KR102076464B1 - 보아칸진으로부터 노르이보가인의 제조 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

비중독성 알칼로이드 노르이보가인을 제조하고 정제하는 방법 및 조성물이 개시되었다.

Description

보아칸진으로부터 노르이보가인의 제조 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR PREPARING NORIBOGAINE FROM VOACANGINE}
본 발명은 일반적으로 비중독성 알칼로이드 노르이보가인을 제조하고 정제하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.
노르이보가인은 알칼로이드의 이보가인 족의 잘 알려진 구성원이고 때때로 12-히드록시이보가인으로 지칭된다. 미국 특허 제2,813,873호는 이보가인의 잘못된 구조식을 제공하면서 노르이보가인을 "12-O-탈메틸이보가인"으로 주장한다. 노르이보가인의 구조는 현재 완전히 평가되었으며 트립타민, 테트라히드로하바인 및 인돌아제핀의 특징을 조합한 것이 발견되었다. 노르이보가인은 다음의 화학식으로 도시될 수 있다:
Figure 112019074265019-pat00001
노르이보가인 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약물 의존성을 치료하는데 유용한 비중독성 알칼로이드로서 (미국 특허 제6,348,456호) 및 강력한 진통제로서 (미국 특허 제7,220,737호) 최근에 주요한 관심을 받아왔다.
통상적으로, 노르이보가인은 서아프리카의 관목인 타베르난트 이보가(Tabernanth iboga)로부터 단리된, 자연적으로 발생하는 이보가인:
Figure 112019074265019-pat00002
을 탈메틸화하여 제조된다. 탈메틸화는 통상적인 방법 예컨대, 실온에서 보론 트리브로마이드/메틸렌 클로라이드와의 반응 다음에 통상적인 정제로 달성될 수 있다. 다르게는, 미국 특허 제2,813,873호에 서술되었듯이 노르이보가인은 자연적으로 발생하는 알칼로이드인 보아칸진
Figure 112019074265019-pat00003
으로부터 탈카르복실화 다음에 탈메틸화하여 제조될 수 있다. 이러한 공정은 두 단계 합성에서 제1 중간체로서 이보가인을 제공한다.
이보가인은 중독성이고 환각 성질을 가진다. 이는 미국 식품의약청에의해 규정된 1급 지정 규제약물이다. 따라서, 이보가인으로부터 노르이보가인을 제조하는 방법은, 허용되지 않는 레벨의 이보가인으로의 오염을 피한다는 높은 수준의 확신을 요구한다. 상기와 같이, 탈메틸화를 통한 이보가인으로부터 노르이보가인의 제조를 위한 일단계 방법은, 이보가인이 잠재적 오염물로서 꾸준히 제거될 것이라는 필수적인 확신을 제공하지 않는다. 이 합성법에서 인접한 화합물이 이보가인이기 때문에 위에서 서술되었듯이 보아칸진으로부터 제조된 노르이보가인에도 또한 동일하게 적용된다.
따라서, 이보가인 오염의 잠재성이 효과적이고 확실히 최소화될 수 있도록 보아칸진으로부터 노르이보가인을 제조하는 방법을 제공하는 것이 계속 요구된다.
본 발명은 이보가인에 의한 오염이, 전적으로 제거되는 것이 아니라면, 예측가능하고 효과적으로 최소화되는 노르이보가인의 제조 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은, 임의의 이보가인 오염이, 전적으로 제거되지 않는다면, 현저하게 감소되도록 임의의 가능한 오염물로부터 노르이보가인의 분리를 행하기 위해 고체 지지체의 사용을 이용한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 임의의 이보가인 오염이, 전적으로 제거되지 않는다면, 현저하게 감소되도록 임의의 가능한 오염물로부터 노르이보가인의 분리를 행하기 위해 이온 교환 수지를 이용한다.
따라서, 한 방법의 측면에서, 본 발명은:
a) 보아칸진을 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염 또는 에스테르로 전환하고, 여기서 인돌 니트로겐이 아미노 보호기에 의해 임의로 보호된 것인 단계;
b) 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염, 에스테르 및/또는 아미노 보호된 유도체를 임의로 단리하는 단계;
c) 단계 a) 또는 b)의 생성물을 노르이보가인으로 전환하는 단계; 및
d) 노르이보가인을 단리하는 단계
를 포함하는 노르이보가인의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 방법의 측면에서, 본 발명은:
a) 보아칸진을 12-메톡시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염 또는 에스테르로 전환하고, 여기서 인돌 니트로겐이 아미노 보호기에 의해 임의로 보호된 것인 단계;
b) 12-메톡시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염, 에스테르 및/또는 아미노 보호된 유도체를 임의로 단리하는 단계;
c) 단계 a) 또는 b)의 생성물을 노르이보가인으로 전환하는 단계; 및
d) 노르이보가인을 단리하는 단계
를 포함하는 노르이보가인의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 방법의 측면에서, 본 발명은:
a) 보아칸진을 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염으로 전환하고, 여기서 인돌 니트로겐이 아미노 보호기에 의해 임의로 보호된 것인 단계;
b) 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염 및/또는 아미노 보호된 유도체를 노르이보가인으로 전환하는 단계; 및
c) 노르이보가인을 단리하는 단계
를 포함하는 노르이보가인의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 방법의 측면에서, 본 발명은:
a) 보아칸진을 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르로 전환하고, 여기서 인돌 니트로겐이 아미노 보호기에 의해 임의로 보호된 것인 단계;
b) 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 그의 아미노 보호된 유도체가 결합된 고체 지지체의 현탁액을 생성하기 위하여, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 그의 아미노 보호된 유도체의 히드록실기를 통해 고체 지지체에 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 그의 아미노 보호된 유도체를 임의로 공유 부착하는 단계;
c) 상기 현탁액으로부터 잔류 보아칸진을 제거하는 단계;
d) 고체 지지체로부터 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 그의 아미노 보호된 유도체를 절단하고 회수하는 단계;
e) 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 그의 아미노 보호된 유도체를 노르이보가인으로 전환하는 단계; 및
f) 노르이보가인을 단리하는 단계
를 포함하는 노르이보가인의 제조 및 정제 방법에 관한 것이다.
또 다른 방법의 측면에서, 본 발명은:
a) 보아칸진이 결합된 고체 지지체의 현탁액을 생성하기 위하여, 보아칸진의 인돌 니트로겐을 통해 고체 지지체에 보아칸진을 공유 부착하는 단계;
b) 고체 지지체에 결합한 보아칸진의 레벨이 0.1 중량 백분율 미만인 조건하에서 보아칸진을 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염으로 전환하는 단계;
c) 고체 지지체로부터 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염을 절단하고 회수하는 단계;
d) 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염을 노르이보가인으로 전환하는 단계; 및
e) 노르이보가인을 정제하는 단계
를 포함하는 노르이보가인의 제조 및 정제 방법에 관한 것이다.
또 다른 방법의 측면에서, 본 발명은 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염, 또는 노르이보가인 또는 그의 상응하는 염을 단리하고/하거나 정제하기 위한 이온 교환 수지를 사용하는 것을 포함하는, 노르이보가인의 제조 및 정제 방법에 관한 것이다.
한 조성물의 측면에서, 본 발명은 고체 지지체에 공유 결합된 보아칸진, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염이 절단가능한 링커(linker)를 통해 공유 결합된 고체 지지체에 관한 것이다.
본 발명은 노르이보가인을 포함하는 방법 및 조성물 및, 특히, 매우 순수한 노르이보가인을 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 그러나, 본 발명을 더욱 자세하게 서술하기 이전에, 다음의 용어들이 우선 정의될 것이다.
서술된 특정 실시양태는 당연히 변할 수 있으므로 본 발명은 이들로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 또한 본 발명의 범위는 오직 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이므로, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시양태 만을 서술할 목적이며 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되었듯이, 단수형 용어 "한", "하나의", 및 "그"는 문맥에서 명백히 다른 지시를 하지 않는 한 복수형 지시 대상을 포함함을 염두에 두어야 할 것이다. 따라서, 예를 들어, "약제학적으로 허용되는 부형제"는 이러한 부형제들의 복수를 포함한다.
1. 정의
다르게 정의되지 않은 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 당업자에게 보편적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다. 본 명세서에서 사용되었듯이 다음의 용어들은 다음의 의미를 가진다.
본 명세서에서 사용되었듯이, 용어 “포함하는” 또는 “포함한다”는 조성물 및 방법이 기재된 요소를 포함하지만, 다른 것을 배제하지 않는 것을 의미하도록 의도된다. "본질적으로 구성하는"이 조성물 및 방법을 정의하도록 사용되는 경우에, 언급된 목적을 위한 조합에 임의의 본질적인 중요성 갖는 다른 요소의 배제를 의미할 것이다. 따라서, 본 명세서에 정의되었듯이 요소를 본질적으로 포함하는 조성물은 주장된 발명의 기본적이고 신규한 특징들에 현저하게 영향을 미치지 않는 다른 물질들 또는 단계들을 배제하지 않을 것이다. "구성하는"은 다른 성분의 미량 요소 및 실질적인 방법 단계보다 더 많이 배제되는 의미일 것이다. 이러한 전이 용어들 각각에 의하여 정의된 실시양태는 본 발명의 범위 내이다.
용어 "약"은 범위를 포함하는 숫자적 명칭, 예를 들어, 온도, 시간, 양, 및 농도 앞에서 사용되는 경우, ( + ) 또는 ( - ) 10 %, 5 % 또는 1 %에서 변할 수 있는 근사치를 나타낸다.
위에서 명시되었듯이, 본 발명은 노르이보가인 및 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 운반을 용이하게 하는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되었듯이, 용어 "노르이보가인"은 화합물:
Figure 112019074265019-pat00004
과 더불어 그의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 통상적으로, 노르이보가인은 서아프리카의 관목인 타베르난트 이보가(Tabernanth iboga)로부터 단리된, 자연적으로 발생하는 이보가인:
Figure 112019074265019-pat00005
을 탈메틸화하여 제조된다. 탈메틸화는 통상적인 방법 예컨대, 실온에서 보론 트리브로마이드/메틸렌 클로라이드와의 반응 다음에 통상적인 정제로 달성될 것이다.
본 명세서에서 서술되었듯이, 노르이보가인이 보아칸진:
Figure 112019074265019-pat00006
으로부터의 임의의 잠재적인 이보가인 오염을 본질적으로 포함하지 않게 제조될 수 있도록 하려고 한다. 본 발명은 노르이보가인의 임의의 특정 화학적 형태로 제한되지 않으며 약물은 환자에게 유리 염기로서 또는 약제학적으로 허용되는 부가 염으로서 제공될 것이다.
용어 "12-히드록시이보가민-18-카르복실산"은 하기 화학식의 화합물을 지칭한다.
Figure 112019074265019-pat00007
용어 "카르복실산 염"은 12-히드록시이보가민-18-카르복실산의 카르복실산 잔기의 염을 지칭한다. 예시적 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리튬, 나트륨, 및 칼륨 염을 포함한다.
용어 "에스테르"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 12-히드록시이보가민-18-카르복실산의 카르복실산 잔기의 에스테르를 지칭한다. 예시적 에스테르는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 알릴, 벤질, 및 아릴에스테르와 더불어 그의 적합한 치환된 유도체를 포함한다.
용어 "고체 지지체"는 절단가능한 링커를 통해 그의 표면에 노르이보가인 또는 이보가인을 공유적으로 연결하는 반응성 관능기를 포함하거나 포함하도록 유도체화될 수 있는, 강성 또는 반강성 표면을 가지는 물질을 지칭한다. 이러한 물질은 당 기술분야에 잘 알려져 있으며 한 예를 들면, 실리카, 합성 실리케이트, 생물성 실리케이트, 다공질 유리, 히드로겔, 실리케이트 함유 미네랄, 합성 중합체, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴아미드 및 폴리스티렌/폴리에틸렌글리콜 및 폴리아크릴아미드/폴리에틸렌글리콜 등의 공중합체를 포함하는 그의 공중합체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되었듯이, 용어 "절단가능한 연결 아암(arms)"은 한쪽 말단에서는 고체 지지체에 및 다른 말단에서는 이보가인 또는 노르이보가인에 공유적으로 부착된 공유 결합 또는 화학기인 연결 아암을 지칭한다. 이보가인 또는 노르이보가인을 고체 지지체에 부착하는 연결 아암의 공유 결합의 하나 이상은, 특정 화학 또는 효소 반응에 의하여 쉽게 끊어질 수 있으며, 그렇게 함으로써 고체 지지체가 없는 이보가인 또는 노르이보가인을 제공한다. 연결 아암의 공유 결합을 끊는데 이용되는 화학 또는 효소 반응은 결합 파손에 특이적이도록 선택되고 그렇게 함으로써 화합물의 다른 곳에서 일어나는 의도치 않은 반응을 예방한다. 고체 지지체로부터 이보가인 또는 노르이보가인 중 하나의 조기 절단을 예방하고 지지체에서 합성하는 동안 이용되는 임의의 과정을 방해하지 않기 위하여, 절단가능한 연결기는 고체 지지체에 생성된 이보가인/노르이보가인에 대하여 선택된다. 적합한 절단가능한 연결 아암은 당 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 카르보네이트기, 카르바메이트기, 아미드기 등과 같은 작용기를 포함할 것이다. 바람직한 실시양태에서, 절단가능한 링커 아암은 10개 이하의 원자를 포함한다. 더 바람직하게는, 절단가능한 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 황, S(O) 및 S(O)2에서 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되었듯이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 노르이보긴의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭하며, 여기서 염은 당 기술분야에서 잘 알려진 다수의 유기 및 무기 반대이온에서 유래되며, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하고; 분자가 염기성 관능기를 포함하는 경우에, 유기 또는 무기산의 염, 예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되었듯이, 용어 "보호기" 또는 "Pg"는 잘 알려진 관능기를 지칭하며, 이는 관능기에 결합되었을 때 생성된 보호된 관능기가 화합물의 다른 부분에서 수행되는 반응 조건에 불활성이 되도록하고, 이는 적절한 시기에, 반응되어 원래 관능기를 재생할 수 있다. 보호기의 정체성은 결정적이지 않으며 분자의 나머지와 상용성이도록 선택된다. 일 실시양태에서, 보호기는 본 명세서에 서술된 반응이 일어나는 동안 이보가인 또는 노르이보가인의 아미노 관능기를 보호하는 "아미노 보호기"이다. 통상적인 아미노 보호기의 예시는, 예를 들면, 벤질, 아세틸, 옥시아세틸, 카르복시벤질 (Cbz) 등을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 보호기는 노르이보가인의 히드록시 관능기를 보호하는 "히드록시 보호기"이다. 히드록시 보호기의 예시는 예를 들면, 토실, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 알릴, 트리틸, 디알킬실릴에테르, 예컨대 트리알킬실릴 에테르 예컨대 트리메틸실릴 에테르, 트리에틸실릴 에테르, 및 t-부틸디메틸실릴 에테르; 에스테르 예컨대 벤조일, 아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 모노-, 디-, 및 트리할로아세틸 예컨대 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸; 및 카르보네이트 예컨대 메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 벤질, 및 p-니트로페닐, 메톡시메틸 및 토실을 포함한다. 히드록시 보호기의 추가적인 예시는 표준 참고 자료 예컨대, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis., 2d Ed., 1991, John Wiley & Sons], 및 문헌 [McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press]에서 발견할 수 있다.
노르이보가인의 제조 및 정제
보아칸진 (12-메톡시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르)는 보아칸가 아프리카나(Voacanga africana) 나무의 뿌리 수피에서, 뿐만 아니라 다른 식물들 예컨대, 타베르난테 이보가(Tabernanthe iboga), 타베르네몬타나 아프리카나(Tabernaemontana africana), 트라켈로스페르뭄 야스미노이데스(Trachelospermum jasminoides) 및 에르바타미아 윤나넨시스 (Ervatamia yunnanensis)에서 대부분 발견되는 알칼로이드이다. 보아칸진은 이미 이보가인의 반합성의 전구체로 사용되어왔다 (미국 특허 제2,813,873호 참조).
본 출원은 중간체로서 이보가인을 제공하지 않고 보아칸진으로부터 노르이보가인을 제조하는 방법을 생각한다. 이러한 방법은 여러가지 이유로 유용하다. 우선, 알려진 노르이보가인의 제조 방법은 마지막 단계로 이보가인의 탈메틸화를 포함한다. 이는 순수한 노르이보가인을 제공하기 힘들고, 이보가인이 1급 지정 규제약물이고 심각한 환각을 유발한다고 알려져 있기 때문에 이보가인 오염은 바람직하지 않다. 두번째로, 이보가인은 타베르난테 이보가(Tabernanthe iboga)의 뿌리에서 단리되며 따라서 식물은 단리를 행하려면 손상되어야 하기 때문에 단지 반-재생가능한 공급원인 반면에, 보아칸진은 수피로부터 단리되며 따라서 재생가능하다.
본 발명의 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 보편적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어진다면, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건도 또한 사용될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 바뀔 것이지만, 이러한 조건들은 당업자에 의해 일상적인 최적화 과정에 의해 결정될 수 있을 것이다.
게다가, 당업자에게 명백해질 듯이, 통상적인 보호기는 특정 관능기가 바람직하지 않은 반응을 행하지 못하게 하는데 필수적일 것이다. 다양한 관능기를 위한 적합한 보호기와 더불어 특정 관능기를 보호하고 탈보호하기에 적합한 조건은 당 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기는 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, N.Y., 2007] 및 본원에 인용된 참조에 서술되어있다.
또한, 본 발명의 화합물은 보편적으로 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 것이다. 따라서, 필요하다면, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로, 즉 각각 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로, 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로 제조되거나 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부 혼합물)는 다른 언급이 없는 한, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부 혼합물)는 예를 들어, 광학 활성 출발 물질 또는 당 기술분야에 잘 알려진 입체선택성 시약을 사용하여 제조될 것이다. 다르게는, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
다음의 반응식에서 보여지듯이, 노르이보가인은 고체 지지체를 이용하여 이보가인으로부터 제조 및/또는 정제될 수 있다고 생각되며, 여기서 PG는 아민 보호기를 나타내고, LG는 이탈기 (예를 들어, 할로 또는 알코올)를 나타내고, L은 절단가능한 연결기 (예를 들어, 카르보닐 화합물 예컨대, 카르보네이트 또는 카르바메이트)를 나타내며, 어두운 원은 고체 지지체를 나타낸다. 다음의 반응식에서, 아릴 메톡시기를 O-탈메틸화하여 상응하는 페놀을 제공하는 것은 당 기술분야에 알려진 임의의 적합한 방법을 사용하여 성취될 수 있다. 적합한 시약은 양성자산 예컨대 HBr 및 HCl, 루이스산 (예를 들어 BBr3, BCl3, BF3, AlCl3, 등), 친핵체 (예를 들어 RS-, N3-, LiPPh2, SCN-), 낮은 pH (예를 들어 pH 12)에서 NaCN와 더불어 L-셀렉트리드, NaN(SiMe3)2, LiN(iPr)2, SnO2, TMSI, DMF 환류 중의 아이오도시클로헥산 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, O-탈메틸화는 상응하는 카르복실산으로 메틸 에스테르의 전환 및/또는 고체 지지체로의 연결에 영향을 미치지 않고 수행되어야 한다. 적합한 시약은 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있으며, 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, N.Y., 2007] (예를 들어, 1006-1008 및 1022-1032 페이지에 있는 반응성 차트 참조)및 본원에 인용된 참조에 서술되어있다.
노르이보가인 (3)은 반응식 1에 나타난 경로 중 임의의 한 경로에 의해 보아칸진 (1)으로부터 제조 및 정제될 수 있다.
Figure 112019074265019-pat00008
일 실시양태에서, 노르이보가인 (3)을 제조하는 방법이 본 명세서에 제공되었으며, 여기서 방법은 보아칸진 (1)의 12-메톡시 관능성을 탈메틸화하여 상응하는 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 (2), 또는 그의 염 또는 에스테르를 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인돌 니트로겐은 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 또는 파라-메톡시 벤질에 의해 임의로 보호될 수 있다. 12-메톡시 관능성이 탈메틸화하여 상응하는 페놀을 제공하는 것은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 양성자산 예컨대 HBr 및 HCl, 루이스산 (예를 들어 BBr3, BCl3, BF3, AlCl3, 등), 친핵체 (예를 들어 LiPPh2, RS-, N3-, SCN-), 낮은 pH (예를 들어 pH 12)에서 NaCN과 더불어 L-셀렉트리드, NaN(SiMe3)2, LiN(iPr)2, SnO2, TMSI, DMF 환류 중의 아이오도시클로헥산 등을 포함하는 당 기술분야에 알려진 임의의 적합한 방법을 사용하여 성취될 수 있다. 그 후 메틸 에스테르의 탈에스테르화 (보편적으로 염기성 조건하에서) 다음에 탈카르복실화로 노르이보가인을 제공한다. 이러한 단계들은 동일한 포트에서, 또는 필요하다면, 정제를 용이하게 하도록 두개의 분리된 단계로 수행될 수 있다.
일부 탈메틸화 조건하에서, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 (2)의 메틸 에스테르가 가수분해 되고 따라서, 카르복실산 (즉, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 (4))을 만드는 경우가 될 것이다. (2)의 메틸 에스테르가 가수분해되어 (4)를 제공하는 상황에서, 당업자는 통상적인 조건하에서 (4)를 재에스테르화하여 상응하는 에스테르를 제공할 수 있다. 다르게는, 메틸 에스테르가 유지된다면 그는 전통적인 에스테르 교환 과정을 수행하여 특정 에스테르를 도출할 수 있다. 예시적 에스테르는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 알릴, 벤질, 및 아릴 에스테르와 더불어 그의 적합한 치환된 유도체를 포함한다.
위에 서술된 방법에서, 보아칸진 (1)의 12-메톡시 관능성의 탈메틸화는 탈카르복실화 없이 진행되어야 한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 산 제거제가 사용될 수 있을 것이다. 이러한 산 제거제는 탈메틸화 반응을 방해해서는 안된다 (예를 들어, 루이스 산 등을 묶어서는 안된다). 탈메틸화 반응에서 사용될 수 있는 예시적인 산 제거제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌, 1,8-비스(헥사메틸트리아미노포스파제닐)나프탈렌, 다른 양성자 스폰지 등을 포함한다.
탈카르복실화 반응은 당 기술분야에 알려진 표준 반응 조건 하에서 적합한 시약의 사용으로 용이해질 수 있다. 예를 들어, 탈카르복실화는 라디칼 조건하에서 예를 들어, 트리부틸틴 히드리드 또는 tert-부틸메르캅탄을 이용하여 바턴(Barton) 에스테르를 통해 임의로 적합한 라디칼 포획제의 존재하에서 양성자 산 (예를 들어, HBr, HCl 등)을 이용하여, 또는 다른 방법 예컨대 카르복실산의 은(Ⅰ) 염을 통해 브로민을 이용하는 헌스디에커(Hunsdiecker) 반응을 이용하여 수행될 수 있다. 다른 적합한 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
일부 실시양태에서, 보아칸진의 메틸 에스테르 및 12-메톡시 관능성은 동시에 탈메틸화되어 일단계에서 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 (4)을 제공할 수 있고, 그 다음 나중에 12-히드록시이보가민-18-카르복실산을 탈카르복실화하여 노르이보가인을 제공한다.
일부 실시양태에서, 보아칸진 (1)을 헥산 중의 n-부틸리튬과 0 ℃에서 1-프로판티올과 처리하여 보아칸진의 리튬 염 (21)이 만들어질 수 있다 (문헌 [Kuehne, et al. J. Med. Chem., 2003, 46, 2716-2730] 참조). (21)의 카르복실레이트 음이온 및 리튬이 밀착 이온쌍을 형성하고 따라서 화합물 (21)은 단리 및 정제될 수 있다. 보아칸진의 리튬 염 (21)은 예를 들어, DCM 중의 BCl3 또는 BBr3를 사용하여 마찬가지로 탈메틸화되어 화합물 (21a)을 제공할 수 있으며, 이는 그 다음에 표준 조건 하에서 탈카르복실화 예컨대, HBr 또는 HCl를 사용하는 산 촉매된 탈카르복실화를 일으켜서 노르이보가인 (3)의 적절한 염을 제공할 수 있다. 화합물 (21 및 21a) 둘다 화합물 그 자체로(per se) 단리 및 정제될 수 있다. 노르이보가인은 유리 염기 또는 그의 염으로 예컨대, 그의 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염으로 단리될 수 있다. 일 실시양태에서, 노르이보가인은 노르이보가인 히드로클로라이드로 단리된다. 또 다른 실시양태에서, 노르이보가인은 노르이보가인 히드로브로마이드로 단리된다. 당업자는 통상적인 방법을 사용하여 음이온을 쉽게 상호교환 할 수 있다.
정제
노르이보가인 (3)과 더불어 본 명세서에 개시된 다양한 중간체들은 당 기술분야에 알려진 표준 기술 예컨대, 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 고체 지지체 화학, 이온 교환 크로마토그래피 등을 사용하여 추가로 정제될 수 있다.
노르이보가인 (3)과 더불어 중간체 (2 및 4) (반응식 1에서 제조되었듯이)는 반응식 2에서 보이듯이 고체 지지체 화학을 사용하여 정제될 수 있다.
Figure 112019074265019-pat00009
일 실시양태에서, 보아칸진 (1)의 인돌 아민은 아민 보호기 (PG-LG)를 사용하여 보호되어 화합물 (12)을 제공하고, 뒤이어 어느 하나의 탠덤 탈메틸화/탈카르복실화 뒤이어 아민 보호기의 제거 또는 순차적 탈메틸화 (중간체 (12 및 13)), 뒤이어 탈에스테르화 및 탈카르복실화 및 아민 보호기의 제거로 노르이보가인 (3)을 제공한다. 또한, 일 실시양태에서, 노르이보가인 (3)은 당 기술분야에 알려진 방법을 사용하여 보아칸진 (1)의 탈메틸화/탈카르복실화로 직접적으로 제조 및 정제될 수 있고, 다음에 노르이보가인을 고체 지지체에 첨가 (화합물 (14)), 임의의 오염물 세척, 연결기 L의 절단 및 노르이보가인 (5)의 회수를 통하여 정제될 수 있다. 위의 합성에서, 위에 보이는 하나 이상의 노르이보가인 또는 중간체는 당 기술분야에 알려진 표준 정제 기술 (예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, HPLC 등)을 사용하여 정제될 수 있다. 화학식 (11)의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 상업적으로 구입가능한 출발 물질로부터 하나 또는 두 단계로 합성될 수 있다 (예를 들어, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)®로부터 상업적으로 구입가능한 수지 참조). 반응식 2의 화합물에서, 연결기인 L은 사용되는 탈메틸화 조건 (예를 들어, BBr3) 하에서는 절단되기 쉽지 않은, 절단가능한 결합을 포함한다..
일 실시양태에서, 노르이보가인은 아래의 반응식 3에서 보여지는 방식으로 N-보호된 보아칸진 (12)에서 시작하여 당 기술분야에 알려진 고체 지지체 화학을 이용하여 제조 및 정제될 수 있으며, 여기서 Pg는 수소 또는 아미노 보호기이고 어두운 원은 고체 지지체를 나타낸다.
Figure 112019074265019-pat00010
구체적으로, 반응식 3에서, N-보호된 보아칸진 (12)은 당 기술분야에 잘 알려진 조건을 사용하여 메틸렌 클로라이드 중의 보론 트리브로마이드와 접하여 화합물 (15)을 제공할 수 있다. 고체 지지체에 N-보호된 보아칸진 (12)의 부착은 통상적인 조건하에서 클로로포르메이트/고체 지지체인 화합물 (16)의 사용으로 화합물 (17)을 제공하여 이루어질 수 있고, 여기서 카르보네이트기는 단지 절단가능한 연결기로서의 예시적 목적을 보인다. 다른 절단가능한 링커는 마찬가지로 반응식 3에 나타난 방법에서 사용될 수 있다. 화합물 (12)이 화합물 (3)과 반응하는 관능기를 포함하지 않기 때문에, 단지 화합물 (15)이 고체 지지체와 반응할 것이고 화합물 (17)을 제공한다. 화합물 (17)의 반복 세척은 본 반응에서 사용되는 아미노 보호된 노르이보가인의 샘플을 오염시키는 것으로부터 임의의 미반응 화합물 (12)을 없앨 것이다. 더욱이, 언제라도, 고체 지지체의 작은 일부는 제거될 수 있어 노르이보가인 (3)의 샘플을 제공한다 (고체 지지체의 절단 및 N-탈보호/탈카르복실화 이후). 다음에 샘플은 통상적인 방법 예컨대, GC/LCMS, HPLC, NMR 등에 의해 순도 분석될 수 있다.
원하던대로, 특히 순수한 노르이보가인 (3)이 아미노 보호된 노르이보가인의 히드록실기를 통해 고체 지지체에 화합물 (3)을 결합하는 과정 및 현탁액으로부터 임의의 오염된 보아칸진을 세척하는 과정을 반복하여 얻어질 수 있다. 이러한 공정들을 필요한 만큼 자주 및 바람직하게는 5 회 이하로 반복함으로써, 측정 가능하지 않은 양의 이보가인 (즉 100 ppt 미만)을 포함하는 노르이보가인 (3)을 제조할 수 있다고 생각한다.
또 다른 실시양태에서, 노르이보가인은 보아칸진 (1)으로부터 아래의 반응식 4에 서술된 방법으로 제조 및 정제될 수 있다.
Figure 112019074265019-pat00011
반응식 4에서, 통상적인 기술을 통해, 단지 예시를 위해, 생성된 화합물 (18)에서 카르바메이트 결합으로 도시되는 절단가능한 링커 아암을 통하여 보아칸진 (1)이 고체 지지체인 화합물 (16)에 결합할 수 있다. 화합물 (18)은 다음에 당 기술분야에 잘 알려진 조건을 사용하여 메틸렌 클로라이드 중의 보론 트리브로마이드와 접할 수 있으며 화합물 (19)을 제공한다. 화합물 (19) 중의 절단가능한 링커의 절단은 노르이보가인 (3)을 제공한다.
일 실시양태에서, 노르이보가인 (3)은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 포함하는 통상적인 기술에 의해 정제될 수 있으며, 생성된 정제된 화합물의 순도 수준은 GC/LCMS로 확인된다. 또한, 노르이보가인 및 임의의 중간체 (즉, 화합물 (2 또는 4) 중 어느 하나)는 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 추가로 정제될 수 있다. 이론적으로, 고정상은 화합물이 남아있도록 반대로 대전된 기와 상호반응하는, 대전된 관능기를 운반하는 이온 교환 수지이다. 이러한 방법은 일상적으로 당 기술분야에서 이온성 관능기 예컨대, 이온화된 페놀을 가지는 화합물을 정제하는 데에 이용된다. 따라서, (2, 3, 또는 4), 또는 그의 음이온을 포함하는 용액은 적합한 양이온 수지에 로딩될 수 있다. 이어서 존재하는 임의의 나머지 미반응된 이보가인은 적합한 용매 (예를 들어, 아세톤, 에틸 아세테이트 등)을 사용하여 용출될 수 있다. 일단 용출액이 이보가인을 함유하지 않는다고 결정되면 (예를 들어, HPLC, LCMS 등에 의해), 정제된 (2, 3, 또는 4)는 수지에서 용출될 수 있다. 적합한 양이온 수지는 상업적 공급원 (알드리치®, 피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific)® 등)으로부터 구입될 수 있다.
다음의 합성적 및 생물학적 실시예는 본 발명을 도시하도록 제시되었으며 어떤 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 간주되지 않는다. 별도의 언급이 없다면, 모든 온도는 섭씨온도이다.
실시예
아래의 실시예들에서, 다음의 약어는 다음의 의미를 가진다. 만일 약어가 정의되어있지 않으면, 이는 일반적으로 수용되는 의미를 가진다.
실시예 1 - 보아칸진으로부터 노르이보가인의 합성
실시예 1은 이보가인으로부터 노르이보가인을 합성 및 정제하는 한 방법을 도시하며, 방법은 아래의 반응식 5를 따른다.
Figure 112019074265019-pat00012
보아칸진 (1)을 디클로로메탄/에탄티올 용액에 용해하고 0 내지 -10 ℃ (얼음 소금 배쓰)로 냉각시킬 수 있다. 적합한 루이스산 (보론 트리클로라이드, 보론 트리브로마이드 또는 알루미늄 트리클로라이드)의 과량 (1-3 몰당량)을 일부분씩 첨가한다. 반응물 혼합물을 TLC로 충분히 완료되었다고 결정될 때까지 25 내지 50 ℃에서 2 내지 24 시간동안 젓는다. 다음에 반응 혼합물을 신선한 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조하고 감압하에서 증발시키며, 이는 상응하는 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 (2)를 제공하는 것으로 생각되고, 그 다음에 이는 헥산 및 에틸아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하거나 정제 없이 다음 단계에서 사용할 것이다.
칼륨/메탄올 용액 중의 위에서 제공된 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 (2)의 용액을 가열하고, 용매가 스트립핑될 수 있는 시간인 약 6 시간동안 환류하고, 물을 첨가하고 생성된 수용액을 에테르로 세척하고, 약 2의 pH (진한 HCl)로 산성화하고, 건조될 때까지 증류한다. 잔류물은 그 다음에 클로로포름/메탄올 혼합물에 용해시키고 염화 칼륨을 여과하여 노르이보가인 (1)의 히드로클로라이드 염을 제공한다. 노르이보가인 (1)의 히드로클로라이드 염의 수용액을 염기성화하고 (예를 들어, 고체 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨 등) 염기성 수용액을 에테르로 추출하여 (3X 이상) 노르이보가인의 유리 염기를 얻을 수 있다. 합쳐진 에테르성 분획물을 합하고 증류하여 노르이보가인 (1)을 제공할 수 있다.
실시예 2 - 고체 지지체를 사용한 보아칸진으로부터 노르이보가인의 합성 및 정제
실시예 2는 보아칸진으로부터 노르이보가인을 합성 및 정제하는 한 방법을 도시하며, 방법은 아래의 반응식 6을 따른다.
Figure 112019074265019-pat00013
구체적으로, 반응식 6에서, 보아칸진을 불활성 용매 예컨대 테트라히드로푸란 중의 화학량론적 과량의 벤질 클로로포르메이트 (BzCO2Cl)와 접촉한다. 반응하는 동안 만들어진 산을 제거하기 위하여 반응 혼합물은 보아칸진에 대해 화학량론 당량 이상의 디이소프로필에틸아민을 추가로 포함한다. 예를 들어, 얇은 층 크로마토그래피에 의해 반응이 실질적으로 완료된 것이 입증될 때까지 반응을 비활성 대기하에 실온에 둔다. 이때에, O-탈메틸화 시약 (예를 들어, 보론 트리브로마이드 또는 알루미늄 트리클로라이드), 및 바람직하게는 그의 화학량론 과량을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 그 다음에 적합한 조건 (예를 들어, 0 ℃ 내지 실온)하에 두는데 여기서 보아칸진의 아릴 메톡시기는 상응하는 히드록시기로 전환된다. 이는 이러한 반응 조건하에서, 메틸 에스테르가 탈에스테르화하여 상응하는 산을 제공하는 것으로 생각된다.
위에서 만들어진 페놀을 그 다음 고체 지지체의 부착을 위한 상보적 관능기로 이용한다. 특히, 통상적인 조건하에서 절단가능한 카르보네이트 결합을 만들기 위하여 고체 지지체에 결합된 과량의 클로로포르메이트를 사용한다. 히드록시 보유 중합체 지지체 (예를 들어, 히드록시메틸)폴리스티렌 또는 중합체 결합된 벤질 알코올, 둘 다 시그마-알드리치®로부터 상업적으로 구입가능) 및 카르보닐 디클로라이드로부터 고체 지지체에 결합한 클로로포르메이트를 제조할 수 있다.
한 구체적 실시예에서, CBZ 보호된 12-히드록시이보가민-18-카르복실산을 포함하는 1 kg의 고체 지지체를 컬럼에 로딩한다. 컬럼의 스토퍼를 부분적으로 열어서 시간당 0.5 리터의 컬럼을 통과하는 유속을 유지한다. 메틸렌 클로라이드를 지속적으로 컬럼의 상단부에 공급하고 컬럼의 하단부에서 회수한다. 용출물이 미반응 출발 물질들 중 어느 하나를 더 이상 포함하지 않을 때까지 신선한 용매의 용출을 계속한다. 이때에, 고체 지지체의 일부를 메탄올 및 탄소 위 팔라듐의 촉매량과 함께 수소첨가 용기에 로딩한다. 수소첨가를 대략 5 시간 동안 승압하에서 지속한다. 그 다음에 반응을 중단하고 메탄올을 회수하고 스트립핑하여 12-히드록시이보가민-18-카르복실산을 제공한다. 12-히드록시이보가민-18-카르복실산의 탈카르복실화를 환류한 메탄올에서 금속 (예를 들어, 칼륨, 구리 등)을 사용하여 이룰 수 있다. 그 결과 생긴 노르이보가인 (3)의 추가적인 정제/분석을 바람직하게 HPLC로 제공할 수 있다.
실시예 3 - 리튬 또는 나트륨 염을 통한 보아칸진으로부터 노르이보가인의 합성
실시예 3은 보아칸진으로부터 노르이보가인을 합성하는 한 방법을 도시하며, 방법은 아래의 반응식 6을 따른다.
노르이보가인 (3)으로 보아칸진 (1)을 전환하는 것은 1957년에 이미 보고되었다 (문헌 [Janot and Goutarel, US 2,813,873]). 이는 임의의 중간체 분리 없이 HOAc/HBr (48 %, 환류)을 사용하여 보아칸진 (1)에서 노르이보가인 (3)이 되는 일단계 과정, 또는 이보가인 (KOMe)으로 보아칸진 (1)을 전환하는 것으로 시작한 다음에 노르이보가인 (3) (HBr, 48 % /HOAc/ 환류)으로 이보가인을 전환하는 이단계 과정 중 하나로 이루어졌다. 이 합성은 재생산가능하지만, 우리는 본 명세서에서 이보가인의 중개가 포함되지 않는 (1)에서 (3)으로의 과정을 제공한다.
Figure 112019074265019-pat00014
보아칸진카르복실레이트 나트륨의 노르이보가인으로의 전환
보아칸진 (1)을 염기, 예컨대 DMF 중의 NaOtBu을 사용하여 보아칸진산 나트륨 염 (20)으로 전환하고 다음에 탈메틸화하여 (예를 들어, BBr3 또는 LiPPh2) 노르이보가인 (3)을 수득할 수 있다.
Figure 112019074265019-pat00015
보아칸진카르복실레이트 리튬의 노르이보가인으로의 전환
보아칸진의 리튬염 (21)을 0 ℃에서 보아칸진 (1)을 헥산 중의 n-부틸리튬과 1-프로판에탄티올과 처리하여 제조할 수 있다 (문헌 [Kuehne, et al. J. Med. Chem., 2003, 46, 2716-2730] 참조). (21)의 카르복실레이트 음이온과 리튬은 밀착 이온 쌍을 형성하고 따라서 화합물 (21)을 단리 및 정제할 수 있다. 보아칸진의 리튬 염 (21)을 예를 들어, DCM 중의 BCl3 또는 BBr3를 사용하여 마찬가지로 탈메틸화하여 화합물 (21a)을 제공할 수 있으며, 이를 그 다음에 표준 조건 하에서 탈카르복실화 예컨대, HBr 또는 HCl를 사용하는 산 촉매된 탈카르복실화를 일으켜서 노르이보가인 (3)을 제공할 수 있다. 화합물 (21 및 21a) 둘 다 화합물 그 자체로 단리 및 정제될 수 있다. 노르이보가인 (3)은 유리 염기 또는 그의 염으로 예컨대, 그의 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염으로 단리될 수 있다. 일 실시양태에서, 노르이보가인은 노르이보가인 히드로클로라이드로 단리된다. 또 다른 실시양태에서, 노르이보가인은 노르이보가인 히드로브로마이드로 단리된다. 당업자는 통상적인 방법을 사용하여 음이온을 쉽게 상호교환할 수 있다.
Figure 112019074265019-pat00016
이보가인을 함유하지 않는 노르이보가인의 생산을 위한 연구 하의 다른 접근 방법
보아칸진카르복실레이트 염 (20 또는 21)을 메틸화시킬 수 있고 탈보호시켜 노르이보가인 (3)을 수득할 수 있는 다른 카르복실기 보호된 유도체로 전환할 수 있다.
예를 들어, 보호된 유도체는 중간체로 이용할 수 있는, 벤질 보호된 보아칸진카르복실레이트 (22) (촉매성 수소첨가를 사용하여 보호시킬 수 있음), 및 알릴 보호된 보아칸진카르복실레이트 (23) (A-고리 탈메틸화, Pd(Ⅳ)로 탈보호시킬 수 있음)를 포함한다.
Figure 112019074265019-pat00017

Claims (9)

  1. a) 보아칸진 또는 N-보호된 보아칸진을 루이스산과 반응시켜 보아칸진을 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르로 전환하거나 또는 N-보호된 보아칸진을 N-보호된 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르로 전환하고, 여기서 인돌 니트로겐이 수소에 결합하거나 아미노 보호기에 의해 보호된 것인 단계;
    b) 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 N-보호된 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르를 탈에스테르화하여 카르복실산 또는 그의 카르복실산 염을 제공하고, 카르복실산 또는 카르복실산 염을 탈카르복실화하여 단계 a)의 생성물을 노르이보가인 또는 N-보호된 노르이보가인으로 전환하는 단계;
    c) N-보호된 노르이보가인의 인돌 니트로겐으로부터 아미노 보호기를 제거하는 단계; 및
    d) 노르이보가인을 단리하는 단계
    를 포함하는 노르이보가인의 제조 및 정제 방법.
  2. 제1항에 있어서, a), b) 및 c)가 원-포트 합성으로 수행되는 노르이보가인의 제조 및 정제 방법.
  3. a) 보아칸진 또는 N-보호된 보아칸진을 나트륨 t-부톡시드(NaOtBu)과 반응시켜 보아칸진을 보아칸진 카르복실산 염으로 전환하거나 또는 N-보호된 보아칸진을 N-보호된 보아칸진 카르복실산 염으로 전환하고, 여기서 인돌 니트로겐이 수소에 결합하거나 아미노 보호기에 의해 보호된 것인 단계;
    b) 루이스산에서의 탈메틸화에 이어서 탈카르복실화에 의해 보아칸진산 염을 노르이보가인으로 전환하거나 N-보호된 보아칸진산 염을 N-보호된 노르이보가인으로 전환하는 단계;
    c) N-보호된 노르이보가인으로부터 N-보호기를 제거하는 단계; 및
    d) 노르이보가인을 단리하는 단계
    를 포함하는 노르이보가인의 제조 및 정제 방법.
  4. a) 보아칸진 또는 N-보호된 보아칸진을 루이스산과 반응시켜 보아칸진을 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르로 전환하거나 또는 N-보호된 보아칸진을 N-보호된 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르로 전환하고, 여기서 인돌 니트로겐이 수소에 결합하거나 아미노 보호기에 의해 보호된 것인 단계;
    b) 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 N-보호된 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르가 결합된 고체 지지체의 현탁액을 생성하기 위하여, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 N-보호된 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르의 히드록실기를 통해 고체 지지체에 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 N-보호된 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르를 공유 부착하는 단계;
    c) 상기 현탁액으로부터 잔류 보아칸진을 제거하는 단계;
    d) 고체 지지체로부터 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 N-보호된 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르를 절단하고 회수하는 단계;
    e) 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르 또는 N-보호된 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르를 노르이보가인으로 전환하는 단계; 및
    f) 노르이보가인을 단리하는 단계
    를 포함하는 노르이보가인의 제조 및 정제 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계 d) 및 e)가 역순서인 노르이보가인의 제조 및 정제 방법.
  6. 제4항에 있어서, 단계 b), c) 및 d)가 최대 5 회 반복되는 노르이보가인의 제조 및 정제 방법.
  7. a) 보아칸진이 결합된 고체 지지체의 현탁액을 생성하기 위하여, 보아칸진의 인돌 니트로겐을 통해 고체 지지체에 보아칸진을 공유 부착하는 단계;
    b) 전환 후 고체 지지체에 결합한 보아칸진의 레벨이 초기 보아칸진의 0 내지 0.1 중량 백분율인 조건하에서 보아칸진을 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염으로 전환하는 단계;
    c) 고체 지지체로부터 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염을 절단하고 회수하는 단계;
    d) 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염을 노르이보가인으로 전환하는 단계; 및
    e) 노르이보가인을 정제하는 단계
    를 포함하는 노르이보가인의 제조 및 정제 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염 또는 노르이보가인의 단리, 정제 또는 단리 및 정제를 위해 이온 교환 수지를 이용하는 것을 포함하는 노르이보가인의 제조 및 정제 방법.
  9. 보아칸진, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 메틸 에스테르, 12-히드록시이보가민-18-카르복실산 또는 그의 카르복실산 염이 절단가능한 링커를 통해 공유 결합된 고체 지지체로서, 상기 절단가능한 링커가 1 내지 4개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 황, S(O) 및 S(O)2에서 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 고체 지지체.
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