J=4.8, 12.0 Hz), 2.47 (m, 4H), 2.32 (ddd, 1H, J=3.0, 3.0, 14.4 Hz), 2.16 (ddd, 1H, J=4.2, 12.6, 12.6 Hz), 1.89 (ddd, 1H, J=3.0, 4.8, 13.2 Hz), 1.63 (ddd, 1H, J=3.0, 13.8, 13.8 Hz), 1.59 (dd, 1H, J=3.6, 13.2 Hz), 1.38 (t, 3H, J=7.2 Hz);¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ 207.51, 152.89, 147.59, 133.08, 130.59, 130.22, 122.59, 119.43, 90.69, 70.20, 65.09, 64.40, 50.05, 45.06, 42.71, 36.02, 31.11, 30.56, 22.27, 14.15; MS (+EI)m/z (%)373 (100), 329 (21), 301 (99), 244 (34), 216 (38); C₂₀H₂₃NO₆에 대한 HRMS (+EI): 계산치373.15254. 실측치 373.15284.

실시예 5: 노르옥시모르폰

A. 아세트산 완충액: 실시예 3으로부터의 옥사졸리딘(0.1 g, 0.29 mmol)을AcOH/NH₃ 완충액(pH 9, 10% w/w, 1.5 mL)에 현탁하고, 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성물의 연한 갈색 침전물을 여과하고 건조하여 약간 갈색을 띄는 고체로서 69 mg(82%)의 노르옥시모르폰을 수득하였다. m.p. > 300℃.(lit. > 300℃). ^xvi

B. 암모늄 카르보네이트 완충액: 실시예 3으로부터의 옥사졸리딘(0.2 g, 0.57 mmol)을 NH₄HCO₃/NH₃ 완충액(pH 9, 10% w/w, 1 mL)에 현탁하고 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성물의 연한 갈색 침전물을 여과하고 건조하여 약간 갈색을 띄는 고체로서 131 mg (78%)의 노르옥시모르폰을 수득하였다. m.p. > 300℃.

실시예 6: 날트렉손

사이클로프로필메틸 브로마이드(64 mg; 0.479 mmol) 및 Et₃N(45㎕; 0.327 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)/H₂O (10:1; 0.35 mL)의 혼합물 중의 노르옥시모르폰(실시예 5, 100 mg; 0.348 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그때, 추가의 Et₃N(45㎕; 0.327 mmol)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(15 mL)으로 희석하고 포화된 NaHCO₃(3 x 3 mL)로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄(5 mL)으로 재-추출하고 합쳐진 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 잔류물(디클로로메탄/메탄올 4:1)을 컬럼 크로마토그래피 하여 흰색 고체로서 103 mg(87%)의 날트렉손을 제조하였다: mp 173-175℃(아세톤), mp 159-161 ℃(MeOH), [lit. mp 174-176 ℃(아세톤)]^xvii 문헌^xviii에서 기술된 물질과 모든 점에서 동일함.

R_f 0.42(에틸 아세테이트 + 20% MeOH); [α]²⁰ _D = -207.00 (c=1, CHCl₃); IR (CHCl₃) v 3568, 3359, 3010, 2931, 2834, 1723, 1620, 1317, 1146, 1058, 943; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.82 (bs, 1H, OH), 4.74 (s,1H), 3.21 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.72 (dd,J=12.0, 4.8 Hz, 1H), 2.58 (dd,J=18.4, 6.0 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 3H), 2.34 (ddd,J=14.5, 3.0, 3.0 Hz,1H), 2.18 (ddd,J=12.2, 3.8, 3.8 Hz,1H), 1.91 (m, 1H), 1.66 (ddd,J=14.2, 14.2, 3.3 Hz,1H), 1.59 (ddd,J=12.8, 2.7 Hz,1H), 0.88 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.16 (m, 2H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ210.02, 142.51, 138.80, 129.05, 124.25, 119.90, 117.91,90.60, 70.32, 62.01, 59.21, 51.07, 43.60, 36.21, 31.36, 30.65, 22.62, 9.42, 4.02, 3.81; MS (+EI) m/z (%): 47 (15), 55 (41), 84 (100), 110 (12), 202 (5), 256 (12), 286 (7), 300 (15), 341 (64); C₂₀H₂₃NO₄에 대한 HRMS: 계산치341.1627, 실측치 341.16320.

실시예 7: 날록손

알릴 브로마이드(56 mg; 0.463 mmol) 및 Et₃N(45㎕; 0.327 mmol)을 NMP/H₂O(10:1; 0.35 mL)의 혼합물 중의 노르옥시모르폰(실시예 5, 100 mg; 0.348 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이때, 추가의 Et₃N(45㎕; 0.327 mmol)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 추가로 7.5시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(15 mL)으로 희석하고 포화된 NaHCO₃(3 x 3 mL)로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄(5 mL)으로 재-추출하고 합쳐진 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 4:1)하여 흰색 고체로서 96 mg (84%)의 날록손을 제조하였다: mp 181-182℃(에틸 아세테이트), mp 159-161℃(MeOH), [lit. mp 173-175℃]^xix, [lit.179.5℃(톨루엔)]^xx 문헌^xxi에서 기술된 물질과 모든 점에서 동일함.^.

실시예 8: 날부폰

노르옥시모르폰(실시예 5, 220 mg; 0.766 mmol), 탄산 수소 나트륨(77 mg; 0.92 mmol), 사이클로부틸메틸 브로마이드(160 mg; 1.07 mmol) 및 NMP(1 mL)의 슬러리를 90℃에서 19시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각하고 물(10 mL)로 퀀칭하였다. pH를 9로 조정한 후, 생성물을 DCM(3x5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피로 흰색 고체로서 180 mg(66%)의 날부폰을 제조하였다; mp 170-172℃(아세톤), [lit. 173-174℃(클로로포름)]^xxii; R_f 0.64 (에틸 아세테이트 + 20% 메탄올); [α]²⁰ _D = -180.44 (c =1.0, MeOH); IR (CHCl₃) v 3561, 3454, 2966, 2931, 2830, 1720, 1616, 1457, 1318, 1142, 1057, 944 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.64 (bs, 1H, OH), 4.72 (s, 1H), 3.11 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=14.4, 14.4, 3.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.57 (m, 5H), 2.42 (ddd, J=12.4, 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.33 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J=12.0, 12.0, 2.2 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.66 (ddd, J=13.6, 13.6, 2.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J=12.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 209.68, 143.45, 138.69, 129.02, 124.34, 119.87, 117.71, 90.58, 70.31, 62.74, 60.48, 50.93, 43.74, 36.18, 33.73, 31.32, 30.69, 27.00, 26.79, 22.96, 18.76; MS (FAB+) m/z (%): 41 (27), 69 (9), 98 (5), 300 (88), 355 (38), 356 (100); C₂₁H₂₆NO₄에 대한 HRMS: 계산치 356.1856, 실측치 356.18552.

실시예 9: (5 aR ,8 aS ,11 aR ,11 bS )-6-알릴-2- 메톡시 -11-옥소-5,5a,9,10,11- 펜타하이드로 -6,11b- 에타노 -7H- 푸로[2',3',4',5':4,5]페난트로 [9,8a-d] 옥사졸 -6- 이윰 브로마이드

실시예 2로부터의 화합물(20 mg; 0.064 mmol)을 니트로메탄(0.5 mL)에 용해시키고 알릴 브로마이드(77 mg; 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 침전된 고체를 여과하고 진공 건조하여 본질적으로 순수한 4급 염(22 mg, 80 %)을 수득하였다.

R _f = 0.10-0.15(디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 90:8:2); [α]_D ²⁰ = -108.4 (c 1, MeOH); IR (KBr, cm^-1) v 3416, 2960, 2933, 2839, 1729, 1638, 1615, 1508, 1446, 1331, 1319, 1278, 1194, 1165, 1112, 1087, 1061, 1007, 948, 916, 801;¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6.97 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.09 (m, 1H), 5.83 (d, 1H, J=15.6 Hz), 5.78 (d, 1H, J=9.3 Hz), 5.50 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.24 (dd, 1H, J=2.1, 5.1 Hz), 5.12 (s, 1H), 4.41 (dd, 1H, J=7.5, 13.2 Hz), 4.33 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.17 (dd, 1H, J=7.2, 13.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (dddd, 1H, J=3.3, 3.3, 7.2, 21.3 Hz), 3.24 (ddd, 1H, J=2.1, 4.8, 15.0 Hz), 2.99 (ddd, 1H, J=4.2, 14.1, 14.1 Hz), 2.77 (ddd, 1H, J=5.7, 14.4, 14.4 Hz), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (ddd, 1H, J=3.9, 15.6, 15.6 Hz);¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz): 주요 회전이성질체(rotamer) δ 205.7, 144.8, 143.5, 128.5, 126.9, 124.0, 120.6, 120.3, 117.1, 89.4, 87.9, 83.7, 70.3, 60.6, 56.3, 51.7, 50.5, 34.4, 30.8, 29.4, 22.5; MS (FAB+) m/z (%) 354(100); C₂₁H₂₄NO₄에 대한 HRMS (FAB+): 계산치 354.17053. 실측치 354.17047.

주: 600 MHz/150 MHz NMR에서 탄소 시그널은 회전이성질체를 표시함.

실시예 10: (5 aR ,8 aS ,11 aR ,11 bS )-2- 아세톡시 -6-알릴-11-옥소-5,5a,9,10,11-펜타하이드로-6,11b- 에타노 -7H- 푸로[2',3',4',5':4,5]페난트로 [9,8a-d] 옥사졸 -6-이윰 브로마이드

실시예 3의 화합물(25.5 mg, 0.075 mmol)을 0.3 mL 니트로메탄 중의 3 당량 알릴 브로마이드(19.0 ㎕, 0.224 mmol)와 함께 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 본질적으로 정량적 수율로 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.

R_F= 0.2(디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 90:8:2); [α]_D ²⁰= -88 to -92 (c1, MeOH);IR (KBr) v 3448,2931, 1761, 1731, 1554, 1448, 1198 cm^-1;¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.21-6.06 (m, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.55 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 2.1, 5.4 Hz), 5.20 (s, 1H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.29 (dd, 1H, J = 7.2, 13.2 Hz), 3.90 (d, 1H, J = 20.7 Hz), 3.80 (dd, 1H, J = 5.4, 13.2 Hz), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.27 (dddd, J = 1.4, 4.4, 6.0, 12.7 Hz),2.98(ddd, 1H, J = 4.2, 14.1, 14.1 Hz), 2.81 (ddd, 1H, J = 5.7, 13.5, 13.8 Hz), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.79 (ddd, 1H, J = 3.3, 14.4, 14.4 Hz) ppm; ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 205.4, 168.8, 147.7, 132.9, 128.7, 127.6, 126.4, 124.6, 124.1, 120.6, 89.9, 87.9, 83.5, 70.1,60.6, 51.5,50.5, 34.5, 30.8, 29.2, 23.0, 19.2 ppm; MS (FAB+)m/z %: 414 (M+CH₃OH) (100), 382 (M⁺) (83), 352 (13), 310 (7), 185 (6), 77 (7), 43 (11). C₂₂H₂₄NO₅ 에 대한 HRMS: 계산치382.16545 실측치: 382.16100.

실시예 11: (5 aR ,8 aS ,11 aR ,11 bS )-6-알릴-2- 하이드록시 -11-옥소-5,5a,9,10,11-펜타하이드로-6,11b- 에타노 -7H- 푸로[2',3',4',5':4,5]페난트로 [9,8a-d]옥 사 졸-6- 이윰 하이드록사이드

실시예 3의 화합물(60 mg, 0.176 mmol)을 니트로메탄(0.6 mL)에 용해하고 알릴 브로마이드(0.15 mL, 1.759 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 이때 TLC(DCM/MeOH/NH₄OH 90/9/1)는 오로지 생성물의 형성만을 나타내었다. 이때에는 어떠한 침전물도 관찰되지 않았고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 12시간 후 TLC는 그 전날로부터의 결과와 일치하였다. 용매를 아르곤 스트림 하에 증발시키고, 조 물질의 NMR을 얻었다. NMR은 10%의 "용매화된" 생성물을 나타내었다. 몇 시간 동안 CD₃OD 중에 화합물을 둔 후, "용매화된" 생성물에 대한 "네이키드(naked)"의 비율은 변화하였다(40%, 600 MHz에서의 NMR 참조). CD₃OD를 증발시키고, 혼합물을 NaHCO₃(0.3 mL)의 포화된 용액 중에서 교반하고, 농축하여 건조한 후, 잔류물을 DCM/MeOH/H₂O 5/1/0.06으로 실리카겔(7 ㎖) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 52 mg(83%)의 표제 화합물을 (쌍자이온으로서) 제조하였다.

R_F= 0.1(디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 90:8:2) [α]_D ²⁰= -106.971 (c2, MeOH);IR (KBr) v 3422, 3258, 2969, 1728, 1627, 1504, 1464, 1319, 1087, 920 cm^-1;¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.80 (s, 2H), 6.15-6.04 (m, 1H), 5.83 (d,1H, J = 17.1 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 9.9 Hz),5.50 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.25 (dd, 1H, J = 2.4, 5.4 Hz), 5.10 (s, 1H), 4.42 (dd, 1H, J = 7.5, 13.2 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 6.9, 13.2 Hz), 3.78-6.68 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.00 (ddd 1H, J = 4.8, 14.1, 14.1 Hz), 2.77 (ddd, 1H, J = 6.0, 13.5, 13.5 Hz), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.79 (ddd, 1H, J = 3.3, 15.6, 15.6 Hz) ppm; ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 206.6, 143.5,140.3, 128.6, 126.6, 124.1, 120.6, 119.2, 118.8, 89.3, 87.9,83.8, 70.4, 60.6, 51.7,50.7, 34.5, 30.8, 29.4, 22.6 ppm; MS (FAB+)m/z %: 340 (M⁺) (13), 176 (16), 149 (27), 136 (21), 95 (24), 83 (32), 69 (70), 55 (68), 43 (100). C₂₀H₂₂NO₄에 대한 HRMS: 계산치: 340.15488 실측치 340.15459.

실시예 12: 3- 아세톡시 -17-(2- 니트로에틸 )- 노르옥시모르폰

실시예 3(59 mg, 0.173 mmol)의 화합물을 니트로메탄(0.6 mL)에 용해시키고, 사이클로프로필메틸 브로마이드(50.0 μL, 0.519 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하였고, 이때 TLC 분석(DCM/MeOH/NH₄OH 90/9/1)은 어떠한 진행도 나타내지 않았으며, 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 이 시간 후에, TLC 분석은 시작 물질의 흔적을 나타내었고 추가의 사이클로프로필메틸 브로마이드(50.0 μL, 0.519 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 용매를 아르곤 스트림 하에 증발시켰다. DCM/MeOH 100/1 내지 25/1의 구배 용리액으로 잔류물(6 mL의 실리카겔)을 크로마토그래피하여 무색 유리질(glassy) 물질로서 27mg의 표제 화합물(38%)과 추가적으로 화합물의 분리불가능한 혼합물(14mg)을 생성물로서 수득하였다. MeOH로 분쇄 후에, 표제 화합물을 흰색 결정형 고체로서 수득하였다.

R_F= 0.9(디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 90:8:2); mp = 145-174℃, 갈색으로 변함(MeOH); [α]_D ²⁰= -148.46 (c1, CHCl₃);IR (KBr) v 3427, 2931, 2837, 1767,1728, 1554, 1443, 1370, 1214, 1187 cm^-1;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.69 (s, 1H),4.62-4.47 (m, 2H), 3.27 (ddd, 1H, J = 4.8, 8.1, 14.4 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 18.9 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 4.2, 10.2 Hz),3.01 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 5.1, 12.9 Hz), 2.77 (dd, 1H, J = 5.7, 18.6 Hz), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.33 (s, 3H),1.90 (ddd, 1H, J = 3.0, 5.1, 13.2 Hz), 1.67-1.55 (m, 2H) ppm; ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ207.4, 168.5, 147.8, 132.8, 129.8, 129.6, 123.2, 119.4, 90.4, 73.7, 70.1, 70.0, 63.9, 51.9, 50.2, 43.4, 35.9, 31.0, 30.3, 24.7, 20.8 ppm; MS (FAB+) m/z %: 403 (M+H⁺) (100), 402 (M⁺) (21), 385 (14), 360 (45), 342 (17), 300 (6), 214 (15), 187 (7), 129 (7), 84 (7), 56 (14), 43 (19). C₂₀H₂₃N₂O₇에 대한 HRMS: 계산치: 403.15053 실측치: 403.15129.

실시예 13:

예비 실험에서, 상기 4급 염의 환원은 루이스 산으로 C-14 산소의 활성화를 포함하는 다양한 조건 하에서 시도하였다. C-14 메틸 에테르를 상기 반응식에서 나타낸 바와 같이 수득하였다. 산 완충액 또는 염기성 조건 하에서의 화합물의 가수분해는 날트렉손을 제공하였다.

본 발명이 현재 바람직한 실시예라고 고려되는 것들을 참조로서 기술하고 있지만, 본 발명은 개시된 실시예로 제한되는 것이 아님을 이해해야만 한다. 반대로, 본 발명은 첨부된 특허청구범위의 정신 및 범위 내에 포함되는 다양한 변형 및 등가의 배열을 포괄하는 것으로 의도된다.

모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 그 전체가 참조로서 포함되도록 지시된 바처럼 그 전체가 동일한 정도로 참조로서 본 명세서에 포함된다. 본 발명 내의 용어가 참조로서 본 명세서에 포함된 문헌에서 달리 정의된 것이 발견되는 경우, 본 명세서에 제공된 정의가 상기 용어에 대한 정의로서 작용할 것이다.

본 명세서에 참조된 문헌에 대한 전체 인용

Claims

하기 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며;
R¹ 및 R²는독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로
가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;
PG는 보호기임;
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 조건 하에서 산화제와 반응시키는 단계:

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며;
R¹ 및 R²는독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로
가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;
PG는 보호기임; 및
(b) 화학식 III의 화합물을 화학식 I의 화합물을 제공하는 조건 하에서 고리화탈수 시약과 반응시키는 단계,
이때 화학식 I, II 및 III의 화합물에서, R¹ 및 R² 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹ 및 R² 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.
제 1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I(a), I(b) 및 I(c)의 화합물로부터 선택되는 것인 방법:

및

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R¹ 및 R²는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, PG는 보호기이며;
R¹ 및 R² 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹ 및 R² 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹ 및 R²은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₆알킬렌C₃ _- ₆사이클로알킬 및 PG로부터 선택되는 것인 방법.
제3항에 있어서, R¹ 및 R²는 독립적으로Me, Et, Ph, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 PG로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화제는 과산화물 또는 과산인 것인 방법.
제5항에 있어서, 상기 산화제는 m-클로로퍼벤조산(mCPBA)인 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리화탈수 시약은 버제스 시약, TsCl, CrO₃, DCC, XtalFluor^TM 및 카르보닐디이미다졸로부터 선택되고, 바람직하게는 버제스 시약인 것인 제조 방법.
제7항에 있어서, 상기 버제스 시약을 사용하여 화학식 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 조건은 화학식 III의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하기 위해 충분한 정도로 진행하도록 하기 위한 시간 동안, 불활성 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 내에서 약 -50℃ 내지 약 50℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 상기 버제스 시약 및 화학식 III의 화합물은 약 1.5:1 내지 약 1:1의 몰비로 사용되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물을 제공하는 조건 하에서 하기 화학식 IV의 알킬화 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 V의 제조 방법:

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며;
R¹ 및 R²는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로
가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;
PG는 보호기이고;
R³는 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;
X는 반대이온이고,
R³-LG VI,
상기 식에서, R³는 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_6-10아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고, LG는 이탈기이며,
이때, 화학식 I, V 및 VI의 화합물에서, R¹,R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹,R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 동위원소 표지로 선택적으로 대체된다.
제10항에 있어서, R³은C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, 및 C₁ _- ₆알킬렌C₃ _- ₆사이클로알킬로부터 선택되는 것인 방법.
제11항에 있어서, R³은 Me, Et, 알릴, Ph, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되는 것인 방법.
제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, LG는 할로, Ms, Ts, Ns, Tf 및 C_1-6아실로부터 선택되는 것인 방법.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X는 LG의 음이온인 것인 방법.
제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 V(a), V(b) 및 V(c)의 화합물로부터 선택되는 것인 방법:

및

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R¹ 및 R²는독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, PG는 보호기이며;
R³은 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;
X는 반대이온이고,
R¹, R² 및 R³내의 하나 이상의 이용가능한 수소/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹,R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.
R¹ 및/또는 R²가PG인 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 탈보호시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며, 예외적으로
가 =O를 나타내는 경우에는, H는 존재하지 않으며;
R³은C_3-10사이클로알킬, C_3-10사이클로알케닐, C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_6-10아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;
X는 반대이온이고;
R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.
환원 조건 하에서 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 처리하는 단계를 포함하는 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며;
R³은 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;
R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로
가 =O를 나타내는 경우에는, R⁵는 존재하지 않거나,
화학식 V의 화합물에서, R¹ 및 R²가 환원 조건 하에서 제거되는PG인 경우, R⁴ 및 R⁵는 H이고;
PG는 환원 조건 하에서 제거되지 않는 보호기이고,
R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 F로 선택적으로 대체될 수 있고/있거나 R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.
가수분해 조건 하에서 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 처리하는 단계를 포함하는 하기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며;
R³은 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐_, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;
R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 독립적으로 선택되고, 예외적으로
가 =O를 나타내는 경우에는, R⁷은 존재하지 않거나,
화학식 V의 화합물에서, R¹ 및 R²가 가수분해 조건 하에서 제거되는 PG인 경우, R⁶ 및 R⁷은 H이고;
PG는 가수분해 조건 하에서 제거되지 않는 보호기이고,
R³, R⁶ 및 R⁷ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 F로 대체되고/대체되거나 R³, R⁶ 및 R⁷ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 동위원소로 대체된다.
제17항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물을 제공하기 위한 환원 조건은 화학식 V의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 전환하기 위해 충분한 정도로 진행하도록 하기 위한 시간 및 온도에서, 선택적으로 루이스 산의 존재 하에, 금속 수소화물 환원제와 같은 적합한 환원제로 화학식 V의 화합물을 처리하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 상기 화학식 IX의 화합물을 제공하기 위한 가수분해 조건은 화학식 V의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 전환하기 위해 충분한 정도로 진행하도록 하기 위한 시간 및 온도에서, 적합한 산성(예를 들면, 아세트산/암모니아 완충액) 또는 염기성(예를 들면, 중탄산 암모늄/암모니아) 조건 하에서 화학식 V의 화합물을 처리하는 단계를 포함하는 것인 방법.
산성 또는 염기성 조건 하에서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 처리하는 단계를 포함하는 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며;
R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 독립적으로 선택되고, 예외적으로
가 =O를 나타내는 경우에는, R⁹는 존재하지 않거나;
화학식 I의 화합물에서 R¹ 및 R²가 가수분해 조건 하에서 제거되는 PG일 경우, R⁸ 및 R⁹는H이고;
PG는 보호기이고,
이때 화학식 X의 화합물에서, R⁸ 및 R⁹내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R⁸ 및 R⁹내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.
제21항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서 PG는 화학식 I의 화합물을 화학식 X의 화합물로 가수분해하는 조건 하에서 제거되는 보호기인 것인 방법.
제21항에 있어서, 상기 PG는 화학식 I의 화합물을 화학식 X의 화합물로 가수분해하는 조건 하에서 제거되지 않고, 선택적으로 화학식 X의 화합물의 제조 후에 분리된 단계에서 제거되는 것인 방법.
제21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 X의 화합물을, 알킬화 조건 하에서 LG¹는 이탈기이고 R¹⁰은 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되는 것인 화학식 R¹⁰-LG¹ (XI)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 X의 화합물의 N-17을 선택적으로 알킬화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 XII의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며;
R⁸ 및 R⁹는독립적으로 H, C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C_6-10아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로
가 =O를 나타내는 경우에는, R⁹는 존재하지 않으며;
PG는 보호기이고;
R¹⁰은 C_3-10사이클로알킬, C_3-10사이클로알케닐, C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_6-10아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬으로부터 선택되고;
R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 동위원소 표지로 선택적으로 대체된다.
제24항에 있어서, 상기 화학식 XII의 화합물에서 R⁸ 및/또는 R⁹는 PG이고, 화학식 XII의 화합물은 R⁸ 및/또는 R⁹가 H인 화학식 XII의 상응하는 화합물을 제공하도록 PG를 제거하는 조건 하에서 추가로 처리되는 것인 방법.
하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화합물:

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며;
R¹ 및 R²는 독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _-10아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, 예외적으로
가 =O를 나타내는 경우에는, R²는 존재하지 않으며;
PG는 보호기이고;
R³는 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;
X는 반대이온이고,
R¹, R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹,R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.
제26항에 있어서, R¹ 및 R²는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, C_3-6사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₆알킬렌C₃ _- ₆사이클로알킬 및 PG로부터 선택되는 것인 화합물.
제27항에 있어서, R¹ 및 R²는독립적으로Me, Et, Ph, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 PG로부터 선택되는 것인 화합물.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, 및 C₁ _- ₆알킬렌C_3- ₆사이클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
제29항에 있어서, R³은Me, Et, 알릴, Ph, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X는 OH^-, Br^- 또는 Cl^-인 것인 화합물.
제26항에 있어서, 하기 화학식 V(a), V(b) 및 V(c)의 화합물 또는 이들의 염 또는 용매화합물로부터 선택되는 화합물:

및

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R¹ 및 R²는독립적으로 C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬 및 PG로부터 선택되고, PG는 보호기이며;
R³은 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _-10 사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;
X는 반대이온이고,
R¹, R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R¹,R² 및 R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.
하기 화학식 VII의 화합물 및 이의 염 또는 용매화합물:

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며, 예외적으로
가 =O를 나타내는 경우에는, H는 존재하지 않으며;
R³는 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;
X는 반대이온이고
R³ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³ 내의 하나의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.
제33항에 있어서, R³은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, 및 C₁ _- ₆알킬렌C₃ _- ₆사이클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
제34항에 있어서, R³은 Me, Et, 알릴, Ph, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, X는 OH^-, Br^- 또는 Cl^-인 것인 화합물.
제33항에 있어서, 하기 화학식 VII(a), VII(b) 및 VII(c)의 화합물 또는 이들의 염 또는 용매화합물로부터 선택되는 화합물:

및

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R³는 C_3-10사이클로알킬, C_3-10사이클로알케닐, C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_6-10아릴, C_1-10알킬렌C_6-10아릴 및 C_1-10알킬렌C_3-10사이클로알킬로부터 선택되고;
X는 반대이온이고;
R³내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³ 내의 하나의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.
하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화합물:

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 2개의 이중 결합이 서로 인접하지 않으며;
R³는 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C_1-10알킬렌C₆ _- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;
R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C_6-10아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬및 PG로부터 선택되고, 예외적으로
가 =O를 나타내는 경우에는, R⁵ 는 존재하지 않으며;
PG는 보호기이고;
R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.
제38항에 있어서, R³은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, 및 C₁ _- ₆알킬렌C₃ _- ₆사이클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
제39항에 있어서, R³은 Me, Et, 알릴, Ph, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴ 및 R⁵는독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬렌C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₆알킬렌C₃ _- ₆사이클로알킬 및 PG로부터 선택되는 것인 화합물.
제41항에 있어서, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, Me, Et, Ph, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, Bn, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 PG로부터 선택되는 것인 화합물.
제38항에 있어서, 하기 화학식 VIII(a), VIII(b) 및 VIII(c)의 화합물 또는 이들의 염 또는 용매화합물로부터 선택되는 화합물:

및

상기 식에서,
----는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R³는 C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알케닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C_6- ₁₀아릴 및 C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬로부터 선택되고;
R⁴ 및 R⁵는독립적으로 H, C₁ _- ₁₀알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₁ _- ₁₀알킬렌C₆ _-10아릴, C₁ _- ₁₀알킬렌C₃ _- ₁₀사이클로알킬및 PG로부터 선택되고;
PG는 보호기이고;
화학식 X의 화합물 내에서, R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 수소는/수소들은 선택적으로 F로 대체되고/대체되거나 R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 하나 이상의 이용가능한 원자는/원자들은 선택적으로 동위원소 표지로 대체된다.