PT1443920E - Preparação para melhorar a acção dos receptores - Google Patents

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PT1443920E
PT1443920E PT02780164T PT02780164T PT1443920E PT 1443920 E PT1443920 E PT 1443920E PT 02780164 T PT02780164 T PT 02780164T PT 02780164 T PT02780164 T PT 02780164T PT 1443920 E PT1443920 E PT 1443920E
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Robert Johan Joseph Hageman
Amanda Johanne Kiliaan
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Nutricia Nv
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Description

DESCRIÇÃO
PREPARAÇÃO PARA MELHORAR A ACÇÃO DOS RECEPTORES A presente invenção refere-se a uma preparação para melhorar a acção dos receptores, em particular para melhorar a sensibilidade dos receptores aos neurotransmissores.
Os receptores podem estar presentes nas membranas das células. 0 receptor é activado sob a influência dos componentes presentes no exterior da célula (por exemplo, neurotransmissores, neuromoduladores ou hormonas) que ligam o receptor. 0 receptor é então capaz de transmitir sinais, os quais podem causar uma cascata de eventos. Os receptores podem estar presentes, inter alia, nas ou sobre as células nervosas, células musculares, células endócrinas, células epiteliais ou outro tipo de células. Exemplos de substâncias que têm um efeito nos receptores são os neurotransmissores (ver abaixo), neuromoduladores, neuropeptideos e hormonas como a insulina e os esteróides.
Uma classe específica de receptores está por exemplo constituída, pelos receptores nas células nervosas (neuronas) controlados pelos neurotransmissores. Estas neuronas constituem um corpo celular (soma) com diversas fímbrias, frequentemente curtas (dendritas) e uma fímbria comprida, denominada axónio. Um sinal eléctrico é transmitido da soma via a axónio. As ramificações das extremidades da axónio podem acabar junto às dendritas das células nervosas adjacentes, noutra axónio, junto à soma das células nervosas ou nos tecidos ou partes destes. A denominada fenda sináptica está situada entre a axónio de uma célula nervosa e a dendrita (ou também soma) da outra célula nervosa.
Se uma célula nervosa substâncias denominadas que são capazes de é estimulada, podem neurotransmissores ou activar outra célula ser libertadas neuromoduladores, Os nervosa. 1/19 neurotransmissores/neuromoduladores são reconhecidos pelos receptores na membrana pós-sináptica da célula nervosa "receptora".
Exemplos dos neurotransmissores endógenos clássicos são as aminas biogénicas como a serotonina, a dopamina, a histamina, a noradrenalina e a adrenalina; aminoácidos tais como GABA (ácido gama-aminobutirico), o glutamato, o aspartato e a glicina; agentes colinérgicos tais como a acetilcolina; peptídeos, como as endorfinas e outro tipo de neurotransmissores tal como o óxido de nitrogénio e a adenosina. Adicionalmente, muitas substâncias foram descobertas que são reconhecidas pelos receptores dos neurotransmissores, tais como certos medicamentos (por exemplo o clenbuterol) , que normalmente são preparados sinteticamente, e também substâncias de preparações naturais (tais como os antagonistas de muscarina ou os extractos de planta ricos em efedrina).
Os receptores podem ser classificados na base da sua acção. Os receptores ionotrópicos actuam rapidamente e determinam o transporte de iões através da membrana. Eles consistem num grande complexo de sub-unidades múltiplas compostas por cinco proteínas individuais que se combinam para estabelecer um canal de iões através da membrana. As sub-unidades têm quatro domínios transmembranais, os quais formam o poro. Estes canais de iões são impermeáveis aos iões na ausência de um neurotransmissor.
Os receptores metabotrópicos constituem outra classe. Estes actuam de forma relativamente lenta e têm um amplo intervalo de efeitos no metabolismo da célula. Muitos compreendem os sete receptores de domínio transmembranais as quais normalmente funcionam via proteínas G. Estes tipos de receptores desempenham uma função, inter alia, no caso dos neurotransmissores os quais pertencem aos agentes adrenérgicos (por exemplo a noradrenalina 2/19 e a adrenalina) , no caso da dopamina, da serotonina e no caso dos neurotransmissores que pertencem aos agentes colinégicos (tais como a acetilcolina ou a muscarina). Outros exemplos de sete receptores de domínios transmembranais, são os receptores que são activados pelos neuropeptideos, tal como a substância P, os neuropeptideos Y, a bombesina, a neurotensina, CCK e a galanina.
Outros incluem receptores de domínio transmembranal únicos do tal como a família de receptores da tirosina quinase (factores de crescimento, insulina), a família de receptores da citoquina (hormona de crescimento, eritropoietina, leptina, prolactina), a família de receptores de serina-treonina quinase (TGF-beta), a família de receptores de guanilil ciclase (peptídeos atrial natriuréticos) e a família fosfotirosina fosfatase.
Muitas doenças médicas estão associadas a um sinal de transmissão defeituoso. Isto pode ser devido a uma concentração reduzida de hormonas e/ou neurotransmissores e/ou neuromoduladores, mas também a uma sensibilidade reduzida do receptor para a substância específica.
Um funcionamento do neurotransmissor que se vê impedido em maior ou em menor escala, pode ter uma função nas doenças neurológicas tais como a demência, a depressão, doença de Parkinson, a coreia de Huntington, a epilepsia, a esquizofrenia, a paranoia, e ADHD, mas também noutros transtornos emocionais.
No passado foram descobertos vários métodos para melhorar o funcionamento dos processos nervosos. Por exemplo, os neurotransmissores como a dopamina ou seus derivados foram administrados a pessoas que sofrem da doença de Parkinson com o fim de aumentar a quantidade de dopamina na sinapse. As substâncias foram também administradas para reduzir a reabsorção do neurotransmissor serotonina, desde a fenda sináptica na 3/19 dendrita. Foram também descritos agentes que inibem a conversão metabólica especifica do neurotransmissor acetilcolina (inibidores de acetilcolinesterase), o qual dá lugar a que as concentrações de acetilcolina na fenda sináptica (isto é, extracelular) se mantenham altas durante muito tempo. Os inibidores da amina-oxidase impedem parcialmente a conversão das monoaminas tal como a dopamina. 0 Pedido Internacional de Patente WO 01/03696 (também discutido abaixo) descreve uma composição farmacêutica que contém ácido docosahexaenóico (EPA) ou outros ácidos gordos poliinsaturados de cadeia larga (LC-PUFA) e agentes redutores de homocisteina (vitamina B) para o tratamento de doenças vasculares, diabetes, transtorno psiquiátrico, transtornos neurológicos e qualquer outra doença. O Pedido de Patente norte-americana US-A 2002/040058 e o Pedido Internacional de Patente WO 01/84961 referem-se ao tratamento de doenças vasculares e propõe administrar LC-PUFA, fosfolipidos e factores do metabolismo da metionina (vitaminas B com ácido fólico). O Pedido Internacional de Patente WO 99/04782 ensina o uso do ácido γ-linolénico e outros LC-PUFA com ácido tióctico para melhorar a concentração de ácidos gordos na membrana celular e/ou na função nervosa prejudicada.
Fugh-Berman & Cott (Psychosomatic Med. 1999, 61: 712-728) discutem vários produtos naturais, incluindo ervas, vitaminas e óleo de peixe, como agentes terapêuticos.
Feng & Zou (J. Liaoning Normal Univ. 2000, 23: 391-394) informam o efeito do DHA (ácido docosahexaenóico), zinco, taurina e ácido fólico no desenvolvimento do cérebro das ratazanas. 4/19
Rogers (Proc. Nutrition Soc. 2001, 60: 135-143) discute o impacto de vários factores individuais, incluindo os LC-PUFA e as vitaminas tipo B, no humor e na função cognitiva. 0 Pedido de Patente japonesa JP-A 3-94655 descreve suplementos nutritivos que contêm vários ingredientes como EPA e/ou DHA e a carnitina para o tratamento de doenças degenerativas. O Pedido de Patente japonesa JP-A 5-252899 descreve o uso de uma mistura nucleotidea para promover a capacidade de aprendizagem e para aumentar os níveis de LC-PUFA no córtex cerebral. O Pedido Internacional de Patente WO 00/06174 descreve métodos para o tratamento de determinadas transtornos neurológicos usando uridina exógena ou uma fonte de uridina sozinha como precursor da citidina endógena, particularmente no cérebro humano.
Em contraste às abordagens acima mencionadas, o objecto da invenção é o de melhorar a acção, e especialmente a sensibilidade dos receptores, em particular nos processos nervosos, mas também noutros processos fisiológicos nos quais, por exemplo, as hormonas desempenham uma função. 0 que se entende por acção melhorada dos receptores é que menos agonista, em particular menos neurotransmissor, é necessário para obter o mesmo efeito. A presente invenção pode vantajosamente ser aplicada a pacientes que sofrem do funcionamento desequilibrado no neurotransmissor e/ou de transtorno neurodegenerativo. Além disso, a invenção pode ser aplicada a pessoas saudáveis para melhorar o seu nível de concentração e/ou a sua capacidade de aprendizagem.
[A invenção refere-se a uma preparação para ser usada no tratamento de um transtorno seleccionado de entre doença de Parkinson, coreia de Huntington, epilepsia, esquizofrenia, 5/19 paranoia, depressão, doenças do sono, função da memória prejudicada, psicose, demência e ADHD, compreendendo a dita preparação: i) ácidos gordos poliinsaturados que compreendem pelo menos ácido docosahexaenóico; ii) um ou mais componentes que têm um efeito benéfico no metabolismo da metionina total seleccionado do grupo composto por vitamina B12, vitamina B6, ácido fólico, zinco e magnésio; iii) pelo menos 50 mg de bases nitrogenadas, que incluem uridina ou citidina, ou seus fosfatos, por dose diária.
De acordo com os inventores, o efeito surpreendente dos princípios activos de acordo com a invenção pode ser explicada a partir da disposição melhorada das membranas celulares e da sua natureza mais fluida, especialmente nas membranas neuronais, resulta da administração combinada. Devido a esta nova disposição e fluidez, os processos membranais in vivo procederão com mais eficiência depois da activação do receptor. Esta melhoria não é somente vantajosa nos indivíduos cujos processos membranais são adversamente afectados por, por exemplo, um transtorno neurodegenerativo. A melhoria é também benéfica nos indivíduos que desejam melhorar a sua capacidade de aprendizagem e/ou de concentração, por exemplo para o estudo ou para o trabalho. O tratamento de vários tipos de transtornos, incluindo transotrnos neurodegenerativos tais como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson com ácidos gordos poliinsaturados e vitamina B6, B12 e/ou ácido fólico é descrito no Pedido
Internacional de Patente WO 01/03696. Neste Pedido de PCT é feita uma ligação entre um soro elevada por concentração de homocisteína e a oxidação não desejável de ácidos gordos 6/19 essenciais, em particular do ácido eicosapentaenóico e do ácido araquidónico. É dito que a administração da vitamina B6, de ácido fólico e da vitamina B12 diminui a concentração de homocisteína no soro e consequentemente, diminui a oxidação dos ácidos gordos essenciais acima mencionados, como resultado do qual, em combinação com a administração destes mesmos ácidos gordos essenciais, é obtido um aumento na concentração destes ácidos gordos no soro. De acordo com o Pedido de PCX, um aumento na concentração de ácidos gordos essenciais pode ser vantajoso no tratamento de (a) doenças, (b) doenças cerebrovasculares ou cardiovasculares, (c) diabetes, sindrome X e complicações micro ou macrovasculares da diabetes, (d) doenças psiquiátricas, (e) doenças neurodegenerativas ou neurológicas, (f) doenças renais, (g) doenças imunológicas ou inflamatórias do tracto gastrointestinal, (h) doenças da visão ou do ouvido, (i) problemas de obesidade e (j) qualquer tipo de cancro. No Pedido de PCT em nenhuma parte é feita referência ao efeito das preparações nele descrito na acção receptora.
De acordo com a invenção, é benéfico complementar a preparação naquelas situações onde a produção endógena dos 7/19 neurotransmissores é marginal mas o receptor é ainda funcional, como é ocaso de manifestações menores de doenças neurológicas.
Nas pessoas que sofrem de formas sérias de doenças neurológicas, é vantajoso que além dos componentes acima mencionados, pelo menos uma substância é administrada que aumenta a concentração de neurotransmissores, neuromoduladores ou de hormonas na sinapse ou no receptor.
Os ácidos gordos poliinsaturados são ácidos que contêm pelo menos duas ligações insaturadas e têm um comprimento de cadeia de pelo menos 18. A ligação insaturada está situada na posição 3, 6 ou 9 em relação ao grupo de metilo terminal. A preparação da invenção contém ácidos gordos poliinsaturados Ω-3. Os ácidos gordos poliinsaturados Ω-3 incluem ácido a-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosapentanóico, ácido docosahexaenóico e ácido araquidónico. A preparação contém pelo menos ácido docosahexaenóico. Para doenças neurológicos associadas com doenças cardiovasculares como a demência o ácido eicosapentaenóico está também adequadamente presente. A dose diária de ácidos gordos poliinsaturados Ω-3 é preferencialmente de pelo menos 120 mg, mais preferencialmente de pelo menos 350 mg. A composição total de gordura na preparação deve ser aquela cuja proporção de ácidos gordos insaturados seja relativamente alta, isto é, mais do que 50% de gordura. Os ácidos gordos insaturados não devem ter uma configuração trans, isto é que a proporção de ácidos gordos insaturados que têm uma configuração trans é menor do que 0,8%, preferencialmente menor do que 0,5% tendo como base a quantidade total de gordura (peso). Adicionalmente, a preparação contém tanto quanto possível uma quantidade de ácido linoleico. 8/19 A proporção de ácidos gordos poliinsaturados Ω-3 em relaçao à proporção de ácidos gordos poliinsaturados Ω-6 deve ser relativamente alta. Isto significa que o rácio entre os ácidos gordos Ω-6 e os ácidos gordos Ω-3 é preferencialmente menor do que 3, mais preferencialmente menor do que 2, por exemplo 1,4. 0 colesterol pode estar presente na composição da gordura, por exemplo uma quantidade de entre 0,5 e 5% (m/m) da quantidade total de gordura.
Esta composição de gordura assegura que a membrana das células, em particular as células nervosas, têm uma boa disposição e uma natureza fluida, de forma que processos de membrana in vivo podem dar-se eficazmente depois da activação do receptor.
Preferencialmente os ácidos gordos poliinsaturados estão presentes na forma de ácidos gordos ligados, por exemplo ácidos gordos ligados ao glicerol, na forma de oftriglicerídeos, mas também, sendo isto preferido, na forma de fosfolípidos.
Os componentes que têm um efeito benéfico no metabolismo da metionina total (TMM) se entendem que são os componentes descritos no Pedido de Patente europeia EP 0 891 719. Estes componentes são seleccionados da vitamina B 12 e dos seus precursores, vitamina B6 e seus derivados, ácido fólico, zinco e magnésio. Preferencialmente estes componentes são seleccionados da vitamina B12 e seus precursores, vitamina B6 e ácido fólico. Mais preferencialmente uma combinação de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12. substâncias sao adequadamente 9/19
As formas adequadas da vitamina B12 são a cianocobalamina, hidróxi, adenosil- ou metilcobalamina ou misturas destas, as quais podem ou não estar unidas às proteínas de ligação de maneira que estas possam ser completa e facilmente absorvidas no intestino delgado. Estas incorporadas na preparação numa quantidade tal que ela contenha pelo menos 3 μg, preferencialmente pelo menos 10 μg e em particular de 50 a 1000 μρ de cobalamina por dose diária do produto. O ácido fólico deve estar presente numa quantidade de pelo menos 250 \iq, em particular de entre 300 e 1500 μq, por dose diária do produto. As formas adequadas são o ácido folinico, o ácido fólico e os seus derivados metilicos, na sua forma oxidada ou não oxidada. A piridoxina ou seus derivados, tal como piridoxamina ou piridoxal, podem ser usados no produto como fonte adequada de vitamina B6 . O produto contém pelo menos 1 mg de vitamina B6, preferencialmente de entre 2 e 20 mg de vitamina B6, por dose diária.
Adicionalmente os ácidos gordos poliinsaturados Ω-3 e os componentes que têm um efeito benéfico no metabolismo da metionina, de acordo com a invenção a preparação pode conter ainda fosfolipidos. Estes são preferencialmente fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina. Preferencialmente uma mistura de dois ou mais destes fosfolípidos é usada, em particular uma mistura que contenha pelo menos fosfatidilcolina e fosfatidilserina. A dose diária recomendada de fosfolipidos é preferencialmente pelo menos 0,2 g, mais preferencialmente de pelo menos 1 g.
Outra caracteristica dos fosfolipidos é o grupo de ácidos gordos dos fosfolipidos. Estes preferencialmente têm uma composição que corresponde à dos ácidos gordos poliinsaturados Ω-3 como o acima descrito. Isto pode ser obtido usando técnicas de interestificação conhecidas, as quais usam misturas de 10/19 fosfolípidos cruas e ingredientes ricos nos ácidos gordos adequados, como materiais de partida.
Isto pode também ser obtido alimentando pássaros com gorduras especiais, de maneira que a fracção de fosfolipido obtida dos seus ovos tenha uma composição de ácidos gordos que seja similar tanto quanto possível à composição desejada. Alguns tipos de plantas podem ser também modificadas geneticamente, de modo que estas contenham os compostos activos na quantidade correcta. Um exemplo disso é a soja modificada geneticamente, onde a fracção de fosfolipido contém adicionalmente EPA e/ou DHA.
Os fosfolípidos podem ser obtidos da gema de ovo ou da soja e podem isolados usando umas técnicas conhecidas, por exemplo por extracção de acetona e técnicas cromatográficas subsequentes ou métodos de absorção. Se necessário, poderiam também ser usadas fracções de fosfolípidos sintéticas, mas não estas não são preferidas.
Outras substâncias que preferencialmente estão presentes na preparação são componentes seleccionados de tiamina, ácido pantoténico, carnitina, vitamina C, vitamina E, carotenóides, coenzima Q 10 e os flavonóides.
Entre estes, o composto preferido é a carnitina. Este inclui também os equivalentes funcionais da carnitina, tais como os seus sais ou alcanoil- e acilo-carnitinas (acetil-L-carnitina). A carnitina pode ser incorporada numa quantidade de entre 0,1 e 3 g, preferencialmente de entre 0,2 e 1 g por dose diária. A coenzima Q10 pode ser incorporada numa quantidade de entre 0,8 e 200 mg, preferencialmente de entre 5 e 70 mg por dose diária.
Na preparação da invenção, os componentes são preferencialmente combinados com agentes existentes que aumentam a quantidade do neurotransmissor na sinapse. Estes podem ser os próprios 11/19 neurotransmissores, mas também os seus derivados, precursores de neurotransmissores e medicamentos que são utilizados para este fim, tais como medicamentos que inibem a reabsorção dos neurotransmissores libertados na sinapse, tais como os denominados "inibidores da reabsorção da serotonina", ou as substâncias que inibem a conversão metabólica dos neurotransmissores, tais como os inibidores da colinesterase, os inibidores de amina-oxidase e os inibidores de descarboxilação. Certos nucleotideos ou seus precursores estimulam também a formação de neurotransmissores.
Exemplos dos próprios neurotransmissores são, por exemplo, a dopamina e seus análogos conhecidos, os quais já são utilizados amplamente para combater os sintomas doença de Parkinson. Estas substâncias são obteníveis na forma sintética. Quando a preparação da invenção é usada, a dosagem destas substâncias pode ser reduzida tanto como 50%.
Os medicamentos conhecidos que aumentam os níveis de neurotransmissores, são por exemplo os agonistas de serotonina ou os inibidores de reabsorção de serotonina, os quais podem ser combinados com a preparação da invenção são Prozac, Zoloft, Luvox, Redux, Pondimin, Maxalt, Imitrex, Almogram, Zelapar Selegilina, Mirapex, Permax, Exelon, Remilnyl, Aricept, Cognex, Tasaclidine, Ergoset e muitos outros medicamentos afins. A insulina é também usada para estimular o receptor de insulina.
Outros exemplos de neurotransmissores são a serotonina, a adrenalina, a noradrenalina, o glutamato, a acetilcolina e o ácido gama-aminobutirico. Estes podem ser também incorporados na preparação.
Exemplos de precursores dos neurotransmissores são os aminoácidos L-triptofano, L-fenilalanina e L-tirosina. Sob certas condições, a serotonina pode ser formada do L-triptofano 12/19 no corpo do animal. Também, por exemplo, a dopamina, a noradrenalina (norepinefrina) e o adrenalina (epinefrina) podem ser formadas sob certas condições a partir de L-fenilalanina e/ou L-tirosina.
Os equivalentes funcionais destes aminoácidos podem ser também usados como precursores para os neurotransmissores, tais como, por exemplo, formas N-alquiladas ou formas esterifiçadas e sais. Um exemplo de um derivado adequado de triptofano é o 5-hidroxitriptófano. No entanto, é preferível usar proteínas ou seus produtos hidrolisados ou peptídeos. Preferencialmente, as proteínas usadas contêm uma concentração relativamente alta dos aminoácidos mais relevantes. As proteínas enriquecidas podem também ser usada, por exemplo obtidas por diálise e técnicas de filtração de membrana. Um exemplo de uma proteína enriquecida em triptofano é a α-lactoalbumina. A quantidade de neurotransmissores ou agentes que aumentam a concentração de neurotransmissores na sinapse são dependentes do estado nutritivo do doente e da sua dieta. Por dose diária, pelo menos 14 mg/kg de massa corporal de fenilalanina + tirosina, isto é uma média de 1 g/dia deve ser consumida via a dieta completa. 0 produto, de acordo com a invenção preferencialmente contribui pelo menos 50 % dele, isto é pelo menos 0,5 g/dia e preferencialmente de entre 0,7 e 3 g/dia. A dieta deve também prover pelo menos 3,5 mg/kg de massa corporal de triptofano. O produto, de acordo com a invenção, preferncialmente contribui pelo menos 50% dele, isto é pelo menos 130 mg/dia. Preferencialmente a preparação contém de entre 200 e 2200 mg de triptofano por dose diária.
Sob certas condições, a acetilcolina pode ser formada da colina e da betaína. A colina pode ser também originada da fosfatidilcolina. É vantajoso que o produto contenha pelo menos 0,4 g de equivalentes de colina por dose diária, 13/19 preferencialmente na forma de entre 0,4 e 2 g de betaína ou na forma de entre 3,5 e 18 g de f osf atidilcolina, em particular obtido de lecitinas com semente de colza, ovo ou soja como fonte possível.
Os nucleotídeos desempenham um papel importante na formação da acetilcolina. É preferível incorporar nucleotídeos na preparação, em particular na forma de ácidos ribonucleicos tais como, por exemplo, os presentes na levedura ou nos seus extractos. 0 produto contém pelo menos 50 mg de bases nitrogenadas, incluindo uridina ou citidina, ou seus fosfatos, por dose diária. Isto corresponde a, por exemplo, pelo menos 2,5 g de levedura bruta de cerveja. Os fosfatos compreendem mono-, di- ou trifosfato (por exemplo uridina monofosfato (UMP)).
Uma pentose, tal como D-ribose, xilitol, L-arabinose ou um oligossacarídeo ou polissacarídeo que contenha estes açúcares pode também ser incorporado no produto em vez ou em adição aos nucleotídeos. Os oligossacarídeos que contêm D-ribose e arabanos são os mais preferidos. Pelo menos 0,5 g de pentose, preferencialmente de entre 1 e 20 g é administrada por dose diária.
As preparações, de acordo com a invenção, podem ser usadas para melhorar a acção dos receptores celulares do sistema nervoso central, no tratamento da doença de Parkinson, coreia de Huntington, epilepsia, esquizofrenia, paranoia, depressão, doenças do sono, função da memória prejudicada, psicose, demência e ADHD, em particular para melhorar a sensibilidade dos receptores aos neurotransmissores. Os receptores específicos que podem ser influenciados pela preparação da invenção são os receptores metabotrópicos, preferencialmente os receptores unidos à proteína G. 14/19
Exemplos de receptores metabotrópicos são os sete receptores de domínio transmembranais, os quais normalmente funcionam via proteínas G, mas também receptores com único domínio transmembranal tais como a família de receptores de tirosina quinase (factores de crescimento, insulina), a família de receptores da citoquina (hormona de crescimento, eritropoietina, leptina, prolactina), a família de receptores de serina-treonina quinase (TGF-beta), a família de receptores de guanilil ciclase (peptídeos natriurético atrial) e a família de fosfotirosina fosfatase.
As doenças cuja a severidade pode ser reduzida aumentando a acção do receptor são as doenças associadas ao funcionamento dos neurotransmissores defeituosos, isto é a doença de Parkinson, coreia de Huntington, epilepsia, esquizofrenia, paranoia, depressão, doenças do sono, função da memória prejudicada, psicose, demência e ADHD. A preparação da invenção tanto pode ser usada nos seres humanos como nos animais, mas preferencialmente nos seres humanos. A preparação pode ser feita numa forma adequada e administrada como produto farmacêutico assim como preparação nutritiva. Estes aditivos e excipientes adequados para este tipo de preparações são conhecidos dos técnicos especializados.
Experimental [não ilustra a invenção como o reivindicado] A ingestão dietética crónica de ácidos gordos poliinsaturados essenciais podem modular os processos de aprendizagem e de memória, a serem incorporados nas membranas plasmáticas gliais e neuronais. Representativos das famílias de ácidos gordos poliinsaturados, são os tipos n-3 e n-6 tornam-se integrados na membrana dos fosfolípidos, onde o rácio real (n-6)/(n-3) pode determinar a fluidez membranal. Na presente experiência 15/19 estudamos as densidades receptivas de um neurotransmissor do hipocampo, depois da administração crónica de dietas enriquecidas com ácido docosahexaenóico/eicosapentaenóico e com componentes estimulantes para o metabolismo da metionina num modelo de hipoperfusão cerebral que simula uma redução de perfusão cerebral como se dá no envelhecimento e na demência.
Sessenta ratazanas Wistar com 30 dias de idade foram aleatoriamente divididos em 3 grupos de 20. A cada grupo foi dada uma dieta especifica, ao primeiro uma ração ordinária (placebo), ao segundo uma ração com uma composição especifica S 1 e ao terceiro o mesmo alimento do grupo 2 com componentes adicionais (S2); ver quadro 1. As dietas continham quantidades idênticas de proteínas, hidratos de carbono, minerais e de energia. Aos 4 meses, a metade dos animais de cada grupo duas das quatro artérias carótidas estavam obstruídas (animais 2VO). A outra metade foi submetida a uma operação similar sem oclusão das artérias. Aos 7 meses os animais foram sacrificados para outra investigação. Inter alia, duas das quatro artérias carótidas a densidade receptora de partes específicas do cérebro foi determinada com a ajuda de marcação, usando uma substância marcadora radioactiva.
Três tipos de receptores os receptores muscarínico 1, serotonérgico IA e o glutaminérgico NMDA foram marcados,nos cortes do hipocampo por métodos autoradiográficos. O rácio aumentado de ácidos gordos n-3 em combinação com um suplemento dietético adicional (quadro 1) melhorou a densidade dos receptores serotonérgico IA e muscarínico 1 (quadro 2), mas nos receptores NMDA não foi descoberto o menor efeito. Devido a que os tipos de receptores examinados reagiram de forma diferente com o suplemento dietético, pode ser concluído que apesar das mudanças na fluidez da membrana, a regulação bioquímica da sensibilidade receptora pode também ter uma função enquanto no aumento na densidade do receptor no hipocampo. O receptor NMDA 16/19 difere dos receptores Ml e 5-HT1A aqui investigados em que o receptor NMDA é um receptor de canal de ião versus que os outros dois são receptores metabotrópicos acoplados à proteína G. Os receptores NMDA são receptores ionotrópicos e não necessitam grandes mudanças conformacionais como os receptores metabotrópicos durante a sua ligação. Os receptores metabotrópicos como o receptor muscarínico 1 acetilcolina e o receptor serotonérgico 5-HT1 ligam o tranmissor e através de uma série de mudanças conformacionais ligam as proteínas G, e ativando-as. Estas conformações são facilitadas quando as membranas são fluido.
Quadro 1
Componente Placebo g/100 g SI g/110 g S2 g/110 g EPA - 0,5 0,5 DHA - 0,37 0,37 ALA 0,155 0,137 0,184 LA 0,640 1,321 1,661 AA - 0,2 0, 2 β-caroteno - 0,02 0, 02 Flavonóides - 0,2 0, 2 Folato 0,000784 0,001 0, 001 Selénio 0,000019 0,00004 0,00004 Vitamina B6 0,00153 0,00172 0,00172 Vitamina B12 0,00005 0,00012 0,00012 Vitamina C - 0,2 0, 2 Vitamina E 0,0063 0,3 0,3 Acetilcarnitina 0, 6 Colina 0, 4 Fosfatidilcolina 0, 2 Fosfatidilserina 0, 2 Q10 0, 03 Tiamina 0, 002 0, 2 Tirosina 0,944 1 Triptófano 0,232 1 17/19
Quadro 2 (nCi/mg de tecido) Receptor de acetilcolina Receptor de serotonina Stratum oriens Stratum radiatum Stratum oriens Stratum radiatum Placebo CO C\] 3,1 7,3 9,6 SI 3,2 3,6 CO r- 10,8 S2 3,3 3,7 LO CO 11,6
Lisboa, de Março de 2012 18/19
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo Titular tem como único objectivo ajudar o leitor e não forma parte do documento de patente europeia. Ainda que na sua elaboração se tenha tido o máximo cuidado, não se podem excluir erros ou omissões e a EPO não assume qualquer responsabilidade a este respeito.
Documentos de Pedidos de Patente citadas na descrição
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Claims (26)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma preparação para ser usada no tratamento de uma doença seleccionada de doença de Parkinson, coreia de Huntington, epilepsia, esquizofrenia, paranoia, depressão, doenças do sono, função da memória prejudicada, psicose, demência e ADHD, compreendendo a dita preparação: i) ácidos gordos poliinsaturados que pelo menos compreendem ácido docosahexaenóico; ii) um ou mais componentes com efeitos benéficos no metabolismo da metionina total seleccionado de um grupo constituído por vitamina B12, vitamina B6, ácido fólico, zinco e magnésio; iii) pelo menos 50 mg de bases nitrogenadas, incluindo uridina ou citidina, ou seus fosfatos, por dose diária.
  2. 2. A preparação para ser usada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os fosfatos das bases nitrogenadas incluírem uridina monofosfato.
  3. 3. A preparação para ser usada de acordo com reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o rácio em peso entre ácidos os gordos poliinsaturados co-6 e os ácidos gordos poliinsaturados co-3 ser menor do que 3, preferencialmente menor do que 2.
  4. 4. A preparação para ser usada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a dita vitamina B12 ser provida na forma de cianocobalamina, hidroxil-, adenosil- ou metilcobalamina ou misturas destes.
  5. 5. A Preparação para ser usada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a dita vitamina B6 ser provida na forma de piridoxina, piridoxamina ou piridoxal. 1/5
  6. 6 . A preparaçao para ser usada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta compreender a administração de ácidos gordos poliinsaturados co-3 numa dose diária de pelo menos 120 mg, preferencialmente de pelo menos 350 mg.
  7. 7. A preparação para ser usada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta conter uma combinação de: (a) vitamina B12 (b) vitamina B6 e (c) ácido fólico.
  8. 8. A preparação para ser usada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a preparação conter pelo menos 0,2 g de fosfolípidos por dose diária.
  9. 9. A preparação para ser usada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta compreender a administração de fosfolípidos numa dose diária de pelo menos 1 g.
  10. 10. A preparação para ser usada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta compreender a administração de uma ou mais pentoses numa dose diária de pelo menos 0,5 g, preferencialmente de entre 1 e 20 g.
  11. 11. A preparação para ser usada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta compreender a administração de carnitina, preferencialmente numa doses diária de entre 0,1 e 3 g, mais preferencialmente de entre 0,2 e 1 g.
  12. 12. A preparação para ser usada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em pacientes que sofrem de demência, caracterizada por a preparação conter uma combinação de ácido docosahexaenóico e ácido eicosapentanóico. 2/5
  13. 13. A preparação para ser usada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta compreender a administração de um ou mais neurotransmissores ou compostos que aumentam a quantidade de neurotransmissores, estes neurotransmissores estão seleccionados de dopamina, serotonina, adrenalina, noradrenalina, glutamato, acetilcolina, e ácido γ-aminobutírico, e cujos compostos que aumentam os neurotransmissores estão seleccionados de inibidores de reabsorção de serotonina, inibidores de colina esterase, inibidores de amina-oxidase e inibidores de descarboxilação e insulina.
  14. 14. Uma preparação que contém, numa unidade de dose diária: i) ácidos gordos poliinsaturados que pelo menos compreendem ácido docosahexaenóico; ii) um ou mais componentes que têm efeitos benéficos no metabolismo total da metionina seleccionada de um grupo constituído por vitamina B12, vitamina B6, ácido fólico, zinco e magnésio; iii) pelo menos 50 mg de bases nitrogenadas, incluindo uridina, citidina, ou seus fosfatos.
  15. 15. A preparação de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por os fosfatos das bases nitrogenadas incluírem uridina monofosfato.
  16. 16. A preparação de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada por ácidos gordos poliinsaturados co-3 estarem presentes numa dose diária numa quantidade de pelo menos 120 mg, preferencialmente pelo menos 350 mg. 3/5
  17. 17. A preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 16, caracterizada por a dita vitamina B12 ser provida na forma de cianocobalamina, hidroxil-, adenosil- ou metilcobalamina ou misturas destes.
  18. 18. A preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 17, caractezida por a dita vitamina B6 ser provida na forma de piridoxina, piridoxamina ou piridoxal.
  19. 19. A preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 18, a qual contém uma combinação de: (a) vitamina B12 (b) vitamina B6 e (c) ácido fólico.
  20. 20. A preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 19, a qual contém fosfolípidos numa dose diária numa quantidade de pelo menos 0,2 mg, preferencialmente pelo menos 1 g.
  21. 21. A preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 20, a qual contém também carnitina, preferencialmente numa dose diária numa quantidade de entre 0,1 e 3 g, mais preferencialmente de entre 0,2 e 1 g.
  22. 22. A preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 21, caracterizada por a preparação conter um ou mais precursores de neurotransmissores seleccionados do grupo constituído por triptofano, fenilalanina, tirosina, 5-hidroxitriptófano e formas N-alquiladas, ésteres e seus sais.
  23. 23. A preparação de acordo com a reivindicação 22, a qual contém uma quantidade de dose diária de pelo menos 0,5 g, preferencialmente de entre 0,7 e 3 g da soma de triptofano e fenilalanina. 4/5
  24. 24. A preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 23, a qual contém ainda uma quantidade dedose diária de entre 0,4 e 2 g de betaina ou de entre 3,5 e 18 g de fosfatidilcolina.
  25. 25. Uso de: i) ácidos gordos poliinsaturados que pelo menos compreendem ácido docosahexaenóico; ii) um ou mais componentes que têm efeito benéfico no metabolismo total da metionina seleccionado do grupo constituído por vitamina B12, vitamina B6, ácido fólico, zinco e magnésio; iii) pelo menos 50 mg de bases nitrogenadas, incluindo uridina ou citidina, ou seus fosfatos, por dose diária; na fabricação de uma preparação para o tratamento de uma doença seleccionada da doença de Parkinson, coreia de Huntington, epilepsia, esquizofrenia, paranoia, depressão, doenças do sono, função da memória prejudicada, psicose, demência e ADHD.
  26. 26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por os fosfatos das bases nitrogenadas incluírem uridina monofosfato. Lisboa, 8 de Março de 2012 5/5
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