MX2013008572A - Metodos y composiciones para preparar noribogaina a partir de voacangina. - Google Patents

Abstract

Se dan a conocer métodos y composiciones para preparar y purificar el alcaloide no adictivo noribogaína.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA PREPARAR NORIBOGAÍNA A PARTIR DE VOACA GINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona en general con métodos y composiciones para preparar y purificar el alcaloide no adictivo noribogaína.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La noribogaína es un miembro reconocido de la familia de alcaloides de la ibogaína y algunas veces se refiere como 12-hidroxiibogaína. La Patente de E.U. No. 2,813,873 reclama la noribogaína, aunque como "12-O-demetilibogaína", al mismo tiempo que se proporciona una fórmula estructural incorrecta para la ibogalna. En la actualidad, la estructura de la noribogaína se ha evaluado exhaustivamente y se ha encontrado que combina los atributos de la tirptamina, tetrahidrohavaína e indolazepinas. La noribogaína puede representarse por la siguiente Fórmula: La noribogaína y sus sales farmacéuticamente aceptables recientemente han recibido una atención significativa como alcaloides no adictivos útiles para tratar la dependencia farmacológica (Patente de E.U. No. 6,348,456) y como potentes analgésicos (Patente de E.U. No. 7,220,737).

Convencionalmente, la noribogaína se prepara por desmetilación de la ibogaína que se presenta en la naturaleza: · : la cual se aisla a partir de Tabernanth iboga, un arbusto de África occidental. La desmetilación puede lograrse por técnicas convencionales, tal como por reacción con tribromuro de boro/cloruro de metileno a temperatura ambiente, seguida por purificación convencional. Alternativamente, la noribogaína puede prepararse a partir del alcaloide que se presenta en la naturaleza, voacangina por descarboxilación seguida por desmetilación, como se describe en la Patente de E.U. No. 2,813,873. Tal proceso da lugar a la ibogaína como el primer intermediario en esta síntesis en dos etapas.

La ibogaína es adictiva y posee propiedades alucinógenas. Es una sustancia controlada bajo la Clasificación 1 como se dispone por la Administración de Alimentos y Fármacos de EU. Por consiguiente, los métodos para preparar noribogaína a partir de ibogaína requieren altos niveles de certeza de que se evita la contaminación con niveles inaceptables de ibogaína. Como antes, un método de una sola etapa para la preparación de noribogaína a partir de ibogaína mediante desmetilación no proporciona la certeza requerida de que la ibogaína se removerá consistentemente como contaminante potencial. Esto se aplica de igual modo también a la noribogaína preparada a partir de voacangina, como se describe anteriormente, dado que el penúltimo compuesto en esta síntesis es la ibogaína.

Por consiguiente, hay una necesidad continua de proporcionar un método para preparar noribogaína a partir de voacangina, de tal modo que el potencial para la contaminación por ibogaína pueda minimizarse de manera efectiva y confiable.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona métodos y composiciones para la preparación de noribogaína, en donde la contaminación por ibogaína se minimiza de manera previsible y efectiva, o incluso se elimina del. todo. En ciertas modalidades, esta invención emplea el uso de soportes sólidos para efectuar la separación de la noribogaína de cualquier posible contaminante, de tal modo que cualquier contaminación por ¡bogalna se reduzca significativamente o incluso se elimine del todo. En ciertas modalidades, esta invención emplea una resina de intercambio iónico para efectuar la separación de la noribogaína de cualquier posible contaminante, de tal modo que cualquier contaminación por ibogaína se reduzca significativamente o incluso se elimine del todo.

Por consiguiente, en uno de sus aspectos de método, esta invención se dirige a un método para preparar noribogaína, y el método comprende: a) convertir voacangina a ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o la sal o éster de ácido carboxílico del mismo, en donde el nitrógeno de indol se protege opcionalmente por un grupo de protección amino; b) aislar opcionalmente el ácido 12-hidroxiibogamin-18-carbox(lico, o la sal o éster de ácido carboxílico y/o amino protegido derivado del mismo; c) convertir el producto de la etapa a) o b) a noribogaina; y d) aislar la noribogaina.

En otro de sus aspectos de método, esta invención se dirige a un método para preparar noribogaina, y el método comprende: a) convertir voacangina a ácido 12-metoxiibogamin-18-carboxilico, o la sal o éster de ácido carboxílico del mismo, en donde el nitrógeno de indol se protege opcionalmente por un grupo de protección amino; b) aislar opcionalmente el ácido 12-metoxiibogamin-18-carboxílico, o la sal o éster de ácido carboxílico y/o amino protegido derivado del mismo, c) convertir el producto de la etapa a) o b) a noribogaina; y d) aislar la noribogaina.

En otro de sus aspectos de método, esta invención se dirige a un método para preparar noribogaina, y el método comprende: a) convertir voacangina a ácido 12-hidroxi¡b'ogamin-18-carboxílico, o la sal de ácido carboxílico del mismo, en donde el nitrógeno de indol se protege opcionalmente por un grupo de protección amino; b) convertir el ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o la sal de ácido carboxílico y/p amino protegido derivado del mismo, a noribogaina; y c) aislar la noribogaina.

En otro de sus aspectos de método, esta invención se dirige a un método para preparar y purificar noribogaina, y el método comprende: a) convertir voacangina a éster metílico de ácido 12- idroxiibogamin-l8-carboxílico, en donde el nitrógeno de indol se protege opcionalmente por un grupo de protección amino; b) opcionalmente, unir de manera covalente el éster metílico de ácido 12-h¡droxi¡bogámin-18-carboxílico, o amino protegido derivado del mismo, a un soporte sólido mediante el grupo hidroxilo del éster metílico de ácido 12- idroxiibogamin-18-carboxílico, o amino protegido derivado del mismo, con el fin de formar una suspensión de soportes sólidos que tienen el éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o el amino protegido derivado del mismo, unido a los mismos; c) remover la voacangina residual de la suspensión; d) escindir y recuperar el éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o amino protegido derivado del mismo, a partir del soporte sólido; e) convertir el éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o amino protegido derivado del mismo, a noribogaína; y f) aislar la noribogafna.

En otro de sus aspectos de método, esta invención se dirige a un método para preparar y purificar noribogaína, y el método comprende: a) unir de manera covalente la voacangina a un soporte sólido mediante el nitrógeno de indol de la voacangina con el fin de formar una suspensión de soportes sólidos que tienen voacangina unida a los mismos; b) convertir voacangina a éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o la sal de ácido carboxílico del mismo, bajo condiciones en donde el nivel de voacangina unida al soporte sólido es menor a 0.1 por ciento en peso; c) escindir y recuperar éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxllico, o ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o la sal de ácido carboxílico del mismo, a partir del soporte sólido; d) convertir el éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o la sal de ácido carboxílico del mismo, a noribogaína; y e) purificar la noribogaína.

En otro de sus aspectos de método, esta invención se dirige a un método para preparar y purificar noribogaína, y el método comprende utilizar una resina de intercambio iónico para aislar y/o purificar el éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carbox(lico, ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o sal de ácido carboxílico del mismo, o noribogaína o una sal correspondiente de la misma.

En uno de sus aspectos de composición, esta invención se dirige a un soporte sólido que tiene voacangina, éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o ácido 12- idroxiibogamin-18-carboxílico, o sal de ácido carboxílico del mismo, unido de manera covalente al mismo a través de un enlazador escindible.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a métodos y composiciones que comprenden noribogaína y, en particular, métodos y composiciones que comprenden noribogaína altamente pura. Sin embargo, antes de describir esta invención con mayor detalle, se definirán primero los siguientes términos.

Se entenderá que esta invención no se limita a las modalidades particulares descritas, dado que, por supuesto, pueden variar. También se entenderá que la terminología utilizada en este documento es para el propósito de describir modalidades particulares solamente, y no se pretende que sea limitante, dado que el alcance de la presente invención se limitará sólo por las reivindicaciones adjuntas.

Debe advertirse que, como se utilizan en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el/la/los/las" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye una pluralidad de tales excipientes. 1. Definiciones A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que se comprende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Como se utilizan en este documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados. · · : ·· ·»· Como se utiliza en este documento, el término "que comprende" o "comprende" pretende dar a entender que las composiciones y métodos incluyen los elementos indicados, pero no excluyen otros. "Que consiste esencialmente en", cuando se utiliza para definir composiciones y métodos, dará* a entender la exclusión de otros elementos de cualquier significado esencial para la combinación para el propósito indicado. De esta manera, una composición que consiste esencialmente en los elementos como se definen en este documento no puede excluir otros materiales o etapas que no afectan materialmente" la o las características- básicas y novedosas de la invención reclamada. "Que consiste en" dará a entender la exclusión de más que elementos traza de otros ingredientes y etapas sustanciales del método. Las modalidades definidas por cada uno de estos términos de transición se encuentran dentro del alcance de esta invención.

El término "alrededor de", cuando se utiliza antes de una designación numérica, por ejemplo, temperatura, tiempo, cantidad y concentración, incluyendo intervalo, indica aproximaciones que pueden variar en ( + ) o ( - ) 10%, 5% o 1 %.

Como se indica anteriormente, la invención se dirige a composiciones que comprenden noribogaína y un excipiente para facilitar el transporte a través de la barrera hematoencefálica.

Como se utiliza en este documento, el término "noribogaína" se refiere al compuesto: asi como a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Convenclonalmente, la noribogaín prepara por desmetilación de la ibogaína que se presenta en la naturaleza: la cual se aisla a partir de Tabernanth ¡boga, un arbusto de África occidental. La desmetilación puede lograrse por técnicas convencionales, tal como por reacción con tribromuro 1 de boro/cloruro de metileno a temperatura ambiente, seguida por purificación convencional. Como se da a conocer en este documento, se contempla que la noribogaína puede prepararse esencialmente libre de cualquier contaminación potencial por ibogaína a partir de voacangina: Esta invención no se limita a ninguna forma química particular de la noribogaína y el fármaco puede administrarse a pacientes ya sea como base libre o como sal de adición farmacéuticamente aceptable.

El término "ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico" se refiere a compuestos de la Fórmula: El término "sal de ácido carboxilico" se refiere a sales de la fracción ácido carboxílico del ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico. Las sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, las sales de litio, sodio y potasio.

El término "éster" se refiere a ésteres de la fracción ácido carboxílico del ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico que tienen de 1 a 12 átomos de carbono. Los ésteres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metil, alil, bencil y aril ésteres, así como derivados sustituidos adecuados de los mismos.

El término "soporte sólido" se refiere a un material que tiene una superficie rígida o semirrígida que contiene, o puede derivarse para que contenga, una funcionalidad reactiva que enlaza de manera covalente la noribogaína o ibogaína a la superficie del mismo a través de un enlazador escindible. Tales materiales se reconocen en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo, sílice, silicatos sintéticos, silicatos biogénlcos, vidrio poroso, hidrogeles, minerales que contienen silicatos, polímeros sintéticos, poliestireno, polipropileno, poliacrilamida, polietilenglicol, pollacrilamida y copolímeros de los mismos incluyendo copolímeros de poliestlreno/polietilengllcol y poliacrilamida/polietilenglicol, y similares.

Como se utiliza en este documento, el término "brazos de enlace escindibles" se refiere a brazos de enlace, los cuales son un grupo químico o un enlace covalente que se une de manera covalente en un extremo a un soporte sólido y, en el otro extremo, a la ibogaína o noribogaína. Por lo menos uno de los enlaces covalentes del brazo de enlace, que une la ibogaína o noribogaína al soporte sólido, puede romperse fácilmente por reacciones químicas o enzimáticas específicas, lo que en consecuencia hace posible que la ibogaína o noribogaína se libere del soporte sólido. Las reacciones químicas o enzimáticas, empleadas para romper el enlace covalente del brazo de enlace, se seleccionan con el fin de que sean específicas para la ruptura de enlaces, lo que en consecuencia evita que ocurran reacciones inadvertidas en algún otro sitio en el compuesto. El grupo de enlace escindible se selecciona en relación con la' ibogaína/noribogaína formada en el soporte sólido, con el fin de evitar la escisión prematura, ya sea de ibogaína o noribogaína, del soporte sólido, así como para no interferir con ninguno de los procedimientos empleados durante la síntesis en el soporte. Los brazos de enlace escindibles adecuados se reconocen en la técnica, y pueden incluir grupos tales como grupos carbonato, grupos carbamato, grupos amida y similares. En una modalidad preferida, el brazo enlazador escindible contiene no más de 10 átomos. Más preferiblemente, el enlazador escindible contiene de 1 a 4 átomos de carbono y de 2 a 4 hetefoátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, S(O) y S(0)2.

Como se utiliza en este documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de noribogaína, sales que se derivan de una diversidad de contraiones orgánicos e inorgánicos reconocidos en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y, cuando la molécula contiene una funcionalidad de base, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares.

Como se utiliza en este documento, el término "grupo de protección" o "Pg" se refiere a grupos funcionales reconocidos los cuales, cuando se unen a un grupo funcional, hacen que el grupo funcional protegido resultante sea inerte a las condiciones de reacción que se conducirán en otras porciones del compuesto, y los cuales, en el momento apropiado, pueden hacerse reaccionar para regenerar la funcionalidad original. La identidad del grupo de protección no es crítica y se selecciona para que sea compatible con el resto de la molécula. En una modalidad, el grupo de protección es un "grupo de protección amino", el cual protege la funcionalidad amino de la ibogaina o noribogaína durante las reacciones descritas en este documento. Ejemplos de grupos de protección amino convencionales incluyen, por ejemplo, bencilo, acetilo, oxiacetilo, carboxibencilo (Cbz), y similares. En otra modalidad, el grupo de protección es un "grupo de protección hidroxi", el cual protege la funcionalidad hidroxilo de la noribogaína. Ejemplos de grupos de protección hidroxilo incluyen, por ejemplo, tosilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, alilo, tritilo, dialquilsililéteres, tales como trialquilsilil éteres, tales como trimetilsilil éter, trietilsilil éter y t-butildimetilsilil éter; ésteres tales como benzoilo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono, di y trihaloapetilo, .tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo; y carbonates tales como metilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, allilo, bencilo y p-nitrofenilo, metoximetilo y tosilo. Ejemplos adicionales de grupos de protección hidroxi pueden encontrarse en trabajos de referencia estándar tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis., 2d Ed., 1991 , John Wiley & Sons, y McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press.

Preparación y purificación de noribogaína La. voacangina (éster metílico de ácido 12-metoxiibogamin-18-carboxílico) es un alcaloide encontrado predominantemente en la corteza de raíz del árbol Voacanga africana, así como en otras plantas tales como Tabernanthe iboga, Tabernaemontana africana, Trachelospermum jasminoides y Ervatamia yunnanensis. La voacangina se ha utilizado previamente como precursor para la semisíntesis de ibogaina (véase la Patente de E.U. 2,813,873).

La presente solicitud contempla métodos para preparar noribogaína a partir de voacangina sin proporcionar ibogaína como intermediario. Tales métodos son útiles por una serie de razones. Primero, los métodos conocidos para la preparación de noribogaína comprenden desmetilar ibogaína como la etapa final. Es improbable que esto proporcione noribogaína pura, y la contaminación por ibogaína es indeseable, dado que es una sustancia controlada de clasificación 1 y se sabe que induce alucinaciones severas. Segundo, la ibogaína se aisla a partir de la raíz de Tabernanthe iboga y, por lo tanto, es sólo una fuente semirrenovable, dado que la planta debe comprometerse para que el aislamiento tenga lugar, mientras que la voacangina se aisla a partir de la corteza y, de esta manera, es renovable.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse al utilizar los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que, en los casos donde se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactantes, solventes, presiones, etc.), otras condiciones de proceso también pueden utilizarse, a menos que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o solventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la técnica por procedimientos de optimización de rutina.

Adicionalmente, como será aparente para los expertos en la técnica, los grupos de protección convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales se sometan a reacciones indeseables. Los grupos de protección adecuados para diversos grupos funcionales; asfeqomo las. condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares, se reconocen en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos de protección se describen en T. W. Greene. ánd. CL .Ivl. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, N.Y., 2007, y las referencias citadas en el mismo.

Adicionalmente, los compuestos de esta invención típicamente contendrán uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos los estereoisómeros semejantes (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse al utilizar, por ejemplo, materiales de inicio ópticamente activos o reactivos estereoselectivos, reconocidos en la técnica. Alternativamente, mezclas racémicas de tales compuestos pueden separarse al utilizar, por ejemplo, cromatografía de columna quiral, agentes de resolución quiral, y similares.

Se contempla que la noribogaína puede prepararse y/o purificarse a partir de ¡bogaína al utilizar un soporte sólido, como se muestra en los siguientes Esquemas, donde PG representa un grupo de protección amino, LG representa un grupo de salida (por ejemplo, un halo o alcohol), L representa un grupo de enlace escindible (por ejemplo, un compuesto carbonilo, tal como un carbonato o carbamato) y el circulo sombreado representa un soporte sólido. En los siguientes Esquemas, la O-desmetilación del grupo aril metoxi, para * proporcionar el fenol correspondiente, puede conseguirse al utilizar cualquier método adecuado conocido en la técnica. Los reactivos adecuados incluyen ácidos próticos, tales como HBr y HCI, un ácido de Lewis (por ejemplo, BBr3, BCI3, BF3, AICI3, etc.), un nucleófilo (por ejemplo, RS-, N3-, LiPPh2, SCN-), NaCN a pH bajo (por ejemplo, pH 12), asi como L-Selectride, NaN(SiMe3)2, LiN(¡Pr)2, Sn02, TMSI, yodociclohexano en DMF de reflujo, y similares. En algunas modalidades, la O-desmetilación debe realizarse sin convertir el éster metílico al ácido carboxílico correspondiente y/o sin afectar el enlazamiento al soporte sólido. Los reactivos adecuados pueden discernirse fácilmente por un experto en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, N.Y., 2007 (véase, por ejemplo, las gráficas de reactividad en las páginas 1006-1008 y 1022-1032), y las referencias citadas en el mismo.

La noribogaína 3 puede prepararse y purificarse a partir de voacangina 1 por cualquiera dé las rutas mostradas en el Esquema 1.

Esquema 1 En una modalidad, en este documento se proporciona un método para preparar noribogaína 3, método que comprende desmetilar la funcionalidad 12-metoxi de la voacangina 1 para proporcionar el correspondiente éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico 2, o la sal o éster del mismo. En algunas modalidades, el nitrógeno de indol puede protegerse opcionalmente por un grupo de protección amino, tales como íer-butoxicarbonilo o para-metoxi bencilo. La desmetilación de la funcionalidad 12-metoxi para proporcionar el fenol correspondiente puede conseguirse al utilizar cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, ácidos próticos tales como HBr y HGI, un»ácido de Lewis (por ejemplo, BBr3, BCI3, BF3, AICI3, etc.), un nucleófilo (por ejemplo, UPPh2, RS-, N3-, SCM-), NaCN a pH bajo (por ejemplo, pH 12), así como L-Selectride, NaN(S¡ e3)2, LiN('Pr)2, Sn02, TMSI. yodociolonexano en DMF de reflujo, y similares. La subsecuente desesterificación del éster metílico (típicamente bajo condiciones alcalinas) seguida por descarboxilación, proporciona la noribogaína. Estas etapas pueden realizarse en la misma vasija o, si se desea, en dos etapas separadas para facilitar la purificación.

Bajo ciertas condiciones de desmetilación, puede ser el caso que el éster metílico del metil éster de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico 2 se hidrolice, lo que de esta manera forma el ácido carboxílico (es decir, ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico 4). En caso de que el éster metílico de 2 se hidrolice para dar 4, un experto en la técnica podría reesterificar 4 para proporcionar el éster correspondiente bajo condiciones convencionales. Alternativamente, si el éster metílico se retiene, se puede realizar el procedimiento de transesterificación tradicional para llegar a un éster específico. Los ésteres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metil, alil, bencil y aril ésteres, así como derivados sustituidos adecuados de los mismos.

En los métodos dados a conocer anteriormente, la desmetilación de la funcionalidad 12-metoxi de la voacangina 1 debe proceder sin descarboxilación. Por lo tanto, en ciertas modalidades, puede ser que se utilice un rastreador de ácido. Tales rastreadores de ácido no deben interferir con la reacción de desmetilación (por ejemplo, no deben bloquear el ácido de Lewis, etc.). Los rastreadores de ácido ejemplares que pueden utilizarse en la reacción de desmetilación incluyen, pero no se limitan a, bencimidazol, 1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno, 1 ,8-bis(hexametiltriaminofosfacenil)naftaleno, otros absorbentes de protones, y similares.

La reacción de descarboxilación puede facilitarse con el uso de un reactivo adecuado bajo condiciones de reacción estándar conocidas en la técnica. Por ejemplo, la descarboxilación puede realizarse al utilizar un ácido prótico (por ejemplo, HBr, HCI, etc.), bajo condiciones radicales mediante el éster de Barton al utilizar, por ejemplo, hidruro de tributilestaño o ter-butilmercaptano, opcionalmente en presencia de un agente de captura radical adecuado, u otros métodos tales como la reacción de Hunsdiecker al utilizar bromo mediante la sal de plata (I) del ácido carboxílico. Otros métodos adecuados serán aparentes para un experto en la técnica.

En algunas modalidades, el éster metílico y la funcionalidad 12-metoxi de la voacangina pueden desmetilarse de manera simultánea para proporcionar ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico 4 en una etapa, y luego descarboxilar de manera subsecuente el ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico para proporcionar noribogaína.

En algunas modalidades, la sal de litio de la voacangina (21 ) puede prepararse al tratar la voacangina (1 ) con n-butilitio en hexano a 0 "C con 1-propanotiol (véase, Kuehne, et al; J: Meó. C em., 2003, 46, 2716-2730). El anión carboxilato y el litio de 21 forman un ajustado par de iones y, de esta manera, el compuesto 21 puede aislarse y purificarse. La sal de litio de la voacangina (21) asimisrrjio puede desmetilarse al utilizar, por ejemplo, BCI3 o BBr3 en DCM, para proporcionar el compuesto 21a, el cual luego puede someterse a descarboxilación bajo condiciones estándar, tal como, por ejemplo, descarboxilación catalizada por ácido al utilizar HBr o HCI, para proporcionar la sal de noribogaína 3 apropiada. Los compuestos 21 y 21a pueden aislarse y purificarse como compuestos per se. La noribogaína puede aislarse como la base libre o una sal de la misma, tal como la sal clorhidrato o bromhidrato de la misma. En una modalidad, la noribogaína se aisla como clorhidrato de noribogaína. En otra modalidad, la noribogaína se aisla como bromhidrato de noribogaína. Un experto en la técnica puede intercambiar fácilmente el anión al utilizar métodos convencionales.

Purificación La noribogaína 3, así como los diversos intermediarios dados a conocer en este documento, pueden purificarse además al utilizar técnicas estándar conocidas en el arte, tales como cromatografía de columna, cristalización, química de soporte sólido, cromatografía de intercambio iónico y similares.

La noribogaína 3, así como los intermediarios 2 y 4 (como se preparan en el Esquema 1 ), pueden purificarse al utilizar química de soporte sólido como se muestra en el Esquema 2.

Esquema 2 En una modalidad, la indol amina de la voacangina 1 puede protegerse al utilizar un grupo* de protección amino (PG-LG) para proporcionar el compuesto 12, seguido ya sea por desmetilación/descarboxilación en tándem seguido por eliminación del grupo de protección amino, o desmetilación en secuencia (intermediarios 12 y 13), seguido por desesterificación, y descarboxilación y eliminación del grupo de protección amino para proporcionar la noribogaína 3. Además, en una modalidad, la noribogalna 3 puede prepararse y purificarse directamente a partir de la desmetilación/descarboxilación de la voacangina 1 al utilizar métodos conocidos en la técnica, y luego purificarse al anexar noribogaína a un soporte sólido (compuesto 14), lavar cualquier contaminante, escindir el grupo de enlace L y recuperar la noribogaína 5. En las síntesis anteriores, uno o más de la noribogalna o intermediarios mostrados antes puede purificarse al utilizar técnicas de purificación estándar conocidas en el arte (por ejemplo, cromatografía de columna, cromatografía de intercambio iónico, HPLC y similares). Los compuestos de la Fórmula 11 se encuentran disponibles comercialmente o pueden sintetizarse en una o dos etapas a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles (véase, por ejemplo, resinas comercialmente disponibles de Sigma-Aldrich®). En los compuestos del Esquema 2, el grupo de enlace, L, contiene un enlace escindible el cual no es susceptible a la escisión bajo las condiciones de desmetilación utilizadas (por ejemplo, BBr3).

En una modalidad, la noribogaína puede prepararse y purificarse al utilizar la química de soporte sólido conocida en la técnica, al iniciar a partir de voacangina N-protegida 12 en la forma mostrada en el Esquema 3 a continuación, en donde Pg es hidrógeno o un grupo de protección amino, y el circulo sombreado representa un soporte sólido.

Esquema 3 Específicamente, en el Esquema 3, la voacangina N-protegida 12 puede ponerse en contacto con tribromuro de boro en cloruro de metileno al utilizar las condiciones reconocidas en la técnica para proporcionar el compuesto 15. La unión de la voacangina N-protegida 12 a un soporte sólido puede conseguirse por el uso de un cloroformiato/soporte sólido, compuesto 16, bajo condiciones convencionales para hacer posible el compuesto 17, en donde el grupo carbonato se muestra para propósitos ilustrativos solamente como el grupo de enlace escindible. Otros enlazadores escindibles, asimismo, pueden utilizarse en los métodos representados en el Esquema 3. Dado que el compuesto 12 no contiene un grupo funcional reactivo con el compuesto 3, sólo el compuesto 15 reaccionará con el soporte sólido y hará posible el compuesto 17. El lavado repetido del compuesto 17 removerá cualquier compuesto 12 sin reaccionar, que pueda contaminar la muestra de noribogalna amino protegida, utilizado en esta reacción. Adicionalmente, en cualquier momento, una pequeña porción del soporte sólido puede removerse para proporcionar una muestra de noribogaína 3 (después de la escisión del soporte sólido y la N-desprotección/descarboxilación). La muestra luego puede analizarse en su pureza por métodos convencionales tales como GC/LCMS, HPLC, NMR, etc.

Según se desee, una noribogaína 3 excepcionalmente pura puede obtenerse al repetir el proceso de unir el compuesto 3 a un soporte sólido mediante el grupo hidroxilo de la noribogaína amino protegida, y lavar cualquier voacangina contaminante de la suspensión. Al repetir este proceso tan a menudo según se requiera y preferiblemente no más de 5 veces, se contempla que puede prepararse noribogaína 3 que no tiene una cantidad detectable de ibogaína (es decir, menos de 100 ppt).

En otra modalidad, puede prepararse y purificarse noribogaína a partir de voacangina 1 n la forma descrita en el Esquema 4 a continuación.

Esquema 4 En el Esquema 4, la voacangina 1 puede unirse mediante técnicas convencionales a un soporte sólido, el compuesto 16, a través de un brazo enlazador escindible el cual, por ilustración solamente, se representa como un enlace carbamato en el compuesto 18 resultante. El compuesto 18 entonces puede ponerse en contacto con tribromuro de boro en cloruro de metileno al utilizar las condiciones reconocidas en la técnica para hacer posible el compuesto 19. La escisión del enlazador escindible en el compuesto 19 hace posible la noribogaina 3. ' .' ¡ En una modalidad, la noribogaina 3 puede purificarse por técnicas convencionales, incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), y puede confirmarse el nivel de pureza del compuesto purificado resultante por GC/LCMS. Además, la noribogaina y cualquiera de los intermediarios (es decir, cualquiera de los compuestos 2 o 4) puede purificarse además al utilizar cromatografía de intercambio iónico. En principio, la fase estacionaria es una resina de intercambio iónico que lleva grupos funcionales cargados que interactúan con grupos cargados en forma opuesta del compuesto a retener. Tales métodos se utilizan de manera rutinaria en la técnica para purificar compuestos que tienen un grupo funcional iónico, tal como un fenol ionizado. Por consiguiente, una solución que contiene 2, 3, o 4, o un anión de los mismos, puede cargarse en una resina catiónica adecuada. Cualquier ibogaína sin reaccionar residual presente entonces puede eluirse al utilizar un solvente adecuado (por ejemplo, acetona, acetato de etilo, etc.). Una vez que se determina que el eluyente se encuentra libre de íbogaína (por ejemplo, por HPLC, LCMS, etc.), el 2, 3, o 4 purificado puede eluirse de la resina. Las resinas catiónicas adecuadas pueden adquirirse de fuentes comerciales (Aldrich®, Fisher Scientific®, etc.).

Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención, y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes del alcance de esta invención. A menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se encuentran en grados Celsius.

EJEMPLOS En los ejemplos a continuación, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no se define, tiene su significado aceptado generalmente.

Ejemplo 1 - Síntesis de noribogaína a partir de voacangina El Ejemplo 1 ilustra un método para la síntesis y purificación de noribogaína a partir de ibogaína, y el método sigue el Esquema 5 a continuación.

Esquema 5 La voacangina 1 puede recogerse en una solución de diclorometano/etanotiol y enfriarse a. O a -10 °C (baño salino helado). Un exceso (1 -3 equivalentes molares) de un ácido de Lewis adecuado (tricloruro de boro, tribromuro de boro o tricloruro de aluminio) se agrega en porciones. La mezcla resultante se agita a 25 a 50 °C durante 2 a 24 horas hasta que se determine como suficientemente completa por TLC. La mezcla de reacción entonces puede diluirse con diclorometano recién preparado, lavarse con una solución saturada de NaHC03, secarse y evaporarse bajo presión reducida, lo cual se contempla que proporciona el correspondiente éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico 2, el cual entonces puede purificarse por cromatografía de columna en gel de sílice al utilizar un gradiente de hexano y etilacetato, o utilizarse en la siguiente etapa sin purificación.

Una solución de éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico 2, como se proporciona antes, en una solución de potasio/metanol, puede calentarse y mantenerse en reflujo durante alrededor de 6 horas, en cuyo momento puede retirarse el solvente, agregarse agua, y la solución acuosa resultante se lava con éter, se acidifica a un pH de alrededor de 2 (HCI conc), y se evapora a sequedad. El residuo entonces puede recogerse en una mezcla cloroformo/metanol, y el cloruro de potasio separase por filtración, para proporcionar la sal clorhidrato de la noribogaína 1. La base libre de la noribogalna puede obtenerse al alcalinizar una solución acuosa de la sal clorhidrato de la noribogaína 1 (por ejemplo, con bicarbonato de sodio sólido, carbonato de sodio, etc.) y extraer la solución acuosa alcalina con éter (por lo menos 3X). Las fracciones etéreas combinadas pueden combinarse y evaporarse para proporcionar la noribogalna 1.

Ejemplo 2 - Síntesis y purificación de noribogaína a partir de voacangina al utilizar un soporte sólido El Ejemplo 2 ilustra un método para la síntesis y purificación de noribogaína a partir de voacangina, y el método sigue el Esquema 6 a continuación.

Esquema 6 Específicamente, en el Esquema 6, la voacangina se pone en contacto con un exceso estequiométrico de cloroformiato de bencilo (BzC02CI) en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano. La mezcla de reacción además contiene por lo menos un equivalente estequiométrico de diisopropiletilamina en relación con la voacangina con el fin de rastrear y capturar el ácido generado durante la reacción. La reacción se mantiene a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte hasta que la reacción se completa sustancialmente, como se demuestra, por ejemplo, por cromatografía en capa fina. En ese momento, un reactivo de O-desmetilación (por ejemplo, tribromuro de boro o tricloruro de aluminio), y preferiblemente un exceso estequiométrico del mismo, se agrega a la mezcla de reacción que entonces se mantiene bajo condiciones adecuadas (por ejemplo, 0 °C a temperatura ambiente) en donde el grupo aril metoxi de la voacangina se ha convertido al grupo hidroxilo correspondiente. Se contempla que, bajo estas condiciones de reacción, el éster metílico se desesterificará para proporcionar el ácido correspondiente.

El fenol generado anteriormente entonces se emplea como funcionalidad complementaria para la unión de un soporte sólido. En particular, un exceso de cloroformiato unido a un soporte sólido se utiliza bajo condiciones convencionales, de tal modo que se forme un enlace carbonato escindible. El cloroformiato unido a un soporte sólido puede prepararse a partir de un soporte polimérico que lleva grupos hidroxi (por ejemplo, hidroximetil poliestireno o alcohol bencílico asociado a polímero, ambos comercialmente disponibles de Sigma-Aldrich®) y dicloruro de carbonilo.

En un ejemplo particular, 1 kg de soporte sólido que contiene ácido 12-hidroxübogamin-18-carboxilico protegido con CBZ se carga en una columna. El tapón de la columna se abre parcialmente a fin de que se mantenga un caudal de flujo a través de la columna de 0.5 litros por hora. Se introduce) cloruro de metileno de manera continua en la parte superior de la columna, y se recupera en la base de la éólümna. La elución de solvente reciente se continúa hasta que el vertido ya no contenga ninguno de los materiales de inicio sin reaccionar. En ese momento, una porción del soporte sólido se carga en un recipiente de hidrogenación, en conjunto con metanol y una cantidad catalítica de paladio sobre carbono. La hidrogenación se continúa bajo presión elevada durante aproximadamente 5 horas. La reacción entonces se detiene y el metanol se recupera y retira para proporcionar ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico. La descarboxilación de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico puede conseguirse al utilizar un metal (es decir, potasio, cobre, etc.) en metanol bajo reflujo. La purificación/análisis adicional de la noribogaína 3 resultante puede proporcionarse por HPLC según se desee. , Ejemplo 3 - Síntesis de noribogaína a partir de voacangina mediante la sal de litio o sodio El Ejemplo 3 ilustra un método para la síntesis de noribogaína a partir de voacangina, y el método sigue el Esquema 6 a continuación.

La conversión de voacangina 1 a Noribogaína 3 se ha reportado ya en 1957 (Janot y Goutarel, US 2,813,873). Esto se realizó ya sea en un proceso de una etapa, al ir de voacangina (1 ) a Noribogaína (3) al utilizar HOAc/HBr (48%, reflujo) sin separación de ningún intermediario, o mediante un proceso en dos etapas al iniciar con la conversión de voacangina (1 ) a Ibogafna (KOMe), seguida por conversión de la ibogaína a Noribogaína (3) (HBr, 48% /HOAc/ reflujo). Esta síntesis es reproducible, pero en este documento se proporciona un proceso para 1 a 3 que no implica la interposición de la ibogafna.

Conversión de voacangincarboxilato de sodio a noribogaína La voacangina (1) puede convertirse a la sal de sodio de ácido voacangínico (20) al utilizar una base, tal como NaO'Bu en DMF, seguido por desmetilación (por ejemplo, BBr3 o LiPPh2) para producir Noribogaína (3).

Conversión de voacangincarboxilato de litio a noribogaína La sal de litio de la voacangina (21) puede prepararse al tratar la voacangina (1) con n-butilitio en hexano a 0 °C con 1 -propanotiol (véase, Kuehne, et al. J. Med. Chem., 2003, 46, 2716-2730). El anión carboxilato y el litio de 21 forman un ajustado par de iones y, de esta manera, el compuesto 21 puede aislarse y purificarse. La sal de litio de la voacangina (21) asimismo puede desmetilarse al utilizar, por ejemplo, BCI3 o BBr3 en DCM, para proporcionar el compuesto 21a, y luego puede someterse a descarboxilación bajo condiciones estándar, tal como, por ejemplo, descarboxilación catalizada por ácido al utilizar HBr o HCI, para proporcionar la noribogaína 3. Los compuestos 21 y 21a pueden aislarse y purificarse como compuestos per se. La noribogaína 3 puede aislarse como la base libre o una sal de la misma, tal como la sal clorhidrato o bromhidrato de la misma. En una modalidad, la noribogaina se aisla como clorhidrato de noribogaina. En otra modalidad, la noribogaina se aisla como bromhidrato de noribogaina. Un experto en la técnica puede intercambiar fácilmente el anión al utilizar métodos convencionales. 21a Otras estrategias bajo investigación para la producción de noribogaina libre de ibogaína Las sales de voacangincarboxilato (20 o 21) pueden convertirse a otros derivados protegidos del grupo carboxilo que pueden desmetilarse y desprotegerse para producir la Noribogaina 3.

Por ejemplo, los derivados protegidos incluyen voacangincarboxilato protegido con bencilo (22) (el cual puede desprotegerse al utilizar hidrogenación catalítica), y el voacangincarboxilato protegido con alilo (23) (el cual puede desprotegerse con Pd(IV), desmetilación de anillo A) que pueden utilizarse como intermediarios.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar y purificar noribogalna, el método comprende: a) convertir voacangina a ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxflico, o la sal o éster de ácido carboxílico del mismo, en donde el nitrógeno de indol se protege opcionalmente por un grupo de protección amino; b) aislar opcionalmente el ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o la sal o éster de ácido carboxílico y/o amino protegido derivado del mismo; c) convertir el producto de la etapa a) o b) a noribogalna; y d) aislar la noribogalna.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde b) y c) se conducen en una síntesis en una sola vasija.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde la etapa b) además comprende las etapas de b') desesterificar el éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxflico para proporcionar ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, y b") descarboxilar el ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxilico para proporcionar la noribogaína.

4. Un método para preparar y purificar noribogaína, el método comprende: a) convertir voacangina a ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, en donde el nitrógeno de indol se protege opcionalmente por un grupo de protección amino; b) convertir el ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico a noribogaína; y c) aislar la noribogaína.

5. Un método para preparar y purificar noribogaína, el método comprende: a) convertir voacangina a éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, en donde el nitrógeno de indol se protege opcionalmente por un grupo de protección amino; b) opcionalmente, unir de manera covalente el éster metílico de ácido 2-hidroxübogamin-18- carboxiiico, o amino protegido derivado del mismo, a un soporte sólido mediante el grupo hidroxilo del éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxllico, o amino protegido derivado del mismo, con el fin de formar una suspensión de soportes sólidos que tienen el éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o el amino protegido derivado del mismo, unido a los mismos; c) remover la voacangina residual de la suspensión; d) escindir y recuperar el éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o amino protegido derivado del mismo, a partir del soporte sólido; e) convertir el éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o amino protegido derivado del mismo, a noribogaína; y f) aislar la noribogaína.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde las etapas d) y e) se invierten.

7. El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde las etapas b), c) y d) se repiten hasta 5 veces.

8. Un método para preparar y purificar noribogaína, el método comprende: a) unir de manera covalente la voacangina a un soporte sólido mediante el nitrógeno de indol de la voacangina con el fin de formar una suspensión de soportes sólidos que tienen voacangina unida a los mismos; b) convertir voacangina a éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxllico, ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o la sal de ácido carboxiiico del mismo, bajo condiciones en donde el nivel de voacangina unida al soporte sólido es menor a 0.1 por ciento en peso; c) escindir y recuperar éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o la sal de ácido carboxiiico del mismo, a partir del soporte sólido; d) convertir el éster metílico de ácido l2-hidroxiibogamin-18-carboxílico, ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o la sal de ácido carboxiiico del mismo, a noribogaína; y e) purificar la noribogaína.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el método comprende utilizar una resina de intercambio iónico para aislar y/o purificar el éster metílico de ácido 12- hidroxiibogamin-18-carboxílico, ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico o la sal de ácido carboxílico del mismo, o la noribogaína.

10. Un soporte sólido que tiene voacangina, éster metílico de ácido 12-hidroxiibogamin-18- carboxílico, ácido 12-hidroxiibogamin-18-carboxílico, o la sal de ácido carboxílico del mismo, unido de manera covalente al mismo a través de un enlazador escindible.

11. Un compuesto de la Fórmula:

12. Un compuesto de la Fórmula: donde M es litio, sodio o potasio.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 o reivindicación 12, en donde es