TW201524372A - 用於提升認知能力的方法及組合物 - Google Patents

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Abstract

本文闡述包含有效量之各磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合物及改良認知能力的方法，該等方法包含向個體投與該等組合物。該等組合物可為適於經口投與之營養組合物，例如棒狀物或液體。磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合提供改良該等化合物之整體效應之協同或互補作用模式。

Description

用於提升認知能力的方法及組合物
老年人通常經歷記憶及認知下降，且此係自認知衰老之縱向研究得來。Zelinski等人，Psychol Aging.,13,622-30(1998)。較差健康、降低之身體活動、高血壓、藥劑及維他命缺乏會負性影響記憶，而良好健康、增加之身體及精神活動、較高教育程度及降低之抑鬱皆對記憶具有正性影響。該等發現表明，用於維持晚期生活中之高智力能力之預防性策略係可能的。Calvaresi等人，Journal Gerontology：Psychological Sciences,56(6),P327-P339(2001)。適用於人們之一些該等策略係使用營養製劑。
營養製劑通常定義為任一視為提供健康益處(包含疾病預防及/或治療)之食物、食物部分、維他命、礦物質或草藥之物質。其包含新種類產品-膳食補充劑，其並非視為食物及藥物且並不受與處方及非處方醫藥相同之監管障礙。此類產品包含維他命、礦物質、草藥、胺基酸及其他並不意欲替代食物之物質。隨著對營養製劑之興趣之增加，對整體實踐感興趣之醫學及聯合健康護理專業人員(包含醫學及研究科學家)正實施臨床試驗以確定該等治療是否具有任何優點或產生所述結果。Sand-Jecklin等人，Journal of Holistic Nursing,21(4),383-397(2003)。
用於提升及維持記憶功能之營養製劑之市場急速發展。報導關 於美國成人之兩個全國性調查。在第一研究中，研究者發現，大於60歲之成人對於所有補充劑類型之使用高於較年輕群體。Radimer等人，American Journal Epidemiology,160,339-349(2004)。在另一調查中，65%之老年人報導其使用膳食補充劑。實例包含草藥銀杏(Ginkgo Biloba)(其以記憶提升劑形式出售)、積雪草(Gotu Kola)(其用作刺激劑)及石杉鹼(Huperzine)(其係在中國用於治療癡呆之苔蘚源生物鹼)。然而，存在諸多與用於認知下降及記憶提升之現有營養製劑有關之問題。首先，一些成份完全係順勢療法且含有順勢療法領域外不知之組份。第二，治療效能之證據通常相互矛盾。最後，較少或並無研究顯示營養製劑之有效性。
本文闡述用於營養組合物中之磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合。有效量之磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸中之每一者之組合具有有效用於改良認知能力及腦健康的有益協同及/或互補作用模式。
本文提供改良認知能力之方法，其包括向個體經口投與包括有效量之磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸中之每一者之組合物。本文亦提供用於改良人類之認知能力之組合，其包括磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸。本文另外揭示包括磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合之用途，其用以製造用於改良人類之認知能力之營養組合物。
本文亦提供包括磷脂醯絲胺酸、膽鹼、油酸、至少一種碳水化合物來源及至少一種蛋白質來源之營養組合物。
圖1A圖解說明膽鹼(30微莫耳)對海馬切片(活體外)中之場興奮性突觸後電位(fEPSP)幅值之效應，如實例4中所分析。
圖1B圖解說明膽鹼(40微莫耳)對海馬切片(活體外)中之fEPSP幅值之效應，如實例4中所分析。
圖1C圖解說明膽鹼(50微莫耳)對海馬切片(活體外)中之fEPSP幅值之效應，如實例4中所分析。
圖1D圖解說明膽鹼(60微莫耳)對海馬切片(活體外)中之fEPSP幅值之效應，如實例4中所分析。
圖1E圖解說明膽鹼(在各種濃度下)對海馬切片(活體外)中之fEPSP幅值之百分比之效應，如實例4中所分析。Y軸代表fEPSP幅值%(與對照相比)；*=p<0.05；**=p<0.01；***=p<0.001。
圖2A圖解說明油酸(10微莫耳)對海馬切片(活體外)中之fEPSP幅值之效應，如實例5中所分析。
圖2B圖解說明油酸(20微莫耳)對海馬切片(活體外)中之fEPSP幅值之效應，如實例5中所分析。
圖2C圖解說明油酸(30微莫耳)對海馬切片(活體外)中之fEPSP幅值之效應，如實例5中所分析。
圖2D圖解說明油酸(在各種濃度下)對海馬切片(活體外)中之fEPSP幅值之百分比之效應，如實例5中所分析。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本申請案所屬技術者通常所理解之含義相同之含義。儘管在實例性實施例之實踐或測試中可使用類似或等效於本文所闡述彼等方法及材料之方法及材料，但下文闡述適宜方法及材料。在衝突之情形下，則以本說明書(包含定義)為準。此外，材料、方法及實例僅為闡釋性而非限制性。
本文提供改良認知能力之方法，其包括向個體經口投與包括有效量之磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸中之每一者之組合物。本文亦提供用於改良人類之認知能力之組合，其包括磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸。本文另外揭示包括磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合之用途，其 用以製造用於改良人類之認知能力之營養組合物。
本文亦提供包括磷脂醯絲胺酸、膽鹼、油酸、至少一種碳水化合物來源及至少一種蛋白質來源之營養組合物。
定義
如本文所陳述之術語僅係用於闡述實施例且不應解釋為整體限制申請案。除非另外指定，否則「一(a、an)」、「該(the)」及「至少一種(at least one)」可互換使用。另外，如申請案之說明及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包含其複數形式，除非為環繞該等形式之上下文所禁忌。
由端點列舉之數值範圍包含歸屬於該範圍內之所有數值(例如，1至5包含1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
如本文所用之表達「有效量」係指用於提升認知能力(例如記憶或智力)之活性成份之充分量。端視個體之物種、年齡及一般健康狀況及諸如此類，所需確切量在個體之間有所變化。
本文所用之術語「老年人」係指至少45歲(包含至少50歲、至少55歲、至少60歲、至少65歲、至少70歲、至少75歲且包含至少80歲或更大)之個體。術語「老年人」亦包含約45歲至約95歲之群體及約55歲至約80歲之群體。
個體可為哺乳動物，例如人類、家養農場動物(例如牛、馬、豬)或寵物(例如狗、貓)。更佳地，個體係人類。在另一實施例中，個體係女性。在另一實施例中，個體係男性。在另一實施例中，個體係嬰兒。在另一實施例中，個體係兒童。在另一實施例中，個體係幼兒。在另一實施例中，個體係成人。在另一實施例中，個體係老年人。
在另一實施例中，「嬰兒」係指1歲以下之個體。在另一實施例中，「兒童」係指18歲以下之個體。在另一實施例中，「幼兒」係指7歲以下之個體。在其他實施例中，「成人」係指18歲以下之個體。老 年人係45歲或更老之成人。人類個體可選自任一年齡群體。舉例而言，個體可具有1至100+之年齡或其間之任一年齡。
本文闡述包括有效量之磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸中之每一者之組合物及使用該等組合物藉由將其投與個體來用於改良認知能力的方法。此組合之應用已展示對認知功能提供協同或互補效應。出於便利性，磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合亦在本文中稱為活性成份。
活性成份
磷脂醯絲胺酸(PS)具有化學名稱2-二醯基-sn-甘油-3-磷酸-L-絲胺酸，其廣泛出現於動物、植物及微生物中。因腦富集PS，故與其他磷脂相比PS可具有優先膳食攝取。基於臨床研究之結果，PS之認知益處由FDA限制性健康聲明證實，其陳述「消耗磷脂醯絲胺酸可減小老年人之癡呆或認知功能障礙之風險。」已展示需要膜PS來活化雷帕黴素(rapamycin)激酶(mTOR)信號傳導路徑之磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/AKT絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶(AKT)/哺乳動物靶。雷帕黴素激酶(mTOR)信號傳導路徑之磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/AKT絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶(AKT)/哺乳動物靶用作學習及記憶、神經元存活、神經發生及細胞凋亡等態樣之間之連接。因此，PS似乎涉及調變雷帕黴素激酶(mTOR)信號傳導路徑之磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/AKT絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶(AKT)/哺乳動物靶(其在學習及記憶中發揮關鍵作用)。
膽鹼(C)具有化學名稱2-羥基-N,N,N-三甲基乙銨，其係通常使用B-複合物維他命分類之水溶性必需營養物。膽鹼係四級銨鹽，其中帶正電荷之三甲基四銨離子與負離子(例如氯離子、氫氧根離子或酒石酸根離子)配對。膽鹼陽離子發現於之磷脂醯膽鹼及鞘磷脂(兩類在細胞膜中較為豐富之磷脂)之頭基中。膽鹼亦係用於神經遞質乙醯甲膽鹼之前體分子，其涉及許多功能(包含記憶及肌肉控制)。
油酸(OA)係天然存在於各種動物及植物脂肪及油中之脂肪酸。在化學術語中，油酸歸類為單不飽和ω-9脂肪酸。其具有式CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH及化學名稱(9Z)-十八-9-烯酸。已展示油酸消耗會降低低密度脂蛋白(LDL)含量並增加高密度脂蛋白(HDL)含量，且由此指示用於促進心臟健康。
多種分子機制有助於神經退化性疾病中之認知缺損及腦功能障礙之病理生理學。本文所闡述之方法使用磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合來影響多種分子機制，從而得到提升認知能力及腦健康之加和或協同效應。
磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸亦對某些神經化學路徑具有共有效應。舉例而言，該等化合物可提升量測突觸可塑性(涉及認知之重要分子機制)之N-甲基-D-天門冬胺酸鹽受體(NMDAR)依賴性海馬長期增效作用(LTP)。因此，在本文所揭示之方法及組合物之某些實施例中，向個體投與有效量之磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸中之每一者使得提升NMDAR依賴性海馬LTP，由此使得提升個體之認知能力。磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸亦可皆影響腦源性神經營養因子(BDNF)，腦源性神經營養因子係提升對突觸可塑性之自主身體活動效應之神經營養因子。因此，在本文所揭示之方法及組合物之某些實施例中，向個體投與有效量之磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸中之每一者使得改良BDNF，由此使得提升個體之認知能力。
認知能力
可以各種方式對認知能力進行分類及測試。認知能力之主要種類包含記憶及智力。然而，已知各種較複雜認知功能，包含言語記憶、內隱記憶及學習及彼等由個體組織資訊之能力支持者(例如執行功能)。
如本文中所使用，術語「改良(improving或improvement)」認知 能力概言之係指增加個體之記憶能力或智力。在某些實施例中，該等術語係指增加或改良個體中之記憶或智力之基線程度。在其他實施例中，該等術語係指增加或改良個體中之記憶或智力之程度。
在另一實施例中，「改良」認知能力(例如記憶或智力)係指實現其10%(或較大)改良。在另一實施例中，該術語係指實現認知能力(例如記憶、智力或二者)之20%(或較大)改良。在另一實施例中，該術語係指實現認知能力(例如記憶、智力或二者)之30%(或較大)改良。在另一實施例中，該術語係指實現認知能力(例如記憶、智力或二者)之40%(或較大)改良。在另一實施例中，該術語係指實現認知能力(例如記憶、智力或二者)之50%(或較大)改良。在另一實施例中，該術語係指實現認知能力(例如記憶、智力或二者)之60%(或較大)改良。在另一實施例中，該術語係指實現認知能力(例如記憶、智力或二者)之70%(或較大)改良。在另一實施例中，該術語係指實現認知能力(例如記憶、智力或二者)之80%(或較大)改良。在另一實施例中，該術語係指實現認知能力(例如記憶、智力或二者)之90%(或較大)改良。在另一實施例中，該術語係指實現認知能力(例如記憶、智力或二者)之100%(或較大)改良。應理解，在提及改良較大百分比(例如認知能力改良20%)時，其必定包含較少量之改良(例如改良10%)。換言之，達成10%改良之個體亦可(在某些實施例中)達成20%改良，從而10%改良未必應理解為限於改良不超過10%。
在另一實施例中，相對於在治療之前之認知記憶或智力來評價認知能力(例如記憶或智力)之改良。在另一實施例中，相對於未治療個體來評價認知記憶或智力之改良。在另一實施例中，根據標準化準則(例如測試或諸如此類)來評價認知能力(例如記憶或智力)之改良。
智力之一個態樣係執行功能。執行功能係用於闡述諸多可與處理速度、記憶及運動功能區分之不同、指定「控制」之術語。執行功 能之實例包含「切換」或「轉變」(例如在行為或資訊來源之間交替)、「抑制」(阻抑自動及習慣反應或行為之能力)、「更新」(棄除及更換資訊之能力)、「持續注意」(需要持續專注及監測技能)、「階段記憶搜尋」(結構化資訊之有意、受控恢復)及「計劃」(處理新穎資訊、生成目標及對適宜作用過程作出決定之能力)。Rabbitt P.,「Methodology of frontal and executive function.」Psychology Press,Hove(1997)。所有上述過程皆依賴於「工作記憶」(一種用於闡述用以暫時性操縱及維持基於語音及/或視覺空間之資訊之假定系統之心理構築體)，此需要控制注意力資源。
就記憶及學習而言，可在以下過程之間獲得各種差異：短期記憶(例如數位廣度或數位回憶作業)及長期記憶(例如情節立即或延遲回憶及識別)、有意或無意過程(例如記憶及學習之外顯與內隱形式)、事件記憶(情節記憶)或含義記憶(語義記憶)、記得實施動作(前瞻記憶)、技能記憶(程序記憶)及影像及/或空間定位記憶(視覺空間或空間記憶)。使用或不使用認知成分(例如運動速度或心理運動速度)來量測運動功能，且IQ可再分為晶體智力(量測所獲取知識)及流體智力(量測獨立於所獲取知識之非言語能力、問題解決及圖案識別)。
磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合對認知功能之效應應利用寬範圍之作業來進行完整評價。為此，重要的是要記住兩點。首先，儘管特定作業可鑑別為具有主要神經心理學焦點(例如「執行功能」或「情節記憶」)，但該等量度並非「純作業」。舉例而言，各種過程可在標稱上支持「執行」作業，例如記憶、處理速度及運動功能。其次，就支持認知能力之潛在腦區域而言，重要的是應識別可能募集多個神經區域之任一作業。舉例而言，功能神經成像研究已揭示在情節記憶恢復期間之前額皮質、內側及外側頂葉皮質活化以及海馬/內側顳葉活化。
可使用動物研究來評估活性成份之簡單神經化學或神經保護效應。投與活性成份(亦即PS、C及OA)對許多複雜認知功能之效應之認知測試主要依賴於以下兩件事情：(1)可能在所量測之認知領域或認知態樣中因投與活性成份而存在關於劑量及持續時間之認知變化及(2)足夠敏感以量測該認知變化之認知方法。在設置用於量測人類認知功能之適宜框架中之最重要考慮為確定對膳食變化敏感且隨時間變化可重複、可簡單詮釋且對認知領域具有特異性之方法。就此而言，簡單量測(例如簡易精神狀態檢查(Mini-Mental Status Examination，MMSE)(Folstein等人，J.Psychiatr.Res.12,189-198(1975))及阿茲海默氏病評價量表認知分量表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale，ADAS-Cog)(Rosen等人，Am J.Psychiatry 141,1356-1364(1984)))適用於癡呆及輕度認知缺損(MCI，通常用於闡述正常衰老與完全產生癡呆之間之中間階段所發現認知缺損之程度的術語)之認知篩選，且亦適於量測縱向研究中隨時間變化之廣泛、重大認知變化。兩種作業皆由11個項目組成，其涵蓋寬範圍之認知功能：定向、注意及計算、記憶、語言及運動技能。55種可用於評估膳食干預效應之不同認知測試之論述可幫助確定應使用何種測試。參見Macready等人，Genes Nutr.4,227-242(2009)，其揭示內容以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，將PS、C及OA之組合投與具有(包含診斷有)以下病症中之一或多者之個體：中樞神經系統病症、認知缺陷及與各種病狀(包含認知功能之年齡相關或糖皮質激素相關下降，例如彼等在阿茲海默氏病及有關癡呆、嚴重抑鬱病症、精神性抑鬱、焦慮症、驚恐病症、創傷後應激病症、庫興氏症候群(Cushing's syndrome)中之抑鬱及治療抗性抑鬱中所看到者)有關之癡呆。在另一實施例中，個體係經診斷患有癡呆或認知功能障礙之老年人。
調配物及投與
可將活性成份調配於適宜組合物中且然後根據本文所闡述之方法以適用於所選投與途徑之形式投與個體。調配物包含彼等適於經口投與者。如本文所定義之經口投與包含任一形式之活性成份通過個體食管之投與。舉例而言，經口投與包含鼻飼插管術，其中使管穿過個體之鼻行進至胃以投與食物或藥物。
包含磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之醫藥及營養調配物(例如營養組合物)在本文中亦可稱為醫藥。舉例而言，可使用磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合來製備用於治療需要認知改良之個體之醫藥。在另一實施例中，營養調配物可用於經診斷患有癡呆或認知功能障礙之個體。
可在一定時間段內以一或多份將包含有效量之磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸中之每一者之組合物(例如營養組合物)提供至個體。除非另外指定，否則本文所用之術語「份」意欲解釋為意欲由個體在一次就座中或在一小時或較短時間內消耗之任一量。在某些實施例中，以每天兩份之量向個體提供或投與營養組合物。在其他實施例中，以每天兩份或更多份之量向個體提供或投與營養組合物。
可經適於達成期望效應之時段每天一或多次向個體投與活性成份。舉例而言，可以以下方式向個體投與包括有效量之磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸中之每一者之組合物：每天、至少一週；每天、至少兩週；每天、至少一個月；每天、至少6個月；或每天、一年或更長。根據另一實例，可以以下方式向個體投與包括有效量之磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸中之每一者之組合物：每天兩次、至少一週；每天兩次、至少兩週；每天兩次、至少一個月；每天兩次、至少6個月；或每天兩次、一年或更長。在向個體提供劑量之背景下，每天意欲反映每天指導投與活性成份且實際上在期望投與時段期間於至少90%之 天數內投與活性成份之個體。
在一些實施例中，慢性投與磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合。在一實施例中，「慢性投與」係指無限期地提供之規則投與。在其他實施例中，該術語係指經顯著時間段規則投與。舉例而言，在不同實施例中，慢性投與可包含經至少一個月規則投與、經至少6週規則投與、經至少兩個月規則投與、經至少3個月規則投與、經至少4個月規則投與、經至少5個月規則投與、經至少6個月規則投與或經至少9個月規則投與。在其他實施例中，慢性投與係指經至少1年規則投與、經至少1.5年規則投與、經至少2年規則投與或大於2年規則投與。規則投與係指根據時間表進行投與，其中個體意欲以規則間隔接受活性成份。
如本文中所使用，「規則間隔」係指以重複、週期形式投與，其中投與之間之時間大致相同。在各種實施例中，以規則間隔進行投與包含日投與或週投與。在其他實施例中，該術語係指每週投與1-2次、每週投與1-3次、每週投與2-3次、每週投與1-4次、每週投與1-5次、每週投與2-5次、每週投與3-5次、每天投與1-2次、每天投與1-3次、每天投與1-4次、每天投與2-3次、每天投與2-4次、每天投與3-4次、每天投與2-5次、每天投與3-5次或每天投與4-5次。
調配物包含彼等適於經口投與者。如本文所定義之經口投與包含任一形式之活性成份通過個體食管之投與。舉例而言，經口投與包含鼻飼插管術，其中使管穿過個體之鼻行進至胃以投與食物或藥物。
用於口服調配物之產品形式包含液體、粉末、固體、半固體、半液體組合物，前提係此一調配物容許安全且有效地經口遞送活性成份及可選營養組份。在某些實施例中，口服調配物係營養組合物。營養組合物係可食用且包含除活性成份外之其他營養物(例如維他命、碳水化合物、脂肪及蛋白質)之組合物。適於經口投與之調配物可呈 現為離散單元(例如錠劑、含片、膠囊、菱形錠劑、糯米紙囊劑或扁囊劑)，其各自含有預定量之磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸且呈粉末或粒子形式或呈存於水性液體或非水性液體(例如糖漿、酏劑、乳液或飲劑)中之溶液或懸浮液形式。在某些實施例中，口服調配物係以液體、粉末、固體、半固體或半液體之形式提供之營養組合物。
除非另外指定，否則本文所用之術語「營養液體」係指呈即飲液體形式、濃縮形式及營養液體之形式之營養組合物，其係藉由在使用之前復原本文所闡述之營養粉末製得。亦可將營養液體調配為懸浮液、乳液、溶液等。
除非另外指定，否則本文所用之術語「營養粉末」或「可復原粉末」係指可在消耗之前使用水或另一水性液體復原之呈可流動或可勺取形式之營養組合物且包含噴霧乾燥及乾燥混合/乾燥摻和之粉末。
除非另外指定，否則如本文所用之術語「營養固體」係指通常呈固體形式且由此不可流動及不可灌入之營養組合物。一些固體實例包含棒狀物及條。
除非另外指定，否則本文所用之術語「營養半固體」係指具有固體與液體之間之中間性質(例如剛度)之營養組合物。一些半固體實例包含布丁、酸乳酪、凝膠、明膠及麵團。
除非另外指定，否則本文所用之術語「營養半液體」係指具有液體與固體之間之中間性質(例如流動性質)之營養組合物。一些半液體實例包含濃奶昔、液體酸乳酪及液體凝膠。
營養組合物中磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合(整體)之濃度可為佔營養液體組合物之至多約10重量%，包含約0.01重量%至約10重量%，且亦包含約0.1重量%至約5重量%，且亦包含約0.5重量%至約2重量%，且亦包含約0.4重量%至約1.5重量%。換言之，液體營養組合 物中之PS、C及OA之總量包含前述量。儘管磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合可以各種百分比量提供於營養組合物內，但應理解，整體量通常另外受限於下文所闡述之克量，從而相對較大份大小通常具有較低濃度以避免提供過量活性成份。與液體形式中之前述量相比，粉末營養組合物中PS、C及OA之濃度通常在粉末形式中較高；然而，粉末營養組合物中PS、C及OA中之每一者之濃度量通常在準備消耗時足以提供各自在復原粉末中之相同量(例如至多約10%等，如先前所闡述)。
如先前所論述，本文所揭示之營養組合物包含PS。所用PS較佳地呈卵磷脂磷脂醯絲胺酸複合物之形式。可使用PS之牛來源及PS之基於大豆之來源。PS之適宜市售來源之實例係購自Cargill公司之Leci-PSTM 30 P或來自Enzymotec公司之Sharp PS 60FP-IP。本文所闡述之調配物及營養組合物以如下量含有PS：其足以向投與調配物或組合物之個體提供約或確切地20mg至600mg、50mg至400mg、100mg至300mg或150mg至250mg PS/天，包含(例如)約或確切地100mg PS/天。在某些實施例中，以兩份/天將調配物或營養組合物投與個體；在某些該等實施例中，調配物或營養組合物以約或確切地10mg至300mg、25mg至200mg、50mg至150mg或75mg至125mg/份之量含有PS。在其他實施例中，可根據除每天兩次外之方案(例如每天一次、每天三次、每天四次等)將調配物或營養組合物投與個體；應理解，可調節一份調配物或營養組合物內所含PS之特定量以達成投與方案，從而向個體每天投與期望總量之PS(如上文所闡述)。
本文所闡述之調配物及營養組合物亦以如下量包含膽鹼：其足以向投與調配物或營養組合物之個體提供約或確切地20mg至600mg、50mg至550mg、100mg至450mg、125mg至200mg或140mg至180mg膽鹼/天，包含(例如)約150mg膽鹼/天或148mg膽鹼/天。在某 些實施例中，以兩份/天將調配物或營養組合物投與個體；在某些該等實施例中，調配物或營養組合物以約或確切地10mg至300mg、25mg至275mg、50mg至225mg、62.5mg至100mg或70mg至90mg/份之量含有膽鹼。在其他實施例中，可根據除每天兩次外之方案(例如每天一次、每天三次、每天四次等)將調配物或營養組合物投與個體；應理解，可調節一份調配物或營養組合物內所含膽鹼之特定量以達成投與方案，從而向個體每天投與期望總量之膽鹼(如上文所闡述)。所用膽鹼通常呈酒石酸鹽、檸檬酸鹽或氯化物鹽之形式。較佳地，膽鹼以酒石酸鹽膽鹼形式用於組合物中。膽鹼之適宜市售來源之實例係購自Balchem公司，New Hampton,New York。
本文所闡述之調配物及營養組合物亦以如下量包含油酸：其足以向投與調配物或營養組合物之個體提供約或確切地0.1g至30g、0.5g至25g、1.5g至15g、5g至12.5g或7.5g至10g油酸/天，包含(例如)9.3g油酸/天。在某些實施例中，以兩份/天將調配物或營養組合物投與個體；在某些該等實施例中，調配物或營養組合物以約或確切地0.1g至15g、0.25g至12.5g、0.75g至7.5g、2.5g至6.25g或3.75g至5g/份之量含有油酸。在其他實施例中，可根據除每天兩次外之方案(例如每天一次、每天三次、每天四次等)將調配物或營養組合物投與個體；應理解，可調節一份調配物或營養組合物內所含油酸之特定量以達成投與方案，從而向個體每天投與期望總量之油酸(如上文所闡述)。油酸之適宜市售來源之實例係購自Fuji Oil,Singapore。
在某些實施例中，本文所闡述之調配物及營養組合物以如下量含有PS、C及OA：其足以每天向投與調配物或營養組合物之個體提供約或確切地20mg至600mg PS、20mg至600mg C及0.1g至30gOA，包含(例如)約或確切地100mg/天PS、約150mg/天或148mg/天C及約或確切地9.3g/天OA。在某些其他實施例中，本文所闡述之調 配物及營養組合物以如下量含有PS、C及OA：其足以每天向投與調配物或營養組合物之個體提供約或確切地50mg至400mg PS、50mg至550mg C及0.5g至25g OA。在其他實施例中，本文所闡述之調配物及營養組合物以如下量含有PS、C及OA：其足以每天向投與調配物或營養組合物之個體提供約或確切地100mg至300mg PS、100mg至450mg C及1.5g至15g OA。在其他實施例中，本文所闡述之調配物及營養組合物以如下量含有PS、C及OA：其足以每天向投與調配物或營養組合物之個體提供約或確切地150mg至250mg PS、125mg至200mg C及5g至12.5g OA。
在某些實施例中，本文所闡述之調配物及營養組合物含有10mg至300mg PS、10mg至300mg C及0.1g至15g OA/份；在某些該等實施例中，每天兩次將調配物或營養組合物投與個體。在某些其他實施例中，本文所闡述之調配物及營養組合物含有25mg至200mg PS、25mg至275mg C及0.25g至12.5g OA/份；在某些該等實施例中，每天兩次將調配物或營養組合物投與個體。在其他實施例中，本文所闡述之調配物及營養組合物含有50mg至150mg PS、50mg至225mg C及0.75g至7.5g OA/份；在某些該等實施例中，每天兩次將調配物或營養組合物投與個體。在其他實施例中，本文所闡述之調配物及營養組合物含有75mg至125mg PS、62.5mg至100mg C及2.5g至6.25g OA/份；在某些該等實施例中，每天兩次將調配物或營養組合物投與個體。
在某些實施例中，將有效量之各磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸提供至個體作為營養組合物之一部分。除提供活性成份之有用調配物外，營養組合物亦包含一或多種幫助滿足個體營養需求之成份。舉例而言，營養組合物可包含脂肪、碳水化合物、蛋白質及其組合。在某些實施例中，營養組合物包含至少一種脂肪來源、至少一種碳水化合 物來源及至少一種蛋白質來源。在一些實施例中，可調配營養組合物以提供用於患有特定疾病或病狀之個體之專用營養產品。已知許多不同來源及類型之蛋白質、脂肪及碳水化合物且可用於包含磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合之營養組合物中。在某些實施例中，營養組合物係呈適於復原成液體之粉末、即飲液體或棒狀物之形式。
在某些實施例中，營養組合物可為固體營養產品。固體營養產品之非限制性實例包含零食及膳食代替產品，包含彼等調配為以下形式者：棒狀物；條；餅乾、麵包、餅或其他烘培商品；冷凍液體；糖果；早點用穀物片；粉末、粒狀固體或其他微粒；薯片或咬片；冷凍或殺菌主菜等等。在某些實施例中，在營養組合物係固體營養產品時，一份可為25克至150克。
在某些實施例中，營養組合物可為營養液體。營養液體之非限制性實例包含零食及膳食代替產品、熱或冷飲料、碳酸或非碳酸飲料、果汁或其他酸性飲料、乳液或基於大豆之飲料、奶昔、咖啡、茶、腸飼組合物等等。通常，將營養液體調配為懸浮液或乳液，但亦可將營養液體調配為任一其他適宜形式，例如澄清液體、溶液、液體凝膠、液體酸乳酪等等。在某些實施例中，在營養組合物係液體營養產品時，一份可為150毫升至500毫升。在某些其他實施例中，在營養組合物係液體時，一份為237毫升(約8液體盎司)。在其他實施例中，在營養組合物係液體時，一份為177毫升至417毫升(約6液體盎司至約14液體盎司)。在其他實施例中，在營養組合物係液體時，一份為207毫升至296毫升(約7液體盎司至10液體盎司)。
在其他實施例中，可將營養組合物調配為半固體或半液體組合物(例如布丁、凝膠、酸乳酪等)以及較習用產品形式(例如膠囊、錠劑、囊片、丸劑等等)。在其他實施例中，營養組合物可呈菱形錠劑、錠劑(例如可咀嚼、經塗覆形式等)、膏、凝膠或酸乳酪之形式。
適用於本文之營養組合物形式之實例包含零食及膳食代替產品，包含彼等調配為棒狀物、條、餅乾或麵包或餅或其他烘培商品、冷凍液體、糖果、早點用穀物片、粉末或粒狀固體或其他微粒、薯片或咬片、冷凍或殺菌主菜等等。營養組合物亦可呈屬固體與液體之間之形式，例如半固體或半液體組合物，例如布丁或凝膠。
適用於本文之液體產品形式之實例包含零食及膳食代替產品、熱或冷飲料、碳酸或非碳酸飲料、果汁或其他酸性飲料、乳液或基於大豆之飲料、奶昔、咖啡、茶、用於藉由鼻飼插管術投與之組合物等等。該等液體組合物最通常調配為懸浮液或乳液，但亦可調配成任一其他適宜形式，例如澄清液體、實質上澄清液體、液體凝膠等等。
可使用磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合來製備用於治療認知病症或用於治療需要認知改良之個體之醫藥。製備醫藥之用途可包含本文所闡述之方法及組合物之各種實施例中的任一者。舉例而言，可製備醫藥以用於治療癡呆或認知功能障礙，或用於經診斷患有癡呆或認知功能障礙之個體。在另一實例性實施例中，各量如下：在醫藥中，磷脂醯絲胺酸之量為10mg至300mg，膽鹼之量為10mg至300mg，且油酸之量為0.1g至15g；在醫藥中，磷脂醯絲胺酸之量為25mg至200mg，膽鹼之量為25mg至275mg，且油酸之量為0.25g至12.5g；在醫藥中，磷脂醯絲胺酸之量為50mg至150mg，膽鹼之量為50mg至225mg，且油酸之量為0.75g至7.5g；或在醫藥中，磷脂醯絲胺酸之量為75mg至125mg，膽鹼之量為62.5mg至100mg，且油酸之量為2.5g至6.25g。
營養組合物包含一或多種幫助滿足個體營養需求之成份。可選營養物可提供至多約1000kcal能量/份或劑量，包含約25kcal至約900kcal、約75kcal至約700kcal、約150kcal至約500kcal、約150kcal至約350kcal或約200kcal至約350kcal/份。
在某些實施例中，營養組合物可包括8克至100克蛋白質/份或10克至100克蛋白質/份。在其他實施例中，營養組合物可包括8克至50克蛋白質/份。在其他實施例中，營養組合物可包括8克至25克蛋白質/份。實際上，可使用任一蛋白質來源，只要其適用於口服營養組合物且另外與營養組合物中之任一其他所選成份或特徵相容。
蛋白質來源可包含但不限於完整、水解及部分水解之蛋白質，其可源自任一已知或另外適宜之來源，例如乳液(例如酪蛋白、乳清)、動物(例如肉、魚)、穀物(例如稻米、玉米)、植物(例如大豆、豌豆)及其組合。蛋白質來源之非限制性實例包含乳蛋白分離物、乳蛋白濃縮物、酪蛋白分離物、乳清蛋白濃縮物、乳清蛋白分離物、乳清蛋白水解物、鈉或鈣酪蛋白鹽、全牛乳、部分或完全脫脂乳液、大豆蛋白分離物、大豆蛋白濃縮物、大豆蛋白水解物、豌豆蛋白濃縮物、豌豆蛋白分離物、豌豆蛋白水解物等等。此外，營養組合物可包含8克至100克蛋白質/份，且可包括任一蛋白質來源或上文所列示各種蛋白質來源中之任一者之任一組合。
在某些實施例中，營養組合物可包含至少一種脂肪來源。在其他實施例中，營養組合物可不包含脂肪，或基本上不包含脂肪(亦即小於0.5克脂肪/份)。在營養組合物含有脂肪之一些實施例中，營養組合物可包括2克至45克至少一種脂肪來源/份。在其他實施例中，營養組合物可包括5克至35克至少一種脂肪來源/份。在其他實施例中，營養組合物可包括15克至30克至少一種脂肪來源/份。
一般而言，可使用任一脂肪來源，只要其適用於口服營養組合物且另外與營養組合物中存在之任一其他所選成份或特徵相容。脂肪來源可源自植物、動物及其組合。用於本文所闡述營養組合物中之適宜脂肪來源之非限制性實例包含椰子油、分餾椰子油、大豆油、玉米油、橄欖油、紅花油、高油酸紅花油、MCT(中鏈三酸甘油酯)油、葵 花籽油、高油酸葵花籽油、棕櫚油、棕櫚仁油、棕櫚油精、芥花籽油、水產油、棉籽油及其組合。
在某些實施例中，營養組合物可包含至少一種碳水化合物來源。在一些實施例中，營養組合物可包括15克至110克至少一種碳水化合物來源/份。在其他實施例中，營養組合物可包括25克至90克至少一種碳水化合物來源/份。在其他實施例中，營養組合物可包括40克至65克至少一種碳水化合物來源/份。
適用於本文所揭示營養組合物中之至少一種碳水化合物來源可較為簡單、複雜或其變化形式或組合。通常，可使用任一碳水化合物來源，只要其適用於口服營養組合物且另外與營養組合物中存在之任一其他所選成份或特徵相容。適用於本文所闡述營養乳液中之碳水化合物其源之非限制性實例可包含麥芽糊精、水解或改質澱粉或玉米澱粉、葡萄糖聚合物、玉米糖漿、玉米糖漿固體、源自稻米之碳水化合物、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖漿、蜂蜜、糖醇(例如麥芽糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇)及其組合。
端視營養組合物之產品調配物(例如固體產品、液體)，本文所闡述營養組合物之某些實施例中存在之至少一種脂肪來源、至少一種蛋白質來源及至少一種碳水化合物來源之量或濃度可在很大程度上有所變化。此外，可基於以下因素來表徵本文所闡述營養組合物之某些實施例中存在之至少一種脂肪來源、至少一種蛋白質來源及至少一種碳水化合物來源之量或濃度：(i)每份營養組合物之總卡路里之百分比；或(ii)每份營養組合物中存在之每一成份之總重量；或(i)及(ii)。舉例而言，在某些實施例中，營養組合物中存在之至少一種脂肪來源、至少一種蛋白質來源及至少一種碳水化合物來源之量或濃度可在下表I及II中所提供實例中展示之範圍內。如先前所論述，在其他實施例中，營養組合物不含脂肪或基本上不含脂肪(亦即小於0.5克/份)。
在某些實施例中，營養組合物包括至少一種脂肪來源及至少一種碳水化合物來源，且至少一種脂肪來源提供5%至80%之卡路里密度/份且至少一種碳水化合物來源提供10%至85%之卡路里密度/份。在其他實施例中，營養組合物包括至少一種脂肪來源及至少一種碳水化合物來源，且至少一種脂肪來源提供10%至65%之卡路里密度/份且至少一種碳水化合物來源提供20%至75%之卡路里密度/份。在其他實施例中，營養組合物包括至少一種脂肪來源及至少一種碳水化合物來源，且至少一種脂肪來源提供30%至50%之卡路里密度/份且至少一種碳水化合物來源提供30%至50%之卡路里密度/份。該等實施例提供使用各種其他成份調配高熱量密度營養組合物之靈活性。
營養組合物亦可包含其他可改質產品之物理、營養、化學、嗜好或處理特性或用作醫藥或其他營養組份之成份。該等可選成份之非限制性實例包含防腐劑、抗氧化劑、乳化劑、緩衝劑、寡果糖、甲基吡啶鉻、醫藥添加劑、著色劑、矯味劑或掩蔽劑、增稠劑及穩定劑、人工甜味劑、水膠體(例如瓜爾膠(guar gum)、黃原膠、角叉菜膠、結 蘭膠、阿拉伯膠)等等。
營養組合物亦可包含維他命、礦物質及其組合。實例性維他命包含但不限於維他命A、維他命E、維他命D2、維他命D3、棕櫚酸維他命A、乙酸維他命E、棕櫚酸維他命C(抗壞血酸棕櫚酸酯)、維他命K、硫胺、核黃素、吡多辛(pyridoxine)、維他命B12、類葫蘿蔔素(例如β-胡蘿蔔素、玉米黃素、葉黃素、番茄紅素)、尼亞新(尼亞新)、葉酸、泛酸、生物素、維他命C、膽鹼、肌醇、其鹽及衍生物及其組合。實例性礦物質包含但不限於鈣、硒、鉀、碘、磷、鎂、鐵、鋅、錳、銅、鈉、鉬、鉻、氯化物及其組合。
可藉由製備所選產品形式(例如營養固體、營養粉末或營養液體)之任一製程或適宜方法(當前已知或在未來已知)來製備營養組合物之各種實施例。許多該等技術為任一給定產品形式(例如營養液體或營養粉末)所已知且可容易地由熟習此項技術者應用於本文所揭示第一、第二、第三及第四實施例之營養組合物之各種實施例。
可藉由製備營養乳液之任一製程或適宜方法來製造液體營養組合物。在一種適宜製造製程中，製備至少三種單獨漿液。該等漿液包含：蛋白質-脂肪(PIF)漿液、碳水化合物-礦物質(CHO-MIN)漿液及蛋白質-水(PIW)漿液。藉由以下方式來形成PIF漿液：加熱並混合選擇用於脂肪組份(在存在時)之任一油且然後添加乳化劑(例如卵磷脂)、脂肪可溶性維他命及總蛋白質之一部分(較佳地約一半乳蛋白濃縮物)且持續加熱及攪動。藉由以下方式來形成CHO-MIN漿液：向水中添加(在加熱及攪動下)礦物質(例如檸檬酸鉀、磷酸氫二鉀、檸檬酸鈉等)、痕量及超痕量礦物質(通常以預混合物形式)及增稠劑或懸浮劑(例如Avicel、結蘭膠、角叉菜膠)。將所得CHO-MIN漿液在繼續加熱並攪動下保持10分鐘，且然後添加其他礦物質(例如氯化鉀、碳酸鎂、碘化鉀等)及/或碳水化合物(例如寡果糖、蔗糖、玉米糖漿等)。 藉由在水中混合剩餘蛋白質(亦即酪蛋白酸鈉、大豆蛋白、乳清蛋白等)來形成PIW漿液。
在加熱及攪動下將三種漿液摻和至一起且將pH調節至期望範圍(通常接近中性，約6.6-7)，然後對組合物實施高溫短時(HTST)處理，在此期間將組合物熱處理，乳化且均質化並冷卻。添加水溶性維他命及抗壞血酸(若適用)，再次調節pH(若需要)，添加矯味劑且可添加任一額外水來將固體含量調節至期望範圍。
可藉由任一適於製備及調配營養粉末之已知收集或另外有效技術來製備營養粉末(例如噴霧乾燥之營養粉末或乾燥混合之營養粉末)。
舉例而言，在營養粉末係噴霧乾燥之營養粉末時，噴霧乾燥步驟可同樣包含任一已知用於或另外適用於產生營養粉末之噴霧乾燥技術。已知用於營養領域之許多不同噴霧乾燥方法及技術，其皆適用於製造本文之噴霧乾燥之營養粉末。
一種製備噴霧乾燥之營養粉末之方法包括形成並均質化包括預消化脂肪及視情況蛋白質、碳水化合物及其他脂肪來源之水性漿液或液體，且然後噴霧乾燥漿液或液體以產生噴霧乾燥之營養粉末。該方法可進一步包括以下步驟：噴霧乾燥、乾燥混合或另外向噴霧乾燥之營養粉末中添加其他營養成份(包含本文所闡述之任一或多種成份)。
其他製備營養產品之適宜方法闡述於(例如)美國專利第6,365,218號(Borschel等人)、美國專利第6,589,576號(Borschel等人)、美國專利第6,306,908號(Carlson等人)、美國專利申請案第20030118703 A1號(Nguyen等人)，該等闡述以引用方式併入本文中以使其與本發明一致。
包含下列實例僅用於闡釋目的，而非意欲限制本發明之範圍。
實例 實例1：液體調配物
適於調配磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合之實例性營養組合物闡述於下表III中，且緊隨其後提供具體成份。
注意：在表III、IV及V中，Mg=毫克，G=克，Mcg=微克，Kcal=千卡且IU=國際單位。
表III中所闡述之營養組合物包含水、玉米糖漿、蔗糖、乳蛋白濃縮物、酪蛋白酸鈉、芥花籽油、玉米油、油酸、寡果糖、大豆蛋白分離物、乳清蛋白濃縮物、檸檬酸鉀、天然及人工矯味劑、磷酸鉀、卵磷脂、纖維素凝膠、氫氧化鎂、碳酸鈣、抗壞血酸、磷酸鈣、氯化膽鹼、磷脂醯絲胺酸、氯化鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、硫酸鋅、纖維素膠、L-肉鹼、角叉菜膠、dl-α-生育酚乙酸酯、右旋糖、硫酸亞鐵、麥芽糊精、菸鹼醯胺、結蘭膠、泛酸鈣、檸檬酸、硫酸銅、硫酸錳、氯化鉻、氯化硫胺鹽酸鹽、椰子油、棕櫚酸維他命A、吡多辛鹽酸鹽、 核黃素、葉酸、生物素、硒酸鈉、鉬酸鈉、碘化鉀、葉綠醌、氰鈷胺及維他命D3。
實例2：糖尿病液體調配物
經調配用於糖尿病個體且適於調配磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合之實例性液體營養組合物提供於下表IV中，且緊隨其後提供具體成份。
表IV中所闡述之液體營養組合物包含水、玉米麥芽糊精、酪蛋白酸鈉及酪蛋白酸鈣、麥芽糖醇糖漿、高油酸紅花油、果糖、大豆蛋白分離物、大豆纖維、短鏈寡果糖、芥花籽油、油酸、磷酸鈣、氯化 鎂、大豆卵磷脂、人工矯味劑、檸檬酸鈉、磷酸鎂、檸檬酸鉀、氯化鉀、磷酸鉀、抗壞血酸、氯化膽鹼、磷脂醯絲胺酸、dl-α-生育酚乙酸酯、結蘭膠、乙醯胺基磺酸鉀、硫酸亞鐵、硫酸鋅、菸鹼醯胺、硫酸錳、泛酸鈣、硫酸銅、蔗糖素、吡多辛鹽酸鹽、氯化硫胺鹽酸鹽、棕櫚酸維他命A、核黃素、氯化鉻、β-胡蘿蔔素、葉酸、生物素、鉬酸鈉、碘化鉀、硒酸鈉、葉綠醌、氰鈷胺及維他命D3。
實例3：無脂肪液體調配物
適於調配磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合之基本上不含脂肪、具有澄清果汁樣外觀及酸性pH之實例性液體營養組合物提供於下表V中，且緊隨其後提供具體成份。
表V中所闡述之液體營養組合物包含水、玉米糖漿固體、糖、乳清蛋白分離物及小於0.5%之下列物質：油酸、磷脂醯絲胺酸、氯化膽鹼、檸檬酸、天然及人工矯味劑、磷酸、抗壞血酸、乙醯胺基磺酸鉀、蔗糖素、硫酸鋅、dl-α-生育酚乙酸酯、硫酸亞鐵、菸鹼醯胺、硫 酸錳、泛酸鈣、硫酸銅、FD&C黃色6號、棕櫚酸維他命A、氯化硫胺鹽酸鹽、吡多辛鹽酸鹽、FD&C紅色40號、核黃素、葉酸、氯化鉻、鉬酸鈉、生物素、碘化鉀、硒酸鈉、葉綠醌、維他命D3及氰鈷胺。
實例4
在此實例中，分析在小鼠中針對NMDAR依賴性海馬LTP投與氯化膽鹼(單獨)。如本文中所使用，術語AMPA係α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸之縮寫；術語AMPA受體及AMPAR可互換使用。如本文中所使用，術語NMDA係N-甲基-D-天門冬胺酸或N-甲基-D-天門冬胺酸鹽之縮寫；術語NMDA受體及NMDAR可互換使用。
海馬中AMPA及NMDA受體調介之麩胺酸能突觸傳遞強度之長效變化(稱為海馬突觸可塑性)係學習及記憶中之關鍵潛在分子機制。AMPA及NMDA依賴性海馬突觸可塑性與因應NMDAR活化AMPA受體在突觸處之運輸及遞送有關。先前研究已展示，在與衰老或阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)發作有關之認知下降中，AMPA及NMDA突觸傳遞強度因NMDA及AMPA受體之內在化而受損，從而導致突觸處之NMDAR及AMPAR表現產生缺陷。在學習期間，神經元活化引起麩胺酸鹽之突觸前釋放，從而使得活化突觸後AMPA及NMDA受體。活化突觸後AMPA受體使得Na+離子發生流動，從而導致突觸後神經元發生去極化。此去極化消除了Mg2+對NMDA受體之阻斷，從而使得打開Na+及Ca2+離子之NMDA受體通道。已知藉助NMDA受體之Ca2+流入會觸發細胞內信號傳導級聯、尤其Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白質激酶(CaMKII)之磷酸化，CaMKII磷酸化AMPA受體並調變通道性質，最終產生長期增效作用(LTP)(突觸可塑性(學習及記憶)之生理學關聯)。
因此，在此實例中，使用NMDAR依賴性海馬LTP作為評價氯化膽鹼改良或提升認知功能之效能之生理學標記物。為評估膽鹼改良或提升認知功能之效能，記錄活體外海馬腦切片上之NMDAR依賴性 LTP。
使用7-9週齡C57/Black6小鼠(來自Elevage Janvier,Le Genest St Isle,France)實施實驗。根據用於動物護理之法國及歐洲立法(French and European legislation)將動物圈養並使用。藉由快速斷頭術在並無先前麻醉下將小鼠處死。迅速取出腦並浸泡於具有下列組成之冰冷充氧緩衝液中：
使用MacIlwain組織切片機切割海馬切片(350微米)並在室溫下於具有下列組成之人工腦脊髓液(ACSF)中培育至少60分鐘：
在實驗期間，使用充氧ACSF連續灌注切片。
氯化膽鹼(粉末形式；分子量=139.62克/莫耳)以100毫莫耳濃度 儲備溶液形式溶於Milli-Q水中，等分並儲存於-20℃下直至使用。將等分試樣解凍並在實驗之每一天渦旋且然後稀釋至ACSF中以達到最終濃度。將D(-)-2-胺基-5-磷醯基戊酸(D-AP5)(參考編號：Ab120003,Abcam，批號：APN11040-2-2)以30毫莫耳濃度儲備溶液形式溶於Milli-Q水中，等分並儲存於-20℃下直至使用。將等分試樣解凍並在實驗之每一天渦旋且然後以1000×稀釋至ACSF中以達到30微莫耳之最終濃度。將2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮(NBQX)(參考編號：Ab120045,Abcam，批號：APN10009-4-1)以10毫莫耳濃度儲備溶液形式溶於DMSO(二甲基亞碸)中，等分並儲存於-20℃下直至使用。將等分試樣解凍並在實驗之每一天渦旋且然後以1000×稀釋至ACSF中以達到10微莫耳之最終濃度。
使用MEA裝備記錄所有數據，MEA裝備係購自MultiChannel Systems MCS GmbH(Reutlingen,Germany)且由4通道刺激生成器及連結至60通道A/D卡之60通道放大器頭台構成。用於刺激、記錄及分析之軟體分別係購自Multi Channel Systems：MC Stim(3.2.4版)及MC Rack(4.0.0版)。使用由60個間隔100μm之尖型60-μm高電極組成之3維MEA(Ayanda Biosystems,S.A.,CH-1015 Lausanne,Switzerland)實施所有實驗。MEA電極係由450kΩ<阻抗<600kΩ之鉑製得。
將350-μm厚小鼠海馬切片佈置於多電極陣列(100μm遠電極)上。選擇一個電極來刺激CA3/CA1界面處之Schaeffer絡脈。實施I/O曲線以監測以100μA步長在100μA與800μA(微安)之間刺激之誘發反應。刺激為單極雙相電流脈衝(60微秒負電流且然後60微秒正電流)，其經設定以誘發40%之最大幅值反應(如使用I/O曲線所測定)且每30秒進行施加以誘發CA1區域中之「反應」(亦即場興奮性突觸後電位；fEPSP)。
亦分析短期記憶形成，其伴隨有藉由弱強直刺激(tetanus)誘導之 氯化膽鹼對NMDA依賴性LTP之弱增效作用效應。在經10分鐘時段驗證fEPSP之基線穩定性以誘發弱增效作用後，使用弱強直刺激(以100Hz、0.1s、20% IMAX刺激10次(Kanno等人，Brain research,2004))。在大約40分鐘時段內追蹤弱強直刺激誘導之增效作用。
若誘發反應(fEPSP)滿足標準操作程序中所闡述之品質準則：校正位置、穩定基線(在連續10分鐘期間於+/- 10%內波動)、在扣除背景雜訊之後之幅值>100μV，則其將其記錄。在5kHz下同時採樣來自所選電極之fEPSP並記錄於PC之硬盤上直至離線分析。與之同時，在線編譯(使用MC Rack程式)所選電極之fEPSP幅值以監測及追蹤實驗之性能。在用於離線分析之標準電子資料表文件中對數據繪圖。因在每一實驗結束時自緊隨傳入路徑刺激之麩胺酸能突觸傳遞產生fEPSP，故對切片灌注10μM NBQX以驗證突觸傳遞之麩胺酸能性質以及扣除個體電極層面下之背景雜訊。平行記錄對照LTP，其中自與用於評估化合物之動物相同之動物來製備海馬切片。
在實驗期間，使用ACSF溶液(經95% O2-5% CO2鼓泡)以3毫升/分鐘之速率利用蠕動幫浦連續灌注切片(MEA室體積：約1毫升)。在切換溶液之後20秒達成MEA室中之完全溶液交換。在即將到達MEA室之前使用經加熱灌注套管(PH01,MultiChannel Systems,Reutlingen,Germany)在37℃連續預加熱灌注液體。使用位於MEA放大器頭台中之珀爾帖元件(Peltier element)將MEA室之溫度維持於37℃ +/- 0.1℃。
使用重複量測之雙向ANOVA及隨後之事後邦弗朗尼測試(Bonferroni test)來分析相同實驗條件之I/O曲線。使用單向ANOVA及隨後之事後鄧奈特測試(Dunnett test)來分析相同實驗條件之LTP。使用Prism 5.0軟體實施統計學分析。對於整個研究中所使用之統計學測試而言，P<0.05之P臨界值視為顯著。
如圖1A-1E中所示，30微莫耳濃度、40微莫耳濃度及50微莫耳濃 度之氯化膽鹼顯著提升由弱強直刺激(10個刺激，在100Hz下施加0.1秒)誘導之NMDAR依賴性海馬LTP。在10微莫耳濃度、15微莫耳濃度及20微莫耳濃度，氯化膽鹼並不對NMDAR依賴性海馬LTP產生任何效應。弱刺激得到弱增效作用，例如通常發生於短期記憶形成期間者。
實例5
在此實例中，分析在小鼠中投與油酸(乙酯；分子量=310.51g/mol)對於NMDAR依賴性海馬LTP之效應。如本文中所使用，術語AMPA係α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸之縮寫；術語AMPA受體及AMPAR互換使用。如本文中所使用，術語NMDA係N-甲基-D-天門冬胺酸或N-甲基-D-天門冬胺酸鹽之縮寫；術語NMDA受體及NMDAR互換使用。
海馬中AMPA及NMDA受體調介之麩胺酸能突觸傳遞強度之長效變化(稱為海馬突觸可塑性)係學習及記憶中之關鍵潛在分子機制。AMPA及NMDA依賴性海馬突觸可塑性與因應NMDAR活化AMPA受體在突觸處之運輸及遞送有關。先前研究已展示，在與衰老或阿茲海默氏病發作有關之認知下降中，AMPA及NMDA突觸傳遞強度因NMDA及AMPA受體之內在化而受損，從而導致突觸處之NMDAR及AMPAR表現產生缺陷。在學習期間，神經元活化引起麩胺酸鹽之突觸前釋放，從而使得活化突觸後AMPA及NMDA受體。活化突觸後AMPA受體使得Na+離子發生流動，從而導致突觸後神經元發生去極化。此去極化消除了Mg2+對NMDA受體之阻斷，從而使得打開Na+及Ca2+離子之NMDA受體通道。已知藉助NMDA受體之Ca2+流入會觸發細胞內信號傳導級聯、尤其Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白質激酶(CaMKII)之磷酸化，CaMKII磷酸化AMPA受體並調變通道性質，最終產生長期增效作用(LTP)(突觸可塑性(學習及記憶)之生理學關聯)。
因此，在此實例中，使用NMDAR依賴性海馬LTP作為評價效能油酸改良或提升認知功能之生理學標記物。為評估油酸改良或提升認知功能之效能，記錄活體外海馬腦切片上之NMDAR依賴性LTP。
使用7-9週齡C57/Black6小鼠(來自Elevage Janvier,Le Genest St Isle,France)實施實驗。根據用於動物護理之法國及歐洲立法將動物圈養並使用。藉由快速斷頭術在並無先前麻醉下將小鼠處死。迅速取出腦並浸泡於具有下列組成之冰冷充氧緩衝液中：
使用MacIlwain組織切片機切割海馬切片(350微米)並在室溫下於具有下列組成之人工腦脊髓液(ACSF)中培育至少60分鐘：
在實驗期間，使用充氧ACSF連續灌注切片。
以存於二甲基亞碸(DMSO)中之100毫莫耳濃度儲備溶液形式新製油酸乙酯(粉末形式；分子量=310.51克/莫耳)。然後將等分試樣稀釋至ACSF中以達到最終濃度。將D-AP5(參考編號：Ab120003,Abcam，批號：APN11040-2-2)以30毫莫耳濃度儲備溶液形式溶於Milli-Q水中，等分並儲存於-20℃下直至使用。將等分試樣解凍並在實驗之每一天渦旋且然後以1000×稀釋至ACSF中以達到30微莫耳之最終濃度。將NBQX(參考編號：Ab120045,Abcam，批號：APN10009-4-1)以10毫莫耳濃度儲備溶液形式溶於DMSO(二甲基亞碸)中，等分並儲存於-20℃下直至使用。將等分試樣解凍並在實驗之每一天渦旋且然後以1000×稀釋至ACSF中以達到10微莫耳之最終濃度。
使用MEA裝備記錄所有數據，MEA裝備係購自MultiChannel Systems MCS GmbH(Reutlingen,Germany)且由4通道刺激生成器及連結至60通道A/D卡之60通道放大器頭台構成。用於刺激、記錄及分析之軟體分別係購自Multi Channel Systems：MC Stim(3.2.4版)及MC Rack(4.0.0版)。使用由60個間隔100μm之尖型60-μm高電極組成之3維MEA(Ayanda Biosystems,S.A.,CH-1015 Lausanne,Switzerland)實施所有實驗。MEA電極係由450kΩ<阻抗<600kΩ之鉑製得。
將350-μm厚小鼠海馬切片佈置於多電極陣列(100μm遠電極)上。選擇一個電極來刺激CA3/CA1界面處之Schaeffer絡脈。實施I/O曲線以監測以100μA步長在100μA與800μA(微安)之間刺激之誘發反應。刺激為單極雙相電流脈衝(60微秒負電流且然後60微秒正電流)，其經設定以誘發40%之最大幅值反應(如使用I/O曲線所測定)且每30秒進行施加以誘發CA1區域中之「反應」(亦即場興奮性突觸後電位；fEPSP)。
分析油酸對於藉由弱強直刺激誘導之NMDA依賴性LTP之效應。 在經10分鐘時段驗證fEPSP之基線穩定性以誘發弱增效作用後，使用弱強直刺激(以100Hz、0.1s、20%IMAX刺激10次(Kanno等人，Brain research,2004))。在大約40分鐘時段內追蹤弱強直刺激誘導之增效作用。
若誘發反應(fEPSP)滿足標準操作程序中所闡述之品質準則：校正位置、穩定基線(在連續10分鐘期間於+/- 10%內波動)、在扣除背景雜訊之後之幅值>100μV，則其將其記錄。在5kHz下同時採樣來自所選電極之fEPSP並記錄於PC之硬盤上直至離線分析。與之同時，在線編譯(使用MC Rack程式)所選電極之fEPSP幅值以監測及追蹤實驗之性能。在用於離線分析之標準電子資料表文件中對數據繪圖。因在每一實驗結束時自緊隨傳入路徑刺激之麩胺酸能突觸傳遞產生fEPSP，故對切片灌注10μM NBQX以驗證突觸傳遞之麩胺酸能性質以及扣除個體電極層面下之背景雜訊。平行記錄對照LTP，其中自與用於評估化合物之動物相同之動物來製備海馬切片。
在實驗期間，使用ACSF溶液(經95% O2-5% CO2鼓泡)以3毫升/分鐘之速率利用蠕動幫浦(MEA室體積：約1毫升)連續灌注切片。在切換溶液之後20秒達成MEA室中之完整溶液交換。在即將到達MEA室之前使用經加熱灌注套管(PH01,MultiChannel Systems,Reutlingen,Germany)將灌注液體在37℃下連續預加熱。使用位於MEA放大器頭台中之珀爾帖元件將MEA室之溫度維持於37℃ +/- 0.1℃。
使用重複量測之雙向ANOVA及隨後之事後邦弗朗尼測試來分析來自相同實驗條件之I/O曲線。使用單向ANOVA及隨後之事後鄧奈特測試來分析來自相同實驗條件之LTP。藉由使用Prism 5.0軟體實施統計學分析。對於在整個研究中所使用之統計學測試而言，P<0.05之P臨界值視為顯著。
如圖2A-2D中所展示，20μM及30μM下之油酸(乙酯)顯著提升由 弱強直刺激(10個刺激，在100Hz下施加，0.1秒)誘導之NMDAR依賴性海馬LTP。在10μM下，油酸並不對NMDAR依賴性海馬LTP產生任一效應。弱刺激得到弱增效作用，例如通常出現於短期記憶形成期間者。
實例6
在此實例中，分析在小鼠中針對NMDAR依賴性海馬LTP投與油酸(乙酯)及氯化膽鹼之組合。如本文中所使用，術語AMPA係α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸之縮寫；術語AMPA受體及AMPAR可互換使用。如本文中所使用，術語NMDA係N-甲基-D-天門冬胺酸或N-甲基-D-天門冬胺酸鹽之縮寫；術語NMDA受體及NMDAR可互換使用。
海馬中AMPA及NMDA受體調介之麩胺酸能突觸傳遞強度之長效變化(稱為海馬突觸可塑性)係學習及記憶中之關鍵潛在分子機制。AMPA及NMDA依賴性海馬突觸可塑性與因應NMDAR活化AMPA受體在突觸處之運輸及遞送有關。先前研究已展示，在與衰老或阿茲海默氏病發作有關之認知下降中，AMPA及NMDA突觸傳遞強度因NMDA及AMPA受體之內在化而受損，從而導致突觸處之NMDAR及AMPAR表現產生缺陷。在學習期間，神經元活化引起麩胺酸鹽之突觸前釋放，從而使得活化突觸後AMPA及NMDA受體。活化突觸後AMPA受體使得Na+離子發生流動，從而導致突觸後神經元發生去極化。此去極化消除了Mg2+對NMDA受體之阻斷，從而使得打開Na+及Ca2+離子之NMDA受體通道。已知藉助NMDA受體之Ca2+流入會觸發細胞內信號傳導級聯、尤其Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白質激酶(CaMKII)之磷酸化，CaMKII磷酸化AMPA受體並調變通道性質，最終產生長期增效作用(LTP)(突觸可塑性(學習及記憶)之生理學關聯)增效作用。
因此，在此實例中，使用NMDAR依賴性海馬LTP作為評價油酸 及膽鹼之組合改良或提升認知功能之效能之生理學標記物。為評估油酸及膽鹼之組合改良或提升認知功能之效能，在活體外海馬腦切片上記錄NMDAR依賴性LTP。
使用7-9週齡C57/Black6小鼠(來自Elevage Janvier,Le Genest St Isle,France)實施實驗。根據用於動物護理之法國及歐洲立法將動物圈養並使用。藉由快速斷頭術在並無先前麻醉下將小鼠處死。迅速取出腦並浸泡於具有下列組成之冰冷充氧緩衝液中：
使用MacIlwain組織切片機切割海馬切片(350微米)並在室溫下於具有下列組成之人工腦脊髓液(ACSF)中培育至少60分鐘：
在實驗期間，使用充氧ACSF連續灌注切片。
將氯化膽鹼以存於Milli-Q水中之100毫莫耳濃度儲備溶液形式溶於Milli-Q水中並儲存於-20℃下直至使用。將油酸乙酯溶於DMSO中。將氯化膽鹼之等分試樣解凍並在實驗之每一天渦旋。在實驗當天新製油酸乙酯。將油酸及氯化膽鹼稀釋至ACSF中以達到最終濃度。將D-AP5(參考編號：Ab120003,Abcam，批號：APN11040-2-2)以30毫莫耳濃度儲備溶液形式溶於Milli-Q水中，等分並儲存於-20℃下直至使用。將等分試樣解凍並在實驗之每一天渦旋且然後以1000×稀釋至ACSF中以達到30微莫耳之最終濃度。將NBQX(參考編號：Ab120045,Abcam，批號：APN10009-4-1)以10毫莫耳濃度儲備溶液形式溶於DMSO(二甲基亞碸)中，等分並儲存於-20℃下直至使用。將等分試樣解凍並在實驗之每一天渦旋且然後以1000×稀釋至ACSF中以達到10微莫耳之最終濃度。
使用MEA裝備記錄所有數據，MEA裝備係購自MultiChannel Systems MCS GmbH(Reutlingen,Germany)且由4通道刺激生成器及連結至60通道A/D卡之60通道放大器頭台構成。用於刺激、記錄及分析之軟體分別係購自Multi Channel Systems：MC Stim(3.2.4版)及MC Rack(4.0.0版)。使用由60個間隔100μm之尖型60-μm高電極組成之3維MEA(Ayanda Biosystems,S.A.,CH-1015 Lausanne,Switzerland)實施所有實驗。MEA電極係由450kΩ<阻抗<600kΩ之鉑製得。
將350-μm厚小鼠海馬切片佈置於多電極陣列(100μm遠電極)上。選擇一個電極來刺激CA3/CA1界面處之Schaeffer絡脈。實施I/O曲線以監測以100μA步長在100μA與800μA(微安)之間刺激之誘發反應。刺激為單極雙相電流脈衝(60微秒負電流且然後60微秒正電流)，其經設定以誘發40%之最大幅值反應(如使用I/O曲線所測定)且每30秒進行施加以誘發CA1區域中之「反應」(亦即場興奮性突觸後電位；fEPSP)。
分析油酸及氯化膽鹼之組合對藉由弱強直刺激誘導之NMDA依賴性LTP之效應。在經10分鐘時段驗證fEPSP之基線穩定性以誘發弱增效作用後，使用弱強直刺激(以100Hz、0.1s、20% IMAX刺激10次(Kanno等人，Brain research,2004))。在大約40分鐘時段內追蹤弱強直刺激誘導之增效作用。
若誘發反應(fEPSP)滿足標準操作程序中所闡述之品質準則：校正位置、穩定基線(在連續10分鐘期間於+/- 10%內波動)、在扣除背景雜訊之後之幅值>100μV，則其將其記錄。在5kHz下同時採樣來自所選電極之fEPSP並記錄於PC之硬盤上直至離線分析。與之同時，在線編譯(使用MC Rack程式)所選電極之fEPSP幅值以監測及追蹤實驗之性能。在用於離線分析之標準電子資料表文件中對數據繪圖。因在每一實驗結束時自緊隨傳入路徑刺激之麩胺酸能突觸傳遞產生fEPSP，故對切片灌注10μM NBQX以驗證突觸傳遞之麩胺酸能性質以及扣除個體電極層面下之背景雜訊。平行記錄對照LTP，其中自與用於評估化合物之動物相同之動物來製備海馬切片。
在實驗期間，使用ACSF溶液(經95% O2-5% CO2鼓泡)以3毫升/分鐘之速率利用蠕動幫浦(MEA室體積：約1毫升)連續灌注切片。切換溶液之後20秒達成MEA室中之完整溶液交換。在即將到達MEA室之前使用經加熱灌注套管(PH01,MultiChannel Systems,Reutlingen,Germany)將灌注液體在37℃下連續預加熱。使用位於MEA放大器頭台中之珀爾帖元件將MEA室之溫度維持於37℃ +/- 0.1℃。
使用重複量測之雙向ANOVA及隨後之事後邦弗朗尼測試來分析來自相同實驗條件之I/O曲線。使用單向ANOVA及隨後之事後鄧奈特測試來分析來自相同實驗條件之LTP。藉由使用Prism 5.0軟體實施統計學分析。對於在整個研究中所使用之統計學測試而言，P<0.05之P臨界值視為顯著。
實例7
在此實例中，分析在小鼠中針對NMDAR依賴性海馬LTP投與油酸(乙酯)、氯化膽鹼及大豆-PS之組合。如本文中所使用，術語AMPA係α-胺基-3-羥基-5-甲基1-4-異噁唑丙酸之縮寫；術語AMPA受體及AMPAR可互換使用。如本文中所使用，術語NMDA係N-甲基-D-天門冬胺酸或N-甲基-D-天門冬胺酸鹽之縮寫；術語NMDA受體及NMDAR可互換使用。
海馬中AMPA及NMDA受體調介之麩胺酸能突觸傳遞強度之長效變化(稱為海馬突觸可塑性)係學習及記憶中之關鍵潛在分子機制。AMPA及NMDA依賴性海馬突觸可塑性與因應NMDAR活化AMPA受體在突觸處之運輸及遞送有關。先前研究已展示，在與衰老或阿茲海默氏病發作有關之認知下降中，AMPA及NMDA突觸傳遞強度因NMDA及AMPA受體之內在化而受損，從而導致突觸處之NMDAR及AMPAR表現產生缺陷。在學習期間，神經元活化引起麩胺酸鹽之突觸前釋放，從而使得活化突觸後AMPA及NMDA受體。活化突觸後AMPA受體使得Na+離子發生流動，從而導致突觸後神經元發生去極化。此去極化消除了Mg2+對NMDA受體之阻斷，從而使得打開Na+及Ca2+離子之NMDA受體通道。已知藉助NMDA受體之Ca2+流入會觸發細胞內信號傳導級聯、尤其Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白質激酶(CaMKII)之磷酸化，CaMKII磷酸化AMPA受體並調變通道性質，最終產生長期增效作用(LTP)(突觸可塑性(學習及記憶)之生理學關聯)增效作用。
因此，在此實例中，使用NMDAR依賴性海馬LTP作為評價油酸、氯化膽鹼及大豆-PS之組合改良或提升認知功能之效能之生理學標記物。為評估油酸、氯化膽鹼及大豆-PS之組合改良或提升認知功能之效能，在活體外海馬腦切片上記錄NMDAR依賴性LTP。
使用7-9週齡C57/Black6小鼠(來自Elevage Janvier,Le Genest St Isle,France)實施實驗。根據用於動物護理之法國及歐洲立法將動物圈養並使用。藉由快速斷頭術在並無先前麻醉下將小鼠處死。迅速取出腦並浸泡於具有下列組成之冰冷充氧緩衝液中：
使用MacIlwain組織切片機切割海馬切片(350微米)並在室溫下於具有下列組成之人工腦脊髓液(ACSF)中培育至少60分鐘：
在實驗期間，使用充氧ACSF連續灌注切片。將氯化膽鹼以存於Milli-Q水中之100毫莫耳濃度儲備溶液形式溶於Milli-Q水中並儲存於-20℃下直至使用。將油酸乙酯溶於DMSO中。將氯化膽鹼之等分試樣解凍並在實驗之每一天渦旋。在實驗當天新製油酸乙酯。將油酸及氯化膽鹼稀釋至ACSF中以達到最終濃度。使用1,2-二油醯基-sn-甘油-3- 磷酸膽鹼(DOPC)製備呈63.4mM儲備溶液形式之大豆-PS脂質體。將大豆-PS直接溶於ACSF中以達到其最終濃度(2.5、5、10及30μM)。對照DOPC脂質體溶液(由Avanti Polar Lipids公司供給)係5.4mM儲備溶液。因大豆-PS：DOPC比率為9：1，將DOPC之最終濃度調節至10μM(基於擬測試之可能之最高大豆-PS濃度)。將D-AP5(參考編號：Ab120003,Abcam，批號：APN11040-2-2)以30毫莫耳濃度儲備溶液形式溶於Milli-Q水中，等分並儲存於-20℃下直至使用。將等分試樣解凍並在實驗之每一天渦旋且然後以1000×稀釋至ACSF中以達到30微莫耳之最終濃度。將NBQX(參考編號：Ab120045,Abcam，批號：APN10009-4-1)以10毫莫耳濃度儲備溶液形式溶於DMSO(二甲基亞碸)中，等分並儲存於-20℃下直至使用。將等分試樣解凍並在實驗之每一天渦旋且然後以1000×稀釋至ACSF中以達到10微莫耳之最終濃度。
使用MEA裝備記錄所有數據，MEA裝備係購自MultiChannel Systems MCS GmbH(Reutlingen,Germany)且由4通道刺激生成器及連結至60通道A/D卡之60通道放大器頭台構成。用於刺激、記錄及分析之軟體分別係購自Multi Channel Systems：MC Stim(3.2.4版)及MC Rack(4.0.0版)。使用由60個間隔100μm之尖型60-μm高電極組成之3維MEA(Ayanda Biosystems,S.A.,CH-1015 Lausanne,Switzerland)實施所有實驗。MEA電極係由450kΩ<阻抗<600kΩ之鉑製得。
將350-μm厚小鼠海馬切片佈置於多電極陣列(100μm遠電極)上。選擇一個電極來刺激CA3/CA1界面處之Schaeffer絡脈。實施I/O曲線以監測以100μA步長在100μA與800μA(微安)之間刺激之誘發反應。刺激為單極雙相電流脈衝(60微秒負電流且然後60微秒正電流)，其經設定以誘發40%之最大幅值反應(如使用I/O曲線所測定)且每30秒進行施加以誘發CA1區域中之「反應」(亦即場興奮性突觸後電位； fEPSP)。
分析油酸、氯化膽鹼及大豆-PS之組合對藉由弱強直刺激誘導之NMDA依賴性LTP之效應。在經10分鐘時段驗證fEPSP之基線穩定性以誘發弱增效作用後，使用弱強直刺激(以100Hz、0.1s、20% IMAX刺激10次(Kanno等人，Brain research,2004))。在大約40分鐘時段內追蹤弱強直刺激誘導之增效作用。
若誘發反應(fEPSP)滿足標準操作程序中所闡述之品質準則：校正位置、穩定基線(在連續10分鐘期間於+/- 10%內波動)、在扣除背景雜訊之後之幅值>100μV，則其將其記錄。在5kHz下同時採樣來自所選電極之fEPSP並記錄於PC之硬盤上直至離線分析。與之同時，在線編譯(使用MC Rack程式)所選電極之fEPSP幅值以監測及追蹤實驗之性能。在用於離線分析之標準電子資料表文件中對數據繪圖。因在每一實驗結束時自緊隨傳入路徑刺激之麩胺酸能突觸傳遞產生fEPSP，故對切片灌注10μM NBQX以驗證突觸傳遞之麩胺酸能性質以及扣除個體電極層面下之背景雜訊。平行記錄對照LTP，其中自與用於評估化合物之動物相同之動物來製備海馬切片。
在實驗期間，使用ACSF溶液(經95% O2-5% CO2鼓泡)以3毫升/分鐘之速率利用蠕動幫浦(MEA室體積：約1毫升)連續灌注切片。切換溶液之後20秒達成MEA室中之完整溶液交換。在即將到達MEA室之前使用經加熱灌注套管(PH01,MultiChannel Systems,Reutlingen,Germany)將灌注液體在37℃下連續預加熱。使用位於MEA放大器頭台中之珀爾帖元件將MEA室之溫度維持於37℃ +/- 0.1℃。
使用重複量測之雙向ANOVA及隨後之事後邦弗朗尼測試來分析來自相同實驗條件之I/O曲線。使用單向ANOVA及隨後之事後鄧奈特測試來分析來自相同實驗條件之LTP。藉由使用Prism 5.0軟體實施統計學分析。對於在整個研究中所使用之統計學測試而言，P<0.05之P 臨界值視為顯著。
實例8
在此實例中，分析不同劑量之PS(大豆)、膽鹼及油酸單獨及/或其組合提升動物模型中之認知功能之效能。基於對活體內(動物模型)乙醯基膽鹼含量以及長期增效作用(LTP)之效應來量測PS、膽鹼及油酸對認知功能之效能。舉例而言，單獨或組合使用一定劑量(例如1g/Kg體重之油酸、10mg/Kg體重之PS(大豆)及15mg/Kg體重之膽鹼)來測定潛在協同或加和效應或互補作用模式。乙醯基膽鹼(ACh)空乏及膽鹼能神經元系統之所得機能減退係認知功能障礙之主要病因之一。
海馬中AMPA及NMDA受體調介之麩胺酸能突觸傳遞強度之長效變化(稱為海馬突觸可塑性)係學習及記憶中之關鍵潛在分子機制。AMPA及NMDA依賴性海馬突觸可塑性與因應NMDAR活化AMPA受體在突觸處之運輸及遞送有關。先前研究已展示，在與衰老或阿茲海默氏病發作有關之認知下降中，AMPA及NMDA突觸傳遞強度因NMDA及AMPA受體之內在化而受損，從而導致突觸處之NMDAR及AMPAR表現產生缺陷。在學習期間，神經元活化引起麩胺酸鹽之突觸前釋放，從而使得活化突觸後AMPA及NMDA受體。活化突觸後AMPA受體使得Na+離子發生流動，從而導致突觸後神經元發生去極化。此去極化消除了Mg2+對NMDA受體之阻斷，從而使得打開Na+及Ca2+離子之NMDA受體通道。已知藉助NMDA受體之Ca2+流入會觸發細胞內信號傳導級聯、尤其Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白質激酶(CaMKII)之磷酸化，CaMKII磷酸化AMPA受體並調變通道性質，最終產生長期增效作用(LTP)(突觸可塑性(學習及記憶)之生理學關聯)增效作用。
在此實例中，使用海馬LTP作為評價PS(大豆)、膽鹼及油酸改良或提升認知功能之效能之生理學標記物。為評估PS(大豆)、膽鹼及油 酸改良或提升認知功能之效能，在活體內記錄海馬LTP。
在此實例中，在齧齒類動物模型(大鼠)中分析在活體內針對海馬LTP投與油酸(乙酯)、氯化膽鹼及PS(大豆)之組合。如本文中所使用，術語AMPA係α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸之縮寫；術語AMPA受體及AMPAR可互換使用。如本文中所使用，術語NMDA係N-甲基-D-天門冬胺酸或N-甲基-D-天門冬胺酸鹽之縮寫；術語NMDA受體及NMDAR可互換使用。
將雄性成年斯普拉-道來氏大鼠(Sprague Dawleyrat)(280-350g；Harlan或Charles River)用於實驗。在手術之前，將動物分組圈養(每組5只動物)於塑膠籠中並隨意接受食物及水。在手術之前，將動物接受特定膳食(Teklad通用18%蛋白質齧齒動物膳食(Teklad Global 18% Protein Rodent Diet)，2018S)三週。自動控制光循環、溫度及濕度。光小時為07：00-19：00。連續監測溫度及濕度，從而其值分別保持於22℃±2℃及55%±15%之目標範圍內。在需要時，使用2%異氟烷及O2將大鼠麻醉。在手術之前，於手術及恢復期間投與非那定(Fynadine)(1mg/kg，皮下)用於鎮痛。使用布比卡因(bupivacaine)及腎上腺素(adrenaline)之混合物在切開位點處局部麻醉。
將每一動物置於立體定位框架(Kopf Instruments,USA)中。根據Paxinos及Watson(1982)腦圖譜將一外管插入兩個腦半球中。每一外管貼合具有hospal膜之4mm暴露表面之I型探針(Brainlink,the Netherlands)。置入外管以在下列坐標處定位探針尖端：AP -5.3mm(至前囟點)、側向+/-4.8mm(至中線)、腹側-8.0mm(至硬腦膜)且將齒條設定於-3.3mm(對應於腹側海馬)。使用牙科用黏固劑及不銹鋼螺釘將外管固定至顱骨上。在手術之後，個體地或每籠兩隻動物圈養動物；隨意獲得食物及水。使動物急性地及在6週期間藉由口服管飼接受化合物及/或化合物組合(亦即大豆-PS、膽鹼及油酸)。在微透析 實驗(在第1及42天)期間，動物亦接受化合物及/或化合物組合。
在手術之後，單獨或組合投與PS(大豆)、膽鹼及油酸至少4天。舉例而言，使用諸如1g/Kg體重之油酸、10mg/Kg體重之PS(大豆)及15mg/Kg體重之膽鹼等劑量。在實驗當天，使用撓性PEEK管將大鼠中之探針連結至微灌注幫浦(注射器幫浦UV 8301501,TSE,Germany)並使用人工腦脊髓液(灌注液，其含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2及1.2mM MgCl2)以1.5μl/分鐘之流速灌注。在預穩定2小時之後，藉由自動流分收集器(CMA 142,Sweden)經20分鐘時段將微透析試樣離線收集至已含有10μL0.02M甲酸/抗壞血酸之微型瓶中。收集三份試樣用於基礎濃度測定且在使用化合物刺激之後收集12份試樣。在收集之後，將試樣儲存於-80℃下用於乙醯基膽鹼分析，如下文所提及。在慢性實驗之後，將大鼠處死且取出腦並儲存在-80℃下用於後續使用。
藉由具有串聯質譜(MS/MS)檢測之HPLC來測定神經遞質濃度。使用由API 3000、4000或5000 MS/MS檢測器及渦輪離子噴霧界面(皆來自Applied Biosystems,the Netherlands)組成之API 3000、4000或5000 MS/MS系統來實施MS分析。使用AnalystTM數據系統(Applied Biosystem，1.4.2/1.5.1版)校準數據並量化。
對於活體內LTP研究而言，將雄性成年斯普拉-道來氏大鼠(280-350g；來自Harlan或Charles River)用於實驗。在手術之前，將動物分組圈養(每組5只動物)於塑膠籠中並隨意接受食物及水。自動控制光循環、溫度及濕度。光小時為07：00-19：00。連續監測溫度及濕度，從而其值分別保持於22℃±2℃及55%±15%之目標範圍內。根據赫爾辛基宣言(declarations of Helsinki)實施實驗並由格羅根大學實驗動物管理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee of the University of Groningen)批准。
在深度烏拉坦(urethane)麻醉(1-2g/kg，腹膜腔內，施加眼軟膏)實施實驗程序。藉由切開打開顱骨上之皮膚且向骨膜施加局部麻醉劑(布比卡因/腎上腺素)。基於Paxinos及Watson坐標，在目標區域中鑽製小孔。藉由捏指反應來檢查麻醉深度。在加熱墊上實施手術及實驗以維持大鼠之正常體溫。在實驗期間，經皮下投與鹽水以防止去水。
將記錄電極插入指定大腦區域(例如海馬之CA1)中，且將雙極經塗覆不銹鋼刺激電極插入支配此大腦區域之傳入神經纖維區域(例如謝弗側枝(Schaffer Collateral))中。在使用電生理學準則確立滿意且經典之EPSP後，進行穩定化約30分鐘。在驗證正確區域之後，藉由施加各種強度之刺激並量測EPSP之輸出幅值來生成輸入/輸出曲線。進行約30分鐘之簡短穩定化時段且此時段結束時重複I/O曲線以檢查I/O曲線是否精確。在達到滿意精確度時，使用超強力膠水將電極膠黏至適當位置以提供額外穩定性且然後使用牙科用黏固劑固定於適當位置。牙科用黏固劑用於提供穩定性且亦減小電雜訊。測試擬在0.033Hz頻率下誘發之EPSP(根據先前所確立之輸入/輸出(I/O)曲線之電壓)，以30秒間隔給出同時尋找EPSP；且可能同時跟隨序列進行記錄。對於研究而言，將50%最大值之EPSP幅值用於連續測試脈衝。使用2θ叢集方案(叢集1及2)誘導LTP：4個序列，每一脈衝以75Hz遞送且叢集間間隔為200ms。在θ叢集期間，增加強度以誘發75%最大EPSP或類似值。在記錄期間，使用50%最大EPSP(來自I/O曲線)下之減小刺激。
本文所引用之所有專利、專利申請案及出版物及電子可用材料之全部揭示內容皆以引用方式併入本文中。儘管已藉由對各種實施例之闡述來闡釋本申請案且儘管已相當詳細地闡述該等實施例，但申請者並非意欲將隨附申請專利範圍之範圍限定或以任何方式限制於該細節。彼等熟習此項技術者易於明瞭其他優點及修改。在更廣泛態樣 中，本申請案由此並不限於所展示及闡述之具體細節、代表性裝置及闡釋性實例。因此，可自該等細節作出偏離，此並不背離申請者之一般發明性概念之精神或範圍。
就說明書或申請專利範圍中所用之術語「包含(includes或including)」而言，其意欲以類似於術語「包括(comprising)」之方式具有包含性，此乃因該術語在申請專利範圍中採用時解釋為過渡詞。另外，就所採用之術語「或」(例如A或B)而言，其欲指「A或B或二者」。在申請者意欲指示「僅A或B但非二者」時，則採用術語「僅A或B但非二者」。因此，本文所用之術語「或」具有包含性，且並不排他地使用。參見Bryan A.Garner,A Dictionary of Modern Legal Usage 624(2d.版，1995)。另外，就說明書或申請專利範圍中所用之術語「在......中(in或into)」而言，其意欲另外意指「在......上(on或onto)」。另外，就說明書或申請專利範圍中所用之術語「連結」而言，其不僅欲指「直接連結」，且亦欲指「間接連結」(例如經由另一組件或多個組件)。儘管已藉由對各種實施例之闡述來闡釋本申請案且儘管已相當詳細地闡述該等實施例，但申請者並非意欲將隨附申請專利範圍之範圍限定或以任何方式限制於該細節。彼等熟習此項技術者易於明瞭其他優點及修改。在更廣泛態樣中，本申請案由此並不限於所展示及闡述之具體細節、代表性裝置及闡釋性實例。因此，可自該等細節作出偏離，此並不背離申請者之一般發明性概念之精神或範圍。

Claims (34)

  1. 一種包括磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合之用途，其用以製造用於改良個體之認知能力之營養組合物。
  2. 如請求項1之用途，其中該個體經診斷患有癡呆或認知功能障礙。
  3. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該個體係人類。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該營養組合物含有150至500卡路里/份且係呈適於復原成液體之粉末、液體或棒狀物之形式。
  5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該營養組合物進一步包括至少一種碳水化合物來源及至少一種蛋白質來源。
  6. 如請求項5之用途，其中該碳水化合物包括蔗糖且該蛋白質包括酪蛋白。
  7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中磷脂醯絲胺酸之量介於約20mg/天至約600mg/天之範圍內。
  8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中膽鹼之量介於約20mg/天至約600mg/天之範圍內。
  9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中油酸之量介於約0.1g/天至約30g/天之範圍內。
  10. 如請求項1至8中任一項之用途，其中油酸之量介於約0.1g/天至約10g/天之範圍內。
  11. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該磷脂醯絲胺酸係以約20mg/天至約600mg/天之量使用，該膽鹼係以約20mg/天至約600mg/天之量使用，且該油酸係以約0.1g/天至約30g/天之量使用。
  12. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該磷脂醯絲胺酸係以約20mg/天至約600mg/天之量使用，該膽鹼係以約20mg/天至約600mg/天之量使用，且該油酸係以約0.1g/天至約10g/天之量使用。
  13. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該磷脂醯絲胺酸係以約50mg/天至約400mg/天之量使用，該膽鹼係以約50mg/天至約550mg/天之量使用，且該油酸係以約0.5g/天至約25g/天之量使用。
  14. 如請求項1至13中任一項之用途，其中每天將該組合物投與該個體至少兩週。
  15. 如請求項1至14中任一項之用途，其中改良之認知能力係記憶。
  16. 如請求項1至14中任一項之用途，其中改良之認知能力係智力。
  17. 如請求項1至16中任一項之用途，其中該個體係老人。
  18. 一種包括磷脂醯絲胺酸、膽鹼及油酸之組合，其用於改良人類之認知能力。
  19. 如請求項18之組合，其中該人類經診斷患有癡呆或認知功能障礙。
  20. 如請求項18至19中任一項之組合，其中該磷脂醯絲胺酸係以約10mg至約300mg之量存在，該膽鹼係以約10mg至約300mg之量存在，且該油酸係以約0.25g至約15g之量存在。
  21. 如請求項18至19中任一項之組合，其中該磷脂醯絲胺酸係以約10mg至約300mg之量存在，該膽鹼係以約10mg至約300mg之量存在，且該油酸係以約0.1g至約15g之量存在。
  22. 如請求項18至19中任一項之組合，其中該磷脂醯絲胺酸係以約25mg至約200mg之量存在，該膽鹼係以約25mg至約275mg之量存在，且該油酸係以約0.25g至約12.5g之量存在。
  23. 一種營養組合物，其包括磷脂醯絲胺酸、膽鹼、油酸、至少一種碳水化合物來源及至少一種蛋白質來源。
  24. 如請求項23之營養組合物，其中該組合物進一步包括至少一種脂肪來源。
  25. 如請求項23之營養組合物，其中該組合物提供150至500卡路里/份且係呈適於復原成液體之粉末、液體或棒狀物之形式。
  26. 如請求項23之營養組合物，其中該組合物係液體。
  27. 如請求項23之營養組合物，其中該組合物係棒狀物。
  28. 如請求項23至27中任一項之營養組合物，其中該組合物包括10mg至300mg磷脂醯絲胺酸/份。
  29. 如請求項23至27中任一項之營養組合物，其中該組合物包括10mg至300mg膽鹼/份。
  30. 如請求項23至27中任一項之營養組合物，其中該組合物包括0.5克至15克油酸/份。
  31. 如請求項23至27中任一項之營養組合物，其中該組合物包括0.1克至15克油酸/份。
  32. 如請求項23至27中任一項之營養組合物，其中該組合物包括每份10mg至300mg磷脂醯絲胺酸、10mg至300mg膽鹼及0.25克至15克油酸。
  33. 如請求項23至27中任一項之營養組合物，其中該組合物包括每份10mg至300mg磷脂醯絲胺酸、10mg至300mg膽鹼及0.1克至15克油酸。
  34. 如請求項23至27中任一項之營養組合物，其中該組合物包括每份25mg至200mg磷脂醯絲胺酸、25mg至275mg膽鹼及0.25克至12.5克油酸。
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