RU2785777C2 - Пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов - Google Patents
Пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785777C2 RU2785777C2 RU2020117770A RU2020117770A RU2785777C2 RU 2785777 C2 RU2785777 C2 RU 2785777C2 RU 2020117770 A RU2020117770 A RU 2020117770A RU 2020117770 A RU2020117770 A RU 2020117770A RU 2785777 C2 RU2785777 C2 RU 2785777C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- cyclopropylmethyl
- methanobenzofuro
- isoquinolin
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 63
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 title description 63
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 title description 26
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 title description 26
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 187
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 208000001908 Opioid-Related Disorders Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 28
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 21
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 21
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 8
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 abstract description 68
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 abstract description 65
- 229960003086 Naltrexone Drugs 0.000 abstract description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 29
- 230000003364 opioid Effects 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- -1 (4a S ,7a S ,12b S )-3-(cyclopropylmethyl)-4a-hydroxy-7-methylene-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro -1 H -4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-9-yl Chemical group 0.000 description 260
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 238
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 122
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 82
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 79
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 74
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 74
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 67
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 56
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 55
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 54
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N Naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 44
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 44
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 36
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 36
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 33
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 32
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 32
- 102000037275 μ-opioid receptors Human genes 0.000 description 32
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 25
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 21
- 102000037229 δ-opioid receptors Human genes 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 102000037289 κ-opioid receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 16
- 108090001120 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000029985 nociceptin receptor Human genes 0.000 description 16
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 16
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- YDHUJZYBNAPVOE-UHFFFAOYSA-M CCCCCCCCCCCOC([O-])=O Chemical compound CCCCCCCCCCCOC([O-])=O YDHUJZYBNAPVOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 12
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 11
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 11
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M elaidate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 125000005884 carbocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 125000001843 C4-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- JIDBGOSQIWVDNE-UHFFFAOYSA-M CCCCCCCCCCCCCCCCOC([O-])=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC([O-])=O JIDBGOSQIWVDNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LIPIURJJRUOGSS-UHFFFAOYSA-M CCCCCCCCCCCCOC([O-])=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC([O-])=O LIPIURJJRUOGSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 7
- VTRGQZOKQCSGAD-UHFFFAOYSA-M decyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCOC([O-])=O VTRGQZOKQCSGAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- VNUWMOGTCWBQBH-KOPVNVBLSA-N C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCC)=O VNUWMOGTCWBQBH-KOPVNVBLSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 6
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 6
- 125000004431 deuterium atoms Chemical group 0.000 description 6
- HAWBZAVPHSULBJ-UHFFFAOYSA-N dodecyl methyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)OC HAWBZAVPHSULBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 6
- QYDYPVFESGNLHU-ZHACJKMWSA-N methyl (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 6
- WURVWQIRGSJLNO-UHFFFAOYSA-N methyl tetradecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OC WURVWQIRGSJLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PPCXMOXBKMGSSO-UHFFFAOYSA-N methyl undecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCOC(=O)OC PPCXMOXBKMGSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZKVHIPRDKHSAJ-UHFFFAOYSA-M octyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCOC([O-])=O RZKVHIPRDKHSAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 5
- YAFROSZYAJNYTF-UHFFFAOYSA-N C(OCI)(OCCCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OCI)(OCCCCCCCCCCCCCC)=O YAFROSZYAJNYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 5
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-M erucate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC([O-])=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 101700019373 δ-opioid receptors Proteins 0.000 description 5
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 4
- JXVJDUNUHVLRHD-ZYXNIVNUSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1 Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1 JXVJDUNUHVLRHD-ZYXNIVNUSA-N 0.000 description 4
- AASULYWHNCJVHE-WRRGGHJASA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1 Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1 AASULYWHNCJVHE-WRRGGHJASA-N 0.000 description 4
- RDJATBAYKFRGES-YWSDDFCESA-N C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCC)=O RDJATBAYKFRGES-YWSDDFCESA-N 0.000 description 4
- QTCXOIFWENMDHO-MJFNLASCSA-N C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCC)=O QTCXOIFWENMDHO-MJFNLASCSA-N 0.000 description 4
- LRNIPPYLNYUKOX-LYZKUMOTSA-N C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCC)=O LRNIPPYLNYUKOX-LYZKUMOTSA-N 0.000 description 4
- XIKJHPZOQGUVLK-QBCCSGNOSA-N C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCCC)=O XIKJHPZOQGUVLK-QBCCSGNOSA-N 0.000 description 4
- IGGRXSKFXKQBIW-LTGZTAESSA-N C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCCCC)=O IGGRXSKFXKQBIW-LTGZTAESSA-N 0.000 description 4
- OMBVEJNZKAVPTJ-ABGSJGAISA-N C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCCCCC)=O OMBVEJNZKAVPTJ-ABGSJGAISA-N 0.000 description 4
- ODRYBLNSVFQIIV-UWZOAHICSA-N C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=O ODRYBLNSVFQIIV-UWZOAHICSA-N 0.000 description 4
- QBEJFDSMNZCDSN-UUXKSZJYSA-N C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OC1=CC=C2C3=C1O[C@@H]1[C@]33CCN(C([C@@]3(CCC1=C)O)C2)CC1CC1)(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)=O QBEJFDSMNZCDSN-UUXKSZJYSA-N 0.000 description 4
- HKCNONWXELSBTA-UHFFFAOYSA-N C(OCI)(OCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OCI)(OCCCCCCCCCCCC)=O HKCNONWXELSBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQMWXTWZZXPSJW-UHFFFAOYSA-N C(OCI)(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OCI)(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=O HQMWXTWZZXPSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N Chloroformic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062947 Enkephalin, Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Proteins 0.000 description 4
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N Methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940005483 OPIOID ANALGESICS Drugs 0.000 description 4
- 210000004129 Prosencephalon Anatomy 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 6β-Naltrexol Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3O)CN2CC1CC1 JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- QRYQEUYPFVMQKC-UHFFFAOYSA-N C(OCI)(OCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OCI)(OCCCCCCCCCCC)=O QRYQEUYPFVMQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMLRVRLRXOMVHT-UHFFFAOYSA-M CCCCCCCCCCCCCCOC([O-])=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC([O-])=O PMLRVRLRXOMVHT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 3
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 3
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 210000001259 Mesencephalon Anatomy 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000001009 Nucleus accumbens Anatomy 0.000 description 3
- 102100020116 OPRL1 Human genes 0.000 description 3
- 101700046937 OPRL1 Proteins 0.000 description 3
- 101700064892 ORTHL Proteins 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- WZMKUTXQIPEPTH-UHFFFAOYSA-N hexadecyl methyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OC WZMKUTXQIPEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- YFGBQHOOROIVKG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CCSC)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035835 AUC 0-inf Effects 0.000 description 2
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000004727 Amygdala Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDCZMLPEKKHSCM-UHFFFAOYSA-N C(OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])(OCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])(OCCCCCCCCCCC)=O WDCZMLPEKKHSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTTVGCULIFOPHM-UHFFFAOYSA-N C(OCCl)(OCCCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OCCl)(OCCCCCCCCCCCCCC)=O YTTVGCULIFOPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBFOJUSYQVLUFO-UHFFFAOYSA-M CCCCCCCCCCCCCOC([O-])=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC([O-])=O PBFOJUSYQVLUFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 210000001159 Caudate Nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- 108091006011 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030007 GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N Heptene Chemical compound CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003284 Horns Anatomy 0.000 description 2
- 210000003016 Hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000478 Neocortex Anatomy 0.000 description 2
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100002857 PDYN Human genes 0.000 description 2
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N Propadiene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002637 Putamen Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037034 TERMINAL HALF LIFE Effects 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N Tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001103 Thalamus Anatomy 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N Theobromine Chemical class CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical class C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N Undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-M arachidate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical class CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- YDKYIMZMZFEENX-UHFFFAOYSA-M octadecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC([O-])=O YDKYIMZMZFEENX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N (3R,4aR,5S,6S,6aS,10S,10aR,10bS)-3-ethenyl-6,10,10b-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxododecahydro-1H-benzo[f]chromen-5-yl acetate Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBFSPCPXMIOVOI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) octadecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SBFSPCPXMIOVOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWLDRXPEUCNNJ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) pentadecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OBWLDRXPEUCNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEODHOWAWWDBC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) tridecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SMEODHOWAWWDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCHXDJGNDNHIQ-RERAUARKSA-N (4R,4aS,7R,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-9-methoxy-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,7,10-triol Chemical compound C([C@]12C3=C4C[C@@H]5[C@]2(O)CC[C@@H](O)[C@@H]1OC3=C(C(=C4)O)OC)CN5CC1CC1 GWCHXDJGNDNHIQ-RERAUARKSA-N 0.000 description 1
- RHBRMCOKKKZVRY-ITLPAZOVSA-N (4R,4aS,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-1,2,3,4,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one;chloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 RHBRMCOKKKZVRY-ITLPAZOVSA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UDYLPNOMYOUXSA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoropropane Chemical group FC[CH]CF UDYLPNOMYOUXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 1-Tetradecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 2,3-dinitrobenzoate Chemical class [O-]C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical class N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical class [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 1
- 230000035625 AUC (0-inf) Effects 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010001584 Alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 102400000237 Alpha-neoendorphin Human genes 0.000 description 1
- 101800001617 Alpha-neoendorphin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010014372 BAM 18P Proteins 0.000 description 1
- YMHAUPSDCBEJRV-URSQAKDCSA-N Bam 18P Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YMHAUPSDCBEJRV-URSQAKDCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010031578 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 1
- WSJFJBOKKKARAW-UHFFFAOYSA-M C(OCCCCCCCCCCCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])([O-])=O Chemical compound C(OCCCCCCCCCCCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])([O-])=O WSJFJBOKKKARAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IGYNJYIFYCRMLC-UHFFFAOYSA-N C(OCCl)(OCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OCCl)(OCCCCCCCCCCC)=O IGYNJYIFYCRMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFJNRRZLLARPJJ-UHFFFAOYSA-N C(OCCl)(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(OCCl)(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=O AFJNRRZLLARPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNAPDBMFDGVEHZ-UHFFFAOYSA-M CCCCCCCCCCCCCCCOC([O-])=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCOC([O-])=O BNAPDBMFDGVEHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 Cerebral Cortex Anatomy 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-ZYIXGEAZSA-N Coleonol Natural products O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-ZYIXGEAZSA-N 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101700031435 DOR Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N Diethylethanolamine Chemical class CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010309 Disruptive, Impulse Control, and Conduct Disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000005697 Dodecan-1-ol Substances 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N Dodecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N Dynorphin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 102400000242 Dynorphin A(1-17) Human genes 0.000 description 1
- 101800000028 Dynorphin A(1-17) Proteins 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-UHFFFAOYSA-N Dynorphins Chemical compound C1CCC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)N1C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1C=CC(O)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXLJFNSKAHNFH-SYKYGTKKSA-N Endomorphin-1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZEXLJFNSKAHNFH-SYKYGTKKSA-N 0.000 description 1
- XIJHWXXXIMEHKW-LJWNLINESA-N Endomorphin-2 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 XIJHWXXXIMEHKW-LJWNLINESA-N 0.000 description 1
- 229940012017 Ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N Fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 Fentanyl Drugs 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N Fluorene Chemical group C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011392 Galanin receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050001605 Galanin receptor family Proteins 0.000 description 1
- 210000003594 Ganglia, Spinal Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229960002442 Glucosamine Drugs 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 229940120060 Heroin Drugs 0.000 description 1
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010061215 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N Indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N Indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003552 Inferior Colliculi Anatomy 0.000 description 1
- 229940044173 Iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical class CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 Jugular Veins Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- 230000036948 MRT Effects 0.000 description 1
- 230000036790 MRT (0-inf) Effects 0.000 description 1
- 241000724182 Macron Species 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N Methadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N N',N'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N N,N'-diphenylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1NCCNC1=CC=CC=C1 NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical class CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical class CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N Naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 Naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229960000858 Naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WIYUZYBFCWCCQJ-IFKAHUTRSA-N Naltrindole Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC=2C3=CC=CC=C3NC=25)O)CC1)O)CC1CC1 WIYUZYBFCWCCQJ-IFKAHUTRSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 210000000607 Neurosecretory Systems Anatomy 0.000 description 1
- 102100014017 ODAM Human genes 0.000 description 1
- 108060005663 ODAM Proteins 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-MDZDMXLPSA-N Oleyl alcohol Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 210000000956 Olfactory Bulb Anatomy 0.000 description 1
- 229940096978 Oral Tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000035536 Oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- 101700030422 PDYN Proteins 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N PMSF Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100008873 POMC Human genes 0.000 description 1
- 210000002509 Periaqueductal Gray Anatomy 0.000 description 1
- 240000008426 Persea americana Species 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N Phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 230000036908 Plasma Stability Effects 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 210000002975 Pons Anatomy 0.000 description 1
- 210000004044 Posterior Horn Cells Anatomy 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 Pyruvic Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001609 Raphe Nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 229940116238 Revex Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001202 Rhombencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 210000000614 Ribs Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229960000553 Somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003863 Superior Colliculi Anatomy 0.000 description 1
- 230000037098 T max Effects 0.000 description 1
- 101710007312 TP53INP2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005702 Tetradecan-1-ol Substances 0.000 description 1
- 229960004559 Theobromine Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001177 Vas Deferens Anatomy 0.000 description 1
- 229940057739 Vivitrol Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 201000003082 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005875 benzo[b][1,4]dioxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005876 benzo[b][1,4]oxazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005873 benzo[d]thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005878 benzonaphthofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-CTAPUXPBSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-CTAPUXPBSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M caprate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N chloro(chlorosulfonyloxy)methane Chemical compound ClCOS(Cl)(=O)=O PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKVSGUABWQDPLY-UHFFFAOYSA-N chloromethyl dodecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)OCCl GKVSGUABWQDPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- NKKTXJLCLWRXIN-UHFFFAOYSA-N decyl iodomethyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)OCI NKKTXJLCLWRXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical class OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals Cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 108010015205 endomorphin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010015198 endomorphin 2 Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001815 facial Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930002911 forskolin Natural products 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical class CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-HGZFDWPVSA-N lithium;tetradeuterioalumanuide Chemical compound [Li+].[2H][Al-]([2H])([2H])[2H] OCZDCIYGECBNKL-HGZFDWPVSA-N 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-M myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-M myristoleate Chemical compound CCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-M 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035498 noncompartmental analysis Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036220 oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008125 pain agnosia Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-M palmitoleate Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-M pentadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005426 persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L phosphate Chemical class OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Chemical class 0.000 description 1
- 230000025627 positive regulation of urine volume Effects 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000035812 respiration Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- KQHBSKZGPQPRIT-UHFFFAOYSA-N tetradecyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(Cl)=O KQHBSKZGPQPRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005985 thienyl[1,3]dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-M tridecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC([O-])=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical class CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening Effects 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- KZTDMJBCZSGHOG-XJIZABAQSA-N α-Neoendorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZTDMJBCZSGHOG-XJIZABAQSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M α-linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N β-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, имеющим структуры, представленные ниже, где X представляет собой O или CH2. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения опиоидной зависимости на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые обеспечивают длительное, замедленное и контролируемое высвобождение антагонистов опиоидных рецепторов налмефена и налтрексона при введении в организм. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 34 ил., 31 табл., 35 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №62/581504, поданной 3 ноября 2017 г., и предварительной заявке на патент США №62/697289, поданной 12 июля 2018 г., содержание каждой из которых включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] В области медицины существует необходимость в композициях и методиках, позволяющих модулировать активность опиоидных рецепторов в процессе лечения расстройств поведения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] В настоящем изобретении предложены пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов, таких как налмефен и налтрексон, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и способы применения указанных соединений для лечения расстройств поведения.
[0004] Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (I),
где
X представляет собой O или CH2;
R выбран из
а. (C3-C7циклоалкил)CH2C(O)-;
б. (C3-C7циклоалкил)CH2CH2C(O)-;
в. -C(O)OC7-C20 алкила или
г. -C(O)NHC(CH3)3.
[0005] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH2.
[0006] Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (II),
где
X представляет собой O или CH2;
R представляет собой
где R1 представляет собой C4-C10 алкил или C4-C10 алкенил и n имеет значение 7-15, при условии что, если X представляет собой O, то n не равен 7.
[0007] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH2.
[0008] Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (IIa),
где
X представляет собой O или CH2;
R представляет собой
где R1 представляет собой C4-C10 алкил или C4-C10 алкенил и n имеет значение 9-15.
[0009] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH2.
[0010] Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (III),
где
X представляет собой O или CH2;
R выбран из
-[CH(R3)O]z-R4;
-[CH(R3)O]z-C(=O)OR4;
-[CH(R3)O]z-C(=O)R4;
-[CH(R3)O]z-C(=O)NR4R5 и
-[CH(R3)O]z-P(=O)(OR4)(OR5),
где z имеет значение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил, алкенил, циклоалкилалкил или арил;
каждый R4 и R5 независимо выбран из атома водорода, алкила, алкенила, циклоалкилалкила или арила.
[0011] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH2.
[0012] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[0013] В настоящем изобретении предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
[0014] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения пациента, отличающийся тем, что терапевтический эффект депонированного опиоидного антагониста длительного действия может быть устранен у пациента путем введения опиоидного аналгетика.
[0015] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, отличающийся тем, что пациент получает первую инъекцию инъекционного препарата, содержащего соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, обеспечивающую поддерживание терапевтически значимой концентрации в плазме в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель, и затем вторую инъекцию инъекционного препарата, содержащего соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, обеспечивающую поддерживание терапевтически значимой концентрации в плазме в течение по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
[0016] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, отличающийся тем, что пациент получает первую инъекцию инъекционного препарата налтрексона, заключенного в PLGA-микросферы, которая обеспечивает поддерживание терапевтически значимой концентрации в плазме в течение приблизительно 4 недель, и затем одну, или более, инъекцию инъекционного препарата, содержащего соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, обеспечивающую поддерживание терапевтически значимой концентрации в плазме в течение приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев или приблизительно 5 месяцев или более.
[0017] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, отличающийся тем, что пациент получает одну, или более, инъекцию инъекционного препарата, содержащего по меньшей мере одно соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, и пациент ранее уже получал лечение опиоидными агонистами или частичными агонистами, такими как бупренорфин или метадон, и в настоящее время пациент находится в процессе перехода к прекращению лечения такими агонистами или частичными агонистами.
[0018] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, отличающийся тем, что пациент получает одну, или более, инъекцию инъекционного препарата, содержащего по меньшей мере одно соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, и пациент недавно стал зависимым и не получал ранее лекарств в комбинации с поведенческой терапией, или пациент недавно прекратил прием обезболивающих опиоидных препаратов, подвержен риску возникновения в будущем опиоидной лекарственной зависимости и нуждается в предупреждении возникновения в будущем опиоидной лекарственной зависимости путем лечения антагонистами.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
[0019] Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в данном описании, включены посредством ссылки в данное описание с конкретными указанными в данном описании целям.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0020] Различные аспекты настоящего изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание преимуществ и отличительных признаков настоящего изобретения может быть получено из следующего далее подробного описания, в котором изложены иллюстративные варианты осуществления изобретения с использованием принципов изобретения, и прилагаемых ниже чертежей. Комплект материалов заявки на патент содержит по меньшей мере один чертеж, оформленный в цвете. Копии данной публикации заявки на патент с цветным(и) чертежом(ами) можно получить через офис по запросу, с оплатой необходимых услуг.
[0021] На Фиг. 1 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбоната (Пример 1).
[0022] На Фиг. 2 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбоната (Пример 2).
[0023] На Фиг. 3 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбоната (Пример 3).
[0024] На Фиг. 4 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбоната (Пример 4).
[0025] На Фиг. 5 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбоната (Пример 5).
[0026] На Фиг. 6 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбоната (Пример 6).
[0027] На Фиг. 7 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбоната (Пример 7).
[0028] На Фиг. 8 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноата (Пример 8).
[0029] На Фиг. 9 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноата (Пример 9).
[0030] На Фиг. 10 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбоната (Пример 10).
[0031] На Фиг. 11 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбоната (Пример 11).
[0032] На Фиг. 12 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил стеарата (Пример 12).
[0033] На Фиг. 13 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноата (Пример 13).
[0034] На Фиг. 14 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил докозаноата (Пример 14).
[0035] На Фиг. 15 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноата (Пример 15).
[0036] На Фиг. 16 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозаноата (Пример 16).
[0037] На Фиг. 17 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбоната (Пример 17).
[0038] На Фиг. 18 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбоната (Пример 18).
[0039] На Фиг. 19 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбоната (Пример 19).
[0040] На Фиг. 20 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (9Z,12Z,15Z)-октадека-9,12,15-триеноата (Пример 20).
[0041] На Фиг. 21 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбоната (Пример 21).
[0042] На Фиг. 22 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноата (Пример 22).
[0043] На Фиг. 23 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбоната (Пример 23).
[0044] На Фиг. 24 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбоната (Пример 24).
[0045] На Фиг. 25 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбоната (Пример 25).
[0046] На Фиг. 26 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноата (Пример 26).
[0047] На Фиг. 27 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбоната (Пример 27).
[0048] На Фиг. 28 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозил карбоната (Пример 28).
[0049] На Фиг. 29 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбоната (Пример 29).
[0050] На Фиг. 30 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тридецил карбоната (Пример 30).
[0051] На Фиг. 31 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тетрадецил карбоната (Пример 31).
[0052] На Фиг. 32 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пентадецил карбоната (Пример 32).
[0053] На Фиг. 33 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октадецил карбоната (Пример 33).
[0054] На Фиг. 34 представлен спектр ядерного магнитного резонанса (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил гексадецил карбоната (Пример 34).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0055] В контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа существительных включают соответствующие формы множественного числа, если по смыслу явно не подразумевается иное. Соответственно, упоминание, например, слова "агент" подразумевает, что включено множество таких агентов, а упоминание слова "клетка" подразумевает, что включены одна клетка или более (или множество клеток) и эквивалентные формулировки, известные специалистам в данной области техники, и так далее. Подразумевается, что, когда в данном описании использованы диапазоны значений физических характеристик, таких как молекулярная масса, или химических характеристик, таких как химические формулы, включены все комбинации и субкомбинации диапазонов и диапазоны, встречающиеся в конкретных вариантах осуществления изобретения. Термин "приблизительно", относящийся к числу или области числовых значений, означает, что указанное число или область числовых значений является аппроксимацией в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и, соответственно, число или область числовых значений, в отдельных случаях, может отличаться на 1-15% от указанного числа или области числовых значений. Подразумевается, что термин "содержащий" (и родственные термины, такие как "содержат" или "содержит," или "имеющий," или "включающий") не исключает того, что в некоторых других вариантах осуществления изобретения, например в варианте осуществления любой композиции веществ, композиция, способ или процесс, или тому подобное, описанные в данной заявке, "состоят из" описанных компонентов или "состоят по существу из" описанных компонентов.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0056] В контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные ниже значения.
[0057] "Амино" относится к радикалу -NH2.
[0058] "Циано" относится к радикалу -CN.
[0059] "Нитро" относится к радикалу -NO2.
[0060] "Окса" относится к радикалу -O-.
[0061] "Оксо" относится к радикалу =O.
[0062] "Тиоксо" относится к радикалу =S.
[0063] "Имино" относится к радикалу =N-H.
[0064] "Оксимо" относится к радикалу =N-OH.
[0065] "Гидразино" относится к радикалу =N-NH2.
[0066] "Алкил" относится к радикалу с нормальной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, имеющему от одного до пятнадцати атомов углерода (например C1-C15 алкил). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до тринадцати атомов углерода (например C1-C13 алкил). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до восьми атомов углерода (например C1-C8 алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до пяти атомов углерода (например C1-C5 алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до четырех атомов углерода (например C1-C4 алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до трех атомов углерода (например C1-C3 алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от одного до двух атомов углерода (например C1-C2 алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит один атом углерода (например C1 алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от пяти до пятнадцати атомов углерода (например C5-C15 алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от пяти до восьми атомов углерода (например C5-C8 алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от двух до пяти атомов углерода (например C2-C5 алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкил содержит от трех до пяти атомов углерода (например C3-C5 алкил). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкильная группа выбрана из метила, этила, 1-пропила (н-пропила), 1-метилэтила (изо-пропила), 1-бутила (н-бутила), 1-метилпропила (втор-бутила), 2-метилпропила (изо-бутила), 1,1-диметилэтила (трет-бутила), 1-пентила (н-пентила). Алкил соединен с остальной частью молекулы посредством простой связи. Если в данном описании особо не оговорено иное, алкильная группа необязательно содержит один или более из следующих заместителей: атома галогена, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланила, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)tORa (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значение 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, карбоциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), карбоциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил).
[0067] "Алкокси" относится к связанному через атом кислорода радикалу, представленному Формулой -O-алкил, где алкил представляет собой алкильную цепь, такую, как определено выше.
[0068] "Алкенил" относится к радикальной группе, имеющей нормальную или разветвленную углеводородную цепь, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь и имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкенил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкенил соединен с остальной частью молекулы посредством простой связи, примерами являются этенил (то есть винил), проп-1-енил (то есть аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и тому подобное. Если в данном описании особо не оговорено иное, алкенильная группа необязательно содержит один или более из следующих заместителей: атома галогена, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланила, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)tORa (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значение 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, карбоциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), карбоциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил).
[0069] "Алкинил" относится к радикальной группе, имеющей нормальную или разветвленную углеводородную цепь, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкинил содержит от двух до восьми атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинил содержит от двух до шести атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкинил соединен с остальной частью молекулы посредством простой связи, примерами являются этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и тому подобное. Если в данном описании особо не оговорено иное, алкинильная группа необязательно содержит один или более из следующих заместителей: атома галогена, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланила, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)tORa (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значение 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, карбоциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), карбоциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил).
[0070] "Алкилен" или "алкиленовая цепь" относятся к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы и радикальную группу, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, примерами являются метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и тому подобное. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством простой связи и к радикальной группе посредством простой связи. Присоединение алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе осуществляется через один атом углерода алкиленовой цепи или через любые два атомов углерода данной цепи. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от одного до восьми атомов углерода (например C1-C8 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от одного до пяти атомов углерода (например C1-C5 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от одного до четырех атомов углерода (например C1-C4 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от одного до трех атомов углерода (например C1-C3 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от одного до двух атомов углерода (например C1-C2 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит один атом углерода (например C1 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например C5-C8 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например C2-C5 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например C3-C5 алкилен). Если в данном описании особо не оговорено иное, алкиленовая цепь необязательно содержит один или более из следующих заместителей: атома галогена, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланила, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)tORa (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значение 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, карбоциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), карбоциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил).
[0071] "Алкинилен" или "алкиниленовая цепь" относятся к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы и радикальную группу, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода. Алкиниленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством простой связи и к радикальной группе посредством простой связи. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от двух до восьми атомов углерода (например C2-C8 алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например C2-C5 алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от двух до четырех атомов углерода (например C2-C4 алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от двух до трех атомов углерода (например C2-C3 алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит два атома углерода (например C2 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например C5-C8 алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления изобретения алкинилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например C3-C5 алкинилен). Если в данном описании особо не оговорено иное, алкиниленовая цепь необязательно содержит один или более из следующих заместителей: атома галогена, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланила, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)tORa (где t имеет значение 1 или 2), -S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значение 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, карбоциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), карбоциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил).
[0072] "Арил" относится к радикалу, получающемуся из ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системы в результате удаления атом водорода у кольцевого атома углерода. Данная ароматическая моноциклическая или полициклическая углеводородая кольцевая система содержит только атомы водорода и углерода, причем количество атомов углерода составляет от пяти до восемнадцати, и по меньшей мере одно из колец в указанной кольцевой системе является полностью ненасыщенным, то есть содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Кольцевая система, от которой происходят арильные группы, включает, без ограничения, такие группы, как бензол, флуорен, индан, инден, тетралин и нафталин. Если в данном описании особо не оговорено иное, подразумевается, что термин "арил" или префикс "ar-" (например в термине "аралкил") включает арильные радикалы, необязательно содержащие один, или более, заместитель, независимо выбранный из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, фторалкила, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t имеет значение 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значение 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, циклоалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), циклоалкилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), каждый Rb независимо представляет собой непосредственно связь или нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и Rc представляет собой нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.
[0073] "Аралкил" относится к радикалу, представленному Формулой -Rc-арил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, например, метилен, этилен и тому подобное. Часть аралкильного радикала, представляющая собой алкиленовую цепь, является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением арильной группы.
[0074] "Аралкенил" относится к радикалу, представленному Формулой -Rd-арил, где Rd представляет собой алкениленовую цепь, такую, как определено выше. Арильная часть аралкенильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением арильной группы. Часть аралкенильного радикала, представляющая собой алкениленовую цепь, является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкениленовой группы.
[0075] "Аралкинил" относится к радикалу, представленному Формулой -Re-арил, где Re представляет собой алкиниленовую цепь, такую, как определено выше. Арильная часть аралкинильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением арильной группы. Часть аралкинильного радикала, представляющая собой алкиниленовую цепь, является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиниленовой цепи.
[0076] "Аралкокси" относится к связанному через атом кислорода радикалу, представленному Формулой -O-Rc-арил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, например, метилен, этилен и тому подобное. Часть аралкильного радикала, представляющая собой алкиленовую цепь, является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением арильной группы.
[0077] "Карбоциклил" относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющему от трех до пятнадцати атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления изобретения карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил соединен с остальной частью молекулы посредством простой связи. Карбоциклил является насыщенным (то есть содержит только простые C-C-связи) или ненасыщенным (то есть содержит одну, или более, двойную связь или тройную связь). Полностью насыщенный карбоциклильный радикал также называется "циклоалкилом". Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также называется "циклоалкенилом". Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклильные радикалы включают, например, адамантил, норборнил (то есть бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и тому подобное. Если в данном описании особо не оговорено иное, подразумевается, что термин "карбоциклил" включает карбоциклильные радикалы, которые необязательно содержат один, или более, заместитель, независимо выбранный из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t имеет значение 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значение 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, циклоалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), циклоалкилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), каждый Rb независимо представляет собой непосредственно связь или нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и Rc представляет собой нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.
[0078] "Карбоциклилалкил" относится к радикалу, представленному Формулой -Rc-карбоциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными в соответствии с приведенными выше определениями.
[0079] "Карбоциклилалкинил" относится к радикалу, представленному Формулой -Rc-карбоциклил, где Rc представляет собой алкиниленовую цепь, такую, как определено выше. Алкиниленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными в соответствии с приведенными выше определениями.
[0080] "Карбоциклилалкокси" относится к связанному через атом кислорода радикалу, представленному Формулой -O-Rc-карбоциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными в соответствии с приведенными выше определениями.
[0081] В контексте данного описания термин "карбоксильный биоизостер" относится к функциональной группе или группировке, которые обладают физическими, биологическими и/или химическими свойствами, сходными со свойствами карбоксильной группировки. Примеры карбоксильных биоизостеров включают, без ограничения,
[0082] Термин "галоген" или "атом галогена" относится к заместителям бром, хлор, фтор или иод.
[0083] "Фторалкил" относится к алкильному радикалу, такому, как определено выше, который имеет в качестве заместителей один, или более, фтор-радикал, такой, как определено выше, примерами являются трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил и тому подобное. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкильная часть фторалкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкильной группы.
[0084] "Гетероциклил" относится к стабильному 3-18-членному неароматическому кольцевому радикалу, который содержит от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Если в данном описании особо не оговорено иное, гетероциклильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая необязательно включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы гетероциклильного радикала являются необязательно окисленными. Один, или более, атом азота, если присутствует, является необязательно кватернизированным. Гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклил соединен с остальной частью молекулы через любой атом кольца/колец. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, без ограничения, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Если в данном описании особо не оговорено иное, подразумевается, что термин "гетероциклил" включает гетероциклильные радикалы, такие, как определено выше, которые необязательно содержат один, или более, заместитель, выбранный из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t имеет значение 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значение 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, циклоалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), циклоалкилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), каждый Rb независимо представляет собой непосредственно связь или нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и Rc представляет собой нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.
[0085] "N-гетероциклил" или "N-присоединенный гетероциклил" относится к гетероциклильному радикалу, такому, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота и характеризующемуся тем, что присоединение гетероциклильного радикала к остальной части молекулы осуществляется через атом азота гетероциклильного радикала. N-гетероциклильный радикал является необязательно замещенным в соответствии с приведенным выше определением гетероциклильных радикалов. Примеры таких N-гетероциклильных радикалов включают, без ограничения, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил и имидазолидинил.
[0086] "C-гетероциклил" или "C-присоединенный гетероциклил" относится к гетероциклильному радикалу, такому, как определено выше, содержащему по меньшей мере один гетероатом и характеризующемуся тем, что присоединение гетероциклильного радикала к остальной части молекулы осуществляется через атом углерода гетероциклильного радикала. C-гетероциклильный радикал является необязательно замещенным в соответствии с приведенным выше определением гетероциклильных радикалов. Примеры таких C-гетероциклильных радикалов включают, без ограничения,2-морфолинил, 2-, или 3-, или 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, 2- или 3-пирролидинил и тому подобное.
[0087] "Гетероциклилалкил" относится к радикалу, представленному Формулой -Rc-гетероциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, то место присоединения данного гетероциклила к алкильному радикалу необязательно находится у атома азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением гетероциклильной группы.
[0088] "Гетероциклилалкокси" относится к связанному через атом кислорода радикалу, представленному Формулой -O-Rc-гетероциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, то место присоединения данного гетероциклила к алкильному радикалу необязательно находится у атома азота. Алкиленовая цепь радикала гетероциклилалкокси является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть радикала гетероциклилалкокси является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением гетероциклильной группы.
[0089] "Гетероарил" относится к радикалу, происходящему от 3-18-членного ароматического кольцевого радикала, который содержит от двух до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. В контексте данного описания гетероарильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец кольцевой системы является полностью ненасыщенным, то есть содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Гетероарил включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатом(ы) гетероарильного радикала являются необязательно окисленными. Один, или более, атом азота, если присутствует, является необязательно кватернизированным. Гетероарил соединен с остальной частью молекулы через любой атом кольца/колец. Примеры гетероарилов включают, без ограничения, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, бензо[b][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-d]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5H-циклопента[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[h]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[h]циннолинил, 6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-c]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-c]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидробензо[h]хиназолинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5-c]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-c]пиридинил и тиофенил (то есть тиенил). Если в данном описании особо не оговорено иное, подразумевается, что термин "гетероарил" включает гетероарильные радикалы, такие, как определено выше, которые необязательно содержат один, или более, заместитель, выбранный из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, фторалкила, галогеналкенила, галогеналкинила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t имеет значение 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t имеет значение 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значение 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой атом водорода, алкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), фторалкил, циклоалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), циклоалкилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), арил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), аралкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероциклилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), гетероарил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил) или гетероарилалкил (необязательно имеющий в качестве заместителей атом галогена, гидрокси, метокси или трифторметил), каждый Rb независимо представляет собой непосредственно связь или нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и Rc представляет собой нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.
[0090] "N-гетероарил" относится к гетероарильному радикалу, такому, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота и характеризующемуся тем, что присоединение гетероарильного радикала к остальной части молекулы осуществляется через атом азота гетероарильного радикала. N-гетероарильный радикал является необязательно замещенным в соответствии с приведенным выше определением гетероарильных радикалов.
[0091] "C-гетероарил" относится к гетероарильному радикалу, такому, как определено выше, характеризующемуся тем, что присоединение гетероарильного радикала к остальной части молекулы осуществляется через атом углерода гетероарильного радикала. C-гетероарильный радикал является необязательно замещенным в соответствии с приведенным выше определением гетероарильных радикалов.
[0092] "Гетероарилалкил" относится к радикалу, представленному Формулой -Rc-гетероарил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азот-содержащий гетероарил, то место присоединения данного гетероарила к алкильному радикалу необязательно находится у атома азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением гетероарильной группы.
[0093] "Гетероарилалкокси" относится к связанному через атом кислорода радикалу, представленному Формулой -O-Rc-гетероарил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азот-содержащий гетероарил, то место присоединения данного гетероарила к алкильному радикалу необязательно находится у атома азота. Алкиленовая цепь радикала гетероарилалкокси является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением алкиленовой цепи. Гетероарильная часть радикала гетероарилалкокси является необязательно замещенной в соответствии с приведенным выше определением гетероарильной группы.
[0094] Соединения, описанные в данной заявке, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, содержат один асимметричный центр или более и, соответственно, могут существовать в виде энантиомеров, диастереоизомеров и других стереоизомерных форм, абсолютная конфигурация которых может быть определена в терминах стереохимии как (R)- или (S)-. Если не указано иное, подразумевается, что настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений, описанных в данной заявке. Когда соединения, описанные в данной заявке, содержат алкеновые двойные связи, и если не указано иное, подразумевается, что данное изобретение включает как E, так и Z геометрические изомеры (например цис или транс). Более того, подразумевается, что также включены все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы и все таутомерные формы. Термин "геометрический изомер" относится к E или Z геометрическим изомерам (например цис или транс) относительно алкеновой двойной связи. Термин "позиционный изомер" относится к структурным изомерам относительно центрального кольца, таким как орто-, мета- и пара-изомерам относительно бензольного кольца.
[0095] Термин "таутомер" относится к молекуле, в которой возможен перенос протона от одного атома молекулы к другому атому той же самой молекулы. Соединения, представленные в данном описании, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения существуют в виде таутомеров. В тех случаях, когда таутомеризация возможна, обычно устанавливается химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая физическое состояние, температуру, растворитель и pH. Некоторые примеры таутомерного равновесия включают:
[0096] Соединения, описанные в данной заявке, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения применяют в разных обогащенных изотопных формах, например, применяют соединения, обогащенные изотопами 2H, 3H, 11C, 13C и/или 14C. Согласно одному конкретному варианту осуществления настоящего изобретения соединение является дейтерированным по меньшей мере в одном положении. Такие дейтерированные формы могут быть получены с использованием методики, описанной в патентах США №5846514 и 6334997. Как описано в патентах США №5846514 и 6334997, дейтерирование может улучшать метаболическую стабильность и/или эффективность и, соответственно, увеличивать длительность действия лекарств.
[0097] Если не указано иное, подразумевается, что структуры, описанные в данной заявке, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного, или более, изотопно-обогащенного атома. Например, соединения, имеющие рассматриваемые в данной заявке структуры, которые отличаются только тем, что атом водорода заменен дейтерием или тритием или атом углерода заменен 13C- или 14C-обогащенным углеродом, включены в объем настоящего изобретения.
[0098] Соединения согласно настоящему изобретению необязательно содержат атомные изотопы одного, или более, атома, входящего в состав таких соединений, в пропорциях, не встречающихся в природе. Например, соединения могут быть мечены такими изотопами, как, например, дейтерий (2H), тритий (3H), иод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Рассматриваются все изотопные замены, а именно: 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I. Все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, как радиоактивные, так и нерадиоактивные, включены в объем настоящего изобретения.
[0099] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения у соединений, описанных в данной заявке, некоторые или все 1H-атомы заменены 2H-атомами. Методики синтеза дейтерий-содержащих соединений известны в данной области техники и включают описанные далее методики синтеза, приведенные в качестве неограничивающего Примера.
[0100] Дейтерий-замещенные соединения синтезируют с использованием различных методик, например таких, как описано в следующих публикациях: Dean, Dennis C. (Editor), Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development [в Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W., Rajender S. Varma, The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; и Evans E. Anthony, Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
[0101] Дейтерированные исходные вещества легко доступны и могут быть использованы в методиках синтеза, приведенных в данном описании, для синтеза дейтерий-содержащих соединений. Большое количество дейтерий-содержащих реагентов и строительных блоков имеются в продаже от таких поставщиков химических реагентов, как Aldrich Chemical Co.
[0102] Реагенты для переноса дейтерия, подходящие для использования в реакциях нуклеофильного замещения, такие как иодметан-d3 (CD3I), легко доступны и могут быть использованы для переноса дейтерий-замещенного атома углерода на реакционный субстрат в условиях реакций нуклеофильного замещения. Использование CD3I продемонстрировано ниже в реакционных Схемах, приведенных исключительно в качестве примера.
[0103] Реагенты для переноса дейтерия, такие как литий-алюминий дейтерид (LiAlD4), используют для переноса дейтерия на реакционный субстрат в восстановительных условиях. Использование LiAlD4 продемонстрировано ниже в реакционных Схемах, приведенных исключительно в качестве примера.
[0104] Для восстановления ненасыщенных углерод-углеродных связей и выполнения восстановительного замещения арильных углерод-галогеновых связей используют газообразный дейтерий и палладиевый катализатор, как продемонстрировано ниже в реакционных Схемах, приведенных исключительно в качестве примера.
[0105] Согласно одному из вариантов осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат один атом дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат два атома дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат три атома дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат четыре атома дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат пять атомов дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат шесть атомов дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, содержат более шести атомов дейтерия. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединения, описанные в данной заявке, являются полностью дейтерий-замещенными и не содержит необменных 1H-атомов водорода. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения уровень включения дейтерия определяют с помощью методик синтеза, в которых в качестве исходного вещества использован дейтерированный синтетический строительный блок.
[0106] "Фармацевтически приемлемая соль" включает соли присоединения кислот и оснований. Подразумевается, что фармацевтически приемлемая соль любого из описанных в данной заявке соединений, являющихся пролекарствами антагонистов опиоидных рецепторов, включает все без исключения фармацевтически приемлемые формы солей. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений, описанных в данной заявке, являются фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований.
[0107] Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, не являются в биологическом смысле или по другим основаниям нежелательными и образованы с участием неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п. Также включены соли, образованные с органическими кислотами, такими как алифатические одноосновные и двухосновные карбоновые кислоты, фенил-замещенные одноосновные карбоновые кислоты, одноосновные гидроксикарбоновые кислоты, двухосновные карбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и так далее, которые включают соли, образованные, например, с уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, пропионовой кислотой, гликолевой кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, коричной кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, салициловой кислотой и т.п. Типичные соли, соответственно, включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (смотри, например, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Соли присоединения кислот основных соединений, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, получают в соответствии с методиками и приемами, знакомыми специалисту в данной области техники, включающими контактирование соединения в форме свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты, приводящее к образованию указанной соли.
[0108] Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения основания" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот и не являются в биологическом смысле или по другим основаниям нежелательными. Данные соли получают в результате присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, образованы с участием металлов или аминов, таких как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, происходящие от неорганических оснований, включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Соли, происходящие от органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, например соли изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, диэтаноламина, 2-диметиламиноэтанола, 2-диэтиламиноэтанола, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, N,N-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, этилендианилина, N-метилглюкамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина, полиаминовых смол и т.п. Смотри выше Berge et al.
[0109] В контексте данного описания термины "лечение", или "лечить", или "временное облегчение", или "ослабление" использованы взаимозаменяемо. Данные термины относятся к методике получения благоприятных или желаемых результатов, включая, без ограничения, терапевтический эффект и/или профилактический эффект. "Терапевтический эффект" означает устранение или ослабление причинного расстройства, которое лечат. Также терапевтический эффект считается достигнутым, если устранен или ослаблен один, или более, физиологический симптом, ассоциированный с данным причинным расстройством, так что у пациента наблюдается улучшение состояния, несмотря на то, что у пациента все еще не устранено само причинное расстройство. Для достижения профилактического эффекта композиции, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, вводят пациенту, подверженному риску развития конкретного заболевания, или пациенту, у которого отмечен один или более, физиологический симптом заболевания, даже если данное заболевание еще не диагносцировано.
ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
[0110] Опиоидные рецепторы, μ, δ, κ и опиоид-подобный рецептор ORL-1, принадлежат суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR), которые имеют в своей архитектуре семь спиральных трансмембранных доменов. Большинство исследований, сфокусированных на данной группе белков, было направлено на изучение μ-рецептора, так как он опосредует действие как опиата, так и опиоидных аналгетиков, таких как морфин и фентанил, соответственно. Однако со временем становилось все очевиднее, что все представители данного семейства белков активно вовлечены в огромное количество биологических процессов. Кроме того, появление селективных антагонистов продемонстрировало, что фармакотерапевтические возможности предоставляет как негативная, так и позитивная модуляция данного семейства рецепторов.
[0111] Рецептор μ (мю, OP3 или MOP) первыми идентифицировали и характеризовали фармакологически Martin, Kosterlitz с соавторами на основе высокой аффинности и чувствительности данного рецептора к морфину (Martin et al. The effects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog J. Pharmacol. Exp. Ther. (1976), 197: 517-532; Kosterlitz, et al. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors, Nature (1977) 267: 495-499). Эндогенные опиоиды, [Met5]-энкефалин, [Leu5]-энкефалин, пролонгированные формы [Met5]-энкефалина, включая меторфамид и BAM-18, β-эндорфин и процессированные формы динорфина (например динорфин-(1-9) и более короткие динорфиновые пептиды), также обладают аффинностью к μ-рецепторам, что согласуется с возможной ролью каждого из этих пептидов в качестве природного лиганда данного типа рецепторов, хотя данные эндогенные пептиды не являются селективными в отношении μ-рецепторов. Также сообщалось о двух предполагаемых природных лигандах, эндоморфине 1 и 2, которые, по-видимому, реализуют свое действие исключительно через μ-опиоидный рецептор и присутствуют в головном мозге, хотя не идентифицировано ни гена, ни белка-предшественника, ни какого-либо другого механизма их эндогенного синтеза.
[0112] μ-Рецепторы распространены в осевой части центральной нервной системы. Наибольшие концентрации μ-рецепторов обнаружены в таламусе, хвостатом ядре и путамене, неокортексе, прилежащем ядре, миндалевидном теле, межножковом комплексе и нижнем и верхнем двухолмии (Watson et al. Autoradiographic differentiation of mu, delta and kappa receptors in the rat forebrain and midbrain, J. Neurosci. (1987), 7: 2445-2464). μ-Рецептор, а также δ- и κ-рецепторы также присутствуют в поверхностных слоях спинного рога спинного мозга. Небольшие концентрации μ-рецепторов обнаружены в периакведуктальном сером веществе и ядрах шва. Твердо установлена роль данных областей головного мозга в регуляции болевой чувствительности и реализации действия аналгезии. Другие физиологические функции, регулируемые μ-рецепторами, включают дыхательные и сердечно-сосудистые функции, прохождение содержимого через кишечник, питание, настроение, терморегуляцию, секрецию гормонов и иммунные функции.
[0113] Опиоидный рецептор δ (дельта, OP1 или DOP) был идентифицирован с использованием препарата, полученного из семявыносящего протока мышей, предпочтительными эндогенными лигандами данного рецептора обычно считаются энкефалины. δ-Рецепторы дискретно распределены в центральной нервной системе (ЦНС), со значительным градиентом концентрации рецепторов от высоких уровней в структурах переднего мозга до относительно низких уровней в большинстве областей заднего мозга. Наибольшие концентрации обнаружены в обонятельной луковице, неокортексе, хвостатом ядре и путамене, прилежащем ядре и миндалевидном теле (Watson et al. Autoradiographic differentiation of mu, delta and kappa receptors in the rat forebrain and midbrain, J. Neurosci. (1987), 7: 2445-2464). Небольшие концентрации δ-рецепторов обнаружены в таламусе и гипоталамусе; в более каудальных областях межножковое ядро и ядра варолиева моста показывают высокий уровень связывания у крыс, но существенно более низкие уровни у мышей (Kitchen et al. Quantitative autoradiographic mapping of mu, delta and kappa-opioid receptors in knockout mice lacking the mu-opioid receptor gene, Brain Res. (1997), 778: 73-88). В спинном мозге δ-рецепторы находятся в спинном роге, где они вовлечены в реализацию аналгетического действия δ-агонистов.
[0114] На существование опиоидного рецептора κ (каппа, OP2 или KOP) впервые указали результаты in vivo исследований, проводимых на собаках, в которых был использован кетоциклазоцин и родственные лекарства (Martin et al. The effects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1976), 197: 517-532). Дальнейшие исследования подтвердили присутствие данного типа рецепторов у других видов, включая морскую свинку, вид, который предпочитали использовать во многих ранних исследованиях, посвященных каппа-опиоидным рецепторам. Динорфины A и B и α-неоэндорфин, по-видимому, являются эндогенными лигандами κ-опиоидных рецепторов, хотя более короткие пептиды, происходящие от продинорфина, обладают сравнимыми аффинностями к μ- и κ-рецепторам. У крысы и мыши κ-рецепторы локализованы преимущественно в коре головного мозга, прилежащем ядре, ограде мозга и гипоталамусе (Kitchen et al. Quantitative autoradiographic mapping of mu, delta and kappa-opioid receptors in knockout mice lacking the mu-opioid receptor gene, Brain Res. (1997), 778: 73-88; Watson et al. Autoradiographic differentiation of mu, delta and kappa receptors in the rat forebrain and midbrain, J. Neurosci. (1987), 7: 2445-2464) и вовлечены в регуляцию ноцицепции, диуреза, питания, функций нейроэндокринной и иммунной систем (Dhawan et al. International Union of Pharmacology. XII. Classification for opioid receptors, Pharmacol. Rev. (1996), 48: 567-592).
[0115] ORL1-рецепторы (также называемые ноцицептиновыми или орфаниновыми FQ рецепторами) были идентифицированы позднее всех остальных членов семейства опиоидных рецепторов. Индуцируемая агонистом интернализация рецептора ORL1 происходит быстро, и скорость данного процесса зависит от концентрации. Стимуляция агонистами также уменьшает способность рецептора ORL1 связываться с G-белками, что необходимо для ингибирования индуцированного форсколином синтеза цАМФ, и это дает возможность предположить, что ORL1 подвергается схожим механизмам десенсибилизации, если сравнивать с тремя другими подтипами опиоидных рецепторов.
[0116] Структура рецептора ORL1 указывает на то, что он является частью семейства опиоидных рецепторов. Сравнение последовательности рецептора ORL1 с последовательностями рецепторов μ, κ и δ и других аналогичных рецепторов, сопряженных с G-белками (например семейства SOM-рецепторов), указывает на то, что рецептор ORL1 является более близкородственным опиоидным рецепторам, чем другим типам рецепторов, сопряженных с G-белками (Birgul, et al. Reverse Physiology in drosophila: identification of a novel allatostatin-like neuropeptide and its cognate receptor structurally related to the mammalian somatostatin/galanin/opioid receptor family. EMBO J. (1999), 18: 5892-5900). Кроме того, агонисты рецепторов ORL1 индуцируют активацию тех же путей трансдукции, которые активируются рецепторами μ, κ и δ, и последовательность эндогенного лиганда рецептора ORL1, имеет значительную гомологию с последовательностью динорфина A и несколько меньшую с последовательностями энкефалинов. Соответственно, с эволюционной точки зрения рецептор ORL1 и его эндогенный лиганд являются близкородственными рецепторам μ, κ и δ.
[0117] Несмотря на очевидность эволюционной и функциональной гомологии рецептор ORL1 не является опиоидным рецептором в аспекте фармакологической перспективности. Эффекты активации данного рецептора в явном виде не подобны действию опиатов в отношении восприятия боли. Рецептор ORL1 обладает незначительной аффинностью к налоксону и большинству других антагонистов рецепторов μ, κ или δ. Однако рецептор ORL1 экспрессируется во многих функциональных системах, в которых эндогенные опиоиды играют регуляторную роль. Хотя функции ORL1 еще полностью не понятны, кажется очень вероятным, что регуляторные функции ORL1 похожи на регуляторные функции эндогенных опиоидных пептидов, но не идентичны им. Несмотря на данные функциональные различия подкомитет пришел к выводу, что структурное родство между рецептором ORL1 и рецепторами и μ, δ и κ является убедительным.
[0118] Понимание регуляции рецептора ORL1, несмотря на нарастающие исследования в данной области, все еще находится на начальных стадиях в сравнении с результатами изучения трех других подтипов опиоидных рецепторов. К настоящему времени выполнено несколько исследований с использованием сайт-специфического мутагенеза, и регуляция рецептора в первичных нейронах, ганглии заднего корешка или нейронах спинного рога остается неизвестной.
[0119] Неотъемлемой частью усилий, направленных на характеризацию системы опиоидных рецепторов, стало открытие эффективных чистых антагонистов опиоидных рецепторов. Налмефен (1A) и налтрексон (1B), конкурентные антагонисты опиоидных рецепторов μ, δ и κ, были использованы в качестве фармакологических инструментов для идентификации и характеризации опиоидной системы.
[0120] Налмефен является антагонистом опиоидных рецепторов, который уже в течение нескольких лет доступен в виде инъекционного препарата Revex®, используемого для устранения опиоидных эффектов и передозировки опиоидов. Налмефен, как описано в литературе, также используют для лечения расстройств злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, таких как алкогольная зависимость и злоупотребление алкоголем, и расстройств импульсного контроля, таких как патологическое влечение к азартным играм и "шопинговая" зависимость. Налмефен зарегистрирован в Европе как Селинкро, данный препарат представлен в форме пероральной таблетки и принимается по необходимости для лечения алкогольной зависимости. Название налмефена согласно номенклатуре IUPAC 17-циклопропилметил-4,5α-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диол, его структура представлена Формулой (1A).
[0121] Налтрексон является антагонистом опиоидных рецепторов, его используют в основном для лечения алкогольной зависимости и опиоидной зависимости. Налтрексон зарегистрирован в генерической форме как гидрохлоридная соль, налтрексона гидрохлорид, под торговыми марками Revia® и Depade® в форме таблеток по 50 мг, покрытых пленочной оболочкой. Препарат налтрексона пролонгированного высвобождения для введения один раз в месяц, зарегистрированный в США как Vivitrol, получил широкое одобрение для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов, благодаря повышенной приверженности пациентов лечению. Название налтрексона согласно номенклатуре IUPAC 17-(циклопропилметил)-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он, его структура представлена Формулой (1B).
[0122] Также проведены исследования по использованию низких доз налтрексона у пациентов с рассеянным склерозом, аутизмом, с активным течением болезни Крона, СПИД (синдромом приобретенного иммунодефицита), ревматоидным артритом, глютеновой энтеропатией, некоторыми формами рака и аутоиммунными заболеваниями. Опиоиды действуют как цитокины, главные коммуникационные сигнальщики иммунной системы, создавая иммуномодулирующие воздействия через опиоидные рецепторы на иммунных клетках. Показано, что очень низкие дозы налтрексона стимулируют иммунную систему и помогают бороться с заболеваниями, которые характеризуются нарушением иммунной функции.
[0123] В части фармакологии налтрексон блокирует опиоидные эффекты путем высококонкурентного связывания с μ-опиоидными рецепторами. Являясь конкурентным антагонистом, он может ослаблять супрессию эйфории, вызванной опиатным агонистом. При этом клинические исследования показали, что пероральная доза налтрексона приблизительно 50 может блокировать в течение двадцати четырех часов фармакологические эффекты внутривенно введенных доз героина вплоть до 25 мг.
[0124] Механизм действия налтрексона в лечении алкоголизма остается непонятным, хотя результаты доклинических исследований позволяют сделать предположение о вовлеченности в этот механизм эндогенной опиоидной системы. Показано, что опиоидые антагонисты уменьшают потребление алкоголя животными, и налтрексон показал свою эффективность в поддержании абстиненции в клинических исследованиях с участием людей.
ПРОЛЕКАРСТВА АНТАГОНИСТОВ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
[0125] Использование налмефена и налтрексона для лечения алкогольной зависимости и опиоидной зависимости приносит большую пользу обществу, однако существует проблема, заключающаяся в том, что данные лекарства имеют очень короткий период действия. Так например, налтрексон, который хорошо абсорбируется при приеме внутрь (приблизительно 96% пероральной дозы абсорбируется из желудочно-кишечного тракта), подвергается значительному пресистемному метаболизму, и его биодоступность при пероральном введении оценивается в диапазоне от 5% до 40%. Считается, что в активность налтрексона вносит вклад сам налтрексон и его метаболит 6-β-налтрексол. Известны два других минорных метаболита: 2-гидрокси-3-метокси-6-β-налтрексол и 2-гидрокси-3-метил-налтрексон. Максимальная концентрация налтрексона и 6-β-налтрексола в плазме достигается в течение одного часа после перорального введения; средний период полувыведения налтрексона и 6-β-налтрексола составляет четыре и тринадцать часов, соответственно. Клиницисты сообщают, что пациенты прекращают лечение слишком рано даже при использовании инъекционных препаратов налтрексона длительного действия. Поэтому для лечения расстройства злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, необходимы опиоидные антагонисты ультрадлительного действия.
[0126] Один из путей решения проблемы короткого периода действия налмефена и налтрексона заключается в использовании пролекарств, которые обеспечивают длительное, замедленное и контролируемое высвобождение антагонистов опиоидных рецепторов налмефена и налтрексона при введении в организм.
[0127] В контексте данного описания подразумевается, что термин "пролекарство" означает соединение, которое превращается в физиологических условиях в налмефен или налтрексон. Пролекарство, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, является неактивным при введении субъекту, но превращается in vivo в активное соединение, например, в результате гидролиза. Соответственно, термин "пролекарство" относится к соединению-предшественнику, которое является фармацевтически приемлемым и, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, лишено фармакологических свойств, которыми обладают налмефен или налтрексон. Использование пролекарства часто дает преимущества в растворимости, тканевой совместимости или отсроченном высвобождении в организме млекопитающего (смотри, например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
[0128] Обсуждение пролекарств можно найти в Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[0129] Также подразумевается, что термин "пролекарство" включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства налмефена или налтрексона, такие, как описано в данной заявке, получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что данные модификации удаляются с образованием исходного активного соединения. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная группа связана с любой группой, которая, когда пролекарство активного соединения вводят млекопитающему, отщепляется с образованием свободной гидроксильной группы.
[0130] В настоящем изобретении предложены пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов налмефена и налтрексона.
[0131] Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (I),
где
X представляет собой O или CH2;
R выбран из
а. (C3-C7циклоалкил)CH2C(O)-;
б. (C3-C7циклоалкил)CH2CH2C(O)-;
в. -C(O)OC7-C20 алкила или
г. -C(O)NHC(CH3)3.
[0132] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH2.
[0133] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3-C7циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3-C7циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)NHC(CH3)3.
[0134] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3-C7циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3-C4циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3-C5циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3-C6циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C4-C5циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C4-C6циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C4-C7циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C5-C6циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C5-C7циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C6-C7циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C4циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C5циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C6циклоалкил)CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C7циклоалкил)CH2C(O)-.
[0135] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3-C7циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3-C4циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3-C5циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3-C6циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C4-C5циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C4-C6циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C4-C7циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C5-C6циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C5-C7циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C6-C7циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C3циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C4циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C5циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C6циклоалкил)CH2CH2C(O)-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой (C7циклоалкил)CH2CH2C(O)-.
[0136] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C11 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C12 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C13 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C14 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C15 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C16 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C17 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C11 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C12 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C13 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C14 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C15 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C16 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C17 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9-C11 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9-C12 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9-C13 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9-C14 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9-C15 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9-C16 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9-C17 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC10-C11 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC10-C12 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC10-C13 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC10-C14 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC10-C15 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC10-C16 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC10-C17 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC10-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC10-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC10-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC11-C12 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC11-C13 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC11-C14 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC11-C15 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC11-C16 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC11-C17 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC11-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC11-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC11-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC12-C13 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC12-C14 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC12-C15 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC12-C16 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC12-C17 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC12-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC12-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC12-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC13-C14 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC13-C15 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC13-C16 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC13-C17 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC13-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC13-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC13-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC14-C15 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC14-C16 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC14-C17 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC14-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC14-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC14-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC15-C16 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC15-C17 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC15-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC15-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC15-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC16-C17 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC16-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC16-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC16-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC17-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC17-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC17-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC18-C19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC18-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC19-C20 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC7 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC11 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC12 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC13 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC14 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC15 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC16 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC17 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC19 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)OC20 алкил.
[0137] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -C(O)NHC(CH3)3.
[0138] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (II),
где
X представляет собой O или CH2;
R представляет собой
где R1 представляет собой C4-C10 алкил или C4-C10 алкенил и n имеет значение 7-15, при условии что, если X представляет собой O, то n не равен 7.
[0139] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH2.
[0140] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C10 алкил или C4-C10 алкенил.
[0141] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C5 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C6 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C7 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C6 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C7 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C7 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C9-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C10 алкил.
[0142] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C5 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C6 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C7 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C8 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C6 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C7 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C8 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C7 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C8 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C8 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8-C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C9-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C10 алкенил.
[0143] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-8. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-9. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-9. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 14-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 7. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 8. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 15.
[0144] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (IIa),
где
X представляет собой O или CH2;
R представляет собой
где R1 представляет собой C4-C10 алкил или C4-C10 алкенил и n имеет значение 9-15.
[0145] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH2.
[0146] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C10 алкил или C4-C10 алкенил.
[0147] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C5 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C6 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C7 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C6 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C7 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C7 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C9-C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C10 алкил.
[0148] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C5 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C6 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C7 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C8 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4-C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C6 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C7 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C8 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C7 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C8 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C8 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8-C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C9-C10 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C4 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C5 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C6 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C7 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C8 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C9 алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой C10 алкенил.
[0149] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13-14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 14-15. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 9. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 10. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 11. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 12. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 13. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 14. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n имеет значение 15.
[0150] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную Формулой (III),
где
X представляет собой O или CH2;
R выбран из
-[CH(R3)O]z-R4;
-[CH(R3)O]z-C(=O)OR4;
-[CH(R3)O]z-C(=O)R4;
-[CH(R3)O]z-C(=O)NR4R5 и
-[CH(R3)O]z-P(=O)(OR4)(OR5);
где z имеет значение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил, алкенил, циклоалкилалкил или арил;
каждый R4 и R5 независимо выбран из атома водорода, алкила, алкенила, циклоалкилалкила или арила.
[0151] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой CH2.
[0152] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 1. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 2. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 3. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 4. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 5. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 6. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 7. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 2 или 3. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения z имеет значение 1, 2 или 3.
[0153] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R3 представляет собой алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R3 представляет собой атом водорода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил, циклоалкилалкил или арил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, циклоалкилалкил или арил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R3 представляет собой атом галогена. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения атома галогена представляет собой атом фтора.
[0154] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения каждый R4 и R5 независимо выбран из алкила или арила. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения каждый R4 и R5 независимо выбран из алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения каждый R4 и R5 независимо выбран из атома водорода или алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C10-C18 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C5-C9 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C1-C4 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C9-C13 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C10-C12 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C11 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил представляет собой C12 алкил.
[0155] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R3)O]z-R4. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R3)O]z-C(=O)OR4. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R3)O]z-C(=O)R4. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R3)O]z-C(=O)NR4R5. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R3)O]z-P(=O)(OR4)(OR5). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R3)O]z-C(=O)OR4, где R3 представляет собой атом водорода и R4 представляет собой C9-C13 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R3)O]z-C(=O)OR4, где R3 представляет собой атом водорода и R4 представляет собой C10-C12 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R3)O]z-C(=O)OR4, где R3 представляет собой атом водорода и R4 представляет собой C10 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R3)O]z-C(=O)OR4, где R3 представляет собой атом водорода и R4 представляет собой C11 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R представляет собой -[CH(R3)O]z-C(=O)OR4, где R3 представляет собой атом водорода и R4 представляет собой C12 алкил.
[0156] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, описанное в данной заявке, имеет структуру, представленную в Таблице 1.
ТАБЛИЦА 1
Пример
химического синтеза (Соединение №) |
R | X | Химическое название |
1 | CH2 | (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбонат | |
2 | O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбонат | |
3 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбонат | |
4 | O | (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбонат | |
5 | CH2 | (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбонат | |
6 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбонат | |
7 | O | (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбонат | |
8 | O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноат | |
9 | CH2 | (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноат | |
10 | O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбонат | |
11 | O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбонат | |
12 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил стеарат | |
13 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноат | |
14 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил докозаноат | |
15 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноат | |
16 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозаноат | |
17 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбонат | |
18 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбонат | |
19 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбонат | |
20 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (9Z,12Z,15Z)-октадека-9,12,15-триеноат | |
21 | O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбонат | |
22 | O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноат | |
23 | O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбонат | |
24 | CH2 | (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбонат | |
25 | CH2 | (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбонат | |
26 | O | (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноат | |
27 | O | (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбонат | |
28 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозил карбонат | |
29 | O | (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбонат | |
30 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тридецил карбонат | |
31 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тетрадецил карбонат | |
32 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пентадецил карбонат | |
33 | CH2 | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октадецил карбонат | |
34 | CH2 | (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил гексадецил карбонат | |
35 | CH2 | (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил децил карбонат |
[0157] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, описанное в данной заявке, имеет структуру, представленную в Таблице 2.
ТАБЛИЦА 2
R | X | Химическое название |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозаноат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил докозаноат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (9Z,12Z)-октадека-9,12,15-триеноат |
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ
[0158] Соединения, использованные в реакциях, приведенных в данном описании, получены в соответствии с методиками органического синтеза, известными специалистам в данной области техники, из имеющихся в продаже химических реагентов и/или из соединений, описанных в химической литературе. "Имеющиеся в продаже химические реагенты" получены из стандартных коммерческих источников, включающих Acros Organics (Питсбург, штат Пенсильвания), Aldrich Chemical (Милуоки, штат Висконсин; включая Sigma Chemical и Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Соединенное Королевство), Avocado Research (Ланкашир, Соединенное Королевство), BDH Inc. (Торонто, Канада), Bionet (Корнуолл, Соединенное Королевство), Chemservice Inc. (Уэстчестер, штат Пенсильвания), Crescent Chemical Co. (Хопаг, штат Нью-Йорк), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Рочестер, штат Нью-Йорк), Fisher Scientific Co. (Питсбург, Пенсильвания), Fisons Chemicals (Лестершир, Соединенное Королевство), Frontier Scientific (Логан, штат Юта), ICN Biomedicals, Inc. (Коста-Меса, штат Калифорния), Key Organics (Корнуолл, Соединенное Королевство), Lancaster Synthesis (Виндхэм, штат Нью-Гэмпшир), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Корнуолл, Соединенное Королевство), Parish Chemical Co. (Орем, штат Юта), Pfaltz & Bauer, Inc. (Уотербери, штат Коннектикут), Polyorganix (Хьюстон, штат Техас), Pierce Chemical Co. (Рокфорд, штат Иллинойс), Riedel de Haen AG (Ганновер, Германия), Spectrum Quality Product, Inc. (Нью-Брансуик, штат Нью-Джерси), TCI America (Портленд, штат Орегон), Trans World Chemicals, Inc. (Роквилл, штат Мэриленд) и Wako Chemicals USA, Inc. (Ричмонд, штат Вирджиния).
[0159] Подходящие справочники и монографии, где приведены подробные методики синтеза реагентов, которые могут быть использованы для получения соединений, описанных в данной заявке, или приведены ссылки на статьи, в которых описано получение данных реагентов, включают, например, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительные подходящие справочники и монографии, где приведены подробные методики синтеза реагентов, которые могут быть использованы для получения соединений, описанных в данной заявке, или приведены ссылки на статьи, в которых описано получение данных реагентов, включают например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (редактор) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T.W.G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, в 8 томах; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, в более чем 55 томах, и "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, в 73 томах.
[0160] Конкретно использованные и аналогичные реагенты при необходимости могут быть найдены через индексы известных химических реагентов, выпускаемые Реферативной службой по химии (Chemical Abstract Service) Американского Общества Химиков (American Chemical Society), которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотек, а также через онлайн базы данных (для получения более подробных разъяснений можно обратиться в Американское Общество Химиков, Вашингтон, округ Колумбия). Химические реагенты, которые известны, но отсутствуют в каталогах для продажи, при необходимости могут быть синтезированы фирмами, которые занимаются химическим синтезом на заказ, причем многие из фирм-поставщиков стандартных химических реагентов (например фирмы, перечисленные выше) предоставляют услуги синтеза на заказ. В качестве ссылки на получение и выбор фармацевтических солей описанных в данной заявке соединений, применяемых в качестве пролекарств антагонистов опиоидных рецепторов, можно привести P.H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Фармацевтические Композиции
[0161] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, описанное в данной заявке, вводят в виде чистого химического вещества. Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, описанное в данной заявке, комбинируют с фармацевтически подходящим или приемлемым носителем (также называемым в данном описании фармацевтически подходящим (или приемлемым) эксципиентом, физиологически подходящим (или приемлемым) эксципиентом или физиологически подходящим (или приемлемым) носителем), выбранным исходя из используемого пути введения и стандартной фармацевтической практики, например, в соответствии с тем, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0162] В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или N-оксид, вместе с одним, или более, фармацевтически приемлемым носителем. Носитель(и) (или эксципиент(ы)) является приемлемым или подходящим, если носитель является совместимым с другими ингредиентами композиции и безопасным для реципиента (то есть субъекта) композиции.
[0163] Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[0164] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, является по существу чистым, то есть содержит менее приблизительно 5%, или менее приблизительно 1%, или менее приблизительно 0,1% других органических малых молекул, таких как непрореагировавшие промежуточные соединения или побочные продукты синтеза, которые образовались, например, на одной, или более, стадии методики синтеза.
[0165] Подходящие пероральные лекарственные формы включают, например, таблетки, пилюли, саше или капсулы из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или другого подходящего вещества, легко растворяемого в желудочно-кишечном тракте. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения используют подходящие нетоксичные твердые носители, которые включают, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния и тому подобные вещества фармацевтического класса. (смотри, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0166] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, представленное любой из Формул (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, получают в виде препарата для введения путем инъекции. В некоторых случаях данный инъекционный препарат представляет собой водный препарат. В некоторых случаях данный инъекционный препарат представляет собой неводный препарат. В некоторых случаях данный инъекционный препарат представляет собой препарат на масляной основе, такой как кунжутное масло, хлопковое масло или тому подобное.
[0167] Доза композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, являющееся пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, такое, как описано в данной заявке, зависит от состояния пациента (например человека), то есть от общего состояния здоровья, возраста и других факторов.
[0168] Фармацевтические композиции вводят путем, подходящим для заболевания, нуждающегося в лечении (или предупреждении). Подходящая доза и подходящая продолжительность и частота введения обычно определяются такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания, которым страдает пациент, конкретная форма активного ингредиента и методика введения. В общем случае подходящая доза и схема лечения обеспечивают количество композиции(й), достаточное для получения терапевтического и/или профилактического эффекта (например лучшего клинического исхода, такого как более высокая частота полной или частичной ремиссий, или более продолжительная стадия ремиссии и/или более высокая общая выживаемость, или снижение выраженности симптомов. Оптимальные дозы обычно определяют с использованием экспериментальных моделей и/или клинических исследований. Оптимальная доза зависит от массы тела, веса или объема крови пациента.
ДОЗЫ И СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ
[0169] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, вводят в терапевтических целях. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки или чаще. Фармацевтическую композицию вводят ежедневно, один раз день, через день, два дня в неделю, три дня в неделю, четыре дня в неделю, пять дней в неделю, раз в неделю, раз в две недели, две недели в месяц, три недели в месяц, раз в месяц, дважды в месяц, три раза в месяц или с другой большей или меньшей частотой введения; фармацевтическую композицию также можно вводить один раз каждые 2 месяца, один раз каждые 3 месяца, один раз каждые 4 месяца, один раз каждые 5 месяцев, один раз каждые 6 месяцев, один раз в год или реже или чаще по сравнению с вышеупомянутыми интервалами введения. Фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 1 недели, 2 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 2 лет, 3 лет или более.
[0170] В том случае, если состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение композиции не прекращается; альтернативно, дозу вводимой композиции временно уменьшают или введение временно приостанавливают на некоторое время (то есть вводят "лекарственные каникулы"). В некоторых случаях продолжительность лекарственных каникул составляет от 2 суток до 1 года, включая, только в качестве примера, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток, 10 суток, 12 суток, 15 суток, 20 суток, 28 суток, 35 суток, 50 суток, 70 суток, 100 суток, 120 суток, 150 суток, 180 суток, 200 суток, 250 суток, 280 суток, 300 суток, 320 суток, 350 суток, 365 суток или 366 суток. Уменьшение дозы во время лекарственных каникул составляет 10%-100%, включая, только в качестве примера, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%.
[0171] После наступления улучшения состояния пациента при необходимости вводят поддерживающую дозу. Затем доза или частота введения, или и то и другое, может быть уменьшена, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшение в течении заболевания, расстройства или патологического состояния.
[0172] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения количество вводимого соединения, являющегося пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, изменяется в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, тяжесть заболевания, характеристики (например масса) субъекта или реципиента, нуждающихся в лечении, но тем не менее обычно определяется, как принято в данной области техники, в соответствии с конкретными обстоятельствами, сопутствующими тому или иному случаю, включая, например, конкретный вводимый агент, путь введения и характеристики субъекта или реципиента, нуждающихся в лечении. В некоторых случаях желаемая доза в целях удобства представлена в виде в однократной дозы или в виде раздельных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через подходящие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз, вводимых в течение суток.
[0173] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения количество вводимого соединения, являющегося пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,02 мг до приблизительно 5000 мг в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения количество вводимого соединения, являющегося пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, находится в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения количество вводимого соединения, являющегося пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, находится в диапазоне от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг в сутки. Желаемая доза в целях удобства может быть представлена в виде в однократной дозы или в виде раздельных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через подходящие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз, вводимых в течение суток.
[0174] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения подходящие суточные дозы соединения, являющегося пролекарством антагониста опиоидных рецепторов, описанного в данной заявке, находятся в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения суточные дозы находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. Суточная доза, показанная для введения крупным млекопитающим, включая, без ограничения, человека, находится в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, и в целях удобства вводится в виде в однократной дозы или в виде раздельных доз. Стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения стандартная доза составляет приблизительно 1 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 400 мг или приблизительно 500 мг.
[0175] Вышеупомянутые диапазоны приведены исключительно с иллюстративными целями, так как в индивидуальной схеме лечения присутствует огромное количество переменных, и не так уж редко встречаются значительные отклонения от данных рекомендованных значений. Такие дозы могут меняться в зависимости от ряда переменных, включающих, без ограничения, активность используемого соединения, заболевание или состояние, нуждающиеся в лечении, способ введения, индивидуальные потребности субъекта, тяжесть заболевания или состояния, нуждающихся в лечении, и суждение лечащего врача.
ЛЕЧЕНИЕ РАССТРОЙСТВ ПОВЕДЕНИЯ
[0176] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описан способ лечения одного, или более, медицинского состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий введение описанного в данной заявке соединения, являющегося антагонистом опиоидных рецепторов, нуждающемуся в этом субъекту.
[0177] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения медицинское состояние выбрано из группы, включающей опиоидную зависимость, алкогольную зависимость, наркоманию, полинаркоманию и боль.
[0178] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описано соединение, являющееся антагонистом опиоидных рецепторов, для применения в снижении уровня потребления опиоидов у пациента с опиоидной зависимостью.
[0179] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описано соединение, являющееся антагонистом опиоидных рецепторов, для применения в снижении уровня потребления алкоголя у пациента с алкогольной зависимостью, патологической игроманией и ониоманией или другими заболеваниями компульсивного поведения.
[0180] В настоящем изобретении предложен способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I), (II), (IIa) или (III), или соединение, приведенное в Таблице 1, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят перорально. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем инъекции. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что внутримышечная инъекция представляет собой депо-инъекцию. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода от 2 суток до 3 месяцев. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 2 суток. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 4 суток. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 7 суток. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 10 суток. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 1 неделю. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 2 недели. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 3 недели. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 4 недели. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 5 недель. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 6 недель. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 1 месяц. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 2 месяца. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 3 месяца. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 4 месяца. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 5 месяцев. В настоящем изобретении предложен способ, отличающийся тем, что депо-инъекция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в течение периода, составляющего приблизительно 6 месяцев или более.
[0181] В настоящем изобретении предложен способ лечения опиоидной зависимости у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение, приведенное в Таблице 3, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
ТАБЛИЦА 3
R | X | Химическое название |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пальмитат | |
O | (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (9Z,12Z)-октадека-9,12-диеноат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пальмитолеат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил миристолеат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-гексадец-6-еноат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил деканоат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундеканоат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додеканоат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тридеканоат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тетрадеканоат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пентадеканоат | |
O | (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил стеарат |
[0182] Другие варианты осуществления и применения настоящего изобретения очевидны специалисту в данной области техники в свете данного описания. Следующие примеры приведены исключительно в качестве иллюстрации различных вариантов осуществления изобретения и никоим образом не должны быть истолкованы как ограничение данного изобретения.
ПРИМЕРЫ
I. Химический синтез
[0183] Если не указано иное, реагенты и растворители использовали в том виде, в каком они были получены от коммерческих поставщиков. Для химических превращений, чувствительных к влажности и/или кислороду, использовали безводные растворители и высушенную в печи стеклянную посуду. Выход реакций не оптимизировали. Время реакций является приблизительным и оптимизированным. Колоночную хроматографию и тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли на силикагеле, если не указано иное. Спектры выражены в м. д. (δ), и константы спин-спинового взаимодействия, J, выражены в герцах. Для протонных спектров в качестве эталонного пика использовали пик растворителя.
[0184] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, являющиеся пролекарствами антагонистов опиоидных рецепторов, описанные в данной заявке, синтезируют, как описано в следующих примерах.
[0185] Общая Схема 1 синтеза пролекарств налмефена
[0186] Общая Схема 2 синтеза пролекарств налтрексона
[0187] Пример 1: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбоната
[0188] К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (8 г, 21,28 ммоль, 1 экв., HCl) и H2O (100 мл) добавляли K2CO3 (8,82 г, 63,85 ммоль, 3 экв.) за один прием при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Смешивали тетрабутиламмония сульфат (24,73 г, 21,28 ммоль, 24,49 мл, 50% раствор, 1 экв.) и ДХМ (100 мл), и затем данную смесь добавляли к ранее полученной смеси. Добавляли иодметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбонат (14,44 г, 31,92 ммоль, 1,5 экв.), полученный в соответствии с методикой, описанной в Примере 42B, и данную смесь перемешивали в течение 12 часов. Остаток концентрировали под вакуумом для удаления ДХМ, затем растворяли в насыщенном растворе NaHCO3 (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (600 мл; 200 мл * 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1–1/1). Остаток дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO3, водную фазу экстрагировали этилацетатом (900 мл; 300 мл * 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (200 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил [(E)-октадец-9-енил] карбонат (5 г, 7,46 ммоль, выход: 35,03%) получали в виде желтого масла. M+H+ = 665,5 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 1.
[0189] Пример 2: Стадия 2A: Синтез (4-нитрофенил) ундецил карбоната
[00190] К смеси ундекан-1-ола (40 г, 232,14 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (600 мл) добавляли TEA (46,98 г, 464,29 ммоль, 64,62 мл, 2 экв.), и к полученной смеси добавляли порциями в атмосфере N2 (4-нитрофенил) карбонохлоридат (70,19 г, 348,22 ммоль, 1,5 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали путем колоночной хроматографии. Соединение (4-нитрофенил) ундецил карбонат (33,95 г, 100,62 ммоль, выход: 43,34%) получали в виде желтого твердого вещества.
[00191] Стадия 2B: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбоната
[00192] К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (15 г, 39,70 ммоль, 1 экв., HCl) и ДХМ (150 мл) добавляли TEA (12,05 г, 119,09 ммоль, 16,58 мл, 3 экв.) за один прием при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Смешивали (4-нитрофенил) ундецил карбонат (26,79 г, 79,39 ммоль, 2 экв.) и ДХМ (150 мл), и затем данную смесь добавляли к ранее полученной смеси, полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Остаток концентрировали под вакуумом для удаления ДХМ, затем растворяли в насыщенном растворе NaHCO3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл * 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 40:1-1:1). Остаток дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO3, водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл * 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (500 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] ундецил карбонат (7,91 г, 14,63 ммоль, выход: 36,85%) получали в виде желтого масла. M+H+ = 540,3 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 2.
[00193] Пример 3: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил ундецил карбоната
[00194] К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (15 г, 39,91 ммоль, 1 экв., HCl) и ДХМ (150 мл) добавляли TEA (12,11 г, 119,72 ммоль, 16,66 мл, 3 экв.) за один прием при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Смешивали (4-нитрофенил) ундецил карбонат (26,93 г, 79,81 ммоль, 2 экв.) и ДХМ (150 мл), и затем данную смесь добавляли к ранее полученной смеси, полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Смесь разбавляли H2O (800 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (300 мл * 3). Органическую фазу промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 40/1-1/1). Остаток дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO3, водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл * 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (500 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] ундецил карбонат (11,40 г, 21,14 ммоль, выход: 52,97%) получали в виде желтого масла. M+H+ = 538,3 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 3.
[00195] Пример 4: Стадия 4A: Синтез хлорметил ундецил карбоната
[00196] К смеси ундекан-1-ола (80 г, 464,29 ммоль, 1 экв.) и пиридина (73,45 г, 928,58 ммоль, 74,95 мл, 2 экв.) в ДХМ (600 мл) добавляли по каплям хлормуравьиной кислоты хлорметиловый эфир (119,73 г, 928,58 ммоль, 82,57 мл, 2 экв.) при 0°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Затем реакционную смесь экстрагировали с использованием ДХМ (1500 мл; 500 мл * 3). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором 30 мл (150 мл * 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 50/1-1:1). Соединение хлорметил ундецил карбонат (80 г, 302,13 ммоль, выход: 65,07%) получали в виде желтого масла.
[00197] Стадия 4B: Синтез иодметил ундецил карбоната
[00198] К смеси хлорметил ундецил карбоната (30 г, 113,30 ммоль, 1 экв.) и ацетона (400 мл) добавляли за один прием NaHCO3 (11,42 г, 135,96 ммоль, 5,29 мл, 1,2 экв.) и NaI (20,38 г, 135,96 ммоль, 1,2 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в темноте в течение 12 ч при 25°C. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc (400 мл) и H2O (400 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (80 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1/0). Соединение иодметил ундецил карбонат (60 г, выход: 74,33%) получали в виде желтого масла.
[00199] Стадия 4C: Синтез (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбоната
[00200] К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (8 г, 21,17 ммоль, 1 экв., HCl) и H2O (40 мл) добавляли за один прием K2CO3 (8,78 г, 63,52 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Затем добавляли за один прием тетрабутиламмония сульфат (24,60 г, 21,17 ммоль, 24,36 мл, 50% раствор, 1 экв.) в ДХМ (40 мл) при 25°C. Затем к данной смеси добавляли иодметил ундецил карбонат (15,08 г, 42,34 ммоль, 2 экв.), и полученную смесь перемешивали в течение 11,5 ч при 25°C. Затем реакционную смесь распределяли между ДХМ (200 мл; 100мл * 2) и H2O (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (40 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 50/1-1:1). Затем дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO3, водную фазу экстрагировали этилацетатом (400 мл * 3), промывали солевым раствором (300 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил ундецил карбонат (6,9 г) получали в виде желтого масла. M+H+ = 570,3 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 4.
[00201] Пример 5: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ундецил карбоната
[00202] К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (8 г, 21,28 ммоль, 1 экв., HCl) и H2O (40 мл) добавляли за один прием K2CO3 (8,82 г, 63,85 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Затем добавляли за один прием тетрабутиламмония сульфат (24,73 г, 21,28 ммоль, 24,49 мл, 50% раствор, 1 экв.) в ДХМ (40 мл) при 25°C. Затем к данной смеси добавляли иодметил ундецил карбонат (15,16 г, 42,57 ммоль, 2 экв.), данную смесь перемешивали в течение 11,5 ч при 25°C. Затем реакционную смесь распределяли между ДХМ (200 мл; 100мл * 2) и H2O (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 50/1-1:1). Затем дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO3, водную фазу экстрагировали этилацетатом (400 мл * 3), промывали солевым раствором (300 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил ундецил карбонат (5,9 г) получали в виде желтого масла. M+H+ = 568,3 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 5.
[00203] Пример 6: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбоната
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,5 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 6.
[00204] Пример 7: Стадия 7A: Синтез хлорметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбоната
[00205] К смеси (E)-октадец-9-ен-1-ола (22 г, 81,94 ммоль, 1 экв.) и хлормуравьиной кислоты хлорметилового эфира (21,13 г, 163,89 ммоль, 14,57 мл, 2 экв.) в ДХМ (200 мл) добавляли по каплям пиридин (16,20 г, 204,86 ммоль, 16,54 мл, 2,5 экв.) при 0°C в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C в атмосфере N2. Затем реакционную смесь гасили путем добавления H2O (400 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (400 мл * 1). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Данный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1/0) с получением продукта. Соединение хлорметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбонат (50 г, 138,52 ммоль, выход: 84,52%) получали в виде бесцветного масла.
[00206] Стадия 7B: Синтез иодметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбоната
[00207] К смеси хлорметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбоната (30 г, 83,11 ммоль, 1 экв.) и NaI (18,69 г, 124,67 ммоль, 1,5 экв.) в ацетоне (300 мл) добавляли за один прием NaHCO3 (8,38 г, 99,73 ммоль, 3,88 мл, 1,2 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли H2O (500 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (800 мл; 400 мл * 2). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaCl (400 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта. Соединение иодметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбонат (29 г, 64,10 ммоль, выход: 77,13%) получали в виде светло-желтого масла и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[00208] Стадия 7C: Синтез (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил ((E)-октадец-9-ен-1-ил) карбоната
[00209] Смесь (4R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она гидрохлорида (8 г, 21,17 ммоль, 1 экв.) и K2CO3 (8,78 г, 63,52 ммоль, 3 экв.) в H2O (200 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C. К смеси добавляли тетрабутиламмония сульфат (12,30 г, 21,17 ммоль, 12,18 мл, 1 экв.) в ДХМ (200 мл), и перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C. К данной смеси добавляли иодметил (E)-октадец-9-ен-1-ил карбонат (14,37 г, 31,76 ммоль, 1,5 экв.), и перемешивали в течение 11 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ДХМ. Остаток разбавляли H2O (300 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (300 мл * 3). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaCl (300 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Данный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 10/1-3:1) с получением желаемого продукта. Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил [(E)-октадец-9-енил] карбонат (8,08 г, 12,09 ммоль, выход: 57,12%) получали в виде бесцветного масла. M+H+ = 666,5 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 7.
[00210] Пример 8: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноата
[00211] К смеси (E)-октадец-9-еновой кислоты (6,28 г, 22,23 ммоль, 1,2 экв.) и ДХМ (100 мл) добавляли порциями ДМФА (N,N-диметилформамид) (264,03 мг, 3,61 ммоль, 277,93 мкл, 0,195 экв.) и щавелевой кислоты дихлорангидрид (8,46 г, 66,69 ммоль, 5,84 мл, 3,6 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C, затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ДХМ (100 мл). К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (7 г, 18,53 ммоль, 1 экв., HCl) и ДХМ (100 мл) добавляли TEA (3,75 г, 37,05 ммоль, 5,16 мл, 2 экв.), затем к данной смеси добавляли ранее полученную смесь порциями при 25°C в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Остаток концентрировали под вакуумом для удаления ДХМ, затем растворяли в насыщенном растворе NaHCO3 (200 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл * 2). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 40/1-1/1). Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] (E)-октадец-9-еноат (5,36 г, 8,11 ммоль, выход: 43,79%) получали в виде желтого масла. M+H+ = 606,2 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 8.
[00212] Пример 9: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноата
[00213] К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (10 г, 26,60 ммоль, 1 экв., HCl) и H2O (100 мл) добавляли за один прием K2CO3 (11,03 г, 79,81 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Смешивали тетрабутиламмония сульфат (30,91 г, 26,60 ммоль, 30,61 мл, 50% раствор, 1 экв.) и ДХМ (100 мл), и затем данную смесь добавляли к ранее полученной смеси. Добавляли иодметил (E)-октадец-9-еноат (16,86 г, 39,91 ммоль, 1,5 экв.), полученный в соответствии с методикой, описанной в Примере 41B, и данную смесь перемешивали в течение 12 часов. Смесь разбавляли H2O (100 мл), собирали органическую фазу, затем водную фазу экстрагировали этилацетатом (300 мл * 3), органическую фазу промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1-1/1). Затем дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO3, водную фазу экстрагировали этилацетатом (400 мл * 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (500 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение[(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил (E)-октадец-9-еноат (7,16 г, 11,15 ммоль, выход: 41,91%) получали в виде желтого масла. M+H+ = 634,4 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 9.
[00214] Пример 10: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбоната
[00215] Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 2 для синтеза пролекарств налтрексона. 1,31 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 10.
[00216] Пример 11: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил додецил карбоната
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 2 для синтеза пролекарств налтрексона. 1,5 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 11.
[00217] Пример 12: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил стеарата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,2 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 12.
[00218] Пример 13: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,3 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 13.
[00219] Пример 14: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил докозаноата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,5 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 14.
[00220] Пример 15: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (E)-октадец-9-еноата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,8 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 15.
[00221] Пример 16: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозаноата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,1 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 16.
[00222] Пример 17: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбоната
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,5 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 17.
[00223] Пример 18: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил децил карбоната
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,5 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 18.
[00224] Пример 19: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбоната
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,8 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 19.
[00225] Пример 20: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (9Z,12Z,15Z)-октадека-9,12,15-триеноата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 1 для синтеза пролекарств налмефена. 1,4 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 20.
[00226] Пример 21: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил гексадецил карбоната
[00227] Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 2 для синтеза пролекарств налтрексона. 2,15 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 21.
[00228] Пример 22: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил (Z)-докоз-13-еноата
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 2 для синтеза пролекарств налтрексона. 2,17 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 22.
[00229] Пример 23: Синтез (4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октил карбоната
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей Схемой 2 для синтеза пролекарств налтрексона. 1,33 г, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 23.
[00230] Пример 24: Стадия 24A: Синтез хлорметил додецил карбоната
К смеси додекан-1-ола (30 г, 161,00 ммоль, 1 экв.) и ДХМ (300 мл) добавляли за один прием TEA (32,58 г, 322,00 ммоль, 44,82 мл, 2 экв.) и хлормуравьиной кислоты хлорметиловый эфир (41,52 г, 322,00 ммоль, 28,63 мл, 2 экв.) при 0°C в атмосфере N2. Данную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 12 ч. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (200 мл) при 25°C и затем экстрагировали с использованием ДХМ (100 мл; 50 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-80:1). Соединение хлорметил додецил карбонат (10,3 г, 36,94 ммоль, выход: 22,95%) получали в виде бесцветного масла.
[00231] Стадия 24B: Синтез иодметил додецил карбоната
[00232] К смеси хлорметил додецил карбоната (10 г, 35,87 ммоль, 1 экв.) и ацетона (100 мл) добавляли за один прием NaHCO3 (3,62 г, 43,04 ммоль, 1,67 мл, 1,2 экв.) и NaI (6,45 г, 43,04 ммоль, 1,2 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в темноте в течение 12 часов при 25°C. Затем реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (50 мл), и органический слой промывали водой (60 мл; 30 мл * 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение додецил иодметил карбонат (12,6 г, неочищенный) получали в виде светло-красного масла. Неочищенный додецил иодметил карбонат использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
[00233] Стадия 24C: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбоната
К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (4 г, 10,64 ммоль, 1 экв., HCl) и H2O (20 мл) добавляли K2CO3 (4,41 г, 31,92 ммоль, 3 экв.), и данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 20°C. К смеси добавляли тетрабутиламмония сульфат (12,37 г, 10,64 ммоль, 12,24 мл, 1 экв.) и ДХМ (20 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при 20°C. К смеси добавляли за один прием додецил иодметил карбонат (9,46 г, 25,54 ммоль, 2,4 экв.) при 20°C в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 20°C. Затем реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (20 мл; 10 мл * 2). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1:0-10:1). Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил додецил карбонат (2,92 г, 5,00 ммоль, выход: 47,02%) получали в виде бесцветного масла. M+H+ = 582,3 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 24.
[00234] Пример 25: Стадия 25A: Синтез хлорметил тетрадецил карбоната
К смеси тетрадекан-1-ола (30 г, 139,93 ммоль, 1 экв.) и ДХМ (300 мл) добавляли за один прием TEA (28,32 г, 279,87 ммоль, 38,95 мл, 2 экв.) и хлормуравьиной кислоты хлорметиловый эфир (36,09 г, 279,87 ммоль, 24,89 мл, 2 экв.) при 0°C в атмосфере N2, затем нагревали до 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (200 мл) при 25°C и затем экстрагировали с использованием ДХМ (100 мл; 50 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-80:1). Соединение хлорметил тетрадецил карбонат (11 г, 35,85 ммоль, выход: 25,62%) получали в виде бесцветного масла.
[00235] Пример 25B: Синтез иодметил тетрадецил карбоната
К смеси хлорметил тетрадецил карбоната (11,1 г, 36,17 ммоль, 1 экв.) и ацетона (100 мл) добавляли за один прием NaHCO3 (3,04 г, 36,17 ммоль, 1,41 мл, 1 экв.) и NaI (5,42 г, 36,17 ммоль, 1 экв.) при 15°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали водой (40 мл; 20 мл * 2). Органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением в остатке неочищенного продукта иодметил тетрадецил карбоната (13,1 г, 32,89 ммоль, выход: 90,92%) в виде светло-красного масла, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
[00236] Стадия 25C: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбоната
К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (3 г, 7,98 ммоль, 1 экв., HCl) и иодметил тетрадецил карбоната (7,63 г, 19,15 ммоль, 2,4 экв.) в H2O (30 мл) добавляли K2CO3 (3,31 г, 23,94 ммоль, 3 экв.), и данную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 15°C. Через 0,5 ч к смеси добавляли тетрабутиламмония сульфат (4,64 г, 7,98 ммоль, 4,59 мл, 1 экв.) и ДХМ (30 мл), и данную смесь перемешивали в течение 10 мин при 15°C. Через 10 мин к смеси добавляли за один прием иодметил тетрадецил карбонат (7,63 г, 19,15 ммоль, 2,4 экв.) при 15°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (20 мл; 10 мл * 2). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1:0-10:1). Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил тетрадецил карбонат (2,0 г, 3,25 ммоль, выход: 40,76%) получали в виде бесцветного масла. M+H+ = 610,5 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 25.
[00237] Пример 26: Стадия 26A: Синтез хлорметил (E)-октадец-9-еноата
[00238] К (E)-октадец-9-еновой кислоте (2 г, 7,08 ммоль, 1 экв.) в смеси ДХМ (15 мл) и H2O (8 мл) добавляли за один прием NaHCO3 (2,38 г, 28,32 ммоль, 1,10 мл, 4 экв.) и тетрабутиламмония сульфат (822,29 мг, 708,06 мкмоль, 50% раствор, 0,1 экв.) при 25°C в атмосфере N2, затем данную смесь охлаждали до 0°C. К смеси добавляли хлор(хлорсульфонилокси)метан (1,17 г, 7,08 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (10 мл) при 0°C. Данную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 18 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали с использованием ДХМ (30 мл; 15 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение хлорметил (E)-октадец-9-еноат (1,97 г, 5,95 ммоль, выход: 84,07%) получали в виде белого твердого вещества, которое без очистки использовали на следующей стадии.
[00239] Стадия 26B: Синтез иодметил (E)-октадец-9-еноата
[00240] К смеси хлорметил (E)-октадец-9-еноата (14,5 г, 43,82 ммоль, 1 экв.) и ацетона (140 мл) добавляли за один прием NaHCO3 (4,42 г, 52,58 ммоль, 2,04 мл, 1,2 экв.) и NaI (7,88 г, 52,58 ммоль, 1,2 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в темноте в течение 12 часов при 25°C. Затем реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл), и органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение иодметил (E)-октадец-9-еноат (18,6 г, неочищенный) получали в виде коричневого масла, которое без очистки использовали на следующей стадии.
[00241] Стадия 26C: Синтез (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил (E)-октадец-9-еноата
[00242] К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (10,09 г, 26,71 ммоль, 1 экв., HCl) и H2O (100 мл) добавляли за один прием K2CO3 (11,07 г, 80,12 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Смешивали тетрабутиламмония сульфат (15,01 г, 12,92 ммоль, 50% раствор, 4,84e-1 экв.) и ДХМ (100 мл), и затем данную смесь добавляли к ранее полученной смеси. Добавляли иодметил (E)-октадец-9-еноат (16,92 г, 40,06 ммоль, 1,5 экв.), и данную смесь перемешивали в течение 12 часов. Смесь разбавляли H2O (800 мл), собирали органический слой, затем экстрагировали этилацетатом (300 мл * 3). Всю органическую фазу промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1-1/1). Остаток дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве растворителя MeOH, в качестве методики разделения стандартной обратнофазовой хроматографии и в качестве системы разделения ТФУ. pH доводили до приблизительно 8 путем добавления NaHCO3, водную фазу экстрагировали этилацетатом (400 мл * 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (500 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил (E)-октадец-9-еноат (10,20 г, 15,85 ммоль, выход: 59,35%) получали в виде желтого масла. M+H+ = 636,4 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 26.
[00243] Пример 27: Синтез (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил тетрадецил карбоната
К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (4,5 г, 11,91 ммоль, 1 экв., HCl) и H2O (30 мл) добавляли за один прием K2CO3 (4,94 г, 35,73 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. К смеси добавляли за один прием тетрабутиламмония сульфат (13,84 г, 11,91 ммоль, 13,70 мл, 50% раствор, 1 экв.) и ДХМ (30 мл) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 10 мин при 25°C. К смеси добавляли за один прием иодметил тетрадецил карбонат (11,38 г, 28,58 ммоль, 2,4 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 12 часов при 25°C. Затем реакционную смесь экстрагировали с использованием ДХМ (30 мл; 15 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-5:1). Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил тетрадецил карбонат (2,8 г, 4,53 ммоль, выход: 38,05%, чистота: 99%) получали в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 27.
[00244] Пример 28: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил эйкозил карбоната
К смеси эйкозил (4-нитрофенил) карбоната (9,87 г, 21,28 ммоль, 4 экв.) и ДХМ (40 мл) добавляли за один прием TEA (538,40 мг, 5,32 ммоль, 740,58 мкл, 1 экв.) и (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диол (2 г, 5,32 ммоль, 1 экв., HCl) при 15°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем реакционную смесь экстрагировали с использованием H2O (20 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ. Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] эйкозил карбонат (1,6 г, 2,35 ммоль, выход: 44,25%) получали в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 28.
[00245] Пример 29: Синтез (((4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил додецил карбоната
К смеси (3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-она (4,5 г, 11,91 ммоль, 1 экв., HCl) и H2O (30 мл) добавляли за один прием K2CO3 (4,94 г, 35,73 ммоль, 3 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. К смеси добавляли за один прием тетрабутиламмония сульфат (13,84 г, 11,91 ммоль, 13,70 мл, 50% раствор, 1 экв.) и ДХМ (30 мл) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 10 мин при 25°C. К смеси добавляли за один прием додецил иодметил карбонат (10,58 г, 28,58 ммоль, 2,4 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 12 часов при 25°C. Затем реакционную смесь экстрагировали с использованием ДХМ (30 мл; 15 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-5:1). Соединение [(3R,4aS,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-оксо-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил додецил карбонат (3,1 г, 5,26 ммоль, выход: 44,19%, чистота: 99,1%) получали в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 29.
[00246] Пример 30: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тридецил карбоната
К смеси (4-нитрофенил) тридецил карбоната (5,83 г, 15,96 ммоль, 2 экв.) и ДХМ (50 мл) добавляли за один прием TEA (2,42 г, 23,94 ммоль, 3,33 мл, 3 экв.) и (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диол (3 г, 7,98 ммоль, 1 экв., HCl) при 15°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-3:1). [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(Циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] тридецил карбонат (2,3 г, 4,07 ммоль, выход: 50,94%) получали в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 30.
[00247] Пример 31: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил тетрадецил карбоната
К раствору (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (3 г, 7,98 ммоль, 1 экв., HCl) в ДХМ (20 мл) добавляли TEA (1,62 г, 15,96 ммоль, 2,22 мл, 2 экв.) и хлормуравьиной кислоты тетрадециловый эфир (2,21 г, 7,98 ммоль, 1 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с H2O (80 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (80мл * 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO3 (60мл * 2) и солевым раствором (60мл * 3), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 4/1-0:1). Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] тетрадецил карбонат (2 г, 3,41 ммоль, выход: 42,79%) получали в виде бесцветного масла. M+H+ = 580,4 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 31.
[00248] Пример 32: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил пентадецил карбоната
К смеси (4-нитрофенил) пентадецил карбоната (6,28 г, 15,96 ммоль, 2 экв.) и ДХМ (30 мл) добавляли за один прием TEA (2,42 г, 23,94 ммоль, 3,33 мл, 3 экв.) и [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диол (3 г, 7,98 ммоль, 1 экв., HCl) при 15°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-2:1). Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] пентадецил карбонат (2,6 г, 1,80 ммоль, выход: 22,49%) получали в виде белого твердого вещества. M+H+ = 594,3 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 32.
[00249] Пример 33: Синтез (4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил октадецил карбоната
К раствору (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (2 г, 5,32 ммоль, 1 экв., HCl) в ДХМ (30 мл) добавляли TEA (1,62 г, 15,96 ммоль, 2,22 мл, 3 экв.) и (4-нитрофенил) октадецил карбонат (3,48 г, 7,98 ммоль, 1,5 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 10/1-1:1) и затем путем препаративной ВЭЖХ. Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил] октадецил карбонат (0,8 г, 1,22 ммоль, выход: 22,93%) получали в виде желтого масла. M+H+ = 636,5 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 33.
[00250] Пример 34: Стадия 34A: Синтез хлорметил гексадецил карбоната
К смеси гексадекан-1-ола (30 г, 123,74 ммоль, 1 экв.) и ДХМ (200 мл) добавляли за один прием TEA (25,04 г, 247,48 ммоль, 34,45 мл, 2 экв.) и хлормуравьиной кислоты хлорметиловый эфир (31,91 г, 247,48 ммоль, 22,01 мл, 2 экв.) при 0°C в атмосфере N2. Данную смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение 12 часов. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл) при 20°C и затем экстрагировали с использованием ДХМ (100; мл 50 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1/0-80:1). Соединение хлорметил гексадецил карбонат (18 г, 53,74 ммоль, выход: 43,43%) получали в виде белого твердого вещества.
[00251] Стадия 34B: Синтез иодметил гексадецил карбоната
[00252] К смеси хлорметил гексадецил карбоната (8 г, 23,89 ммоль, 1 экв.) и ацетона (50 мл) добавляли за один прием NaHCO3 (2,41 г, 28,66 ммоль, 1,11 мл, 1,2 экв.) и NaI (4,30 г, 28,66 ммоль, 1,2 экв.) при 15°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл; 10 мл * 2). Органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением в остатке неочищенного продукта гексадецил иодметил карбоната (9 г, неочищенный) в виде светло-красного твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил гексадецил карбоната
[00253] К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола (2,75 г, 7,32 ммоль, 1 экв., HCl) и гексадецил иодметил карбоната (7,49 г, 17,56 ммоль, 2,4 экв.) в H2O (25 мл) добавляли K2CO3 (3,03 г, 21,95 ммоль, 3 экв.), и перемешивали в течение 0,5 ч при 15°C. Через 30 мин к смеси добавляли тетрабутиламмония сульфат (4,25 г, 7,32 ммоль, 4,21 мл, 1 экв.) и ДХМ (25 мл), и данную смесь перемешивали более 10 мин. Через 10 мин к смеси добавляли за один прием гексадецил иодметил карбонат (7,49 г, 17,56 ммоль, 2,4 экв.) при 15°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 12 часов при 15°C. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (20 мл; 10 мл * 2). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. И полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = 1:0-10:1). Соединение [(3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил]оксиметил гексадецил карбонат (2,0 г, 3,10 ммоль, выход: 42,38%) получали в виде бесцветного масла. M+H+ = 638,3 (ЖХ-МС). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смотри Фиг. 34.
[00254] Пример 35: Синтез (((4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил децил карбоната
[00255] (((4aS,7aS,12bS)-3-(Циклопропилметил)-4a-гидрокси-7-метилен-2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-9-ил)окси)метил децил карбонат получали аналогично соединению Примера 5. К смеси (3R,4aS,7aS,12bS)-3-(циклопропилметил)-7-метилен-2,4,5,6,7a,13-гексагидро-1H-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-4a,9-диола и H2O добавляли за один прием K2CO3 при 25°C в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Затем добавляли за один прием тетрабутиламмония сульфат в ДХМ при 25°C. Затем к реакционной смеси добавляли иодметил децил карбонат, данную смесь перемешивали при 25°C, пока реакция не была завершена. Затем реакционную смесь подвергали дальнейшей обработке, и желаемый продукт выделяли путем хроматографии, как описано в Примере 5.
II. Биологическая оценка
Пример 1: Анализ стабильности в плазме
[00256] Определение стабильности исследуемых соединений в плазме выполняли с использованием плазмы крыс и ВЭЖХ-МС (высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии). Пять аликвот по 70 мкл каждая инкубировали в 96-луночном полипропиленовом планшете (по одной аликвоте для каждой временной точки). Исследуемые соединения (10 мкМ, конечная концентрация растворителя 1%) инкубировали при 37°C. Анализировали пять временных точек (0, 15, 120, 480 и 1440 мин). Все инкубации выполняли с двукратным повторением. Образцы анализировали с использованием ВЭЖХ-МС. Определяли количество исходного соединения (в процентах), остающееся после инкубации в плазме. Ранее были опубликованы данные для налмефена додеканоата и налмефена пальмитата (Gaekens et al., Journal of Controlled Release 232 (2016) 196-202). Результаты приведены в Таблице 4.
Таблица 4 | |||||
%, остающийся в каждой временной точке, выраженной в минутах | |||||
Соединение | 0 мин | 15 мин | 120 мин | 480 мин | 1440 мин |
6 | 100 | 31,3 | 7,6 | 4,0 | 1,6 |
11 | 100 | 0,7 | 0,3 | 0,2 | 0 |
14 | 100 | 94 | 112 | 107 | 120 |
15 | 100 | 72 | 69,3 | 52 | 35 |
17 | 100 | 0 | 0 | 0 | 0 |
18 | 100 | 0,6 | 0,3 | 0,1 | 0 |
19 | 100 | 70,1 | 71,5 | 43,8 | 33,3 |
23 | 100 | 0 | 0 | 0 | 0 |
10 | 100 | 0 | 0 | 0 | 0 |
21 | 100 | 73,5 | 68,3 | 59,8 | 40,9 |
30 | 100 | 65,7 | 40,3 | 30,5 | 22,2 |
31 | 100 | 123,2 | 73,5 | 54,4 | 46,4 |
24 | 100 | 32 | 11,8 | 8,2 | 3,0 |
25 | 100 | 82,6 | 69,3 | 62,2 | 51,7 |
Налмефена додеканоат |
100 | 5,9 | 0,7 | 0,2 | 0 |
Налмефена пальмитат |
100 | 73,1 | 56,7 | 35,8 | 16,8 |
Арипипразол Лауроксил (контроль расщепления в плазме) |
100 | 84 | 85,5 | 76,4 | 46 |
Эналаприла малеатная соль (контроль расщепления в плазме) |
100 | 44 | 2,9 | 8,2 | 4,8 |
Пример 2: Анализ связывания с опиоидными рецепторами
[00257] Анализ связывания с рецепторами выполняли для оценки способности соединений ингибировать связывание с радиомеченым лигандом. Прежде всего определяли значения ИК50 выбранных соединений для всех трех подтипов опиоидных рецепторов subtypes (DOR, MOR и KOR), и сравнивали данные значения с соответствующими значениями исходной молекулы, а именно: налмефена. На основе общих экспериментальных данных можно сделать заключение, что дериватизация до пролекарств значительно уменьшает аффинность связывания с опиоидными рецепторами, в некоторых случаях на несколько порядков.
Аппаратура
Фильтр-планшеты Unifilter-96 GF/C, Perkin Elmer (Cat#6005174)
96-луночные конические полипропиленовые планшеты, Agilent (Cat#5042-385)
Герметизирующая пленка TopSeal-A, Perkin Elmer (Cat#6005250)
TopCount NXT HTS, (PerkinElmer)
MicroBeta2 (PerkinElmer)
Коллектор клеток C961961 (Perkin Elmer)
Реагенты
Получали стабильные клеточные линии, и, используя данные клеточные линии получали препараты клеточных мембран.
3H-дипренофрин (PerkinElmer, Cat: NET1121250UC, Lot: 2143599)
3H-DAMGO (PerkinElmer, Cat: NET902250UC, Lot: 2139100)
3H-DADLE (PerkinElmer, Cat: NET648250UC, Lot: 2060549)
Tris base (Sigma, Cat: T6066-1KG), получали 1 М исходный раствор, и pH подводили до 7,4.
0,5 М ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) (Invitrogen, Cat: 15575-038)
1 М MgCl2 (Sigma, Cat: M1028-100 мл)
PEI (полиэтиленимин) (Sigma, Cat: P3143)
Microscint 20 cocktail (PerkinElmer, Cat: 6013329)
Налтриндол (Sigma, Cat: N115)
(±)транс-U-50488 (Sigma, Cat: D8040)
DAMGO (Sigma, Cat: E7384)
Буфер для анализа
Опиоидный рецептор дельта Буфер для анализа |
|
Конечная концентрация |
|
Трис-HCl | |
MgCl2 | |
ЭДТА | |
pH подведена до 7,4 хранение при 4ºC |
Опиоидный рецептор каппа Буфер для анализа |
|
Конечная концентрация |
|
Трис-HCl | |
pH подведена до 7,4 хранение при 4ºC |
|
Опиоидный рецептор мю Буфер для анализа |
|
Конечная концентрация |
|
Трис-HCl | |
MgCl2 | |
pH подведена до 7,4 хранение при 4ºC |
|
Буфер для промывания | |
Опиоидные рецепторы каппа, дельта и мю Буфер для промывания |
|
Конечная концентрация |
|
Трис-HCl | |
pH подведена до 7,4 хранение при 4ºC |
Методики
1) Подготовка мембран и радиолигандов
Мишень | Концентрация мембран(мкг/лунку) | Радиолиганд | Концентрация радиолиганда (нМ) |
DOR | 6,7 | [3H]-DADLE | 0,5 |
MOR | 20 | [3H]DAMGO | 0,5 |
KOR | 6,7 | [3H]Дипренофрин | 0,3 |
2) Подготовка соединений
Мишень | Начальная конц. соединения в планшете с исходным разведением (мМ) |
Конечная начальная конц. в планшете для анализа (нМ) | Контроль: начальная конц. в планшете с исходным разведением (мМ) |
Контроль: конечная начальная конц. в планшете для анализа (нМ) | Концентрация NSB соединения в планшете для анализа |
DOR | 2 | 10000 | 0,02 | 100 | налтриндол (1 мкМ) |
MOR | 2 | 10000 | 0,2 | 1000 | налтриндол (1 мкМ) |
KOR | 2 | 10000 | 0,2 | 1000 | транс-U-50488 (5 мкМ) |
3) Методика количественного анализа
1) Внести 1 мкл соединения определенной концентрации в планшет для анализа согласно карте планшета для неспецифического связывания. Внести 1 мкл ДМСО (диметилсульфоксида) в планшет для анализа согласно карте планшета для общего связывания.
2) Следуя карте планшета, распределить в планшете 99 мкл исходного препарата мембран.
3) Добавить 100 мкл радиолиганда.
4) Герметично закрыть планшеты. Инкубировать в течение 1 часа при комнатной температуре.
5) Смочить фильтр-планшеты Unifilter-96 GF/C, используя 50 мкл 0,3% PEI на лунку, обработку проводить в течение по меньшей мере 0,5 ч при комнатной температуре.
6) После завершения анализа связывания профильтровать реакционную смесь через GF/C-планшеты с использованием Perkin Elmer Filtermate Harvester, и затем промыть каждый планшет 4 раза холодным буфером для промывания.
7) Подвергнуть фильтр-планшеты сушке в течение 1 ч при 50 градусах.
8) После сушки герметизировать дно лунок фильтр-планшетов с использованием герметизирующей подложки Perkin Elmer Unifilter-96. Добавить 50 мкл Perkin Elmer Microscint 20 cocktail.
Герметизировать крышку фильтр-планшетов с помощью герметизирующей пленки Perkin Elmer TopSeal-A.
9) На второй день подсчитать радиоактивность задержанного на фильтре 3H с использованием планшет-ридера Perkin Elmer MicroBeta2.
10) Выполнить анализ данных с использованием GraphPad Prism 5. Рассчитать "Ингибирование [% от контроля]" с использованием уравнения: % Ингибирования = (1-фоновое вычитаемое значение анализируемого соединения/фоновое вычитаемое значение HC)*100.
Результаты
Контроль | |
KOR | U-50488 |
DOR | налтриндол |
MOR | DAMGO |
Таблица 5a | ||||
№ | Соединение | DOR | ||
ИК50 (нМ) |
Максимальная доза (нМ) |
%Ингибирования@ Максимальная доза |
||
1 | 30 | 1854,0 | 10000 | 84,3 |
2 | 32 | >10000 | 10000 | 43,2 |
3 | 25 | 9540,0 | 10000 | 62,0 |
4 | 6 | 499,5 | 10000 | 70,9 |
5 | 23 | 106,7 | 10000 | 95,6 |
6 | 24 | 2121 | 10000 | 48,0 |
7 | налмефен | 18,1 | 1000 | 94,5 |
8 | налтриндол | 0,2 | 100 | 98,8 |
Таблица 5b | ||||
№ | Соединение | KOR | ||
ИК50 (нМ) |
Максимальная доза (нМ) |
%Ингибирования@ Максимальная доза |
||
1 | 30 | 88,7 | 10000 | 97,6 |
2 | 32 | 2116,0 | 10000 | 80,1 |
3 | 25 | 889,3 | 10000 | 76,9 |
4 | 6 | 51,1 | 10000 | 99,6 |
5 | 23 | 11,7 | 10000 | 101,6 |
6 | 24 | 37,5 | 10000 | 82,9 |
7 | налмефен | 2,0 | 1000 | 103,0 |
8 | U-50488 | 10,1 | 1000 | 101,6 |
Таблица 5c | ||||
№ | Соединение | MOR | ||
ИК50 (нМ) |
Максимальная доза (нМ) |
%Ингибирования@ Максимальная доза |
||
1 | 30 | 9,0 | 10000 | 82,5 |
2 | 32 | 17,4 | 10000 | 75,9 |
3 | 25 | 5,0 | 10000 | 87,3 |
4 | 6 | 14,9 | 10000 | 102,5 |
5 | 23 | 2,8 | 10000 | 98,7 |
6 | 24 | 22,4 | 10000 | 88,7 |
7 | налмефен | 0,4 | 1000 | 103,5 |
8 | DAMGO | 1,4 | 1000 | 99,3 |
Пример 3: Определение растворимости
[00258] В пробирке взвешивали известное количество исследуемого вещества (~40 мг), добавляли 100 мкл масла, и нагревали до 60°C, и затем систему суспендировали для достижения равновесия. Добавляли масло до тех пор, пока раствор не становился прозрачным или растворимость оставалась <50 мг/мл. Затем полученный прозрачный раствор выдерживали при комнатной температуре (25°C) в течение 24 ч, чтобы выяснить, образовался ли твердый осадок. В пробирку добавляли еще порцию масла, если соединение выпадало в осадок, и затем систему снова уравновешивали при 1000 об/мин при комнатной температуре (25°C). Конечную концентрацию определяли с использованием ВЭЖХ-методики, такой, как описано ниже в Таблицах 6a и 6b.
Таблица 6a | |||
Реагент | |||
Название | Степень чистоты | Производитель | Номер партии |
Очищенная вода | для ВЭЖХ | WuXiAppTec | N/A |
Хлопковое масло | N/A | SIGMA | 038K000G |
Хлопковое масло | Особо чистое | CRODA | 1070292 |
Кунжутное масло | для ВЭЖХ | CRODA | 1115393 |
Этанол | для ВЭЖХ | J.T.Baker | 155943 |
АН (ацетонитрил) | для ВЭЖХ | Merck | I0904530 735 |
Таблица 6b | |||
Аппаратура | |||
Название | Модель | Производитель | Серийный номер |
Устройство для очистки воды | Milli-Q Direct 8 | MILLIPORE | PDS-PF-WPE-01 |
Весы | Mettler-Toledo XPR10 | Mettler-Toledo | PDS-PF-BAL-08 |
Мешалка | C-MAG MS 10 | IKA | PDS-PF-ST-01 |
Весы | Mettler-Toledo MX5 | Mettler-Toledo | PDS-PF-BAL-03 |
ВЭЖХ | Shimadzu 20AB | Shimadzu | PDS-PF-HPLC-12 |
Термомиксер | YQH-0623 | Eppendorf | PDS-PF-TM-02 |
ВЭЖХ-методика для анализа Соединений 6 и 12-20 приведена в Таблице 7.
Таблица 7 | |||
ВЭЖХ-методика 1 | |||
Аппарат | Shimadzu 20AB HPLC | ||
Колонка | Ascentis Express C18, 10см*4,6 мм, 2,7 мкм | ||
Градиент | A = 0,1% ТФУ/H2O, B = 100% АН | ||
Скорость потока | 1,0 мл/мин | ||
Объем инжектора | 10 мкл | ||
Длительность анализа | 20 мин | ||
Температура колонки | 40ºC | ||
Длина волны | 280 нм | ||
Заданный градиент | Время (мин) | A% | B% |
0 | 80 | 20 | |
9 | 10 | 90 | |
9,01 | 10 | 90 | |
14 | 80 | 20 | |
20 | 80 | 20 | |
20,01 | Стоп |
ВЭЖХ-методик для анализа Соединений 10 и 21-23 приведена в Таблице 8.
Таблица 8 | |||
ВЭЖХ-методика 2 | |||
Аппарат | Shimadzu 20AB HPLC | ||
Колонка | Ascentis Express C18, 10 см*4,6 мм, 2,7 мкм | ||
Градиент | A = 0.1% ТФУ/H2O, B = 100% АН | ||
Скорость потока | 1,0 мл/мин | ||
Объем инжектора | 10 мкл | ||
Длительность анализа | 13 мин | ||
Температура
колонки |
40ºC | ||
Длина волны | 284 нм | ||
Заданный градиент | Время (мин) | A% | B% |
0 | 95 | 5 | |
9 | 10 | 90 | |
11 | 10 | 90 | |
11,01 | 95 | 5 | |
13 | 95 | 5 | |
13,01 | Стоп |
ВЭЖХ-методика для анализа Соединений 8, 24-25, 27 и 29-33 приведена в Таблице 9.
Таблица 9 | |||
ВЭЖХ-методика 3 | |||
Аппарат | Shimadzu 20AB HPLC | ||
Колонка | Ascentis Express C18, 10 см*4,6 мм, 2,7 мкм | ||
Градиент | A = 0,1% ТФУ/H2O, B = 100% АН | ||
Скорость потока | 1,0 мл/мин | ||
Объем инжектора | 10 мкл | ||
Длительность анализа | 13 мин | ||
Температура
колонки |
40ºC | ||
Длина волны | 280 нм | ||
Заданный градиент | Время (мин) |
A% | B% |
0 | 90 | 10 | |
4 | 35 | 65 | |
25 | 20 | 80 | |
27 | 10 | 90 | |
27,01 | 90 | 10 | |
30 | 90 | 10 | |
30,01 | Стоп |
Таблица 10
Приблизительная растворимость (мг/мл) в эксципиенте | Равновесная растворимость (мг/мл) |
Темп. нагревания
(ºC) |
Наблюдаемая темп.
(ºC) |
|||||
Соединение | Касторовое масло | Хлопковое масло | Кунжутное масло | Этанол | Вода | |||
6 | N/A | >420,8 | >402,8 | 120-170 | 0,002 | 40 | 40 | |
6 (check) | N/A | >397 | >386 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
11 | N/A | >407 | >407 | >218 | 0,0005 | 40 | 40 | |
11 (check) | N/A | <51 | <50 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
11 после суспендирования в гептане | N/A | N/A | N/A | N/A | 0,0026 | N/A | N/A | |
12 | N/A | 100-120 | 70-95 | 65-75 | 0,043 | 40 | 40 | |
12 (check) | N/A | >398,5 | >411,1 | N/A | N/A | 60 | 40 | |
12 (check-2) | N/A | <51 | <50 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
12(в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | 0,026 | 40 | 40 | |
13 | N/A | >381 | >406 | >214 | 0,002 | 40 | 40 | |
13 (check) | N/A | <50 | 91-121 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
14 | N/A | <50 | <51 | 69-83 | 0,01 | 40 | 40 | |
14 (check) | N/A | <25 | <25 | N/A | N/A | 60 | 40 | |
14 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | 0,0056 | 40 | 40 | |
14 после суспендирования в гептане | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,0005 | N/A | N/A | |
14 после суспендирования в EtOAc | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,0005 | N/A | N/A | |
15 | N/A | <51 | <52 | <20 | <0,0002 | 40 | 40 | |
15 (check) | N/A | >401 | >404 | N/A | N/A | 60 | 40 | |
15 | N/A | >402,6 | >396,5 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
15 | N/A | N/A | >403,94 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
16 | N/A | 57-67 | 68-81 | <25 | 0,2059 | 40 | 40 | |
16 (check) | N/A | 201-403 | 202-404 | N/A | 0,011 | 60 | 40 | |
17 | N/A | >416 | >416 | >209 | 0,0008 | 40 | 40 | |
17 (check) | N/A | >408 | >487 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
18 | N/A | >403 | >403 | >209 | <0,0002 | 40 | 40 | |
18 (check) | N/A | >400 | >402 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
19 | N/A | 67-80 | 103-137 | 27-42 | 0,0468 | 40 | 40 | |
20 | N/A | >414 | >406 | 157-197 | <0,0002 | 40 | 40 | |
20 (check) | N/A | 68-82 | 80-100 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
22 | N/A | >405,9 | >401,9 | >397,7 | 0,0314 | 60 | 40 | |
22 (check) | N/A | 67-80 | 67-80 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
23 | N/A | >411,8 | >420,7 | >419,3 | 0,0094 | 60 | 40 | |
23 (check) | N/A | >407,7 | >423,9 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
10 | N/A | >420,7 | >404,1 | >404,7 | 0,0006 | 60 | 40 | |
10 (check) | N/A | 100-134 | <51 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
30 | N/A | 252,5-404,06 | 252,55-398,6 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
30 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
31 | N/A | >416,9 | >413,5 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
31 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
32 | N/A | >395,8 | >410 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
32 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | 0,0328 | 40 | 40 | |
33 | N/A | <50 | <51 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
33 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
28 | N/A | <50,2 | <50,6 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
28 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
24 | N/A | >403 | 338-368 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
24 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
25 | N/A | >414 | >404 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
25 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
29 | N/A | >410,2 | >416,5 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
29 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
27 | N/A | >394,7 | >399,2 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
27 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
26 | N/A | 204,3-239 | <354 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
26 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
Растворимость, определенная с помощью пикнометра | Равновесная растворимость (мг/мл) |
Темп. нагревания
(ºC) |
Наблюдаемая темп.
(ºC) |
|||||
8 | N/A | N/A | >399,8 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
8 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
3 | N/A | >399,12 | >400,7 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
3 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
4 | N/A | >395,3 | >400,4 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
4 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 | |
5 | N/A | >401,8 | >400,6 | N/A | N/A | 60 | 25 | |
5 (в воде) | N/A | N/A | N/A | N/A | <0,001 | 40 | 40 |
Пример 4: Определение стабильности
[00259] Соединения ресуспендировали в масляных носителях, хранили при комнатной температуре в течение указанного периода времени и анализировали путем ВЭЖХ. Результаты представлены в виде выраженной в процентах абсолютной потери, нормированной на 30 суток. Ранее были опубликованы данные для налмефена додеканоата (Gaekens et al., Journal of Controlled Release 232 (2016) 196-202).
Таблица 11 | |||
Реагенты | |||
Название | Степень чистоты | Производитель | Номер партии |
Вода | для ВЭЖХ | WuXiAppTec | N/A |
АН | для ВЭЖХ | Merck | I0911030735 |
Хлопковое масло | N/A | SIGMA | 038K000G |
Хлопковое масло | Особо чистое | CRODA | 1070292 |
Кунжутное масло | N/A | ACROS | A0377665 |
Кунжутное масло | для ВЭЖХ | CRODA | 1115393 |
ТФУ | для ВЭЖХ | J&K | LN20M33 |
ТГФ (тетрагидрофуран) |
для ВЭЖХ | MACRON | 1613729801 |
Таблица 12 | |||
Аппаратура | |||
Название | Модель | Производитель | Серийный номер |
Устройство для очистки воды | Milli-Q Direct 8 | MILLIPORE | PDS-PF-WPE-01 |
Весы | Mettler-Toledo XP6 | Mettler-Toledo | PDS-PF-BAL-05 |
ВЭЖХ | Shimadzu 20AB | Shimadzu | PDS-PF-HPLC-12 |
Таблица 13 | ||||
ВЭЖХ-методика | ||||
Аппарат | Shimadzu 20AB HPLC | |||
Колонка | Ascentis Express C18, 10 см*4,6 мм, 2,7 мкм | |||
Градиент | A = 0,1% ТФУ/H2O, B = 100% АН | |||
Скорость потока | 1,2 мл/мин | |||
Объем инжектора | 10 мкл | |||
Длительность анализа | 30 мин | |||
Температура
колонки |
40°C | |||
Длина волны | 280 нм | |||
Разбавитель | ТГФ | |||
Заданный градиент | Время (мин) | A% | B% | |
0 | 90 | 10 | ||
4 | 35 | 65 | ||
25 | 20 | 80 | ||
27 | 10 | 90 | ||
27,01 | 90 | 10 | ||
30 | 90 | 10 | ||
30,01 | Стоп |
Таблица 14 | ||
Соединение | %, Средняя деградация в хлопковом масле (нормированная на 30 суток) | %, Средняя деградация в кунжутном масле (нормированная на 30 суток) |
29 | 0,13 | 0,32 |
27 | 0,13 | 0,32 |
32 | - | 0,13 |
24 | 0,43 | (0,01) |
25 | 0,28 | (0,11) |
31 | 1,15 | 0,08 |
6 | 1,48 | 0,31 |
15 | 0,86 | 0,10 |
17 | 1,05 | 0,26 |
18 | 1,25 | 0,71 |
23 | 0,35 | 0,09 |
5 | 0,40 | 0,28 |
Налмефена додеканоат | 4,60 | 0,51 |
III. Получение фармацевтических лекарственных форм
Пример 1: Капсула для перорального введения
[00260] В качестве активного ингредиента использовали соединение из Таблицы 1, или его фармацевтически приемлемую соль. Капсулу для перорального введения получали путем смешивания 1-1000 мг активного ингредиента с крахмалом или другой подходящей порошковой смесью. Полученную смесь включали в состав пероральной стандартной лекарственной формы, такой как твердая желатиновая капсула, которая подходит для перорального введения.
Пример 2: Раствор для инъекции
[00261] В качестве активного ингредиента использовали соединение из Таблицы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, препарат получали в виде раствора в кунжутном масле или хлопковом масле, содержащего активный ингредиент в концентрации более 100 мг/мл. Полученный раствор вводили путем внутримышечной инъекции.
IV. Фармакокинетическая оценка
Пример 1: Фармакокинетические исследования на крысах
Цель
[00262] Цель данного исследования состояла в определении фармакокинетических параметров исследуемых соединений в плазме после внутримышечного введения самцам крыс линии Sprague Dawley.
Акклиматизация/Карантин
[00263] Оценивали общее состояние здоровья животных, перед использованием в исследовании животных помещали на акклиматизацию сроком по меньшей мере 3 суток.
Содержание животных
[00264] Животных содержали в помещении во время акклиматизации и содержали по отдельности во время исследования. Животных содержали в помещении с контролируемыми климатическими условиями (целевые условия: температура от 18 до 26°C, относительная влажность воздуха от 30 до 70%, искусственное освещение в течение 12 ч и темнота в течение 12 ч). Осуществляли ежедневный мониторинг температуры и относительной влажности воздуха. Доступ животных к воде не ограничивали.
Масса тела животных и клиническое наблюдение
[00265] Массу тела определяли перед отбором для использования в исследовании и в день введения дозы. Мониторинг массы тела проводили каждую неделю.
Обстоятельное клиническое наблюдение, включая наблюдение за поведением и активностью, рефлексией, дыханием, состоянием кожи и шерсти, мимикой, мочеполовой системой и за появлением значительных повреждений других систем, выполняли в день введения дозы и каждый раз в момент забора образцов.
Введение дозы
[00266] Дозу препарата вводили путем внутримышечной инъекции. Объем дозы назначали в зависимости от массы тела животного, которую определяли утром в день введения дозы.
Забор образцов
[00267] У каждого животного забирали образцы крови (приблизительно 0,2 мл в каждую из временных точек) путем пункции яремной вены, образцы помещали в предварительно охлажденные пластиковые микроцентрифужные пробирки, содержащие натрия фторид/калия оксалат (5 мкл, 160 мг/мл, NaF/KO=1/3), 5% PMSF (100 мМ в этаноле) в качестве стабилизатора и ЭДТА-K2 (4 мкл) в качестве антикоагулянта, которые до центрифугирования держали в жидком льде.
Получение плазмы
[00268] Каждый полученный образец крови центрифугировали в течение 4 мин при 4°C и 10000 об/мин для сбора плазмы. Плазму отбирали и переносили в предварительно помеченную PP-пробирку, помещенную в сухой лед, в каждой временной точке, и сразу проводили осаждение с использованием АН в соотношении 1:4 (плазма:АН). Снова центрифугировали (10 мин, 12000 об/мин), и собирали супернатант.
После окончания забора образцов и до проведения биоанализа весь супернатант хранили приблизительно при -80°C.
Биoаналитическая методика и анализ образцов
[00269] Для количественного определения исследуемого соединения в биологическом матриксе были разработаны ЖХ-МС/МС-методики. В данной методике использовали калибровочную кривую с 8 ненулевыми калибровочными стандартами включая LLOQ (0,05 нг/мл). Анализ образцов выполняли одновременно с набором калибровочных стандартов и двумя наборами QC-образцов с использованием данной ЖХ-МС/МС-методики.
Анализ данных
[00270] Данные зависимости концентрации в плазме от времени анализировали путем некомпартментного анализа с использованием программы Phoenix WinNonlin 6.3. Получали параметры Cmax, Tmax, T1/2, AUC(0-t), AUC(0-inf), MRT(0-t), MRT(0-inf) и графики изменения концентрации в плазме во времени.
[00271] Дозу налмефена додеканоата определяли путем аллометрического масштабирования на крысу доз для собаки, известных из ранее опубликованных данных (Gaekens et al., Journal of Controlled Release 232 (2016) 196-202). Определяли конечный период полувыведения активного метаболита выбранных соединений, и эти данные использовали для оценки периода, в течение которого концентрация активного метаболита в плазме выше минимальной эффективной концентрации.
Таблица 15 | ||||||
Соединение | Номинальная доза (мг/кг) |
Носитель | Период полувыведения t1/2 (ч) пролекарства |
Конечный период полувыведения t1/2 (ч) налмефена |
AUC0-inf (нг х ч/мл) пролекарства |
AUC0-inf (нг х ч/мл) налмефена |
Налмефен HCl - IR | 0,80 | физиологический раствор | - | 0,87 | - | 66,0 |
Налмефена додеканоат |
17 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | 15,2 | 248 | 10,4 | 1026 |
6 | 80 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | 340 | 569 | 78,9 | 3576 |
6 | 123 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | 213 | 447 | 620 | 14704 |
6 | 165 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | 204 | 336 | 637 | 18876 |
15 | 80 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | 1553 | 639 | 679 | 3046 |
15 | 123 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | 884 | 371 | 2574 | 7232 |
15 | 165 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | 500 | 428 | 2789 | 14019 |
17 | 200 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | Пролекарство не обнаружено | Не оценивали | Пролекарство не обнаружено | 16178 |
18 | 80 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | Пролекарство не обнаружено | Не оценивали | Пролекарство не обнаружено | 8217 |
18 | 123 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | Пролекарство не обнаружено | Не оценивали | Пролекарство не обнаружено | 13658 |
18 | 200 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | Пролекарство не обнаружено | 516 | Пролекарство не обнаружено | 15104 |
23 (метаболит налтрексона) |
200 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | Пролекарство не обнаружено | Не оценивали | Пролекарство не обнаружено | 27105 (метаболит налтрексона) |
24 | 80 | Хлопковое масло+1% Бензиловый спирт | 398 | Не оценивали | 147 | 5584 |
24 | 123 | Хлопковое масло+1% Бензиловый спирт | 717 | Не оценивали | 547 | 11283 |
24 | 165 | Хлопковое масло+1% Бензиловый спирт | 851 | 341 | 453 | 19031 |
29 | 165 | Кунжутное масло+1% Бензиловый спирт | 175 | Не оценивали | 74,8 | 17313 (метаболит налтрексона) |
[00272] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы налмефена додеканоата 17 мг/кг представлены в Таблице 16.
Таблица 16 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
1,00 | 7,85 |
2,00 | 8,10 |
4,00 | 7,45 |
8,00 | 6,85 |
24,0 | 6,96 |
48,0 | 7,92 |
72,0 | 5,77 |
144 | 1,59 |
312 | 0,403 |
480 | 0,235 |
648 | 0,145 |
[00273] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 6 80 мг/кг представлены в Таблице 17.
Таблица 17 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
1,00 | 9,51 |
2,00 | 7,11 |
4,00 | 5,48 |
8,00 | 5,09 |
24,0 | 5,74 |
48,0 | 8,48 |
72,0 | 7,18 |
144 | 3,73 |
312 | 3,08 |
480 | 2,49 |
648 | 2,09 |
816 | 1,80 |
984 | 1,39 |
1152 | 1,14 |
1320 | 0,833 |
1488 | 0,413 |
[00274] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 6 123 мг/кг представлены в Таблице 18.
Таблица 18 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
0,250 | 43,8 |
1,00 | 36,3 |
2,00 | 24,0 |
4,00 | 16,7 |
8,00 | 12,1 |
24,0 | 11,0 |
48,0 | 14,2 |
72,0 | 10,7 |
144 | 9,17 |
312 | 13,6 |
480 | 10,6 |
648 | 11,1 |
816 | 8,8 |
984 | 6,5 |
1152 | 4,0 |
1320 | 3,2 |
1488 | 1,6 |
1656 | 1,7 |
1824 | 1,2 |
1992 | 0,9 |
[00275] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 6 165 мг/кг представлены в Таблице 19.
Таблица 19 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
0,250 | 50,4 |
1,00 | 48,0 |
2,00 | 29,2 |
4,00 | 19,3 |
8,00 | 13,9 |
24,0 | 12,3 |
48,0 | 14,4 |
72,0 | 12,4 |
144 | 10,7 |
312 | 14,5 |
480 | 18,1 |
648 | 17,1 |
816 | 14,2 |
984 | 10,5 |
1152 | 6,2 |
1320 | 4,9 |
1488 | 2,8 |
1656 | 2,3 |
1824 | 1,8 |
1992 | 1,3 |
[00276] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 15 80 мг/кг представлены в Таблице 20.
Таблица 20 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
1,00 | 7,07 |
2,00 | 4,21 |
4,00 | 2,10 |
8,00 | 1,42 |
24,0 | 1,98 |
48,0 | 2,39 |
72,0 | 3,25 |
144 | 2,32 |
312 | 2,18 |
480 | 3,03 |
648 | 2,15 |
816 | 0,944 |
984 | 0,714 |
1152 | 0,745 |
1320 | 0,663 |
1488 | 0,706 |
1656 | 0,697 |
1824 | 0,514 |
1992 | 0,322 |
2160 | 0,441 |
[00277] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 15 123 мг/кг представлены в Таблице 21.
Таблица 21 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
0,250 | 18,7 |
1,00 | 20,4 |
2,00 | 13,4 |
4,00 | 6,20 |
8,00 | 2,74 |
24,0 | 1,54 |
48,0 | 1,89 |
72,0 | 2,00 |
144 | 2,97 |
312 | 5,64 |
480 | 7,88 |
648 | 6,60 |
816 | 5,33 |
984 | 3,87 |
1152 | 2,41 |
1320 | 2,10 |
1488 | 2,33 |
1656 | 2,01 |
1824 | 1,93 |
1992 | 1,50 |
[00278] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 15 165 мг/кг представлены в Таблице 22.
Таблица 22 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
0,250 | 30,3 |
1,00 | 24,1 |
2,00 | 15,3 |
4,00 | 7,60 |
8,00 | 2,92 |
24,0 | 1,65 |
48,0 | 2,43 |
72,0 | 2,60 |
144 | 3,11 |
312 | 6,45 |
480 | 13,2 |
648 | 12,5 |
816 | 7,92 |
984 | 6,30 |
1152 | 5,30 |
1320 | 4,54 |
1488 | 3,62 |
1656 | 3,24 |
1824 | 3,38 |
1992 | 2,16 |
[00279] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 17 200 мг/кг представлены в Таблице 23.
Таблица 23 | |
IM Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
1,00 | 249 |
2,00 | 299 |
4,00 | 364 |
8,00 | 340 |
24,0 | 157 |
48,0 | 80,0 |
72,0 | 44,3 |
144 | 15,5 |
312 | 5,09 |
480 | 3,04 |
648 | 3,37 |
816 | 1,90 |
984 | 1,29 |
1152 | 0,737 |
1320 | 0,375 |
1488 | 0,309 |
[00280] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 18 80 мг/кг представлены в Таблице 24.
Таблица 24 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
0,250 | 5,13 |
1,00 | 14,9 |
2,00 | 22,9 |
4,00 | 39,9 |
8,00 | 35,6 |
24,0 | 36,6 |
48,0 | 32,7 |
72,0 | 28,2 |
144 | 21,5 |
312 | 5,60 |
480 | 2,99 |
648 | 1,58 |
816 | 1,29 |
984 | 1,34 |
1152 | 0,99 |
1320 | 0,75 |
[00281] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 18 123 мг/кг представлены в Таблице 25.
Таблица 25 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
0,250 | 3,98 |
1,00 | 15,6 |
2,00 | 24,4 |
4,00 | 43,5 |
8,00 | 43,7 |
24,0 | 39,2 |
48,0 | 29,8 |
72,0 | 26,5 |
144 | 15,9 |
312 | 4,21 |
480 | 5,59 |
648 | 4,73 |
816 | 4,01 |
984 | 4,26 |
1152 | 3,14 |
1320 | 3,10 |
[00282] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 18 200 мг/кг представлены в Таблице 26.
Таблица 26 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
1,00 | 32,3 |
2,00 | 59,0 |
4,00 | 64,8 |
8,00 | 76,8 |
24,0 | 54,2 |
48,0 | 46,7 |
72,0 | 38,4 |
144 | 29,0 |
312 | 13,4 |
480 | 5,17 |
648 | 5,51 |
816 | 3,54 |
984 | 2,90 |
1152 | 2,80 |
1320 | 2,05 |
1488 | 1,77 |
1656 | 1,40 |
1824 | 1,68 |
1992 | 1,18 |
2160 | 1,42 |
2328 | 1,43 |
2496 | 0,781 |
2664 | 1,18 |
2832 | 2,34 |
[00283] Данные "время vs концентрация налтрексона" для дозы соединения 23 200 мг/кг представлены в Таблице 27.
Таблица 27 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налтрексона (нг/мл) |
1,00 | 32,3 |
2,00 | 655 |
4,00 | 727 |
8,00 | 603 |
24,0 | 384 |
48,0 | 181 |
72,0 | 109 |
[00284] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 24 при 80 мг/кг представлены в Таблице 28.
Таблица 28
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
0,250 | 1,93 |
1,00 | 2,94 |
2,00 | 4,06 |
4,00 | 4,69 |
8,00 | 4,86 |
24,0 | 5,47 |
48,0 | 5,43 |
72,0 | 5,46 |
144 | 3,87 |
312 | 3,87 |
480 | 4,60 |
648 | 5,29 |
816 | 3,16 |
984 | 2,32 |
1152 | 2,14 |
1320 | 1,45 |
[00285] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 24 при 123 мг/кг представлены в Таблице 29.
Таблица 29 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
0,250 | 1,89 |
1,00 | 2,38 |
2,00 | 3,28 |
4,00 | 4,14 |
8,00 | 4,32 |
24,0 | 6,20 |
48,0 | 5,56 |
72,0 | 5,03 |
144 | 4,54 |
312 | 5,42 |
480 | 9,14 |
648 | 10,6 |
816 | 8,71 |
984 | 6,46 |
1152 | 6,57 |
1320 | 3,41 |
[00286] Данные "время vs концентрация налмефена" для дозы соединения 24 при 165 мг/кг представлены в Таблице 30.
Таблица 30 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налмефена (нг/мл) |
0,250 | 3,48 |
1,00 | 4,90 |
2,00 | 5,23 |
4,00 | 6,41 |
8,00 | 7,24 |
24,0 | 8,44 |
48,0 | 8,24 |
72,0 | 7,80 |
144 | 9,93 |
312 | 12,8 |
480 | 18,0 |
648 | 16,6 |
816 | 15,3 |
984 | 9,14 |
1152 | 5,62 |
1320 | 5,44 |
1488 | 3,62 |
1656 | 3,90 |
1824 | 2,69 |
1992 | 1,81 |
[00287] Данные "время vs концентрация налтрексона" для дозы соединения 29 165 мг/кг представлены в Таблице 31.
Таблица 31 | |
Время (ч) | Средняя концентрация налтрексона (нг/мл) |
0,250 | 13,8 |
1,00 | 30,4 |
2,00 | 39,6 |
4,00 | 53,2 |
8,00 | 53,1 |
24,0 | 46,2 |
48,0 | 34,3 |
72,0 | 30,4 |
144 | 39,6 |
312 | 28,4 |
480 | 13,1 |
648 | 6,00 |
Claims (20)
1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную ниже:
где X представляет собой O или CH2.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой
3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой
5. Фармацевтическая композиция для лечения опиоидной зависимости, содержащая соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой хлопковое масло.
7. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой кунжутное масло.
8. Способ лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем инъекции.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что внутримышечная инъекция представляет собой депо-инъекцию.
12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 5-7 для лечения опиоидной зависимости у нуждающегося в таком лечении пациента.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем инъекции.
14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции.
15. Применение по п. 14, отличающееся тем, что внутримышечная инъекция представляет собой депо-инъекцию.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762581504P | 2017-11-03 | 2017-11-03 | |
US62/581,504 | 2017-11-03 | ||
US201862697289P | 2018-07-12 | 2018-07-12 | |
US62/697,289 | 2018-07-12 | ||
PCT/CN2018/113850 WO2019086017A1 (en) | 2017-11-03 | 2018-11-03 | Opioid receptor antagonist prodrugs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020117770A RU2020117770A (ru) | 2021-12-03 |
RU2785777C2 true RU2785777C2 (ru) | 2022-12-13 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008101187A2 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Pharmacofore, Inc. | Pro-drugs of peripheral phenolic opioid antagonists |
RU2009125527A (ru) * | 2006-12-04 | 2011-01-20 | Этикон Эндо-Серджери, Инк. (Us) | Защитное устройство для использования, в частности, при неинвазивных процедурах |
RU2495041C2 (ru) * | 2008-04-24 | 2013-10-10 | Янссен Фармацевтика Нв | Диэфирные пролекарства налмефена |
RU2495042C2 (ru) * | 2008-04-24 | 2013-10-10 | Янссен Фармацевтика Нв | Пролекарства налмефена |
RU2505542C1 (ru) * | 2012-12-12 | 2014-01-27 | Станислав Анатольевич Кедик | Гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2009125527A (ru) * | 2006-12-04 | 2011-01-20 | Этикон Эндо-Серджери, Инк. (Us) | Защитное устройство для использования, в частности, при неинвазивных процедурах |
WO2008101187A2 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Pharmacofore, Inc. | Pro-drugs of peripheral phenolic opioid antagonists |
RU2495041C2 (ru) * | 2008-04-24 | 2013-10-10 | Янссен Фармацевтика Нв | Диэфирные пролекарства налмефена |
RU2495042C2 (ru) * | 2008-04-24 | 2013-10-10 | Янссен Фармацевтика Нв | Пролекарства налмефена |
RU2505542C1 (ru) * | 2012-12-12 | 2014-01-27 | Станислав Анатольевич Кедик | Гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
GAEKENS TIM et al., Journal of Controlled Release, Elsevier, vol. 232, no. 21, 2016, pp. 196-202. PILLAI OMATHANU et al., Pharmaceutical Research, vol.21, no. 7, 2004, pp. 1146-1152. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10538531B2 (en) | Opioid receptor antagonist prodrugs | |
JP7397095B2 (ja) | オピオイド受容体アンタゴニストプロドラッグ | |
JP5266048B2 (ja) | (s)−n−メチルナルトレキソン、その合成方法およびその医薬用途 | |
US20090047279A1 (en) | (R)-N-Stereoisomers of 7,8-Saturated-4,5-Epoxy-Morphinanium Analogs | |
AU658730B2 (en) | Epibatidine and derivatives, compositions and methods of treating pain | |
US20230151018A1 (en) | Inhibitors of protein arginine deiminases | |
RU2785777C2 (ru) | Пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов | |
EP0805157B1 (en) | Indole derivatives and medicinal use thereof | |
JP4292738B2 (ja) | インドール誘導体およびその医薬用途 | |
RU2799339C2 (ru) | Пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов | |
DK149753B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af morfinderivater | |
AU2019389017A1 (en) | Methods of treating disease with MAGL inhibitors | |
US20100280061A1 (en) | Novel analgesic that binds filamin a | |
WO2020226628A1 (en) | Opioid receptor antagonist prodrugs for treating opioid dependence | |
AU2013200437B2 (en) | (S)-N-methylnaltrexone, process for its synthesis and its pharmaceutical use |